Prof.Dr.Ümit Türkoğlu

Transkript

1 Prof.Dr.Ümit Türkoğlu

2 Lipidler sudaki çözünürlükleri son derece zayıf olan, benzen veya kloroform gibi organik çözücülerde kolayca çözünen, heterojen yapıda organik bileşiklerdir.

3 Sınıflama; kimyasal yapılarına göre Yağ Asitleri Doymuş Doymamış Gliserol türevleri Trigliserol (triaçilgliserol) Gliserofosfolipitler Mumlar Sfingozin türevleri Sfingolipitler Glikolipitler İzopren türevleri Terpenler Steroitler Bileşik Lipitler Lipoproteinler 3

4 LİPİTLERİN YAPISI

5 Yağ asitleri En basit yağlardır Uzun hidrokarbon zincirleridir Uç noktada COO- asit içerir 5

6 -Doymuş (Sature), -Doymamış (Unsature) -mono-unsaturate, -poly-unsaturate trans yağlar, 6

7 O C A O O B C O O C O CH 3 Doymuş bağ CH 3 Doymamış bağ (cis konfigürasyonu) CH 3 CH 3 Doymuş (A) ve doymamış (B) yağ asitleri Fitanik asit (Dallanmış zincirli yağ asidi)

8 Cis poziyonunda çift bağ non-polar zincire 30 0 C lik açı yapar. Trans poziyonunda ise düz hidro karbon zincire benzer. -cis Doymamış yağ asitleri katalizör eşliğinde ısıtılırsa, trans şekle döner. Oleik Asid (cis) ısı Elaidik Asid (Trans) 8

9 FİZYOLOJİK ÖNEMİ OLAN BAZI YAĞ ASİTLERİ YAYGIN ADI YAPI İŞLEVSEL ÖNEMİ Formik asit 1 Asetik asit 2:0 Propiyonik asit 3:0 Bütirik asit 4:0 Kaprik asit 10: karbon zincir uzunluklu yağ asitleri Sütte önemli miktarda bulunurlar. Palmitik asit 16:0 Palmitoleik asit 16:1(9) Stearik asit 18:0 Oleik asit 18:1 (9) Yapısal lipidler ve triacilgliseroller Başlıca en az 16 karbonlu yağ asitleri İçerirler. Linoleik asit 18:2 (9,12/w-6) Esansiyel yağ asidi Linolenik asit 18:3 (9,12,15/w-3) Esansiyel yağ asidi Araşidonik asit 20:4 (5,8,11,14) Prostaglandinlerin öncül maddesi Lignoserik asit 20:0 Serebrozitlerin bileşeni Nervonik asit 24:1 (15)

10 Triaçilgliserol

11 TRİAÇİLGLİSEROL (TRİGLİSERİT) Yağ asitlerinin oluşturduğu en basit lipit yapılarıdır. Gliserolün 3 yağ asiti ile esterleşmesi sonucu oluşur. Yağ asitlerinin polar karboksilik asit grubu gliserolün -OH grubu ile esterleşir.

12 O H 2 C O H HO O H C O H + HO O H 2 C O H HO Gliserol Yağ asitleri 3 H 2 O O H 2 C H C H 2 C O O O O O Trigliserit

13 Yağ dokusu hücrelerinin (adipositlerin) sitozolünde damlacıklar halinde depolanır

14 Eukosanoidler

15 Parakrin hormonlar Eukosanoidler 20 C lu doymamış yağ a. Araşidonik asit türevleri. (eicosa: yunanca 20) 2 farklı yol ile sentezlenirler: Siklooksijenaz yolu Prostanoidler; Prostaglandin Prostasiklin Tromboksan Lipooksijenaz yolu Lökotrienler 15

16 Araşidonik asit (w-6) enzimler Siklooksijenaz Lipooksijenaz Prostasiklin Prostaglandin Lökotrienler Tromboksan Hidroksi yağ asitleri 16

17 Başlıca fonksiyonları; İnflamasyon İmmun sistem Ateş Kan basıncının düzenlenmesi Pıhtılaşma Üreme sürecini kontrolu Doku büyümesi Uyku/uyanıklık siklusu 17

18 Fosfolipitler Membran yapısının başlıca lipitleridir. Fosfat bağlı polar bir baş ve yağ asidi içeren nonpolar kuyruktan oluşur. amfipatiktirler. Polar başta bulunan fosfat grubu fizyolojik ph da (-) yüklüdür ve çeşitli alkollerle esterleşir. 18

