Lipid Metabolizması Yrd. Doç. Dr. Serkan SAYINER

Transkript

1 Lipid Metabolizması Yrd. Doç. Dr. Serkan SAYINER Yakın Doğu Üniversitesi, Veteriner Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı

2 Lipid Metabolizması Karbonhidrat ve proteinlerle birlikte organizmanın organik maddelerini oluşturan lipidlerin hücre zarlarında yer almak gibi bazı yapısal fonksiyonları varsa da, asıl görevleri organizmanın karbonhidratlardan sonra en önemli yakıt kaynağı olmalarıdır. Alınan besin maddeleri içerisinde lipidlerin bulunması yağda eriyen vitaminler için ve belirli doymamış yağ asitleri yönünden önemlidir.

3 Lipid Metabolizması Lipidler organizmanın enerji deposunu oluştururlar. Ağırlıkları dikkate alınırsa, aynı ağırlıktaki karbonhidrat ve proteinlere oranla yaklaşık iki misli kalori verirler. TG 9 kcal/g iken bir karbonhidrat veya protein 4 kcal/g. Vücudun karbonhidrat depolama yeteneğinin çok sınırlı olmasına karşılık, yağlar sınırsız denecek kadar çok miktarda depo edilebilirler. Ancak buna rağmen vücudun tercih ettiği kalori kaynağı lipidler değil, karbonhidratlardır.

4 Lipid Metabolizması Lipidler organizmaya en çok nötral yağlar, özellikle trigliseritler (TG) biçiminde dahil olurlar. Ayrıca kolesterol ve diğer lipidler de az miktarda organizmaya alınırlar. Lipidler, karbonhidrat ve proteinlere kıyasla daha çok karbon, buna karşılık daha az oksijen taşırlar. Bundan dolayı da, karbonhidrat ve proteinlere göre daha az oksitlenmiş halde bulunmalarına karşılık daha çok oksitlenebilirler, yani başka bir deyişle daha çok enerji verebilirler.

5 Lipid Metabolizması TG akümülasyonu memeli adipoz hüclerin sitoplazmalarında gerçekleşir. TG damlacıkları biraraya gelerek büyük bir globül oluştururlar ve hücre hacminin çoğunu işgal ederler. Adipoz hücreler TG leri depolayan, sentezleyen, montajlayan ve gerektiğinde yakıt moleküllerine (serbest yağ asitleri-sya) mobilize eden özel hücrelerdir.

6 Lipid Metabolizması Yağ asitleri Protein ve karbonhidratlara (KH) göre daha fazla anhidrözdür ve redüksiyon potansiyelleri daha yüksektir. Non-polardırlar. Yüksek hidrasyon potansiyeline sahiptirler. Daha fazla metabolik su üretimini sağlarlar. Özellikle kış uykusuna yatan hayvanlarda önemli.

7 Lipid Metabolizması Total Vücut Yağı, Total Vücut Suyu ve Yağsız Vücut Kütlesi arasındaki ilişki normal ve yetişkin canlılarda dar sınırlar içinde tutulur. Yaş ve cinsiyete bağlı olarak total vücut suyu değişebilir. Vücut yağ oranın hayvanlarda genelde % 18 civarındadır. Yağ doku daha az su içerdiğine göre (birim gramda), obez hayvanlarda yağsız hayvanlara göre vücut suyu daha azdır.

8 Lipid Metabolizması Total vücut suyu pubertadan sonra dişilerde erkeklere göre daha azdır (birim vücut ağırlığında). Total vücut suyu ile yağ doku miktarı arasında ters orantı vardır. Yağ oranı yüksek ise, total vücut suyu azalır. İntrasellüler ve ekstrasellüler dahil. Ters olarakda; yağ oranı düşerse total vücut suyu artar.

9 Kaynak: Engelgink, 2014

10 Lipidlerin Primer Fonksiyonları Enerji kaynaklarıdır. Membranların yapısal bileşenleridir. Fiziksel travmaya karşı koruyucu görevleri vardır. Termal yalıtkan maddelerdir. Metabolik düzenleyicidirler. Sindirime destek olurlar. Elektriksel yalıtkan maddelerdir.

11 Lipidlerin Sindirimi, Emilimi ve Taşınması

12 Sindirim ve Emilim Lipolitik görüş: Yağlar emülsifiye edildikten sonra trigliseridler üzerinden yağ asitleri ve gliserine parçalanarak emilirler. Emilim tamamen kan yolu ile olmaktadır. Partitisyon görüş: Bir kısım yağlar mono ve digliserid şeklinde emilirler. Bağırsaktan dokuya geçişi mezenterik lenf sağlamaktadır. Emilimde kan ve lenf arasında paylaşma vardır.

13 Sindirim ve Emilim Besinlerle alınan lipidlerin büyük bir kısmını trigliseritler, daha azını fosfolipidler, serbest kolesterol, ester kolesterol ve yağda çözünen vitaminler oluşturur. Lipid sindirimi ince bağırsaklarda (başlıca jejenum) ve ester bağlarının hidrolitik olarak parçalanması şeklinde gerçekleşir. Bu hidrolitik parçalanma lipaz enziminin katalitik etkisi ile gerçekleşir.

15 Sindirim ve Emilim Pankreas tarafından salgılanan lipaz, Ca ++ iyonları, sabunlar ve safra tuzları gibi maddeler tarafından aktifleştirilir. Gıdalar ile alınan lipidlerin lipolizi, kolesistokinin (CCK) ve sekretin tarafından düzenlenir. Her ikisi de pankreası uyarır. Lipaz suda eridiğinden, lipidlere etkisini yağ/su sınır yüzeylerinde gösterir. Bunun için de yağların bağırsak peristaltik hareketleriyle ve safra tuzlarının etkisiyle sınır yüzeyleri genişler ve bir mikroemülsiyon durumuna gelirler. Safra asitleri burada yüzey gerilimini azaltıcı bir etki gösterir.

17 Sindirim ve Emilim Mikroemülsiyon durumuna gelen yağların hidrolizi sonunda trigliseritler, monogliseritlere ve serbest yağ asitlerine parçalanırlar. Lipaz enzimi trigliseritlerin beta-ester bağlarını etkilemez. Bağırsak kanalındaki kolesterol esterleri, kolesterol esteraz enzimi aracılığı ile kolesterol ve serbest yağ asitlerine, fosfolipidler de fosfolipazın etkisi altında lizofosfolipid ve serbest yağ asitlerine ayrılırlar.

18 Sindirim ve Emilim Diyetle alınan yağların sindiriminde yer alan enzimler Enzim Kaynak Substrat Ürünleri Süt Lipazı Meme bezi Trigliserit Digliserid + Yağ asidi Lingual Lipaz Tükrük bezleri Trigliserit Digliserid + Yağ asidi Gastrik Lipaz Mide/Abomasum Trigliserit Digliserid + Yağ asidi Pankreatik Lipaz Pankreas Trigliserit ve Digliserit 2-monogliserit + 2 Yağ asidi Kolesterol esteraz Pankreas Kolesterol ester Kolesterol + Yağ asidi Fosfolipaz A 2 Pankreas Fosfolipid Lizofosfolipid + Yağ asidi

19 Sindirim ve Emilim İşte bu hidroliz ürünleri başta monogliseritler ve yağ asitleri olmak üzere tüm lipidlerin katıldığı miselleri oluştururlar. Misellerin yapısında yerine göre gliserol, dive trigliseritler de bulunabilir. Lipidler miseller biçiminde mukoza hücrelerilerine alınırlar. Mukoza hücrelerinde; Yağ asitleri monogliseritler ile birleşerek trigliseritleri, Serbest kolesterollerle birleşerek kolesterol esterlerini, Fosfogliseritlerle de tekrar fosfolipidleri sentezlerler. Kısa ve orta boy zincirli yağ asitleri direk portal dolaşım ile karaciğere gönderilir.

20 Sindirim ve Emilim Tüm bu sentez ürünlerinin ve serbest kolesterolün proteinlerle birleşmesi sonucu şilomikronlar oluşur. Şilomikronlar mukoza hücrelerini terk ederek önce doku aralarına oradan da lenf kanallarına ve son olarak da ductus thorasicus a geçerler. Bu şekilde dolaşıma dahil olan lipidler oradan da adipoz doku, kalp kası, karaciğer ve akciğer gibi dokulara taşınırlar.

21 Sindirim ve Emilim Lenf yolu ile taşınan şilomikronların kan dolaşımına dahil olmaları ile birlikte plazma süt manzarasını alır. Bu olaya emilim hiperlipidemisi denir. Besin alımından yaklaşık 5-6 saat sonra emilim hiperlipidemisi en üst düzeye ulaşır. Yavaş yavaş azalarak yaklaşık saat sonra plazma berraklaşır ve eski haline döner. Plazmanın berraklaşması şilomikronların hücre içine girmesi ile gerçekleşir. Şilomikronların hücrelere girmesi olayına plazma berraklaştırıcı faktör (plazma clearing factor) yardımcı olur.

22 Sindirim ve Emilim Şilomikronlar girdikleri dokularda parçalanarak yine yapı taşlarına ayrılırlar. Böylece açığa çıkan yağ asitleri ve diğer lipidler, parçalandıkları dokulara göre değişik biçimlerde kullanılırlar. Örneğin adipoz dokuda tekrar trigliseritler oluşturarak depo edilirler, kalp kasında ise oksitlenerek enerji üretirler.

