Türkische Patienten-Kurzinformation Osteosarkom Seite 1 von Osteosarkom. (Kısa Bilgiler)

Transkript

1 Türkische Patienten-Kurzinformation Osteosarkom Seite 1 von 15 Osteosarkom (Kısa Bilgiler) Copyright 2012 Kompetenznetz Pädiatrische Onkologie und Hämatologie Yazar: Dipl.-Biol. Maria Yiallouros, PD Dr. med. Gesche Tallen, oluşturulan: , Yayın İzni: Prof. Dr. med. Stefan Bielack, Dr. med. Dorothee Carrle (alman), Dr. med. Ebru Saribeyoglu, Türk tercüman: Sait Kont, son değiştirilme Kinderkrebsinfo, Deutsche Kinderkrebsstiftung tarafından finanse edilmektedir

2 Türkische Patienten-Kurzinformation Osteosarkom Seite 2 von 15 Hastalık tablosu Osteosarkomlar nadiren görülen kötü huylu kemik tümörleridir. Bunlar, Solid tümörler grubuna aittir ve normalde kemikleri oluşturan hücrelerin dejenerasyonu, yani kontrolden çıkması sonucu oluşur. Doğrudan doğruya kemik dokusundan kaynaklandıkları için, primer yani birincil kemik tümörleri diye de adlandırılır. Bu gerçekten dolayı diğer organlarda oluşan ve kötü huylu çoğalma (metastaz) oluşturan habis tümörlerden ayrı tutulur. Osteosarkomların çoğu, hastalık etkili bir tedaviye tabi tutulmazsa hastayı ölüme götürecek kadar çabuk büyür ve çabucak dağılır.

3 Türkische Patienten-Kurzinformation Osteosarkom Seite 3 von 15 Rastlanma sıklığı Osteosarkomlar çocuklar ve gençlik çağında en sık görülen kötü huylu kemik tümörleridir. Alman Çocuk Kanserleri Veri Bankasının açıklamalarına göre Almanya da şu an 15 yaşından küçük her çocuk ve gençten takriben 2 ile 3'ü (yani toplam takriben 40) her yıl bir osteosarkoma yeni yakalanmaktadır. Hastalık, böylece bu yaş grubundaki tüm kanser hastalıklarının % 2,3'ünü oluşturmaktadır. Osteosarkom, genellikle hayatın ergenlik çağı sırasındaki ikinci on yılında ve yaşın artmasına paralel olarak daha sık görülmektedir. Osteosarkom bu nedenle 15 ile 19 yaş arasındaki gençlerde çocukluk ve gençlik çağında görülen kötü huylu hastalıkların büyük bir kısmını (%5'in üzerinde) oluşturmaktadır. Bu hastalık, kız çocuklarda 14 yaş, erkek çocuklarda ise 16 yaş civarında en sık görülür. Erkekler bu hastalığa kadınlardan daha sık yakalanır.

4 Türkische Patienten-Kurzinformation Osteosarkom Seite 4 von 15 Konumu ve dağılımı Osteosarkomlar çoğunlukla kolların ve bacakların mafsala ilik taşıyan kemiklerinde (metafizler) oluşur. Tüm osteosarkomların % 50'sinden fazlası diz mafsalı bölgesinde bulunmaktadır. Tümör sadece kemiğe ve iliğe yayılabilir, ancak çoğu zaman az ya da çok yoğun bir şekilde yumuşak dokuya, yani bağ dokusuna, yağ dokusunu ve kas dokusuna ve/veya yakındaki sinir dokularına da geçer. Çocukların ve gençlerin takriben %20'sinde diyagnoz sırasında görülebilen metastazlar bulunur. Ancak diğer tüm hastalarda da tümörün kan ve lenf yoluyla diğer organlarda - mikro metastaz denilen - en küçük kardeş metastazlar oluşturduğu daima kabul edilmelidir. Bunlar, sadece boyutlarının küçük olması nedeniyle henüz ispat edilememektedir. Osteosarkomlar en sık akciğerlerde (takriben % 70), kemiklerde ve diğer organlarda daha nadiren oluşur. Metastazlar aynı zamanda akciğerde ve kemiklerde de görülebilir. Tümör, sadece çok nadiren, (hastaların % 5'inden daha azında) baştan beri çeşitli kemiklerde görülür. Bu durumda multiloküler hastalıktan söz edilir.