19 Gliserofosfolipiler Yapı olarak TAG e benzer. Farklı olarak 3 yağ a. yerine, gliserolün bir -OH grubu fosfatla esterleşmiştir. Bu yapıya FOSFATİDAT denir. FOSFATİDAT (1,2-diaçil gliserol-3-fosfat) 19

20 Genellikle gliserofosfolipitler: 1. C da doymuş (C16 veya C18) 2.C da doymamış yağ asidi (C18 veya C20) 3. Fosfat grubuna çoğunlukla Nitrojengrubu içeren alkol (serin, etanolamin, kolin) bağlı bulunur. Bu polar baş moleküle (-) yük (inositol), veya (+) yük (kolin, etanolamin) kazandırır. 20

21 X-OH adı X-formülü Fosfolipit adı Su -H Fosfaditik asit Etanolamin OH-CH 2 -CH 2 -NH 3 + Fosfaditiletanolamin Kolin inositol 4,5 bisp Gliserol -CH 2 -CH 2 N(CH 3 ) 3 O OH OH OH H O -CH 2 CH(OH)CH 2 OH P P Fosfaditilkolin (lesitin) Fosfaditilinositol Fosfaditilgliserol (kardiyolipin) 21

22 (Kolin) FOSFATİDİLKOLİN (LESİTİN) Fosfaditilkolin in yapısında çoğunlukla; 1.C da palmitik asit/stearik asit, (doymuş yağ a) 2.C da oleik asit/ linoleikasit/araşidonik asit (doymamış yağ a.) bulunur. Fosfatidat ın kolin ile esterleşmesi. Tüm fosfolipitler arasında organizmada en fazla bulunur (%50) 22

23 FOSFATİDİL ETANOLAMİN (KOLAMİNLİ SEFALİN) Fosfatidatın etanolamin (kolamin) ile yaptığı esterdir. En çok bulunan ikinci fosfolipittir. Başlıca sinir dokusunda beyin ak maddesinde, sinirler, spinal kordda bulunur. 23

24 SERİN FOSFATİDİL SERİN (SERİNLİ SEFALİN) Fosfatidat serin ile esterleşmiştir. Tüm vücutta yaygın olarak bulunur, ancak tüm fosfolipitlerin %10 u Nöronal hücre membranlarının başlıca elemanıdır. 24

25 Hücre membran yapı lipiti Protein kinaz C aktivatörü (sinyal iletisi) Apoptoz düzenleyici: hücre membran dışına yer değiştirerek, fagositik hücre olduğunu tanımlar. 25

26 İNOZİTOL FOSFATİDİL İNOZİTOL Fosfatidat -inozitol ile esterleşir. Organizmadaki yaygın olarak bulunan, minor GPL dendir (%10 dan az). 26

27 Fosfadidat Gliserol KARDİOLİPİN (difosfaditil-gliserol) 2 Molekül fosfatidat 1 molekül gliserol ile birleşmiştir. Double fosfolipit olarak anılır, çünkü diğerlerinden farklı olarak 4 yağ a. içerir. 27

28 Kalp, iskelet kası gibi metabolik aktif dokularda bulunur. Mitokondri iç membran lipitlerinin %10-20 kadarını oluşturur. Mitokondri e- transport zincirindeki proteinlerin aktivitelerinin stabilitesini sağlar. Barth Sd. X e bağlı resesif. Kardiolipin biosentezindeki bir enzimin genetik defektine bağlı görülen nadir bir hastalık Mt defekti nedeniyle yeterince ATP üretilemez. Sıklıkla Kardiyomyopati ile birliktedir. 28

29 Eter fosfolipitler: Plasmalojen Trombosit aktive edici faktör (PAF) Gliserole bağlanan 1 veya 2. yağ a. Ester yerine ETER bağı yapmıştır. 29

30 R Kolin PLAZMALOJEN (ASETAL FOSFATİD) 1. C daki yağ açil grup eter* bağı ile bağlanmıştır. 2. C yağ asidi ile tipik ester bağını yapar 3. C genellikle kolin veya etanolamin içerir. Dokuların minor membran PL olmasına karşın, kalp dokusunun %50 PL leri etanolamin içeren eter lipitlerdir. Sinir dokusu, böbrek ve testislerde de bulunur.* 30