23 Sindirim ve Emilim Karaciğere taşınan kolesterol burada kullanılır. Kolesterol karaciğerde endojen olarak sentezlenen kolesterol ile karışır. Organizmadaki total kolesterol miktarı karaciğer tarafından sıkı bir denetim altında tutulur. Kolesterol emilimi artarsa sentez olayı yavaşlar ve safra ile kolesterol atılışı hızlandırılır, azalırsa sentez olayı çoğalır.

24 Ruminantlarda Sindirim ve Emilim Ruminantların sindirim sisteminin diğer hayvanlara göre farklı olması lipid sindirimini de etkiler. Ruminantların besinlerindeki yağ oranı çok düşük olduğundan, bağırsaklarında az miktarda trigliseride rastlanır. Bunlar da bağırsak mikroflorası tarafından hidrolize edilirler. Sonra da hidrojenle doyurulmaları nedeniyle ruminantların bağırsaklarında daha çok doymuş serbest yağ asitlerine rastlanır.

25 Ruminantlarda Sindirim ve Emilim Ruminantların lipid metabolizmasında asıl önemli yer tutan lipid grubu uçucu yağ asitleridir. Ruminant beslenmesinde önemli bir yer tutan karbonhidratlı maddelerin özellikle sellülozun sindirim kanalında fermentasyonu sonucunda elde edilen uçucu yağ asitleri (asetik asit, propiyonik asit ve bütirik asit) emildikten sonra portal dolaşımla karaciğere giderler.

26 Ruminantlarda Sindirim ve Emilim Karaciğer tarafından kullanılan bu uçucu yağ asitlerinden, propiyonik asit bilindiği gibi en çok karbonhidrat metabolizmasında kullanılır. Asetik ve bütirik asitler de yağ asitlerinin sentezinde kullanılırlar.

27 Lipidlerin Taşınması Lipidler suda çözünen maddeler olmadıkları için, kan yolu ile taşınabilmeleri ancak suda çözünür duruma gelmeleri ile mümkün olur. Bunun için de lipidler özel proteinlere bağlanarak lipoproteinleri oluşturur ve çözünür duruma gelirler. Serbest yağ asitleri (SYA) albümine bağlanarak taşınırlar. Albümin azlığı taşımayı aksatabilir.

28 Lipidlerin Taşınması Kanda bulunan yağlı maddeler 3 şekildedir. 1. Şilomikron denen parçacıklar halinde 2. Görülmeyen yağlı parçalar halinde 3. Albümine bağlı esterleşmiş halde

30 Lipid Sindirimi ve Emilim Anomalileri Lipid emiliminin bozulması neticesinde dışkıda anormal miktarda yağ bulunması steatore olarak isimlendirilir. Steatoreye neden olan sebepler arasında en çok safra asidi yetmezliği, pankreatik enzim yetmezliği, şilomikron sentez problemi ve lenfatik dolaşımın obstrüksiyonu görülmektedir. Lipid malabsorpsiyonu sonucunda yağda eriyen vitaminlerin noksanlığı, kalori yetersizliği, diyare ve steatore görülür.

32 Kan ve Vücut Lipidleri

33 Kan Lipidleri Kan lipidleri başlıca trigliseritler, lipoproteinler, fosfolipidler, kolesterol ve serbest yağ asitlerinden oluşur. Normal bir kan plazması açlıkta ortalama olarak mg/dl kadar total lipid kapsar. Total lipid sınırları mg/dl arasında değişiklik gösterebilir.

34 Kan Lipidleri Total lipidlerin, 1/4 ünü trigliseritler, 1/3 ünü total kolesterol meydana getirir. o Bu kolesterolün de 2/3 ü yağ asitleri ile esterleşmiş halde, 1/3 ü serbest kolesterol biçiminde bulunur.

35 Kan Lipidleri Yemeklerden sonra kan süt manzarasını alır. Bu görünüm şilomikronlardan ileri gelir. Şilomikronun %83 ü trigliserit, %2 si protein, %7 si fosfogliserit, %8 i kolesterol (%2 serbest, %6 ester kolesterol) dür.

36 Kan Lipidleri Lipidlerin kandaki miktarının artmasına lipemi (hiperlipidemi) denir. Lipidler kanda lipoproteinler biçiminde taşınır. Trigliserit ve kolesterol fraksiyonunun protein fraksiyonundan daha fazla olanına düşük dansiteli lipoprotein (LDL) adı verilir. Damar sertliği ile ilgisi olan bu lipoproteindir. Protein fraksiyonunun daha fazla olduğu lipoproteinlere yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) adı verilir. Kanda daima fazla olması arzu edilen proteinler bu lipoproteinlerdir.

37 Vücut Lipidleri Hayvanların vücut ağırlığının %10 u lipiddir. Lipidler bağ doku, yağ doku ve hücrelerin sitoplazmasında yer alır. Ruminantların depo yağları, yüksek oranda stearik asit, doymamış yağ asitleri ve dallı yağ asitleri taşımaları ile diğerlerinden ayrılırlar.

38 Vücut Lipidleri Sfingomyelin Akciğer ve beyin dokusu Plazmalojenler Kas ve beyin dokusu Glikolipidler Sinir dokusunda Serebrositler Sinir dokuda yer alan ganliositlerde Kolesterol Beyin, karaciğer ve plazmada

39 Vücut Lipidleri Trigliseritler: Adipoz doku ve karaciğerde Doymamış yağ asitleri: En çok karaciğerde Fosfolipidler: Adipoz doku dışındaki tüm dokularda Lesitin, kefalin: Hemen hemen tüm dokularda İnozitollü fosfolipidler: karaciğer, kalp ve beyinde

40 Lipidlerin Karaciğerde İzledikleri Yolları Lipid Metabolizmasının Özeti

41 ATP üretimi ile CO 2 e oksidasyon Yağ asitleri, Asetil KoA ve ATP vermek için okside ya da aktive edilirler. Asetil KoA lar, sitrik asit siklusunda oksidatif fosforilasyon ile okside edilerek ATP oluştururlar. Karaciğerdeki yağ asitleri büyük oksidatif yağ yakıtlardır.

42 Keton Cisimlerinin Şekillenmesi Karaciğerde Asetil KoA lardan keton cisimcikleri oluşmaktadır. Oluşan asetoasetat ve β-hidroksibütirik asit periferal dokularda enerji temini için kullanılmaktadır. Bu maddeleri karaciğerin kendisi enerji temini için kullanmaz.

43 Safra Asitleri ve Kolesterol Yağ asitlerinden oluşan bazı Asetil KoA lar kolesterol sentezi için kullanılmaktadır. Lipidlerin emilmesi ve sindirimi için esas olan safra asitlerinin kaynağı kolesteroldür. Çoğu türde kolik asit ve kenodezoksikolik asit primer safra asitleridir. Sentezden sonra amino asitler (taurin) ile konjuge edilir ve safraya salınır. Safra asitleri safra kesesinde muhafaza edilir. Gıda tüketimi sonrası ince barsağa dökülür. Yağların ve yağda eriyen vitaminlerin sindirimi ve emilimi için gereklidir.

44 Plazma Proteinlerinin Sentezi Yağ asitleri, triaçilgliseroller olarak depo edilir. Yağ dokuları ya da adipoz dokulara lipid taşıyan plazma lipoproteinlerinin lipid kısımlarının sentezi için ilk madde olarak kullanılırlar.

45 Serbest Yağ Asitlerinin Şekillenmesi Serbest yağ asitleri, serum albuminine bağlı olarak iskelet ve kalp kaslarına taşınır ve yakıt kaynağı olarak kullanılırlar.

47 Yağ Asitlerinin Oksidasyonu

48 Yağ Asitlerinin Oksidasyonu Şilomikronlarla karaciğere gelen trigliseritler, burada gliserol ve yağ asitlerine parçalanırlar. Gliserol, karbonhidrat metabolizmasında anlattığımız gibi değerlendirilir. Yağ asitleri ise β-oksidasyon adı verilen bir yoldan oksidasyona uğrarlar.

49 Yağ Asitlerinin Oksidasyonu Yağ Asitlerinin sentezi ve oksidasyonunda ortak bir molekül yer alır. Yağ asitleri Asetil-KoA dan sentezlenir. Yağ asitleri Asetil-KoA ya okside olur. Yağ asitlerinin oksidasyonu başlıca mitokondriada gerçekleşir. Sentezi ise sitoplazmada cereyan eder.

50 Yağ Asitlerinin Oksidasyonu Yağ asitleri, kas, böbrek ve karaciğer dokusu için önemli enerji kaynaklarıdır. Serdest yağ asidi ifadesi (SYA-free fatty acid/ffa), genellikle esterleşmemiş uzun zincirli yağ asitlerini (UZYA) ifade eder. Bu ifade esterleşmemiş yağ asidi veya non-ester yağ asidi (NEFA) olarak da kullanılır. UZYA leri serumda albümine bağlı olarak taşınır. KZYA ve OZYA leri ise daha çözünür oldukları için serbest olarak taşınabilirler.