5 Türkische Patienten-Kurzinformation Osteosarkom Seite 5 von 15 Hassas dokusal özellikleri ve tümör tipleri Osteosarkomun tipik bir özelliği, tümör hücrelerinin - sağlıklı kemik oluşturan hücrelerden farklı olarak - olgunlaşmamış (Osteroit) üretmesidir. Bu tümör hücrelerinin kemiğin temel maddesini oluşturduğu, ancak kireç oluşturmadığı anlamana gelmektedir. Sadece bu durum sonucu dahi, osteosarkomun diğer kemik tümörlerinden ayrımı yapılabilir. Ayrıca, bir osteosarkomun hassas dokusal özellikleri ve öylece tümörlerin kısmen biyolojik hareket şekli de çok çeşitlidir. Çocuklarda ve gençlerde görülen çoğu osteosarkom çok çabuk büyür ve yayılır, yani bu tümörler kötü huyludur (yüksek maligne). Sadece az sayıda osteosarkom türleri düşük veya orta dereceli kötü huylu olarak nitelendirilebilir. Dünya Sağlık Organizasyonu (İngilizce: World Health Organisation, WHO) osteosarkomları hassas dokusal özelliklerine göre aşağıda belirtilen tiplere göre ayırmaktadır (WHO Klasifikasyonu): Konvansiyonel osteosarkom (çok kötü huylu) Teleangiektatik osteosarkom (çok kötü huylu) Küçük hücreli osteosarkom (çok kötü huylu) Düşük maligne merkezi osteosarkom (az kötü huylu) İkincil osteosarkom (genelde çok kötü huylu) Paraossal osteosarkom (genelde az kötü huylu) Periostal osteosarkom (orta derecede kötü huylu) Yüksek maligne yüzey osteosarkomu (çok kötü huylu) En sık olanı konvansiyonel osteosarkomlardır. Tüm osteosarkomların % 80 ile 90'ını oluşturan bunlar WHO-Klasifikasyonuna göre daha alt gruplara ayrılır. Diğer tüm osteosarkomlar nadiren görülür (her biri % 5'ten daha az). Bir osteosarkomun kötü huylu olmasının derecesi tedavi planlamasında dikkate alınır.

6 Türkische Patienten-Kurzinformation Osteosarkom Seite 6 von 15 Sebepleri Osteosarkom hastalığının oluşma sebepleri günümüze kadar pek bilinmemektedir. Genetik ve büyümeye bağlı sebepler dikkate alınır. Ayrıca, bir osteosarkomun oluşması riskini artırabilen birçok faktör bilinmektedir. Buna, örneğin ışın tedavisinde verilen radyoaktif ışınlar ve bazı kanser hastalıklarının kemoterapik tedavisinde kullanılan belirli hücre zehirleri (Sitostatikler) aittir. Bunlar, kemik oluşturan hücrelerin genetik maddesine zarar verir ve böylece kemik tümörünün oluşmasına katkıda bulunabilir. Ayrıca, iki taraflı Retinoblastom veya bir Li-Fraumeni-Sendromu gibi ırsi hastalıklardan muzdarip çocuklar ve gençlerde risk daha yüksektir. Örneğin Paget hastalığı (Morbus Paget) gibi çeşitli müzmin kemik hastalıkları da artan oranda osteosarkom riski içermektedir. Ancak, osteosarkomlu hastaların çoğunda (%90) yukarıda belirtilen risk faktörlerinin hiç biri ıspat edilememektedir.

7 Türkische Patienten-Kurzinformation Osteosarkom Seite 7 von 15 Hastalık belirtileri Osteosarkomlu hastalarda en sık şikayetler, tümörden etkilenen bölgelerde oluşan şişkinlikler ve ağrılardır. Ağrılar düzensiz olarak görülebilir ve zorlanmaya bağlı hissedilebilir. Ağrılara ilaveten -tümörün büyümesi ile birlikte - ilgili kemik bölgesinde bir şişme görülebilir. Bu, kızarık veya aşırı sıcak olabilir ve şartlara bağlı olarak hareket edince ağrıya sebebiyet verir. Bazen buradaki küçük bir yaralanma kemiğin kırılmasına (patolojik fraktür) yol açar. Kemik kırılması, bazı hastalarda (takriben %5) ilk semptomu oluşturur. Şikayetler, ağrıya hassas kemiğin içindeki tümörün ve yumuşak dokunun büyümesi sonucu başlar. Hastalığın ileri safhasında ateş, kilo kaybı ve/veya genel yorgunluk gibi genel belirtiler eklenebilir. İlk semptomlardan nihai diyagnoza varana kadar birkaç hafta veya birkaç ay geçebilir. Burada tarif edilen şikayetleri bulunan çocuk ve gençlerde tabii mutlaka bir osteosarkomu veya diğer bir kötü huylu kemik tümörü var demek değildir. Kötü huylu bir hastalığın bulunmadığından emin olmak için buna rağmen çocuk yaşta ve gençlik yıllarında belirebilecek her kemik ağrısının tecrübeli bir çocuk doktoruna söylenmesi ve açıklığa kavuşturulması tavsiye edilir.