31 Kolin PLATELET AKTİVE EDİCİ FAKTÖR (PAF) 1.C da eter bağlı uzun alkil zincir, 2.C da kısa zincirli asetik asit ve polar başta kolin bulunur. PAF önemli bir sinyal ileti molekülüdür. Lökositlerden (basofil hücreler) serbestleşir. Lökosit fonksiyonlarının düzenlenmesinde aktivatör ve mediatör rol oynar. 31

32 Trombosit (platelet) agregasyonunu uyarır. Trombositlerden serotonin (vasokonstriktör) salgılanmasını uyarır. Karaciğer, düz kas, kalp kası, uterus ve akciğer üzerine çeşitli etkileri vardır. İnflamasyon (iltihap) ve anaflaksi (allerjik reaksiyonlarda) rol oynar. 32

33 Sfingolipitler 33

34 Yapılarında gliserol yerine alkol olarak sfingozin bulunmaktadır. Sfingozin 18 karbonlu, bir çift bağlı ve -OH grubu olan amino alkoldür. Sfingozin molekülünün 1,2 ve 3. C ları yapıca GPL lerdeki gliserole benzer Sfingozin 34

35 2. C daki NH 2 grubuna yağ a. nin amit bağı ile bağlanması sonucu elde edilen bileşik Seramit tir.* Yağ a. (C16,18) Seramit Seramit bütün sfingolipitlerin iskeletini oluşturur. 35

36 II-Glikolipitler KH bağlı sfingolipitler Enerji sağlarlar Hücre tanınmasında görev alırlar 36

37 Yapısal birimi seramittir. Seramite bir veya birden fazla şeker grubunun eklenmesiyle oluşmuşlardır KH ünitesi, seramidin 1.C una b-glikozidik bağ ile bağlanmıştır. * KH lar; D-Glikoz, D-Galaktoz ve N-Asetil-D-Galaktozamindir. 37

38 a) Serebrozit (seramide tek bir şeker bağlı) - Galaktoserebrozid (galaktoz bağlı) - Glikoserebrozid (glikoz bağlı) b) Sülfatid(galaktoserebrozide sülfat bağlı) c) Gangliyozid (seramite kompleks bir şeker kümesi bağlı)

39 C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C HO CH 3 COO Asetat A B C D KOLESTEROL

40

41 Besinler ile alınan lipidlerin % 90 ı trigliseridlerdir. Diğer kısım ise kolesterol, fosfolipidlerdir.

42 Ağız ve midede lipit sindirimi minimaldir. Ağızda; dil kökünde bulunan bezlerden salınan lingual lipaz ile başlar Mide de sindirim «gastrik lipaz» ile gerçekleşir TAG sindiriminin %30 kadarı burada gerçekleşir

43 İnce bağırsaklarda sindirim Midenin asit içeriği ile emülsiye olan ve kısmen sindirilen lipitler trigliserdiler, 1,2 DAG, fosfolipidler, kolesterol esterleri, bazı uzun zincirli yağ asitleri şeklinde duodenum lümenine ulaşır

44 Duodenuma gelen lipitler önce emülsifiye olur Pankreas ve safra salgıları ile duodenumda sindirim gerçekleşir Duodenumda besinsel TAG üzerine etkili enzim: pankreatik lipaz 44

45 LİPİTLERİN EMİLİMİ

46 Sindirim ürünleri Bağırsak lumüninde safra asitleri ile miçel yapı oluşturur Amfipatik lipitlerin safra asitleri ile oluşturdukları kümelerdir Sindirilen ürünler bağısak lümeninden pasif difüzyon ile emilir

47 Bağısak mukozasına giren yağ a. Enterosit sitoplazmasında proteine bağlanır ER da açil-koa sentetaz enzimi aracılığı ile yağ asitlerine KoA bağlanır. acil-koa Aktifleşen yağ asitleri açil transferazlar aracılığı ile trigliseridler, kolesterol esterleri ve fosfolipidler yeniden sentezlenir.

48 Enterositte yeniden sentezlenen TAG, KE hidrofobik olup, dolaşıma verilmeden önce protein yapı ile birleşerek suda çözünür. ŞİLOMİKRON Şilomikronlar bağırsak epitel hücrelerinden ekzostoz ile ductus thorasicus lenfatik dolaşıma verilir ve oradan genel dolaşıma katılırlar.