51 Yağ Asitlerinin Oksidasyonu Kısa-Zincirli YA Asetik asit (C2:O) Propiyonik asit (C3:0) Bütirik asit (C4:0) Valerik asit (C5:0) Orta-Zincirli YA Kaproik asit (C6:0) Kaprilik asit (C8:0) Kaprik asit (C10:0 Lauril asit (C12:0) Uzun-Zincirli YA Miristoleik asit (C14:1) Palmitoleik asit (C16:1) Oleik asit (C18:1) Linoleik asit (18C:2) Linolenik asit (18C:3) Araşidonik asit (20C:4) Palmitik asit (C16:0) Miristik asit (C14:0) Stearik asit (C18:0) Araşidik asit (C20:0)

52 Yağ Asitlerinin Oksidasyonu Glikoza benzer şekilde yağ asitleride 2 mol ATP kullanılmak suretiyle daha ileri metabolize edilmeden önce aktifleştirilir. Yağ açil-koa elde edilir ve reaksiyonlar bu aktif ara madde üzerinden yürür. Yağ asidi katabolizmasında ATP harcanan tek basamaktır ve irreversibldır. Bu aktivasyonu sağlayan enzim açil- KoA sentetazdır. Enzim, endoplazmik retikulum, mitokondri içi ve dış membranda bulunur. Farklı tipleri vardır ve her biri farklı zincir uzunluğuna sahip yağ asitlerine özeldir. Tümü pantotenik asit bağımlıdır.

53 Yağ Asitlerinin Oksidasyonu Karnitin Karaciğer ve böbrekde metiyonin ile lizinden sentezlenir. Tüm dokularda yaygındır; özellikle kas doku mitokondrial membranlarında. OZYA aktivasyonu ve mitokondria içinde oksidasyonu karnitin bağımsız olmaktadır. Fakat UZYA-KoA lar karnitin olmadan inner mitokondrial membranı penetre olup, okside olamaz.

54 Yağ Asitlerinin Oksidasyonu Karnitin CPT-I (Karnitin palmiotiltransferaz-i veya karnitin açiltransferaz I/CAT-I), dış mitokondrial membranda yer alan ve UZYA ları açilkarnitine çeviren bir enzimdir. Açilkarnitin daha sonra β-oksidasyon sisteminde yer alan karnitin-açilkarnitin translokaz (CAT) enziminin (inner mitokondrial membranda yer alır) etkisi ile inner mitokondrial membrandan geçer.

55 Yağ Asitlerinin Oksidasyonu Karnitin Açilkarnitin inner membranı geçince 1 mol karnitin de dışarı transport edilir. Yani CAT mitokondrial iç membranda yer alan karnitin değişim transporturu olarak görev yapar. Açilkarnitin daha sonra karnitin palmitoiltransferaz-ii (CPT-II) enziminin katalizörlüğünde KoA grubu ile reaksiyona girer. Sonuçta Yağ Açil-KoA rejenere olur ve karnitin serbest kalır. Mitokondrial membranlarda asetil gruplarının taşınmasını kolaylaştıran bir diğer enzimde karnitin asetiltransferaz dır.

56 Karnitin Mekik Sistemi Kaynak: Engelgink, 2014

57 Mitokondrial β-oksidasyon UZYA ların mitokondrial β-oksidasyonu siklik bir süreçtir ve 4 enzim içerir. Her bir döngü tamamlandığında yağ asidinin karboksil ucundan asetil- KoA koparılır. Bunun yanında da 1 mol FADH 2 ve 1 mol NADH elde edilir. Bunlarında oksidatif fosforilasyona girmesi ile 5 ATP elde edilir.

58 Mitokondrial β-oksidasyon Palmitik Asit (C16:0) Döngü sayısı 7 dir ve toplam 7 x 5 = 35 ATP elde edilir. Toplam 8 Asetil-CoA elde edilir. Asetil-CoA lar TCA ya girerse 8 x 12 = 96 ATP elde edilri. Toplamda 1 mol palmitattan, 131 mol ATP eder. Aktivasyonda 2 mol ATP harcanır. Dolayısı ile 1 mol palmitattan elde edilen net enerji 129 mol ATP dir.

59 Mitokondrial β-oksidasyon Döngüde yağ açil-koa dehidrojenaz izoenzimleri yer alır. Bunlar LCAD, MCAD ve SCAD dır. Her biri sırası ile C 14 -C 16, C 6 -C 12 ve C 4 yağ asitlerine etkir. UZYA ların tam olarak okside olması için döngü sırasınca tüm izoenzimlere ihtiyaç vardır. Çünkü UZYA parçalandıkça OZYA ve KZYA ortaya çıkar. Uzun zincirli, çift C sayılı ve doymuş yağ asitlerinin her bir oksidasyon döngüsü 4 adımda gerçekleşir.

60 Mitokondrial β-oksidasyon 1. Oksidasyon (Dehidrojenasyon-I) Aktifleşen yağ asidi Açil-KoA dehidrojenaz lar tarafından tarafından α ve β C lardan dehidrojenize edilir. Bu noktalarda 2 H kaybederek çift bağ oluşur. Sonuçta Enoil- KoA meydana gelir. Olayda FAD, H ler alır ve 1 mol FADH 2 oluşur. FADH 2 solunum zincirine girer ve 2 ATP sentez edilir. Reaksiyonun irreversibldır. o Yağ asidi sentezinde redüktaz enzimi aracılığı ile geri dönüşüm olur ve NADP rol alır.

62 Kaynak: Engelgink, 2014 Mitokondrial β-oksidasyon 2. Hidrasyon Bu basamakta desaturasyon olayında meydana gelen çift bağa 1 mol H 2 O bağlanır. Sonuçta β-hidroksiaçil-koa oluşur. Bu reaksiyonu enoil-koa hidrataz (krotonaz) enzimi katalize eder.

63 Mitokondrial β-oksidasyon 3. Oksidasyon (Dehidrojenasyon-II) Bir önceki basamakta meydana gelen β-hidroksiaçil-koa nın OH grubu bir keto grubuna oksitlenir ve β-ketoaçil-koa meydana gelir. Reaksiyonu β-hidroksiaçil dehidrojenaz enzimi katalizler. Hidrojenleri NAD + ler alır ve sonuçta solunum zincirine girerek 3 ATP sentezlenir.

65 Mitokondrial β-oksidasyon 4. Tiyolitik Parçalanma (Tiyoliz) Bu son basamakta, β-ketoaçil-koa, yeni bir KoA.SH ile reaksiyona girerek, 1 mol asetil KoA ayrılır. Geriye 2 C u eksilmiş yağ asidinin KoA türevi (kısalmış zincirli Yağ Açil-KoA), yani aktifleşmiş şekli kalır. Reaksiyonu tiyolaz enzimi katalizler. Daha sonra döngü başa döner ve Dehidrojenasyon I basamağından tekrar başlar. Her döngü tekrarında yağ asidi zinciri 2 C kısalarak, sonunda tümüyle asetil KoA lara bölünür.

66 Kaynak: Engelgink, 2014 Elde edilen asetil-koa lar yeniden yağ asidi sentezinde ve steroid sentezinde kullanılabildiği gibi, TCA siklusuna dahil olarak enerji üretimi için de kullanılabilirler.

68 Mitokondrial β-oksidasyon Tek C sayılı yağ asitleri (margarik asit-c17, nonadesiklik asid-c19 gibi..), 3 C lı propionil-koa ya kadar okside olur. Bu daha sonra süksinil-koa üzerinden TCA döngüsüne katılır. Doymamış yağ asitleri (DYA) çift bağ noktasına kadar doymuşlar gibi okside olur. Daha sonra ise bir takım reaksiyonlar ile (cis trans, D L formlarının epimerizasyonu) uygun hale getirilerek oksidasyon devam eder.

69 Peroksizomal β-oksidasyon Karaciğer ve böbrek hücrelerinin peroksizomlarında ikinci bir β-oksidasyon formu da gerçekleşmektedir ve mitokondrial formdan ayrıldığı noktalar vardır. Kantitatif önemi daha azdır. Yağ açil-koa nın aktifleşmesi için karnitin mekik sistemine ihtiyaç yoktur. Peroksizomlarda CPT-I yoktur. Oskidasyon basamağı farklı enzimler tarafından katalizlenir. Oksidazlar gibi... ve bunların yüksek oksijene ihtiyaçları vardır. Yan ürün olarak H 2 O 2 üretirler. Katalaz peroksizomlarda yaygın bulunan bir enzimdir.

70 Peroksizomal β-oksidasyon Özellikle çok uzun zincirli yağ asitlerinin (ör. C 20 C 22 ; Araşidik asit, Behenik asit) oksidasyonu mitokondrialar tarafından gerçekleştirilmesi güçtür ve peroksizomal β- oksidasyon bu noktada önem kazanır. Peroksizomal enzimler özellikle çok yüksek yağ oranı içeren gıdaların tüketilmesi ile tetiklenir.

71 Peroksizomal β-oksidasyon Ayrıca burda cereyan eden oksidasyon, fosforilasyon ile eşleşemez (uncoupling) ve ısı üretilmek suretiyle termoregülasyon sağlanır (esmer yağ doku gibi). Ayrıca çok uzun zincirli yağ asitlerinden türeyen lipid peroksidleride yok edilir. Peroksizomların bir diğer fonksiyonuda safra asidi sentezinde kolesterolun yan zincirinin kısaltılmasıdır. Zellweger Sendromu

73 Yağ Asitlerinin Sentezi

74 Yağ Asitlerinin Sentezi Yağ asitlerinin sentezi, yağ asitlerinin oksidasyonundan farklı bir yolla olmaktadır. Yağ asitleri Asetil KoA lardan sentez edilir. Memeli hücrelerinde yağ asitleri sentezi, geniş bir biçimde karaciğer ve adipoz hücrelerinde daha az olarak da, bir dereceye kadar laktasyon dönemi gibi özel durumlarda meme hücrelerinde, böbrekler, beyin ve akciğerde yapılmaktadır.