8 Türkische Patienten-Kurzinformation Osteosarkom Seite 8 von 15 Teşhis Doktor veya çocuk doktoru muayene edilen insanın hastalık geçmişinde (anamnez) ve bedensel muayene kapsamında habis huylu kemik tümörü olabileceğine dair veriler elde ederse, hastayı özellikle çocuk ve gençlerde kanser hastalıkları uzmanı bir kliniğe (Pediatrik Onkoloji ve Hematoloji Kliniğine) havale edecektir. Zira böyle bir tümör şüphesi durumunda hastanın habis huylu kemik tümörüne sahip olup olmadığı konusunda çeşitli uzmanların çalışması ile ve geniş kapsamlı muayenelerle bir kanaate varılması ve ayrıca hastalığın vücutta hangi yayılma safhasında olduğunun ve hangi tümör türünün bulunduğunun da anlaşılması gerekir. Ancak bu araştırmalar yapıldıktan sonra uygun bir tedavi ve prognoz mümkün olabilir. Kötü huylu kemik tümörü şüphesi genellikle röntgen filminde görülebilen tipik bulgularla [röntgen muayenesi] kuvvetlenebilir. Manyetik rezonans tomografisi (MRT) ve/veya bilgisayar tomografisi (CT) gibi çeşitli ek görüntüleme metodları yardımıyla tümör hakkında ek bilgiler elde edilir. Bu metodlarla örneğin tümörün tam konumu ve büyüklüğü, çevre dokusuna uzaklığı (kas dokusuna ve kiriş dokusuna veya eklem kapsüllerine mesafesi) çok belirgin şekilde görüntülenebilir. Skip metastaz denilen metastaz oluşumlar da bu metodlarla iyi görüntülenebilir. MRT metodu, yumuşak kısımlarda ve kemik iliğinde tümör arayışında CT metoduna kıyasla daha iyi netice vermektedir. Bu gerçekten dolayı röntgen filmlerinin yanı sıra hasta kemiklerin ilk muayenesinde MRT metodu daha çok kullanılmaktadır. Bir osteosarkomun diyagnozu yani teşhisi nihai olarak sağlama alabilmek için tümörden mutlaka operatif yolla bir doku numunesi alınmalı (biyopsi) ve uzmanlar tarafından incelenmelidir. Metastaz arayışı amacıyla röntgen filmleri çekilir, akciğerin bilgisayar tomografi muayenesi yapılır ve bunlara ek olarak kemikler sintigrafi muayenesinden geçirilir. Araştırmalar kapsamında, Positron-Emisyon-Tomografisi (PET) gibi görüntü sunan yöntemlerin ek bilgiler kazandırıp kazandırmayacağı araştırılır. Tedaviye başlamadan önce kalbin işlevi (Elektrokadriyografi [EKG] ve Ekokardiyografi), işitme işlevi (Audiometre), böbreklerin ve akciğerin çalışması kontrol edilir ve çeşitli kan tahlilleri yapılır. Böyle başlangıç verilerine dayanarak muhtemelen terapi boyunca belirebilecek değişiklikleri daha iyi değerlendirebilmek ve tedavide ilgili şekilde dikkate almak mümkündür.