49 Hormonal kontrol Duodenuma lipitlerin girişi ile birlikte endokrin hücrelerden kolesistokinin (CCK) ve sekretin salınımı uyarılır.

50 Sindirim bozuklukları: Normal sindirim fonksiyonuna ait nedenlerden en az birinin bozulmasına bağlıdır. KH, prot, yağ emilim bozukluğu MALABSORBSİYON

51 LİPİT METABOLİZMASI

52 Yağ dokudaki lipidlerin hidrolizi

53 Açlıkta; Yağ dokusunda TAG ya ve gliserole hidroliz edilerek Yağ a albümin aracığı ile taşınır Gerekli enerjiyi sağlamak üzere oksidasyona uğrar.

54 Lipolizi Etkileyen Hormonlar Kısa etkili: Epinefrin,Glukagon, ACTH, Sekretin, Vazopresin Uzun etkili Glikokortikoidler ve steroidler Baskılayıcı: Insulin ve PGE1 54

55 Yağ asitlerinin mitokondri iç zarına geçebilmeleri için önce Açil-KoA Sentataz larca katalizlenen reaks ile yapılarına Ko-A eklenerek aktiflenmeleri gerekir. Açil-KoA sentetazlar Asetil-KoA sentetaz; Asetat ve düşük molekül ağırlıklı karboksilik asitler üzerine etkili, mitokondri matriksinde bulunur Orta zincirli y.a Açil-KoA sentetaz; 4-12 C lu y.a üzerine etkili, Mitokondri matriksinde bulunur Uzun zincirli y.a Açil-KoA sentetaz; C lu ya.a üzerine etkili, Dış mitokondri membranında yerleşik

56 Yağ asitlerinin mitokondriye transportu Karnitin Mekiği I II III I-Karnitin acil-transfreraz II-Translokaz III-Karnitin aciltransferaz-ii 56

57 Yağ Asitlerinin Oksidasyonu 3 evrede gerçekleşir: b-oksidasyon; 2 C lu Asetil-KoA birimlerinin uzaklaştırılması. Her Asetil-KoA oluşumu sırasında yağ asidinden NADH ve FADH 2 bileşiminde 4H uzaklaştırılır. TCA siklusu; Asetil-KoA ların asetil grubunun mitokondride TCA siklusu ile CO 2 ve H 2 O ya oksitlenmesi e- transport zinciri; gerek b-oksidasyon, gerekse TCA siklusu ile oluşan H + lerin O 2 e aktarılması 57

58 b-oksidasyon 58

59 Reaksiyon Bilançosu 16 C lu palmitik asidi ele alırsak; 1-b-Oksidasyon: Palmitoil-KoA + 7 FAD + 7NAD + 7H 2 O 8 Asetil KoA + 7 FADH NADH +7 H 2-TCA: 8 Asetil KoA yani (TCA); 80 ATP (3 NADH + 1 FADH2 + 1 GTP = 10 ATP) 3- e- transport zinciri: Her FADH 2 için 1.5 ATP / Her NADH için 2.5 ATP 7 x ( ) = 28 ATP Toplam: 108 ATP elde edilir Ancak palmitik asidin aktiflenmesi için 2 ATP harcandığından TOPLAM 106 ATP elde edilir 59

60 Genetik defekt Kısa, orta ve uzun zincirli ya ne etki eden farklı dehidrogenazlar vardır. Ancak her bir izoenzimin kofaktörüde FAD dır Orta zincirli açil-koa dehidrogenaz (MCAD) eksikliği; Otozomal resesif Yaşamın ilk 2 yılında ortaya çıkar KC hasarına bağlı olarak; Hiperamonyemi İdrar ve plazmada MCFA düzeyi artmış bulunur Uzun süreli açlık dönemini takiben; Kusma, uykusuzluk, ve sıklıkla koma ile birlikte hipoketotik hipoglisemi Glikoz tüketimine bağlı hipoglisemi Ya oksidasyonun azalması ve glikoneogenez yavaşlamasına bağlı açlıkta ketozisin ortaya çıkmamasına neden olur; hipoketozis 60