75 Yağ Asitlerinin Sentezi Ökaryotik canlılarda yağ asitlerinin oksidasyonu mitokondriada, sentezleri ise sitozolde (16 C lı palmitata kadar) gerçekleşir. Daha uzun zincirli yağ asitlerinin sentezi ve doymamış yağ asitlerinin (çift bağlı) sentezinde ise mitokondriada ve pürüssüz (smooth) endoplazmik retikulumda bulunan enzimler görev alır.

76 Yağ Asitlerinin Sentezi 8 Asetil KoA + 7 ATP + 14 NADPH Palmitat + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP CoA.SH + 6 H 2 O

77 Yağ Asitlerinin Sentezi Yağ asidi oksidasyonunda aktif tiyoesterler KoA türevleridir. Halbuki yağ asidi sentezinde açil taşıyıcılar, tiyoesterler olarak açil taşıyıcı proteinine (ACP) bağlanır. Oksidasyon reaksiyonunu ayrı enzimler katalize eder, halbuki memelilerde biyosentez reaksiyonlarının çoğu, iki polipeptid zincirine sahip multifonksiyonel bir protein tarafından katalize edilir.

78 Yağ Asitlerinin Sentezi Sentez ve yıkımlanma olayları 2 karbon basamaklıdır. Bununla birlikte oksidasyon olayı, iki karbon birimli asetil KoA ile sonlanır. Halbuki sentez, uzayan zincire iki karbonlu bir grubu transfer eden üç karbonlu bir substrat olan malonil- KoA ya ihtiyaç duyar. Bu olayda CO 2 serbest bırakılır. Sonuç olarak indirgenmede NADPH a, oksidasyonda ise NAD ve elektron transfer zincirine ihtiyaç vardır.

79 Yağ Asitlerinin Sentezi Ökaryotiklerde yağ asidi sentezi 3 basamağa ayrılır. 1. Birinci basamakta, mitokondrial asetil-koa sitozole taşınır. 2. İkinci basamakta, asetil KoA nın karboksilasyonu sonucu o malonil-koa meydana gelir. Bu safhaya yağ asidi zinciri uzadığından dolayı zincir uzama reaksiyonu da denir. Asetil KoA nın karboksilasyonu, yağ asidi sentezi basamağı ile düzenlenir. 3. Son olarak da, yağ asidi zincirinin gerçek bütünlüğü, yağ asidi sentetaz tarafından sağlanır.

80 Yağ Asitlerinin Sentezi 1. SİTRAT TRANSPORT SİSTEMİ Sitozole asetil KoA temin eden bir sistemdir. Ökaryotik canlıların sitozolünde gerçekleşen yağ asitleri sentezi için gerekli olan asetil KoA lar, üretildikleri yer olan mitokondriadan temin edilirler. Açlığın olmadığı durumlarda yağ asitleri, karbonhidrat metabolizmasından üretilen asetil KoA lardan sentezlenir. Asetil KoA nın mitokondriadan çıkarılması, sitrat transport sistemi tarafından gerçekleştirilir.

81 Yağ Asitlerinin Sentezi İlk basamakta mitokondrial Asetil KoA, sitrat sentetaz enzimi tarafından gerçekleştirilen bir reaksiyonda okzaloasetat ile birleşir. Bu reaksiyon aynı zaman da TCA nın da ilk basamağını oluşturur. Diğer basamakta sitrat sitrik asit yoluyla mitokondriden dışarıya transport edilir. Sitozoldeki sitrat, sitrat liyaz tarafından katalizlenen ve ATP gerektiren bir reaksiyon ile okzaloasetat ve Asetil KoA ya ayrılır.

82 Yağ Asitlerinin Sentezi Mitokondrial malat dehidrojenazın bir izoenzimi olan sitozolik malat dehidrojenaz, NADH ın NAD + ye dönüşmesiyle okzalasetatı malata indirger. Diğer reaksiyon, NADP nin NADPH a indirgenmesiyle ve malik enzim tarafından katalizlenen bir reaksiyonda malatın piruvata dekarboksile olmasıyla şekillenir. Bu reaksiyonda, sitrat transport sistemi Asetil KoA yı mitokondriadan sitozole transfer etmekle kalmaz aynı zaman da sitozolik NADPH ı da üretir. Yağ asitleri sentezinin ileri basamaklarında NADPH lara gerek vardır.

83 Yağ Asitlerinin Sentezi Yeni oluşan piruvat, piruvat transkolaz tarafından mitokondriye sokulur. Bu piruvat ATP gerektiren bir reaksiyon ile okzaloasetat oluşturmak için karboksile edilir veya piruvat dehidrojenaz kompleksli bir reaksiyon ile Asetil KoA ya çevrilir ve böylece reaksiyon tamamlanmış olur.

84 Yağ Asitlerinin Sentezi 2. MALONİL KoA NIN OLUŞMASI Yağ asidi sentezinin ikinci basamağı, sitozolde malonil KoA oluşturmak için biotin bağımlı enzim olan Asetil KoA karboksilaz tarafından katalizlenen bir reaksiyonda, Asetil KoA nın karboksile olmasından ibarettir. o Rate-limitin enzimdir. Allosterik olarak sitrat ve izositrat tarafından aktive edilir. o Palmitoil-KoA negatif feedbackle inhibe eder. o İnsulin aktive eder. Glukagon ve epinefrin inhibe eder. Asetil KoA nın karboksilasyonu iki safhada gerçekleşir. 1. ATP bağımlı HCO 3 ın aktivasyonuyla karboksibiyotin şekillenir. 2. Birinci reaksiyonu, aktive olmuş karbondioksitin Asetil KoA ya transferi takip eder.

85 Yağ Asitlerinin Sentezi 3. YAĞ ASİDİ SENTEZİNİN SON BASAMAĞI Yağ asitleri sentezi, Asetil KoA ve Malonil KoA ların prostetik grup olan fosfopanteteine transfer edildikten sonra bu gruplardan yapılır. Aynı grup Koenzim A da da bulunur. Memelilerde tek bir polipeptid zinciri bütün katalitik aktiviteleri ihtiva eder. Prostetik grup, multifonksiyonel proteinde birleşir ve aktif form daha az bulunur. Son basamakda 5 reaksiyon yer alır.

86 Yağ Asitlerinin Sentezi 1. Başlama Safhası Asetil KoA ve malonil KoA ACP (Açil taşıyıcı protein) ye transfer edilerek esterifiye edilirler. 2. Birleşme/Kondenzasyon Safhası Ketoaçil ACP sentetaz, asetil ACP den bir asetil grubunu alır ve ACP_SH serbest bırakır. Daha sonra ketoaçil sentetaz, asil grubunun malonil ACP ye transferini sağlar ve sonraki substratlardan CO 2 temin ederek asetoasetil-s-acp şekillendirir. Malonil KoA nın sentezi ATP bağımlı karboksilasyonu gerektirir.

87 Yağ Asitlerinin Sentezi 3. İndirgenme Safhası Asetoasetil-ACP nın ketonu bir alkole çevrilir, böylece ketoaçil ACP redüktaz tarafından katalizlenen NADPH bağımlı bir reaksiyonda, β-hidroksibutiril-s-acp şekillenir. 4. Dehidrasyon Safhası Bir dehidraz enzimi suyun uzaklaşması ile birlikte bir çift bağın şekillenmesini sağlar. Böylece krotonil-s-acp oluşur.

88 Yağ Asitlerinin Sentezi 5. İndirgenme Safhası Dehidrasyon ürünü transbutenoil-acp, NADPH bağımlı enoil-acp redüktaz tarafından katalizlenen bir reaksiyonda 4 karbon uzunluğundaki bir açil-acp yani butiril-s-acp oluşturmak için indirgenir. Sentez işlemi birleşme/kondenzasyon safhasının tekrarıyla devam eder, bu arada açil-acp lerin yerine asetil-acp geçer ve her siklusta yeni bir malonil KoA girer. Sentez işlemleri 16 karbonlu palmitoil grup şekilleninceye kadar devam eder. Hayvanlar esansiyeller hariç genellikle tüm yağ asitlerini sentez edebilirler.

92 Palmitatdan sonra yağ asidi zincir uzatma Sitoplazmik Sistem Bu sistemde Asetil KoA lar birbirleri ile birleşerek uzun zincirli yağ asitlerini meydana getirirler. Sentez için gerekli olan maddeler ATP, CO 2, Mn +2, NADPH dır. Bu sisteme palmitat sentezleyen sistem de denir. Sitoplazmik sistemde yağ asitleri yeniden oluşur.

93 Palmitatdan sonra yağ asidi zincir uzatma Mitokondrial Sistem Bir yağ asidine, nikotinamidli koenzimlerin etkisiyle Asetil KoA lar eklenerek orta ve uzun zincirli yağ asitlerinin sentezi yapılır. Bu sistemde zincir uzama reaksiyonları hakimdir.