9 Türkische Patienten-Kurzinformation Osteosarkom Seite 9 von 15 Terapi planı Diyagnoz tespit edildikten sonra terapi planlanır. Mümkün olduğunca kişisel ve hastaya uyarlanmış (risk adaptasyonlu) bir tedavinin gerçekleştirilebilmesi amacıyla, tedavi timi planın hazırlanmasında hastadaki prognoz durumunu etkileyen belirli faktörleri (risk ve prognoz faktörlerini) dikkate alır. Osteosarkomlu hastalarda önemli prognoz faktörleri bir yandan tümörün cinsi, konumu, yayılması ve diğer yerlere sıçramasıdır. Buna dair bilgiler tanımı yapılan diyagnoz metodları yardımıyla elde edilir. Tümörlerin ameliyatla alınmasının boyutu da (kısmen veya tamamen) ve kemoterapinin hastalığa etkisi de çok önemli rol oynamaktadır. Tüm bu faktörler tedavi planına dahil edilir. Bu işlemin amacı, her hastada kendine göre mümkün mertebe en iyi tedavi sonucuna ulaşmaktır.

10 Türkische Patienten-Kurzinformation Osteosarkom Seite 10 von 15 Terapi Osteosarkomlu hastaların tedavisi prensip olarak bir ameliyattan (lokal terapi) ve bir kemoterapinin uygulamalarından oluşur. Sadece düşük dereceli kötü huylu osteosarkomlu nadiren hastalarda bazı hallerde bir ameliyat yeterli olabilir. Işın tedavisi önemsiz bir rol oynamaktadır. Işın tedavisine, bir ameliyatın kapsamlı bir şekilde mümkün olmaması halinde, başvurulur. Tedavinin toplam süresi dokuz ile on iki ay kadardır. Bu çerçevede aşağıdaki terapi süreçleri söz konusudur: Ameliyattan önce kemoterapi süreci Tedaviye normalde takriben on haftalık bir kemoterapi süreci (ameliyat öncesi, neoadjuvant veya endüksiyon kemoterapi) ile başlanır. Bu kemoterapinin hedefi tümörü ve muhtemelen mevcut metastazları küçültmek ve öldürmek ve ayrıca daha başarılı bir ameliyatın yapılması için bir ön hazırlık oluşturmaktır. Bunun da ötesinde kemoterapi ile gözle görülmeyen küçük tümörlerin (mikro metastaz) küçültülmesini ve imha edilmesini ve tümörün yayılmasına engel olunmasını hedeflenir. Mümkün olduğunca bütün kötü huylu tümör hücrelerini imha edebilmek için, osteosarkomla mücadelede çok etkili olan hücre büyümesini frenleyen birçok ilaç (sitostatikler) bir kombinasyon halinde kullanılır. Bunlar arasında örneğin Methotrexat, Adriamycin ve Cisplatin adlı ilaçlar vardır. Sitostatikler birkaç günlük kemoterapi devreleri çerçevesinde infüzyon şeklinde hastaya verilir; bu arada hasta hastaneye yatırılır. Terapi aralarında ise hasta genellikle evine gönderilir, ancak şiddetli yan etkiler belirirse yataklı hasta olarak hastaneye yatırılır. Ameliyat Kemoterapiden sonra tümör ameliyatla mümkün olduğunca tamamen alınır. İyileşme şansı olması için muhtemel mevcut metastazların da alınması gerekmektedir. Uzuv alanında sağlanan ameliyat tekniklerindeki ilerlemeler sayesinde günümüzde tümörün alınması kesme (ampütasyon) gerekli olmadan da mümkündür. Ameliyatla alınan osteosarkomu, operasyondan sonra patolog tarafından laboratuvarda incelenir ve bu incelemeyle hastalığın daha evvel uygulanan kemoterapiye nasıl yanıt verdiği anlaşılabilir. Bunu anlayabilmek için arta kalan tümör hücrelerinin sayısına bakılır. Oranın %10'dan az olması halinde, tümöre tepkinin olumlu olduğundan söz edilir. Osteosarkom hastalığına yakalanmış