61 Doymamış yağ asitlerinin oksidasyonu Hayvan ve bitkilerdeki TAG ve fosfolipitlerdeki ya nin çoğu doymamıştır ve cis- konumunda çift bağ taşırlar b-oksidasyon enzimlerinden Enoil-KoA hidrataz ciskonumundaki çift bağa su katamaz çift bağın transkonfigürasyonuna dönüşmesi gerekir. Doymamış yağ a. nin b-oksidasyonu, D 3 -cis-açilkoa veya D 4 -cis-açilkoa oluşumuna dek devam eder. 61

62 Doymamış y.a nin b-oksidasyona uygun hale getirilmeleri iki yardımcı enzim ile sağlanır; İzomeraz Redüktaz 62

63 Doymamış yağ asitlerinin oksidasyonu Çoklu Tekli doymamış ya doymamış ya 63

64 Tek sayılı yağ asitleri b-oksidasyon 64

65 Düzenleme Tokluk; Glukagon/insülin oranı düşük KH sağlanımı yeterli, Fazla glikoz ya ne dönüşür ve TAG sentezi artar Açlık; Glukagon/İnsülin oranı yükselir Ya adipoz dokudan mobilize olur Ya mitokondri oksidasyonu artar 65

66 Ya nin a - oksidasyonu Oksidasyonun b-c yerine a-c da gerçekleşmesi; Ya nin karboksil ucundan her seferinde 1 C un uzaklaşır Oksidasyon enzimleri peroksizomlarda bulunur Reaksyon bir monooksigenaz ile katalizlenir; O 2, Fe +2, askorbat veya tetrahidrobiopterin gerektirir 66

67 a-oksidasyon Fitanik asit Bitki klorofillerinde bulunan bir dallı zincirli ya dir. b-c dallanma bölgesinde yer aldığından bu yolla oksidasyonu mümkün değildir. Ancak 1. C (a- C) uzaklaştırıldıktan sonra geriye kalan pristanik asit b-oksidasyona uğrar 67

68 Ya nin w oksidasyonu Metil ucundaki C atomu oksitlenmektedir KC de mikrozomlarda ve bazı bakterilerde NADPH, O 2 ve sit.p450 kullanan monooksijenazlar ın katalizlediği reaksiyondur Oluşan dikarboksilik asitler her iki uçtan peroksizomal b-oksidasyon ile yıkılırlar 68

69 Keton cisimleri

70 Suda çözünürler Transport edilebilirler Keton cisimleri Diğer dokularda tekrar Asetil-KoA lara dönüşebilirler Kalp kası ve iskelet kası için enerji kaynağıdır Açlıkta beyin için enerji kaynağıdır 70

71 Ketogenesis 71

72 Keton cisimlerinin yıkılması 72

73 Normal kan keton düzeyleri 0.2 mm Ketonemi; Kanda keton düzey artışı Ketonemik asidoz; asit karakterde olduklarından kan ph sını düşürürler Ketonüri; İdrarla keton cisimlerinin atılması DM; ketonemi ve ketonüri 73

74

75 Başlıca KC, beyin, böbrek, meme bezi 2 C lu birimlerden (asetil-koa) uzun zincirli yağ a. sentezlenir. Sentez iki aşamada gerçekleşir: Asetil Ko-A karboksilaz Yağ asidi sentaz kompleksi 75

76 Sentez planı Yağ asidi zincirleri Asetil-KoA dan gelen 2 C lu birimlerden sentezlenir Bu asetat birimleri Malonil-KoA ya karboksile olarak aktiflenirler (enerji olarak ATP kullanılır) Malonil-KoA nın dekarboksile olması sonucu oluşan 2 C lu üniteler büyüyen zincire eklenir Siklüs 16 C lu palmitat oluşumuna dek bu şekilde devam eder Palmitat oluşumundan sonra zincir uzatılması ve desatürasyon, sentez sonrası farklı enzimlerle gerçekleştirilir. 76

77 Sitozolik Asetil KoA kaynakları Karbonhidratlar en önemli kaynaktır; Glikoliz ile oluşan pirüvatın mitokondride oksidasyonu Bazı amino asitlerin karbon iskeletlerinin katabolizması sonucu sitozolik Asetil-KoA Yağ asidi oksidasyonu sonucu mitokondride oluşan Asetil-KoA ise önemli bir kaynağı oluşturmamaktadır 77

78 Sitrat-Malat-Pirüvat Şantı Asetil-KoA ların mitokondri dışına taşınması, Mitokondri ve sitozolde NADH ların kullanılabilmesi, Sitozolde NADPH (indirgeyici güç) sentezi 78

79 Yağ asidi sentezi Asetil KoA karboksilaz Yağ asidi sentaz 79

80 Yağ asidi sentezinde malonil-koa sentezi hız kısıtlayıcı basamaktır. (Asetil-KoA karboksilaz) Malonil-KoA sadece yağ asidi sentezinde kullanılır Sentezlendikten sonra bu basamağı yağ asidi sentezi takip eder 80

81 Yağ asidi sentaz: 7 katalitik bölge içeren dimerik multienzim kompleks Dimer baş-kuyruk yerleşimi gösterir Yağ asidi sentaz enzimleri, merkezde yer alan ACP etrafında toplanmışır. ACP: yapıca Ko-A ya benzer, aktif bölgesinde pantotein zinciri içerir. Sentez de e- verici NADPH* dır. 81

82 (Asetoasetil-ACP) (Bütiril-ACP) 82

83 Yağ asidi sentezi bilançosu 7 Asetil-KoA + 7 CO ATP 7 Malonil-KoA + 7 ADP + 7P i Asetil KoA + 7 Malonil-KoA + 14 NADPH + 14H + Palmitat + 7 CO KoA + 14 NADP + 83

84 Yağ asidi zincir uzatılması Açil gruplarına 2 C lu birimler eklenerek uzatılırlar Uzatıcı sistemler mitokondri ve endoplazmik retikulumda yerleşiktir 2 C lu birimler mitokondride; Asetil-KoA Mikrozomal sistemde; Malonil-KoA 84

85 Yağ asidi sentezinin düzenlenmesi Asetil-KoA karboksilaz düzenlenmesi Allosterik düzenlenme Sitozolde sitrat varlığında aktive olur Yüksek açil-koa konsantrasyonlarında inaktive olur Kovalan düzenlenme Fosforilasyon sitratla (aktivatör, substrat öncü molekülü) ve Palmitoil-KoA (inhibitör, son ürün) ile düzenlenir Fosforile enzimin sitrata ilgisi düşük, palmitoil-koa ya ilgisi yüksektir Defosforile enzim sitrata kuvvetli bağlanırken, palmitoilbağlanması zayıftır KoA ya Karnitin şantı malonil-koa ile inhibe edilir Sentez gerçekleştiği sürece yağ asitleri mitokondriye transport edilemez 85

86 TAG sentezi

87 Yağ asitleri enerji kaynağı olarak kullanılmak üzere TAG lere dönüşerek adipoz dokuda depolanır. TAG; gliserol ve 3 yağ asidinin esterleşmesi sonucu oluşur. TAG yapısında yer alan yağ asitleri çoğunlukla doymuş yağ asitleridir. Sentez başlıca KC ve yağ dokusunda gerçekleşir. TAG sentezi gliserol-3-p ile başlar. Ancak, adipozitlerde gliserokinaz olmadığından glikoliz sırasında oluşan dihidroksi aseton fosfat (DHAP) yağ dokusundaki TAG sentezinde öncü moleküldür.

88

89 KOLESTEROL 3.C da -OH grubu 5-6. C larda çift bağ 10 ve 13. C larda CH3 grubu 17. C da 8 C lu yan zincir Toplam 27 C lu 89

90 Kolesterol, eukaryotik hücre membran yapısal lipitidir. Biyolojik aktif moleküllerin öncüleridir. Safra asitleri Hormonlar Sinyal molekülleri Vitaminler 90

91 Kolesterol sentezi Vücut kolesterolünün yaklaşık yarısından azı vücutta de novo sentez ile elde edilir. Biyoentez, başlıca Karaciğer olmak üzere (% 80), İ.B., deri, adrenal korteks, beyin, testis gibi organlarda gerçekleşir. Sentez yeri hücrenin sitoplazması ve mikrozomlar dır. Yapıda yer alan tüm C lar Asetil-KoA nın 2 C lu asetat gruplarının bir araya gelmesi ile sağlanır. 91

92 Kolesterol sentez basamakları Sentez başlıca 5 basamakta gerçekleşir: 1. Kondensasyon: Asetil-KoA lar; dan 3-OH-3-metilglutaril-KoA (HMG-KoA) aracılığı ile mevalonate oluşumu asetil-koa (x3) 2. İzopren ünitesini oluşumu mevalonate mevalonat (6C) aktif izopren (IPP) (5C) 3. Polimerizasyon aktif izopren (IPP)(x6) Skualen (30 C) 4. Halkalaşma skualen lanosterol (30C) 5. Transformasyon lanosterol Kolesterol (27 C) 92

93 Kolesterol sentezinin düzenlenmesi Normal sağlıklı bir erişkinde kolesterol sentezinin hızı yaklaşık olarak 1g/gün olup, sentezlenen kolesterol yaklaşık 0.3 g/gün tüketilir. Vücut kolesterolünün mg/dl sabit düzeyleri başlıca de novo sentez ile sağlanır. Kolesterol sentezinin hızı ise besinlerle alınan kolesterole bağımlıdır. Gerek besinlerle alınan, gerek de novo sentezlenen kolesterol; membran yapısında, steroid hormon sentezinde, safra asitleri sentezinde (büyük bir oranı) kullanılır. 93

94 Hücreler, kolesterol gereksinimi başlıca 3 mekanizma ile düzenlerler: 1.HMG-KoA reduktaz aktivitesi ve düzeyi 2.Hücre içi fazla serbest kolesterolün açil- KoA:Kolesterol açiltransferaz (ACAT) aktivitesi ile regülasyonu 3.Plazma kolesterol düzeylerinin LDL-rp bağımlı uptake ve tersine HDL-taşınımı ile düzenlenmesi 94

95 Kovalent modifikasyon HMGR kovalent modifikasyonu enzimin fosforilasyon ve defosforilasyonu ile gerçekleşir. Enzim modifiye olmayan şekli ile en aktif konumdadır. Fosforilasyon enzimin aktivitesini azaltır. HMGR AMP-bağımlı protein kinazlar = AMPK (campbağımlı protein kinazlardan farklı; PKA) ile fosforillenir. AMPK ın aktivasyonu da AMPK kinazlar ca gerçekleştirilir. 95

96 Enzim kolesterol düşürücü ilaç olan statin lerin hedef molekülüdür 96

97 Safra asitleri Kolesterol metabolizmasının son ürünleridir*. Steroid asitleri KC hücrelerinde (hepatositler) direkt olarak kolesterolden sentezlenirler. 97

98 Kolik Asid PRİMER SAFRA ASİTLERİ Kenodeoksikolik asid -OH GRUPLARININ YERİ 3.,7.,12. karbonlar 3. ve 7.karbonlar SEKONDER SAFRA ASİTLERİ Deoksikolik asid Litokolik asid 3. ve 12.karbonlar 3.karbon 98

99 Steroid hormonlar 99

100 Steroid hormonlar Steroid yapıdaki hormonlar gonadlar ve adrenal bezde kolesterolden sentezlenirler. 27 C lu kolesterol; 18, 19 ve 21 C lu yapılara dönüşür. 5 grupta toplayabiliriz: Glikokortikoitler Mineralokortikoitler Androjenler Östrojenler Progesteron 100

101 Kolesterol Pregnenolon Progesteron Androstenodion Testesteron Kortizol Kortikosteron Aldosteron 17-b-estradiol (E2) 101

102 D vitamini D3, biyolojik olarak inaktifdir. KC (25-OH; calcidiol) ve Böbrekte (1-OH; calcitriol) -OH lenerek biyolojik aktif metabolite dönüşür. 102

103 D3 vitamini; Ca 2+ ve fosfor metabolizmasının düzenlenmesinde*, kemik mineralizasyonunda rol oynar. 103

104

105 Lipoproteinler Lipit ve proteinden oluşan kompleks yapılar. Lipitlerin dolaşımda transportunu sağlayan taşıyıcılar. İçeriklerindeki lipit yapıların (kolesterol ve trigliserit vb) kullanılmak üzere çeşitli dokulara ulaştırılmasını sağlarlar.

106 Lipoproteinler: transport fonksiyonu, büyüklük, elektroforetik hareketlerine göre 4 ana gruba ayrılırlar ŞİLOMİKRON VLDL (very low density lipo) LDL ( low density lipo) HDL ( high density lipo) IDL, Lp(a) 106

107 SINIF Çap (nm) Şilomikron D (g/ml) Protein (%) Lipid (%) Başlıca İçerik İşlev < TAG Eksojen VLDL TAG Endojen IDL TAG VLDL-LDL aktarımı LDL Kol Perifere HDL Kol Plasmadan KC 107

108 SINIF Elektroforez (göç) Başlıca apolipoprot Çap (A) D (g/ml) Sf (Svedberg floatation) ŞM Origin ApoB-48 C,E VLDL Pre-b ApoB-100, C,E IDL b/pre-b ApoB-100, E LDL b ApoB HDL a ApoA-I, A- II, C

109 Apolipoproteinler

110 Başlıca görevleri: LP bütünlüğünün korunması Sıvı ortamda taşınmalarının sağlanması LP in, hücre yüzey rp i ile etkileşimlerinin sağlanması LP partikülüne etki eden çeşitli enzimlerin aktivatör veya inhibitörü olması, olarak sıralanabilir. 110

111 Apolipoproteinler Başlıca 6 ana grup ve onların alt grupları A (apo A-I, apo A-II ve apo A-IV) B (apo B48 ve apo B100) C (apo C-I, apo C-II ve apo C-III) D E H

112 Apolipo Yerleşim Fonksiyon A-I A-II, A-IV B-100 B-48 C-I C-II C-III E Apo(a) HDL HDL, ŞM VLDL, LDL VLDL, LDL ŞM, ŞM, VLDL, HDL ŞM, VLDL, HDL ŞM, HDL, HDL ŞM, VLDL, IDL, HDL Lp(a) LCAT aktivatörü LCAT inhibitörü Sinerjik etki Yapısal, Rp bağlayıcı Yapısal LCAT aktivatörü LPL aktivatörü LPL inhibitörü Özgün rp bağlanma Plazminojene bağlanma (tromboliz inh) 112

113 Lipoprotein metabolizması ile ilişkili protein ve enzimler Enzimler Lipoprotein lipaz (LPL) Hepatik lipaz (HL) Endoteliyal lipaz (EL) Proteinler Fosfolipit transfer proteini (PLTP) Kolesterol ester transfer proteini (KETP) Lesitin kolesterol acil transferaz (LCAT)

114 Rp ler

115 ŞİLOMİKRONLAR Bağırsak epitel hücrelerinde sentezlenir ve lenf akımına karışarak dolaşıma girerler. dolaşımda damar endotelinde bulunan lipoprotein lipaz enzimi etkisiyle yapılarında bulunan trigliseridin büyük kısmını kaybederler ve şilomikron kalıntıları oluşur. KC spesifik-rp ce alınır Serbestleşen yağ a kas ve yağ d. tarafından kullanılır.

116 VLDL (Çok Düşük Dansiteli Lipoprotein) Endojen trigliserid bakımından oldukça zengindir. %55 trigliserid %20 kolesterol. Karaciğerde sentezlenir. karaciğerde sentezlenen TG ve kolesterolü ekstrahepatik dokulara taşır. Organizmada enerji yükü fazla olduğunda (fazla beslenme) VLDL sentezi artar. Başlıca apolipoproteini Apo B100 dür.

117 IDL (Ara Dansiteli Lipoproteinler) VLDL nin %50 veya daha fazlası lipolitik yolla IDL ye çevrilir. IDL; kolesterol esterlerinden zengindir.

118 LDL (Düşük Dansiteli Lipoproteinler) LDL; VLDL artığı olarak damar içinde sentezlenir. Plazmada total kolesterolun %70 i LDL de bulunmaktadır. Başlıca apolipoproteini Apo B100 ve apo E dir. Kolesterolce en zengin lipoprotein partikülüdür.

119 HDL (Yüksek Dansiteli Lipoproteinler) En küçük lipoproteindir. En az 5 farklı HDL partikül tipi bulunmaktadır. HDL kitlesinin %50 si proteindir. Başlıca fonksiyonu dokulardan karaciğere kolesterol taşımaktır ters (reverse) kolesterol transportu

120 Lipoprotein (a) Yapıca LDL ye benzer, kolesterolce zengin lipoproteindir LDL partikülüne apo (a) nın bağlanması ile oluşur Apo (a) plazminojene benzer yapıdadır, ancak plazminojen aktivatörü ile plazmin benzeri aktivite kazanamaz ve plazmin oluşumunu ve fibrinolizi önler