94 Palmitatdan sonra yağ asidi zincir uzatma Mikrozomal Sistem Birden fazla çift bağ taşıyan doymamış yağ asitlerinin teşekkülünü ve yağ asitlerinin aktif türevlerinin uzamasını sağlar. Bu amaçla da NADPH ve malonil KoA kullanılır. Mikrozomal sistem de zincir uzama reaksiyonunu ihtiva eder. Yağ asitlerinin sentezi için gerekli olan Asetil KoA lar mitokondriadaki Asetil KoA ların sitrata çevrilerek mitokondria zarını geçmesi ve sitratın tekrar asetil KoA ya çevrilmesiyle oluşur.

95 Yağ Asidi Sentezi ve NADPH Üretimi Kaynak: Engelgink, 2014

96 Trigliseridler ve Gliserofosfolipidler

97 Trigliseridler ve Gliserofosfolipidler Trigliseridler ve gliserofosfolipidlerin sitoplazmik biyosentezi gliserol 3-fosfat oluşumu ile başlar. Çoğu yağ asidi hücre içerisinde triaçilgliserol ya da gliserofosfolipid şeklinde ve esterifiye formda bulunur. Fosfolipidler metabolik orijinlerine göre sınıflandırılır; en uygun olan ayrılma, fosfatidiletanolamin olarak bilinen nötral (zwitterion) fosfolipidler ve fosfatidilinozitol gibi asidik (anyonik) fosfolipidler şeklindedir.

98 Trigliseridler ve Gliserofosfolipidler Nötral fosfolipidler olan fosfatidilkolin ve fosfatidiletanolamin müşterek bir yolla sentezlenir. 1. İlk önce, dihidroksiaseton fosfat gliserol-3-fosfat dehidrogenaz tarafından katalizlenen bir reaksiyonla, glikolizis üzerinden gliserol-3-fosfata indirgenir. 2. Gliserol-3-fosfat daha sonra, açil gruplarının kaynağını oluşturan yağ asidi açil KoA molekülleri ile iki ayrı açiltransferaz tarafından katalizlenen açilasyon reaksiyonu için iskelet olarak hizmet verir.

99 Trigliseridler ve Gliserofosfolipidler 3. Doymuş açil zincirleri ile yağ asidi açil molekülleri için tercih olan ilk açil transferaz, gliserol-3-fosfatın 1. karbonunda esterifikasyonu katalizler. 4. Doymamış olanlar için affinitesi daha fazla olan ikinci asiltransferaz, monoasilgliserol-3-fosfatın 2.karbonunda esterifikasyon işlemini katalizler. 5. Sonlanan molekül fosfotidattır. Bu terim açil gruplarına bağlanma özelliği olan bir grup moleküle verilir.

100 Trigliseridler ve Gliserofosfolipidler Nötral lipidlerin şekillenmesinde diğer safha, fosfatidat fosfataz tarafından katalizlenen fosfatidatın defosforilasyonudur. Bu reaksiyonun ürünü 1,2 diaçilgliseroldür ve triaçilgliserol oluşturmak için direkt açile edilir. Fosfatidik asit ya da bir CTP derive substratı CDP-kolin veya CDP etanolaminle reaksiyona girererek CDPdiaçilgliserol oluşur. İki fosfolipid olan fosfatidilkolin veya fosfatidiletanolamin sırayla oluşurlar.

101 Trigliseridler ve Nötral Lipidler Fosfatidilkolin sentezi, CDP(sitidin difosfat)-koline ihtiyaç duyar. Kolin kinaz tarafından katalizlenir ve kolinin fosforilasyonu ile şekillenir. CDP-kolin ile diaçilgliserol reaksiyonu fosfatidilkolin sentezini tamamlar. Reaksiyonun paralel bir serisi de, aynı safha için gerekli olan farklı kinaz ve transferaz enzimleri ile fosfatidiletanolamin oluşturmaktır.

103 Eikozanoidler

104 Eikozanoidler Araşidonik asitten türerler. Eğer alınan diyet yeteri kadar linoleik asit ihtiva ederse araşidonik asit belli miktarda sentezlenebilir. Hücre içerisindeki araşidonat, eikozanoidler olarak adlandırılan birçok ürünün kaynağını oluşturur. Bir grup uzun zincirli doymamış yağ asidi ise metabolik düzenleyici olarak görev yapar. Genel olarak eikozanoidlerin düzenleyici molekülleri iki tanedir.

105 Eikozanoidler Birinci sınıf, siklooksijenaz tarafından katalizlenen araşidonatın siklizasyonundan meydana gelir. Bu grubun bileşikler prostaglandinler (PG), prostasiklin ve tromboksan (TX) olup lokal düzenleyiciler olarak adlandırılırlar.

106 Eikozanoidler Eikozanoidler, Ağrı ve şişliklerin duyarlılığını sağlarlar. Hormonlar gibi bir yerde salınıp etkisini başka bir dokuda göstermezler. Ancak salındıkları yerlerdeki komşu hücrelere etki ederler (otokrin ve/veya parakrin etki). o Aspirin ise eikozonoidlerin bu etkilerini bloke eder, çünkü aspirinin etkin maddesi olan salisilik asit, enzimin aktif yeri serin artığına bir asetil grup transferiyle siklooksijenazı irreverzibl olarak inhibe eder. Siklooksijenaz aktivitesinin bloke edilmesiyle aspirin eikozonoidlerin şekillenmesini önler.

107 Eikozanoidler Eikozonoidlerin ikinci sınıfı, lipoksijenaz enzimi tarafından katalizlenen reaksiyonların ürünleridir. Lipoksijenaz lökotrien A4 ün sentezindeki ilk basamağı katalize eder. Daha sonraki reaksiyon diğer lökotrienlerin oluşmasını sağlar, bunlar anaflaksi oluşturan ve immun sistemi etkileyen maddelerdir.

108 Asidik Fosfolipidlerin ve Eter Lipidlerin Sentezi

109 Asidik Fosfolipidlerin Sentezi Asidik fosfolipidler negatif bir yüke sahiptirler, çünkü asit grupları genellikle fosforik asit olur ve fizyolojik ph da dissosiye olur. Asidik fosfolipidler için ilk kaynak fosfatidatların sentezinde görülen yolla şekillenen fosfotidattır.

110 Asidik Fosfolipidlerin Sentezi CDP-diaçilgliserol oluşturmak için ilk basamak, fosfotidat ile CTP nin birleşmesidir. İkincisi, E.kolide; CDP-diaçilgliserolden serinin girip CMP nin çıkmasıyla fosfatidilserinin oluşmasıdır. Enzim; fosfatidilserin sentetazdır. Prokaryot ve ökaryotiklerin her ikisinde ise, inozitolün girip CMP nin çıkmasıyla CDP-diaçilgliserolden fosfatidilinozitolun oluşmasıdır.

111 Eter Lipidlerin Sentezi Eter lipidler, dihidroksiaseton-p dan sentezlenir ve ester bağlanmanın oluştuğu yerde eter tipi bağlanmaya sahiptir. Bu tip lipidler, çoğu fosfolipidlerin kaynağı olan gliserol- 3-fosfattan ziyade dihidroksiaseton-p tan türerler.

112 Eter Lipidlerin Sentezi Birincisi, yağ asidi açil gruptan bir açil grubu dihidroksiaseton-p ın 1. karbonuna bağlanarak esterifiye olur. Bu reaksiyonu gerçekleştiren enzim, dihidroksiaseton-p açil transferazdır. Netice olarak, 1-açil-dihidroksiaseton-P ve 1-alkil-dihidroksiaseton fosfattır şekillenir. 1-alkil dihidroksiaseton-p keton grubu daha sonra NADPH tarafından 1-alkilglisero-3-P a indirgenir.

113 Eter Lipidlerin Sentezi İndirgenmeyi takiben gliserol artığının ikinci karbonunda esterifikasyon gerçekleşir ve 1-alkil-2-açilgliserol-3-P şekillenir. Bunu takip eden reaksiyonlarda defosforilasyon ve kolin grubunun transferi daha evvel nötral lipidlerin sentezinde gösterildiği gibidir.

114 Eter Lipidlerin Sentezi Plazmalojenler diye adlandırılan bir sınıf eter lipidler, gliserol iskeletinin 1.karbonunda bir tane vinil eter bağı bulundurur. Plazmalojenlerin ve diğer eter lipidlerinin fizyolojik fonksiyonları genellikle belli değildir. Bununla birlikte trombosit aktive eden faktör (platelet-activating factor) diye tanımlanan eter lipidinin rolü bilinmektedir.

115 Eter Lipidlerin Sentezi Gliserol iskeletinin 1. karbonunda bir palmitoil grup, 2. karbonunda bir asetil grup ihtiva eden eter lipid molekülü, trombosit aktivatör faktör olarak, kan pıhtılaşması esnasında trombositlerin kümeleşmesinde görev alır. Trombosit aktivatör faktörü kuvvetli etkiye sahip olup 0.1 nm düzeyindeki miktarları oldukça etkilidir.

116 Sfingolipidler

117 Sfingolipidler Sfingolipidler, palmitoil KoA ve serinden meydana gelirler. Sfingolipidler, iskeletlerinde yapısal olarak sfingozinleri bulunduran membran lipidlerinin bir sınıfını oluştururlar. Fosfogliseridteki gliserolün benzeri olarak burda sfingozin yer almıştır.