11 Türkische Patienten-Kurzinformation Osteosarkom Seite 11 von 15 hastaların takriben yarısında bu orana ulaşılmaktadır. Tümörün ve/veya metastazın alınamaması veya tamamen alınamaması halinde tümör bölgesinin ilaveten ışına tabi tutulması düşünülebilir. Ameliyattan sonra kemoterapi süreci Kemoterapiye, ameliyattan sonra sözü edilen sitostatikler ilaçlarla en az 18 hafta boyunca devam edilir (ameliyat sonrası kemoterapi). Tümörün ameliyattan önce uygulanan kemoterapiye tepkisine ve hastanın hangi terapi planına göre tedavi edilmesine bağlı olarak başka ilaçlar da ilave (örneğin Ifosfamid, Etoposid, Interferon alfa) ilave edilebilir. Terapi süresi de uzatılabilir. Hastalığın tekrar nüksettiği hastaların tedavisi Hastalığın tekrar nüksettiği hastalarda (Rezidif) da iyileşme şansı olabilmesi için ilk tümörde olduğu gibi, tüm tümörlerin ameliyatla tamamen alınması gereklidir. Tek tük görülen akciğer metastazlarında, bunların özellikle osteosarkomun ilk diyagnozunun ardından iki ile üç yıl sonra görülmesi halinde, sadece bir ameliyat bazen hastalığı uzun vadeli olarak bastırabilir. Diğer tüm hallerde yeni bir kemoterapi gereklidir. Örneğin Carboplatin ve Etoposid veya Ifosfamid gibi ilaçlar kullanılır. Sadece bir palliatif terapinin mümkün olduğu hallerde ışın tedavisi söz konusu olabilir. Hastalığın nüksettiği hastalarda genel prognoz olumsuzdur.

12 Türkische Patienten-Kurzinformation Osteosarkom Seite 12 von 15 Terapi uyarlama araştırmaları Dünyanın büyük tedavi merkezlerinde osteosarkom hastası çocuk ve gençlere standart tedavi protokollü tedaviler uygulanmaktadır. Tüm bunların ortak amacı, hastaların hayatta kalabilme oranlarını arttırmak ve aynı zamanda terapiye bağlı olumsuz ardıl sonuçların azaltılmasıdır. Burada sözü edilen tedavi protokollarına uygun tedavi uygulamak, genellikle terapi uyarlama araştırmaları kapsamında gerçekleşmektedir. Almanya da Osteosarkom hastalarının EURAMOS 1 terapi uyarlama yani iyileştirme araştırmasına alınmaları haziran 2011 tarihine kadar mümkündü. EURAMOS 1 araştırması, Alman çocuk ve gençlerde kanser hastalıkları uzmanlar grubu (Pediatrik Onkoloji ve Hematoloji Dairesi, GPOH) bünyesindeki Kooperatif Osteosarkom Araştırma Grubu COSS tarafından tarafından diğer saygın araştırma gruplarıyla birlikte gerçekleştirilmektedir. Bu araştırmaya tüm Almanya, diğer Avrupa ülkeleri ve Kuzey Amerika ülkelerinden çok sayıda çocuk kliniği ve tedavi kurumları katılmaktadır. Araştırmanın Almanya merkezi, Stuttgart kentindeki Olgahospital çocuk ve gençlik hastalıkları kliniğinde bulunmaktadır (araştırma başkanı: Prof. Dr. med. Stefan Bielack). EURAMOS araştırmasına artık yeni hasta alınmama tarihinden itibaren, müteakip yeni bir araştırma başlatılana kadar, hastaların tümü COSS Register diye adlandırılan bir veri bankasında kaydedilmektedir. Bunların tedavileri şimdiye kadarki araştırmanın standart terapi tavsiyeleri doğrultusunda yapılmaktadır tarihine kadar EURAMOS 1 araştırmasına alınan hastalar içinse, halen şimdiye kadarki araştırma protokolleri geçerlidir.