118 Sfingolipidler Sfingolipidlerin biyosentez yolunun ilk safhasında, serin palmitoil CoA ile birleşir ve 3-ketosfinganin meydana gelir. 3-ketosfinganinin NADPH bağımlı 3-ketosfinganin redüktaz tarafından indirgenmesiyle sfinganin meydana gelir. Daha sonra, flavin ihtiva eden sfinganin dehidrogenaz tarafından katalizlenen bir reaksiyonla desaturasyon işlemi meydana gelir. Çoğu yağ asitleri gibi modifiye enzimlerden sfinganin dehidrogenaz, aktif yüzeyi sitozole gelecek şekilde sitoplazmik membranın iç kısmında yerleşmiştir.

119 Sfingolipidler Sfingozinin asetilasyonunda (sfingozin açiltransferaz) oluşan seramid, daha sonra fosfatidilkolin ile bir sfingomyelin veya UDP-şeker ile bir serebrosit oluşturmak üzere reaksiyona girerek değişikliğe uğrar. Daha kompleks yapıya sahip olan şeker lipid bileşiği, UDP şekerlerin şeker olan kısmı(yarısı)nın ilavesini sağlayan reaksiyonla şekillenebilir. Oluşan son moleküller gangliosidlerdir. Gangliosidler, memelilerde antijen tanınmasında ve çoğu şeker lipidleri gibi plazma lipidlerinin eksternal katının parçasını oluştururlar.

120 Sfingozin açiltransferaz Kaynak: Engelgink, 2014

121 Kolesterol Biyosentezi

122 Kolesterol Biyosentezi Kolesterol sitozolik asetil KoA lardan meydana gelir. Çoğu hayvan hücreleri kolesterol sentezine sahip olduğu halde, esas olarak kolesterolün sentezlendiği yer ve sentez yolu karaciğer hücreleridir. Karaciğerde sentezlenen ve besinlerle alınan kolesterol lipoproteinler bünyesinde vücut hücrelerine(perifer dokulara) götürülür.

123 Kolesterol Biyosentezi Kolesterol sentezinde, asetil KoA ların senteze katıldığının anlaşılması radioizotop denemelerle ortaya çıkarılmıştır. Anlaşılan diğer bir kısım ise, linear 30 karbona sahip olan ve kolesterol biyosentezinde ara madde olan skualen dir. Skualen şekillenirken 5 karbonlu izopren birimleri birleşmektedir (yani Terpendir).

124 Kolesterol Biyosentezi Kolesterol biyosentezi 4 basamakda gerçekleşir. 1. Mevalonat Oluşumu (5 C) 2. Mebalonatın İzoprenoid Birimlerine Çevrimi (5 C) 3. İzoprenoid birimlerinden Skualen Oluşumu (30 C) 4. Skualenin Kolesterole Dönüşümü (27 C)

125 Mevalonat Oluşumu Kolesterol sitrat transport sistemi ile mitokondriadan transport edilen asetil KoA lardan sentez edilir. Sitozolik asetil KoA lar yağ asitleri sentezi için de kullanıldığından bu iki büyük lipid biyosentez yolunun metabolik koludur. Kolesterol sentezlenmesinde ilk safha, 3 molekül asetil KoA nın birbiriyle birleşerek hidroksimetilglutaril-koa (HMG-KoA)'nın şekillenmesiyle başlar.

126 Mevalonat Oluşumu HMG-KoA'nın mevalonata indirgenmesini katalizleyen HMG-KoA redüktaz enzimi, kolesterol sentez yolunda hız düzenleyici (rate-limiting) bir enzimdir. Fosforilasyonla inaktive edilir ve interkonvertibldir. Buna ilaveten enzimin hücre içindeki miktarı düzenli bir şekilde tutulmaya çalışılır.

127 Mevalonat Oluşumu İnsulin, HMG-KoA redüktaz aktivitesini artırır, glukagon ise ters etki yapar. Buna ilaveten uzun zincirli asetil KoA molekülleri hem enzim üzerine direkt bir allosterik etki hem de fosforilasyonu yapan kinaz enzimine etki ederek HMG- KoA redüktazı inhibe eder.

128 Mevalonat Oluşumu HMG-KoA redüktazın aktivitesi, kolesterol konsantrasyonu tarafından düzenlenir. Kolesterol konsantrasyonunun artmasıyla enzim allosterik olarak inhibe edilir ve kolesterol derivelerinin şekillenmesine yol açar. Buna ilaveten yüksek düzeydeki kolesterol deriveleri yıkımlanmanın artmasına ve enzim sentezinin azalmasına sebep olur.

130 İzoprenoid Birimlerine Çevirim Mevalonat, bir dizi enzimatik reaksiyon neticesinde ikinci bir fosforilasyon ve dekarboksilasyonla izopentenil pirofosfata çevrilir. İki fosforilasyon ve bir dekarboksilasyon olayı ile 5 karbonlu bir molekül olan izopentenil pirofosfata dönüşür.

132 Squalen Oluşumu Bir izomeraz enzimi, izopentenil pirofosfat ile izomeri olan dimetilallil pirofosfatı birleştirerek 10 karbonlu geranil pirofosfat oluşturur. On karbon moleküllü geranil pirofosfat 15 karbonlu farnasil pirofosfat oluşturmak üzere izopentenil pirofosfat ile birleşir. Daha sonra iki molekül farnasil, 30 karbonlu skualeni meydana getirmek için biraraya gelir

134 Kolesterole Dönüşüm Squalen ile kolesterol arasındaki bu safha çok detaylı ve komplekstir. Ana madde olan lanosterol, yaklaşık olarak hücrede aktif olarak sentezlenen kolesterol miktarı kadar birikebilir. Squalen ve lanosterol arasındaki safhada 4 tane steroid çekirdeği oluşturmak için bir oksijen atomuna ihtiyaç vardır.

135 Kolesterole Dönüşüm Siklizasyon işlemi, komşu çift bağlardan alınan elektronlarla tek basamakta gerçekleşir. Lanosterolün kolesterole çevrilmesi, metil grubu, oksidasyon ve dekarboksilasyon gerektiren çok safhalı bir yolla olur. Lanosterol ve kolesterol arasında birçok farklı enzimin rol aldığı sanılmaktadır. Ancak, esas yol kesin olarak açık değildir.

138

139 Kolesterol metabolizmasının hücrede bulunan diğer bileşiklerle olan ilişkisi Sentezlenen kolesterol ve sentez sırasında oluşan ara ürünlerin çoğu ile beş karbonlu olan izopentenil pirofosfat; Yağda eriyen vitaminier, Terpenler, Ubikinon ve Bitkilerdeki kloroplastın yan zinciri olan fitol gibi birçok maddenin kaynağını oluştururlar.

140 Kolesterol metabolizmasının hücrede bulunan diğer bileşiklerle olan ilişkisi Kolesterol, sindirimde önemli göreve sahip olan safranın esas kaynağını oluşturur. Vitamin D ise kalsiyumun bağırsaklardan emiliminde etkindir. Testesteron ve Apo A, B, C, 17β-estradiol gibi hormonlar da steroid yapıda cinsiyet hormonlarıdır.

141 Kolesterol metabolizmasının hücrede bulunan diğer bileşiklerle olan ilişkisi Yine steroid yapıda olan ve elektrolit dengesini düzenleyen hormonların kaynağı da kolesteroldur. Kolesterolün diğer bir önemli özelliği ise, hücre membranı yapısında bulunarak membran akışkanlığını düzenlemesidir.

143 Plazma Kolesterolü Plazma kolesterolünün 2/3 ü uzun zincirli yağ asitleri ile özellikle linoleik asitle esterleşmiş haldedir. Kolesterol esterleri devamlı olarak hidrolize olurlar ve tekrar sentez edilirler. Hidroliz işlemi karaciğerde gerçekleşir. Tekrar sentezlenme olayı başlıca plazmada lesitin kolesterol transferazın (LCAT) etkisi altında lesintinden bir yağ asidi artığının transfer edilmesiyle olur.

144 Plazma Kolesterolü Kolesterol kanda serbest moleküller ya da yağ asitleri esteri olarak lipoproteinlerle taşınır. Plazma kolesterol ve trigliseritleri ve dolayısı ile damar hastalıkları üzerine yaş ve stresin önemli derecede etkisi uzun yıllardır bilinmektedir. Stres neticesinde fazla oranda salgılanan adrenalin yağ dokularından serbest yağ asitlerinin ayrılmasını sağlar, bu da karaciğerde düşük dansiteli lipoproteinlerin (LDL) sentezini artırır.

145 Kolesterolün Görevleri Doymamış olduğundan plazmada bulunan bazı maddelerin taşınmasını sağlar. Bazı steroid hormonların ön maddesidir. 7-dehidrokolesterol şeklinde deride ultraviole ışığının etkisiyle Vitamin D 3 e dönüşür.

146 Lipoproteinler

147 Lipoproteinler Bazı lipidler, spesifik proteinlerle birleşerek lipoproteinleri oluştururlar. Plazma lipoporoteinleri, kolesterol ve onun esterleri gibi lipidleri ve triaçilgliserolleri bulundururlar. Kan plazma lipoproteinleri ihtiva ettikleri lipidlerin parçacıklarına ve onların yoğunluklarına göre sınıflandırılırlar. Başlıca 4 grup (+1 ara) lipoprotein vardır ve bunlar %50-90 oranında lipid ihtiva ederler.

148 Lipoproteinler Şilomikronlar (CM):Triaçilgliserolleri bağırsaklardan dokulara taşırlar Çok Düşük Dansiteli Lipoproteinler (VLDL): Yapılarında karaciğerde sentez edilen triaçilgliserolleri ihtiva edeler. Intermediate Dansiteli Lipoproteinler (IDL): Ara geçiş lipoproteinleridir.

149 Lipoproteinler Düşük Dansiteli Lipoproteinler (LDL): Çok düşük dansiteli lipoproteinlerin lipid kısımlarının parçalanmasıyla meydana gelirler. Kolesterolün karaciğer dışındaki dokulara taşınmasını sağlarlar. Karaciğer dışındaki dokularda kolesterol kullanımını düzenler. Yapısında en fazla kolesterol bulunduran lipoproteindir. Yüksek Dansiteli Lipoproteinler (HDL): Yapılarında protein ve fosfolipit fazla miktarda bulunur. Kolesterolün çeşitli dokulardan karaciğere taşınmasını sağlar.

150 Lipoproteinler TG (%87) TG (%57) Kaynak: Engelgink, 2014

151 Lipoproteinler Lipoproteinler nötral lipit çekirdeği (Trigliserid veya kolesterol esteri veya her ikisi) ve bunun çevresinde apoproteinler, fosfolipit ve serbest kolesterolden (polar lipitler) ibaret bir kabuktan oluşan küresel yapılardır. Plazma lipoproteinleri, karaciğer ve bağırsak tarafından sentez edilir ve salgılanırlar.

152 Lipoproteinler Lipoproteinlerin yapısında yer alan proteinlere apolipoprotein veya apoprotein denir. Bunlar Apo-A, Apo-B, Apo-C ve Apo-E olarak sınıflandırılır. Herbirinin alt fraksiyonlarıda mevcuttur. Bu apoproteinlerin sentezlendiği ve bulundukları lipoproteinler farklılık gösterir. Bu yapıların protein komponentleri, spesifik yerlere partiküler lipidlerin girmesini ve çıkmasını organize ederler.

153 Kaynak: Engelgink, 2014 Kaynak: Uni.Wisconsin Lipoprotein Yapısı

154 Lipoproteinlerin Sınıflandırılması Lipoproteinler kapsadıkları protein ve lipid oranındaki farklılıklardan ileri gelen özelliklere göre sınıflandırılırlar. Plazma lipoproteinlerinin çok yaygın olarak kabul edilen sınıflandırılması ultrasantrifügasyon ile yapılanıdır. 5 tane lipoprotein mevcuttur.

155 Lipoproteinlerin Sınıflandırılması Şilomikronlar Lipoproteinlerin en geniş olan/en düşük dansiteli, besinlerdeki triaçilgliserolleri, kolesterolü ve diğer lipidleri bağırsaklardan yağ dokularına ve karaciğere taşırlar. Esas olarak %82 trigliseritleri içerir. Bunun yanında %2 apoprotein, %7 fosfolipid ve %9 kolesterol içerir. Apo- A serisi, B-48, Apo-C ve Apo E serisi apoproteinleri içerir. Şilomikronlar ince bağırsakta sentezlenir. Görevleri diyetle alınan lipidleri (trigliseritler, kolesterol, yağ asitleri) dokulara taşımaktır.

156 Lipoproteinlerin Sınıflandırılması Enterositlerde sentezlenen şilomikronlar ilk önce lenf dolaşımına ordanda genel dolaşıma geçerler. Şilomikronlardaki triaçilgliseroller, birkaç dakika içerisinde adipoz dokunun kapillarlarında ve diğer periferal dokularda lokalize olmuş lipazlar tarafından hidrolize edilirler. Trigliserid kaybına uğrayan şilomikron molekülüne ise kalıntı şilomikron denir. Bu molekül kolesterol, Apo-B ve Apo-E moleküllerini korumaktadır. Kalıntı şilomikronlar karaciğer tarafından dolaşımdan alınır.

157 Lipoproteinlerin Sınıflandırılması Çok düşük dansiteli lipoproteinler (VLDL) VLDL ler karaciğerde sentezlenir. Yapı olarak VLDL ler %52 trigliserid, %18 fosfolipid, %22 kolesterol, %8 apolipoprotein içerir. Sfingomyelin ve lesitin ana fosfolipidleridir. Apolipoprotein olarak %30-35 Apo-B100 içerir. Geri kalanı ise C ve E serileridir. Eser miktarda A serisida içerir. VLDL, endojen olarak sentezlenmiş triaçilgliserolleri adipoz dokulara bırakırlar. Kolesterol kalıntıları, kolesterol esterleri yönünden zengin olan düşük dansiteli lipoproteinlerle (LDL) taşınırlar.

158 Lipoproteinlerin Sınıflandırılması Intermediate-density lipoprotein (IDL) VLDL içindeki TG ler ekstrahepatik LPL etkisi ile hidroliz olmaya başlayınca VLDL ler IDL (intermediate-density lipoprotein) olur (diğer bir deyişle VLDL kalıntıları). IDL ler kedi ve köpeklerde eşit oranda kolesterol ve trigliserit içerir ve iki olası yolları vardır. 1. Karaciğer tarafından temizlenir veya 2. LDL ye çevrilir.

159 Lipoproteinlerin Sınıflandırılması Düşük dansiteli lipoproteinlerle (LDL) Kolesterolden en zengin lipoproteindir. LDL ler kolestrerolü ekstrahepatik dokulara taşır ve orda depolanmasını sağlar. VLDL nin katabolizmasının bir ürünüdür. Yapısısında % 47 kolesterol, %9 trigliserid, %21 apoprotein, %23 fosfolipit içerir. Esas apolipoproteini Apo-B100 dür. Total plazma Apo-B100 lerinin %90-95 ini içerir.

160 Lipoproteinlerin Sınıflandırılması VLDL, endojen olarak sentezlenmiş triaçilgliserolleri adipoz dokulara bırakırlar. Kolesterol kalıntıları, kolesterol esterleri yönünden zengin olan düşük dansiteli lipoproteinlerle (LDL) taşınırlar. LDL deki kolesterolün çoğu poliansature bir yağ asidi olan linoleate esterifiye olur. LDL'nin rolü, kolesterolü periferal dokulara taşımak ve bu yerlerde kolesterol sentezini düzenlemektir.

161 Lipoproteinlerin Sınıflandırılması Yüksek dansiteli lipoproteinlerle (HDL) HDL ler esasen karaciğer kaynaklı lipoproteinlerdir. Yapısında %45 apoprotein, %26 fosfolipid, %8 trigliserid ve % 21 kolesterol içerir. Yapısındaki fosfolipidlerin %80 i lesitindir. Bu fosfolipid LCAT ile kolesterolun esterleşmesinde önemli rol alır. HDL ler Apo-A, Apo-E ve Apo-C ler için bir depo görevi görür. HDL nin rolü kolesterolü periferal dokulardan karaciğere taşımaktır.

162 Lipoproteinlerin Sınıflandırılması HDL nin iki alt fraksiyonu mevcuttur 1. HDL 3 : Perifer dokulardan kolesterolu tutar. 2. HDL 2 : HDL 3 LCAT etkisi ile kolesterolü esterleştirince HDL 2 oluşur. HDL 2 da karaciğerde hepatik trigliserid lipaz ile yıkımlanır.

163 Kaynak: ApsuBiology

164 Lipoprotein Metabolizmasını Etkileyen Faktörler Açlık: Ponilerde 3 günlük veya daha fazla süren açlık durumlarında lipoprotein değişimleri uyarılır ve bu şartlar altında plazma VLDL konsantrasyonunda artış olur. Diyet ve Beslenme: Uzun zincirli esansiyel yağ asitlerinin noksanlığında karaciğerden lipoprotein transportu, LPL aktivesi, LCAT aktivesi ve yağ asit sentezi etkilenmektedir.

165 Lipoprotein Metabolizmasını Etkileyen Faktörler Karaciğer Bozuklukları: Yağlı karaciğerli hayvanlarda LDL kolesterol ve fosfolipit seviyesinde önemli miktarda düşüş gözlenmektedir. Pankreatitis: Akut pankreatitiste, VLDL ve şilomokronları kandan temizleyen LPL inhibe olmakta ve hiperlipidemiye neden olmaktadır. Diabet: Diabetes mellitusta, devamlı insulin yetmezliliğinin neden olduğu sekonder pankreas bozuklukları hiperlipidemiye neden olur.

166 Lipoprotein Metabolizmasını Etkileyen Faktörler Egzersiz: Köpeklerde egzersizde lipoprotein metabolizmasında değişikliğe neden olur.yoğun fiziksel egzersiz LPL aktivitesinde artışa neden olur. Hipotroidizm: Atlarda yapılan bir çalışmada hipotroidizmin lipoprotein konsantrasyonlarını değiştirdiği gözlenmiştir.tiroidektomi yoluyla deneysel olarak oluşturulan hşpotroidizmde, 4 hafta sonunda kan VLDL ve VLDL alt fraksiyonlarında önemli oranda artış gözlenmiştir.

167 Lipoprotein Metabolizmasını Etkileyen Faktörler Yaşam Tarzı: Yaşam tarzı da lipoprotein profilini etkilemektedirdiyetteki yağ oranı, egzersizin yoğunluğu ve barınak şartları lipoprotein miktarını etkiler. Yaş: Yaş, hayvanlarda lipoprotein profilini etkilemektedir. Cinsiyet: Genel olarak erkeklerde HDL protein ve kolesterol seviyeleri dişilere göre daha düşüktür.

168 Lipoprotein Metabolizmasını Etkileyen Faktörler Kilo kaybı veya artışı: Plazma toplam kolesterol ve lipoprotein fraksiyonlarının konsantrasyonu temel değerlerle karşılaşrıldığında kilo artışında bu değerlerde artmaktadır.kilo kaybında ise HDL dışındaki lipoprotein fraksiyonları seviyesinde azalmalar gözlenmektedir.

169 Keton Cisimleri

170 Keton Cisimleri Yağ asitlerinin oksidasyonunda oluşan Asetil KoA nın daha ileri oksidasyonu karaciğerde iki yol takip etmektedir. Bunlar sitrik asit döngüsü yolu ile Asetoasetat, β hidroksibütirat ve Asetonu da kapsayan keton cisimleri yoludur.

171 Keton Cisimleri Asetoasetat ve β hidroksibütirat karaciğerde daha fazla okside olamaz. Kan dolaşımı ile periferal dokulara transfer olarak bu dokularda sitrik asit döngüsü ile oksitlenir ve enerji sağlar. Keton cisimleri hücreler için alternatif bir yakıttır. Suda çözünmeleri sayesinde lipoproteinlerin bünyelerine katılmalarına veya albumin tarafından bağlanarak taşınmalarına gerek kalmaz.

172 Keton Cisimleri Karaciğerde mevcut Asetil KoA lar karaciğerdeki oksidatif kapasiteyi aştığında üretilirler, bu nedenle enerji korunmasına yöneliktir. İskelet kası, kalp kası ve böbrek korteksi gibi ekstrahepatik dokularda kandaki düzeyleri ile orantılı olarak kullanılır. Beyin dokusu da seviyeleri yeterince yükselmişse keton cisimlerini kullanabilir.

173 Keton Cisimleri 1. Karaciğer mitokondrilerinde asetoasetat oluşmasındaki ilk basamak, iki asetil KoA nın enzimatik kondenzasyonudur. Bu reaksiyon tiyolaz tarafından katalize edilmektedir. 2. Daha sonra Asetoasetil KoA, bir H 2 O ve bir Asetil KoA ile tekrar reaksiyona girmekte ve 3 hidroksi 3 metilglutaril KoA (HMG KoA) meydana gelmektedir.

174 Keton Cisimleri 3. Takip eden reaksiyonda ise asetoasetat ile asetil KoA meydana gelmektedir. Reaksiyon 3 hidroksi 3 metilglutaril KoA Liyaz tarafından katalize edilmektedir. 4. Oluşan Asetoasetat ise redüklenerek β hidroksibütirat meydana gelmektedir. Asetoasetat aynı zamanda aseton için de öncül molekül olarak rol oynamaktadır. Asetoasetat kendiliğinden veya enzimatik olarak asetonu da vermektedir.

175 Keton Cisimleri Karaciğerde 2 asetil KoA dan 2 enzimatik basamakla oluşan asetoasetat ve β hidroksibütirat karaciğer hücrelerinden kana geçer ve periferal dokulara taşınır. Periferal dokularda β hidroksibütirat, β Hidroksibütirat dehidrogenaz tarafından asetoasetata oksitlenir. Asetosasetat ise, süksinil KoA dan bir KoA SH transfer edilerek aktive edilir ve asetoasetatın KoA SH esteri oluşturulur.

176 Keton Cisimleri Oluşan Asetoasetil KoA lar ise tiyolaz enzimi ile 2 asetil KoA ya parçalanmaktadır. Oluşan asetil KoA lar periferal dokularda sitrik asit siklusuna girerek tamamen okside olur. Normalde kana geçen az miktardaki asetonun organizmada yükseltgenmesi güçtür. Karaciğer, organizmada keton cisimlerinin yapıldığı yer olduğu halde, keton cisimlerini kullanmaz.

177 Keton Cisimleri İyi beslenen memelilerin kanında keton cisimleri konsantrasyonu normalde 0.2 mmol/l yi geçmez. Ruminantlarda bu oran, rumen duvarındaki butirik asitten β hidroksibutirat oluşması nedeni ile bir miktar daha yüksektir. Keton cisimlerinin, normal miktarlardan daha yüksek miktarlarda kanda bulunmasına ketonemi, idrarda bulunmasına ise ketonüri, bu tablonun tümüne ketozis denir.

178 Keton Cisimleri Asetaosetat ve β hidroksibutirat her ikisi de orta derecede kuvvetli asitlerdir. Kan veya dokularda oldukları zaman tamponlanırlar. Bu asitlerin devamlı olarak oldukça büyük miktarlarda dışa atılışları alkali rezervini boşaltarak, ketoasidoza yol açan tamponlayıcı katyon kaybına neden olur. Bu durum özellikle diabetes mellitusta tehlikeli olabilir.

179 Keton Cisimleri Ketozisin patolojik şekilleri diabetes mellitus dışında koyunların gebelik toksemisi ve sütçü sığır ketozisinde, patolojik olmayan şekilleri ise açlıkta, yüksek oranda yağ ile beslenmede ve uzun süreli egzersizlerde ortaya çıkmaktadır.

180 Kaynak: Engelgink, 2014 Keton Cisimlerinin Kaynağı ve Kullanımı

184 Yağlı Karaciğer Ve Lipotropik Faktör

185 Yağlı Karaciğer Ve Lipotropik Faktör Karaciğer hücrelerinde, diffuz yağ infiltrasyonunun ve dejenerasyonunun görülmesi karaciğerin yağlanması (Fatty Liver Syndrome) şeklinde ifade edilir. Karaciğer yağlanmasına LİPOTROPİZM adı verilir. Metiyonin, Kolin, Betain ve İnozitol gibi maddeler karaciğerde yağlanmayı önleyici maddelerdir. Bu maddelere LİPOTROPİK MADDELER adı verilir.

186 Yağlı Karaciğer Ve Lipotropik Faktör Yağlı Karaciğer Sendromu (Fatty Liver Syndrome) Karaciğerdeki lipid oranının %25-30 a ulaşması, Yağ damlacıklarının çaplarının 2-10 mikronu bulması, Yer yer 100 mikrona varan yağ kistlerinin oluşması ile karakterizedir.

187 Yağlı Karaciğer Ve Lipotropik Faktör Beslenmeye bağlı etkenler Fazla yağlı beslenme Fazla karbonhidratlı beslenme Proteinden fakir beslenme Açlık Lipotropik madde noksanlığı Esansiyel yağ asitlerinin noksanlığı Tiamin ve biotin fazlalığı Kronik alkolizm

188 Yağlı Karaciğer Ve Lipotropik Faktör Endokrin Bozukluklar Hipofiz ile ilişkili bozukluklar Kortikal bozukluklar Tiroid bozuklukları İnsülin bozuklukları Seks hormonu bozuklukları Diğer bozukluklar Merkezi sinir sistemi ile ilgili bozukluklar Obesite

189 Yağlı Karaciğer Ve Lipotropik Faktör Toksik Etkenler Kimyasal etkenler o Karbon tetra klorid o Kloroform o Fosfor Bakteriyel etkenler Anoksit etkenler o Anemi o Konjestiyon

190 Lipid Metabolizmasının Hormonal Kontrolü

191 Lipid Metabolizmasının Hormonal Kontrolü İnsulin, adipoz dokulardan yağların ayrılma oranını azaltarak esterleşmemiş yağ asitleri (NEFA)'nin kan plazmasında konsantrasyonunu düşürür. Pentoz fosfat yoluyla glikoz 6-fosfatın kullanımını stimüle eder. Böylece NADPH ve yağ asitleri sentezi artar.

192 Lipid Metabolizmasının Hormonal Kontrolü Adrenalin, yağ depolarından yağların mobilizasyonunu stimule eder ve böylece plazmada NEFA konsantrasyonunda bir artma meydana gelir. ACTH, TSH ve glukagon hormonları da, adipoz dokulardan yağ mobilizasyonunu stimule eder. Bu hormonlar ikincil haberci olarak C-AMP yi uyarır, Prostaglandin E1 ise bu etkilerin zıttını gösterir. Büyüme hormonu da yağ mobilizasyonunu uyarır. Glukokortikoid uygulamaları, karbonhidrat metabolizması üzerinden yağ metabolizmasını etkiler.

193 Soru 1 Aşağıdaki reaksiyonlardan hangisi yağ asitlerinin parçalanması sırasında cereyan etmemektedir? a. Tiyoliz b. Hidrasyon c. Dehidrojenasyon I d. Dehidrojenasyon II e. Denatürasyon Cevap: E

194 Soru 2 Aşağıdaki dokulardan hangisi keton cisimlerini enerji amaçlı kullanamaz? a. Böbrek b. Beyin c. İskelet Kası d. Karaciğer (Yetişkin) e. Bağırsak Cevap: D

195 Sorularınız? adresine e-posta gönderiniz.

196 Kaynaklar Ası. T Tablolarla Biyokimya, Cilt 2 Engelking LR Textbook of Veterinary Physiological Chemistry. 3rd edn. Academic Press. Eren Meryem. Prof.Dr. Ders Notları Fidancı Ulvi Reha. Prof. Dr. Ders Notları Sözbilir Bayşu N, Bayşu N Biyokimya. Güneş Tıp Kitapevleri, Ankara

197 Bir sonraki konu; PROTEİN METABOLİZMASI

198 Biyokimya & Klinik Biyokimya ve Laboratuvar dünyası hakkında daha fazlası için

Daha göster