13 Türkische Patienten-Kurzinformation Osteosarkom Seite 13 von 15 Prognoz Osteosarkom hastası çocuk ve gençlere ilişkin prognoz çeşitli faktörlere bağlıdır. Önemli olan, özellikle tümörün türü ve yeri, diyagnoz anında yayılması, hastalığın ameliyattan önce uygulanan kemoterapiye tepkisi ve tümör alınmasının boyutudur. Terapi optimumlaştırma araştırmaları kapsamındaki terapi alanında sağlanan ilerlemeler sayesinde yüksek maligneli osteosarkom hastalarının kurtulma şansı son otuz yılda oldukça artmıştır. Çeşitli terapi metodlarının kombinasyonu ve özellikle yoğun, standartlaştırılmış kombinasyon kemoterapilerin uygulamaya konulması sonucu günümüzde % 60 üzerinde kurtulma oranına ulaşılabilmektedir. Olumlu bir prognoz için genellikle ön şart, tümörün tamamen alınması ve hastalığın kemoterapiye iyi yanıt vermesidir. En yüksek şansa, takriben % 70'e kadar iyileşme şansı ile kolları ve bacakları metastazlaşmamış tümörlü hastalar sahiptir. Bu kapsamda, hastalığın kemoterapiye tepkisi belirleyici bir rol oynamaktadır. Tepkinin olumlu olduğu hastaların (yani kemoterapiden sonra yaşayan tümör hücreleri %10'dan daha az) tepkinin olumsuz olan hastalara kıyasla prognozu çok daha iyidir. Tepkinin olumsuz olduğu hastalarda hastalığın nüksetmesi tehlikesi yüksek, kurtulma şansı ise çoğu zaman %50'nin altındadır. Gövdede bir tümör olan veya büyük tümörlü hastaların prognozu bir uzuv tümörlü veya küçük bir tümörlü hastalara kıyasla daha olumsuzdur. Metastazların mevcut olması halinde, her şeyden önce konum ve ameliyat edilebilirlik belirleyicidir. Tek tük, ameliyat edilebilir akciğer metastazlı hastalar kemik tümörlü veya multilokulör osteosarkomlu hastalara kıyasla daha fazla kurtulma şansına sahiptir. Uyarı: Yukarıda sözü edilen iyileşme oranları istatistiksel verilerdir. Yalnızca tüm osteosarkom hastaları için önemli ve gerçeğe uygun bir ifade oluşturmaktadır. Bir hastanın iyileşeceği veya iyileşmeyeceği konusunda istatistiğe dayanarak birşey söylemek mümkün değildir. İyileşme sözcüğü burada özellikle tümörden arındırma şeklinde anlaşılmalıdır. Zira bugün mevcut terapi metodları uzun süreli olarak tümörsüz olmayı mümkün kılabilse de, çoğu hallerde bunun istenmeyen yan etkileri ve geç hasarları ortaya çıkabildiğinden yoğun bir rehabilitasyon ve uzun süreli ortopedik bakım uygulamasını gerekli kılmaktadır.

14 Türkische Patienten-Kurzinformation Osteosarkom Seite 14 von 15 Kaynakça Bielack S. Osteosarkome Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft und der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie) AWMF online 2008 uri: Bielack S, Machatschek J, Flege S, Jürgens H Delaying surgery with chemotherapy for osteosarcoma of the extremities Expert Opin Pharmacother 2004, 5: 1243 [pmid: ] Bielack S, Kempf-Bielack B, Delling G, Exner G, Flege S, Helmke K, Kotz R, Salzer-Kuntschik M, Werner M, Winkelmann W, Zoubek A, Jürgens H, Winkler K Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk J Clin Oncol 2002, 20: 776 pmid: Bielack S, Flege S, Kempf-Bielack B Behandlungskonzept des Osteosarkoms Onkologe 2000, 6: , 20: 776 doi: /s Bielack S, Kempf-Bielack B, Schwenzer D, Birkfellner T, Delling G, Ewerbeck V, Exner G, Fuchs N, Göbel U, Graf N, Heise U, Helmke K, von Hochstetter A, Jürgens H, Maas R, Munchow N, Salzer-Kuntschik M, Treuner J, Veltmann U, Werner M, Winkelmann W, Zoubek A, Kotz R Neoadjuvant therapy for localized osteosarcoma of extremities. Results from the Cooperative osteosarcoma study group COSS of 925 patients Klin Pädiatr 1999, 211: 260 [pmid: ] Graf N Osteosarkome, in: Gutjahr P (Hrsg.): Krebs bei Kindern und Jugendlichen Deutscher Ärzte-Verlag Köln 5. Aufl. 2004: isbn: Kaatsch P, Spix C German Childhood Cancer Registry - Annual Report 2008 (Jahresbericht 2008 des Deutschen Kinderkrebsregisters) Technischer Bericht, Universität Mainz 2008 uri:

15 Türkische Patienten-Kurzinformation Osteosarkom Seite 15 von 15 Lion Th, Kovar H Tumorgenetik, in: Gutjahr P (Hrsg.): Krebs bei Kindern und Jugendlichen Deutscher Ärzte-Verlag Köln 5. Aufl. 2004: isbn: Zoubek A, Windhager R, Bielack S. Osteosarkome, in: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer CH, Ritter J (Hrsg.): Pädiatrische Hämatologie und Onkologie Springer-Verlag 2006: isbn: