Tekrarlayan Aftöz Stomatit

Transkript

1 Tekrarlayan Aftöz Stomatit S. fiebnem K l ç*, Tuna Demirbafl** * Uluda Üniversitesi T p Fakültesi, Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal, Doç. Dr. ** Uluda Üniversitesi T p Fakültesi, Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal, Araflt rma Görevlisi Dr. Tekrarlayan aftöz stomatit (TAS) periyodik olarak oral kavitede ortaya ç kan ve kendili inden iyileflen tek veya çok say da ülserlerdir. Bu yüzeyel ve yuvarlak ülserler esas olarak keratinsiz mukozay içeren enflamasyon fleklinde tan mlanabilir (1). TAS % 2-66 görülme s kl ile en çok karfl lafl lan a z mukozas hastal d r (2). spanya'da görülme s kl % 2.24 'dür (3), bu oran Crivelli'nin düflük sosyoekonomik grupta % 2 olarak bildirdi i görülme s kl na benzerdir (4). Kuzey Amerika'da çocuklardaki görülme s kl ise %1.1'dir (5). TAS'in etyolojisi bilinmemektedir, ancak kal tsal özellikleri vard r ve a z mukozas na karfl immün yan ttaki de iflkenlikle iliflkili oldu u düflünülmektedir. TAS; Behçet hastal, sistemik lupus eritematozis, çölyak hastal ve Crohn hastal gibi tekrarlayan a z içi ülser görülen hastal klardan ay rt edilmelidir (6). Klinik olarak TAS afl r derecede a r l etraf nda k rm z bir hale olan yüzeyel ülserler olarak karfl m za ç kar. Selim aftlar küçük (çap 1 cm'den küçük) ve yüzeyel olurlar ( fiekil 1). Bu hastalarda efllik eden baflka bir patoloji genellikle yoktur. Üveit, genital ülser, konjunktivit, artrit, atefl veya adenopati ile birlikte görülen aftöz ülserlerde altta yatan daha ciddi hastal klar araflt r lmal d r. Minör, majör ve herpetiform olmak üzere 3 klinik alt çeflidi vard r. Minor aftöz ülserler en s k karfl lafl lan alt gruptur ve TAS'lerin % 80-90' n oluflturur. Ay r c tan da oral herpes simpleks ilk s radad r (7). Bu yaz da klinikte s kl kla karfl lafl lan tekrarlayan aftöz stomatitin etiyolojisi, klinik bulgular, topikal ve sistemik tedavileri gözden geçirilmifltir. Etiyoloji ve Epidemiyoloji Küçük çocuklarda oral ülserlerin en s k nedeni oral mukozaya mekanik, kimyasal veya termal travmad r. En çok dilin yan taraflar nda, dudaklarda, yanak mukozas nda veya damakta görülür. Ön damaktaki aftlar genellikle s cak yiyecek veya içeceklerden sonra oluflur. Parmaklar n emen çocuklarda yumuflak damakta travmatik ülserler ortaya ç kabilir. Di er nedenler aras nda sistemik hastal klar, beslenme bozukluklar, g da alerjileri, sigara, genetik yatk nl k, immünolojik bozukluklar, psikolojik stres, çeflitli ilaçlar ve HIV enfeksiyonu say labilir. Yap lan çal flmalarda stres, beslenme bozukluklar, travma, hormonal de ifliklikler, diyet ve immünolojik bozukluklar n olay bafllatan faktörler oldu- u belirlenmifltir. Alerji, progesteron düzeyi ve aile hikayesi araflt r lan di er faktörlerdir (9). TAS en s k yafllar aras nda görülür. Hastalar n % 40' ndan fazlas nda aile öyküsü vard r. Hem annede hem de babada TAS varsa çocukta TAS görülme ihtimali artm flt r. Fakat TAS ile anlaml birliktelik gösteren belirli bir HLA haplotipi bulunamam flt r. Patogenez Etiyoloji ve patogenez kesin olarak bilinemese de oral mukozaya karfl bir immün reaksiyon ile iliflkili güçlü bir kal tsal faktör mevcudiyetinin altta yatt düflünülmektedir. TAS'de lezyonlar genellikle bir nedene ba l olarak ortaya ç kmaz; lezyonun geliflebilmesine uygun bir ortamda ortaya ç kar. Bu ortam sa layan faktörler aras nda travma, sigara, stres, hormonal durum, aile hikayesi, g da alerjisi, enfeksiyon veya immün sistem say labilir. Hekimler TAS geliflimindeki etkili olan faktörlerin hepsini de erlendirmelidir. mmünolojik Mekanizmalar Keratinositler aras nda ve/veya bazal laminadaki di er yap - lar aras ndaki ba lant n n kaybolmas na neden olan immünopatolojik mekanizmalar vard r. Bir k sm nda adezyon molekülleri olan desmozom, hemidesmozoma ve bazal laminaya karfl otoantikorlar oluflabildi i gösterilmifltir. Antijenler, haptenler veya otoantijenler belli olmasa da epitel içinde ortaya ç kan antijenik uyarana karfl oluflan bir gecikmifl tip hipersensivite veya hücresel bir immün yan t n varl na dikkat çekilmektedir. Bir baflka çal flmada ise oral mukozadaki bu enflamatuar lezyonlara, oral mukazan n belirli bölümlerine yönelik olarak ortaya ç kan ve artm fl hücresel immün yan ta neden olan anormal mukozal sitokin sal n m n n neden oldu u düflünülmektedir. Hücresel immün yan tla uyumlu olarak TAS lezyonlar nda IL-2, interferon gamma ve tümor nekrozis faktör alfan n mrna'lar artm fl bulunmufltur. TAS lezyonlar nda IL-10 düzeyinin düflük oldu u ve TAS'li hastalar n normal mukozalar nda IL-10'un düflük seviyede oldu u bildirilmifltir. Travma veya di er uyaranlarla bafllayan enflamatuar reaksiyonun, IL-10'daki fonksiyonel ek- Yaz flma Adresi: Doç. Dr. S. fiebnem K l ç,uluda Üniversitesi T p Fakültesi, Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal, Çocuk mmunoloji Bilim Dal Görükle / Bursa Telefon: , sebnemkl@uludag.edu.tr 107

2 Güncel Pediatri 2005 ; 4 : sikli e ba l olarak s n rland r lamamas TAS patogenezinde önemli olabilir (10). Bazrafshani ve ark. TAS patogenezinde sorumlu olabilecek sitokin gen polimorfizmini (IL-1A, IL-1B, IL-1RN ve IL-6 geni) araflt rm flt r. IL-1B-511 G/G homozigot alleli ile TAS aras nda anlaml bir iliflkili bulunmufltur (11). Mikrobiyolojik Mekanizmalar TAS'de mikrobiyolojik bir etiyoloji tan mlanamasa da baz çal flmalarda TAS gelifliminde Streptococcus veya Helicobacter pylori'nin etkili olabilece i gösterilmifltir (12,13). Streptokoklar ve glukoziltransferaz D (GtfD) antijenleri özellikle TAS'in alevlenme döneminde rol almaktad r. Lezyonlardan s kl kla izole edilen Streptococcus sanguis veya s flok proteinine karfl çapraz reaktivite immünolojik bir zemin haz rlayabilir. Ek olarak baz çal flmalarda TAS'li hastalarda viridans streptokoklara karfl artm fl antikor titreleri oldu u bildirilirken baflka çal flmalarda tam tersi bildirilmektedir. Bir baflka çal flmada ise TAS'de PCR ile hastalar n %72'sinde Helicobacter pylori saptanm flt r. TAS'de virüslerin muhtemel rolü yeniden araflt r lmaktad r. TAS lezyonlar nda Herpes virüs virionlar gösterilemese de baz hastalarda dolafl mdaki mononükleer hücrelerde Herpes simplex RNA's saptanm flt r (14). TAS gelifliminde insan herpes virüs 6 (HHV-6) ve Ebstein-Barr virüsün rol ald öne sürülmüfltür, fakat çal flma az say da hastada yap lm flt r. TAS'de insan sitomegalovirüs (HCMV) veya varicella zoster virüsün (VZV) etiyolojik rolleri hakk nda çeliflkili serolojik ve moleküler veri vard r (15). Tan TAS'de tan klinik olarak konur çünkü özgün bir tan testi yoktur. Tan da anamnez, muayene ve baz testlerin sonucu önemlidir. Tan da en önemli nokta do ru ve ayr nt l anemnezdir. Bafllatan faktörler, lezyonlar n s kl, lezyonlar gerileten veya artt - ran faktörler belirlenmelidir. Baflka sistemik özellikleri olan hastalarda multidisipliner yaklafl m önemlidir. Ek bulgular n varl ve a z içinde tutulumun yeri do ru tan için hekime yol gösterir. Kesin tan için kan tahlilleri ve nadiren oral kültürler veya biyopsi yap labilir (16). Birçok vakada herpetik lezyonlarla aftöz stomatit birbirinden ayr labilir. TAS lezyonlar genellikle keratinsiz oral mukozada ortaya ç karak; yemeyi, konuflmay ve yutkunmay engelleyecek kadar a r ya neden olabilir. Lezyonlar bafllamadan önce lezyon yerinde lokal bir rahas zl k ortaya ç kar. A r n n fliddeti de iflkendir ve genellikle lezyonun boyutundan ba- ms zd r. TAS günler veya aylar içinde tekrarlayan bir veya daha fazla, a r l ülserlerle karakterizedir. Akut ülserlerin ço u tedavi gerektirmeden kendili inden iyileflir fakat ortaya ç k fl nedeninin anlafl lmas lezyonlar n tekrarlamas n n veya ülserlerin kronikleflmesinin önlenmesinde önemlidir (17). Minör Aftöz Stomatit: En s k görülen grup olup kad nlarda daha s k (1:3) görülür. Minör aftöz stomatit gri beyaz psödomembranl 5 mm'den küçük çapl, yuvarlak veya oval, etraf eritemli bir haleyle çevrili yüzeyel ülserlerle karakterizedir. Genellikle bir lezyon vard r, fakat 1-5 ülser de görülebilir. Semptomlar bafllad ktan 7-10 gün içinde aftöz ülserler iz b rakmadan iyileflir. Yafl ilerledikçe TAS daha az s kl kla görülür ve fliddeti azal r. Majör Aftöz Stomatit: Hastalar n %10'unda görülür ve daha büyük (>1cm), derin, düzensiz ülserlerle karakterizedir. Erkeklerde daha s k görülür (1:0,8). Majör aftöz ülserler a z içinde herhangi bir yerde gruplar halinde ortaya ç kabilir ve minör aftlara göre çok daha a r l d rlar. Lezyonlar krater fleklindedir, doku hasar daha fazlad r ve skar b rakarak iyileflirler. Majör aftlar 6 hafta veya daha uzun sürebilir ve bakteri veya mantarlarla sekonder enfekte olabilirler.majör aftlar minörlere göre daha büyüktür, daha geç iyileflir, iyilefltikten sonra skar geliflebilir. HIV ve AIDS gibi immun yetmezlikle seyreden hastal klarda beslenme s ras nda afl r a r ya neden olup kilo kayb na yol açabilirler. Herpetiform Aftöz Stomatit: Daha ileri yafllarda görülür (29). Asl nda isimlendirme yanl flt r çünkü herpetik bir enfeksiyon de- ildir. Ülserlerin görünümü primer herpetik gingivostomatite benzedi i için bu flekilde adland r lm flt r. Ek olarak genellikle keratinsiz yüzeylerde görülse de herpetiform aftlar nadiren keratinize yüzeylerde ortaya ç kabilir. Herpetiform lezyonlar küçük (1-2 mm), çok say da, yüzeyel, birleflme e iliminde olup genifl düzensiz ülserler olufltururlar ve 7-10 gün içinde skar b rakmadan iyileflir. Herpetiform aftlar di er tiplerden daha geç yaflta ortaya ç kar, ilk atak genellikle 2. veya 3. dekattad r (18). Ay r c Tan TAS'in ay r c tan s n kolaylaflt rabilmek için baz faktörler bilinmelidir. Bunlar öncü belirti ve bulgular, lezyonun yeri ve lezyonun ilk ve son görünümüdür. Genelde vakalar n ço u selim olup birkaç haftada kendili inden iyileflse de bu ülserasyonlar altta yatan vitamin eksikli inden otoimmüniteye kadar de iflen sistemik hastal klar olabilir. Ayr ca TAS tekrarlayan oral ülserlerin görüldü ü Behçet hastal, Sweet sendromu, agranulositoz, periodik atefl sendromu, sistemik lupus eritematozis, Çölyak hastal, birçok nütrisyonel eksiklik ve Crohn hastal gibi hastal klardan ay rt edilmelidir (19-25). MAG C sendromu (oral ve genital ülserler, k k rdak iltihab ), Marshall sendromu veya PFAPA sendromu (periyodik atefl, aftöz stomatit, faranjit, servikal adenit) gibi kompleks aft varyantlar n n çocuklarda tekrarlayan atefl ataklar ile karakterize periyodik hastal klara neden oldu u tan mlanm flt r ve TAS ay r c tan s nda dikkate al nmal d r (26,27). nsan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonunda görülen aft benzeri oral ülserasyonlar, yine ay r c tan da akla gelmelidir (28). Lesh-Nyhan sendromu gibi kendine zarar verme durumunun görüldü ü hastalar istemli olarak dudaklar n veya dillerini s rabilirler, bu da aftöz stomatit geliflimine neden olabilir. Tekrarlayan Herpetik Stomatit TAS ve herpetik aftöz lezyonlar s k görülen ve genellikle birbiri ile kar flan hastal klard r. Asl nda birbirinden tamamen farkl bu iki lezyon birkaç ortak özelli i paylaflt klar için birbiriyle kar fl r. Herpes simplex tip 1'in neden oldu u oral enfeksiyonlar sa l kl insanlarda yayg n olarak görülebilir. Küçük çocuklarda, ilk enfeksiyonda yayg n orofarengiyal veziküler döküntüler geliflir. HSV'ün tipik oral rekürensi mukokutanöz bileflkede bir veya birkaç adet vezikül fleklinde ortaya ç kar. Çocuklarda ilk Herpes simplex virüs enfeksiyonu enfekte kiflilerle temastan sonra ortaya ç kar (flekil 2) (29). Herpetik lezyonlar tüm oral mukozada ve difl etlerinde, dilin üzerinde ve sert damakta görülebilir. lk enfek-

3 siyondan sonra HSV, trigeminal gangliyona göç eder, latent duruma geçer ve travma, stres, günefl fl, so u a maruz kal nd - nda veya immünsüpresyon geliflti inde reaktive olur. Herpetik stomatitin prodromal semptomlar lezyon yerinde lokal a r, kafl nt ve yanma hissidir (30). Herpetik lezyonlar 1 mm veya daha küçük vezikül gruplar ndan oluflmaktad r Daha sonra veziküler patlay p ülserler olufltururlar ve bunlar da 2 hafta içinde iz b rakmadan iyileflir. Baz kiflilerde tekrarlayan herpetik lezyonlardan sonra eritema multiformenin efllik etti i, düzenli olarak 7-10 günde bir tekrarlayan yayg n stomatit görülür. Genelde kendili inden iyileflse de bu oral enfeksiyon yemek yemeyi engelleyebilir, atefl ve lenfadenopati yapabilir. Semptomlar 2 hafta sürebilir. Teflhis klinik bulgularla konur, laboratuar testleriyle do rulan r. Aftöz ülserler bulafl c de ilken herpetik lezyonlar bulafl c d r. Özellikle vezikül ve ülserasyon döneminde bulafl c d r (29). TAS ve herpetik stomatitin ayr m önemlidir çünkü farkl flekilde tedavi edilirler. Küçük çocuklar a r y kontrol etmek ve dehidratasyonu tedavi etmek için hastaneye yat r labilir. Primer herpetik gingivostomatitin tedavisinde asiklovir etkili bir flekilde kullan labilir. Aftöz ülserlerde kullan lan topikal steroidler herpetik lezyonlarda kullan l rsa ciddi sorunlar ortaya ç kabilir. Ba fl kl k Sistemi Bask lanm fl Kiflilerde Orofasiyal Virüs Enfeksiyonlar Ba fl kl k sistemi bask lanm fl kiflilerde orofasiyal viral enfeksiyonlar s kt r. En s k Herpes Simpleks virüs (HSV) enfeksiyonlar görülür. Varisella Zoster virüs (VZV) enfeksiyonlar daha az görülür, fakat daha a r seyreder. Epstein-Barr virüsü (EBV) ülserlere, lenfoproliferatif sendromlara veya oral lökoplakiye neden olabilir. nsan Herpes virüsü 6 (HHV6) tekrarlayan aftöz stomatiten sorumlu olabilir. A z ve yüzdeki enfeksiyon ve lezyonlarda di er virüslerin etkilerini ortaya ç kartmak için çal flmalar devam etmektedir. Behçet Hastal Behçet hastal nedeni bilinmeyen birçok sistemi tutan enflamatuar bir hastal kt r. Tekrarlayan a z içi ve genital ülserler ile birlikte göz, deri, merkezi sinir sistemi, eklem ve damar tutulumu olabilir. Behçet Hastal n n en s k görülen bulgusu a z içinde tekrarlayan ülserasyonlard r. Oral ülserler küçük, yüzeyel fakat a r l olup dudaklarda, difletinde, dilde ve damakta görülebilir. Hastal n görülme s kl Akdeniz ülkelerinde ve uzak do uda özellikle Japonya'da fazlad r. Yap lan bir çal flmada insidans 1: bulunmufltur. Tan koyduran bir test yoktur fakat tan koymada yard mc klinik kriterler vard r. HLA-Bw51 geninin etkisi yak n zamanda do rulanm flt r fakat Behçet Hastal 'na genetik yatk nl n sadece %19'undan sorumlu oldu u tahmin edilmektedir. Patogenezde aktive olmufl T hücrelerinden sal nan sitokinlerin rolü önemlidir (20). Uluslararas Behçet Hastal Çal flma Toplulu unun tan ölçütlerine göre bir hastada a z içinde ülserasyonlara ek olarak tekrarlayan genital ülserasyon, gözde tutulum, deride tutulum veya pozitif paterji testinden en az ikisi varsa Behçet Hastal tan s konur. Nötropeniler Konjenital nötropenide absolü nötrofil say s azalm flt r veya saptanamaz. Nötropenik çocuklarda tekrarlayan ve a r seyreden sistemik enfeksiyonlar görülür. A z içinde ülserler, a r difleti iltihab, difletinde çekilme ve difllerin erken dökülmesi konjenital nötropenide s k görülen bulgulard r. Konjenital nötropeni tedavisinde granülosit koloni uyar c faktör kullan l r. Siklik nötropeni düzenli aral klarla (ortalama 3 hafta) nötrofillerin kandan ve kemik ili inden kaybolmas d r. Her nötropenik dönemde hastalarda atefl, titreme, bitkinlik, difleti iltihab ve aftöz stomatit görülür (25,23). Tedavi Aftöz stomatitin etiyolojisi tam olarak bilinmedi i için tedavisi ampiriktir. Tedavide antimikrobiyal ajanlar, antienflamatuarlar, immün modülatörler ve anestezikler kullan lmaktad r. TAS tedavisinin esas amac a r y gidermek, ülserlerin iyileflme süresini k saltmak ve normal oral ifllevi yeniden sa lamakt r. kincil amaçlar ise tekrarlamalar n s kl n, fliddetini azaltmak ve remisyonun devam n sa lamakt r. TAS birçok topikal ve sistemik ilaç ile baflar yla tedavi edilebilir. Klorheksidin glukonat gibi antimikrobiyal gargaralar ve topikal steroidler esas amaçlar sa layabilir fakat tekrarlama veya remisyon üzerinde etkili de ildir (34,35). Topikal steroidler (hidrokortizon hemisüksinat, triamkinolon asetonit, flusinonit, betametazon valerat, betametazon 17 benzoat, flumetizon pivolat, fiekil 1: Aftöz stomatitin mukozal lezyonu. fiekil 2: Herpetik lezyon. 109

4 Güncel Pediatri 2005 ; 4 : beklometazon dipropionat) TAS'in esas tedavisini oluflturmaktad r. Lezyon büyük ve ulafl labilir ise dekzametazon içeren topikal merhem veya jel kullan lmas flikayetlerde gerileme sa lar. Lezyonlar çok yayg nsa, zor erifliliyorsa veya çok say daysa steroidli gargara ifle yarayabilir. Dekadron (dekzametazon) eliksiri 0.5 mg/5 ml bu amaçla kullan labilir. Topikal anestetikli (benzokain %20) difl macunlar önerilebilir. Topikal bir antiülser ilaç olan amleksanoks macunu iyileflme zaman n k salt r ayr ca az da olsa topikal anestetik etkisi vard r. TAS tedavisinde topikal azelastin, alfa interferon, aminosalisilik asit ve Prostoglandin E2 gibi immün modülatör ilaçlar n kullan m n n etkili olabilece i öne sürülmüfltür (9,34,37,38). Ayr ca TAS tedavisinde ampirik olarak sistemik çinko sülfat deste i önerilmektedir (37,39). S k tekrarlayan veya topikal tedaviye yan t vermeyen a r hastal olan kiflilerde hastal kontrol edebilmek için sistemik tedavi gerekir. Bu amaçla kortikosteroidler, kolflisin, dapson, pentoksifilin, levamizol ve talidomit kullan l r. Tüm tedaviler paliyatiftir ve hiçbiri tam remisyon sa lamaz (37). Bu ilaçlar n kullan m flekilleri ve dozlar küçük çocuklarda ayarlanmal d r. Daha önemlisi tedaviye yan t vermeyen oral lezyonlar kesin teflhis ve tedavi için uygun bir uzmana gösterilmelidir. Oral kortikosteroidler topikal ilaçlara yan t vermeyen a r majör TAS vakalar için kullan lmal d r. Kolflisinde aftöz stomatit tedavisinde kullan lan ilaçlardan biridir. Fontes ve ark. kolflisinle tedavi edilen 54 aftöz stomatitli hasta bildirmifllerdir (40). Kolflisinin mg/gün dozunda en az 3 ay verilmesi önerilmifltir. Kolflisin etkili, iyi tolere edilen ve kolay kullan lan bir ilaç oldu- undan a r tekrarlayan aftöz stomatitte ilk ilaç olarak kullan labilece i öne sürülmüfltür. Konvansiyonel tedaviye cevap vermeyen s k TAS olan hastalarda immünsüpresif etkisi olan bir düflük molekül a rl kl heparin olan suloksit sistemik olarak kullan labilir. Suloksitin etkisi sistemik prednizolonunkine eflde erdir ve belirgin bir yan etkisi yoktur (41). Talidomit etkili bir ilaçt r fakat hem toksik hem de pahal oldu undan sadece oral kortikosteroidlere alternatif olarak kullan lmal d r. Bildirilen immün modülatör ve antienflamatuar özelliklerinden dolay dikkat çekmektedir. Mevcut bilgiler talidomitin mesajc RNA y k m n h zland r p, enflamatuar bir sitokin olan tümor nekrozis faktör (TNF) alfa aktivitesini azaltt gösterilmifltir. mmün disregülasyonun görüldü ü Behçet Hastal nda da aftöz stomatitin tedavisinde baflar ile kullan lmaktad r. Yeni çal flmalarda insan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonunda ilac n oral aftöz ülserlere karfl etkili oldu u gösterilmifltir. Talidomit tedavisi s ras nda periferik nöropati aç s ndan klinik ve baz hastalarda elektrofizyolojik monitörizasyon yap lmal d r. Gereken güvenlik önlemleri al nd nda talidomit mevcut tedavilerin yetersiz kald birçok hastal kta kullan labilir. Herhangi bir hematolojik eksikli in düzeltilmesi altta yatan neden ortadan kald r lmad kça yarars zd r. Birçok eser element içeren bitki özlü vitamin tabletlerinin s n rl yarar vard r. Kaynaklar 1. Ship JA, Chavez EM, Doerr PA, Henson BS, Sarmadi M. Recurrent aphthous stomatitis. Quintessence Int 2000; 31(2): Woo SB, Sonis ST. Recurrent aphthous ulcers: a review of diagnosis and treatment. J Am Dent Assoc 1996; 127: Garcia-Pola MJ, Garcia-Martin JM, Gonzales-Garcia M.Prevalence of oral lesions in the 6-year-old pediatric population of Oviedo (Spain). Med Oral 2002; 7(3): Crivelli MR, Aguas S, Adler I, Quarracino C, Bazerque P. Influence of socioeconomic status on oral mucosa lesion prevalence in school children.community Dent Oral Epidemiol 1988; 16: Kleinman DV, Swango PA, Pindborg JJ. Epidemiology of oral mucosal lesions in United States school children: Community Dent Oral Epidemiol 1994; 22: Greenberg MS, Pinto A. Etiology and Management of Recurrent Aphthous Stomatitis. Curr Infect Dis Rep. 2003; 5(3): Rees TD, Binnie WH. Recurrent aphthous stomatitis Dermatol Clin 1996; 14: Ship, JA. Recurrent aphthous stomatitis. An update. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1996; 81(2): Porter SR, Hegarty A, Kaliakatsou F, Hodgson TA, Scully C. Recurrent aphthous stomatitis. Clin Dermatol. 2000; 18(5): Buno IJ, Huff JC, Weston WL, Cook DT, Brice SL. Elevated levels of interferon gamma, tumor necrosis factor alpha, interleukins 2, 4, and 5, but not interleukin 10, are present in recurrent aphthous stomatitis. Arch Dermatol 1998; 134(7): Bazrafshani MR, Hajeer AH, Ollier WE, Thornhill MH. IL-1B and IL-6 gene polymorphisms encode significant risk for the development of recurrent aphthous stomatitis (RAS). Genes Immun. 2002; 3(5): Sun A, Chia JS, Chiang CP. Increased proliferative response of peripheral blood mononuclear cells and T cells to Streptococcus mutans and glucosyltransferase D antigens in the exacerbation stage of recurrent aphthous ulcerations. J Formos Med Assoc. 2002; 101(8): Victoria JMN, Kalapothakis E, Silva JFC, and Gomez RS. Helicobacter pylori DNA in recurrent aphthous stomatitis. J Oral Pathol Med 2003; 32: Birek C. Herpesvirus-induced diseases: oral manifestations and current treatment options. J Calif Dent Assoc 2000; 28(12): Ghodratnama F, Wray D, Bagg J. Detection of serum antibodies against cytomegalovirus, varicella zoster virus and human herpesvirus 6 in patients with recurrent aphthous stomatitis. J Oral Pathol Med 1999; 28(1): Stoopler ET, Sollectio TP. Recurrent aphthous stomatitis. Update for the general practitioner. N Y State Dent J.2003; 69(2): Zunt SL. Recurrent aphthous stomatitis. Dermatol Clin 2003 ;21(1): Rogers RS 3rd. Recurrent aphthous stomatitis: clinical characteristics and associated systemic disorders. Semin Cutan Med Surg 1997; 16(4): Porter SR, Scully C. Aphthous stomatitis-an overview of aetiopathogenesis and management. Clin Exp Dermatol 199; 16: Lee LA. Behcet disease. Semin Cutan Med Surg 2001; 20(1): McCarty MA, Garton RA, Jorizzo JL. Complex aphthosis and Behcet's disease. Dermatol Clin 2003; 21(1): Hirohata S, Kikuchi H. Behcet's disease. Arthritis Res Ther. 2003; 5(3): Murat Ünal, Selman Vefa Yildirim, Muhsin Akbaba. A recurrent aphthous stomatitis case due to paediatric Behcet's disease. J Laryngol Otol 2001; 115(7): von den Driesch P. Sweet's syndrome (acute febrile neutrophilic dermatosis). J Am Acad Dermatol 1994; 3: Scully C, MacFadyen EE, Campbell A. Orofacial manifestations in cyclic neutropenia. Br J Oral Surg 1982; 20: Berlucchi M, Meini A, Plebani A, Bonvini MG, Lombardi D, Nicolai P. Update on treatment of Marshall's syndrome (PFAPA syndrome): report of five cases with review of the literature. Ann Otol Rhinol Laryngol 2003; 112(4): Wen-I Lee, Mei-Hui Yang, Kam-Fai Lee, Li-Chen Chen, Syh-Jae Lin, Kuo-Wei Yeh, Jing-Long Huang. PFAPA Syndrome (Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, Adenitis). Clin Rheumatol 1999; 18(3): Leggott PJ. Oral manifestations manifestations of HIV infection in children. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1992; 73: Tilliss TS, McDowell JD. Differential diagnosis: is it herpes or aphtho-

5 us? J Contemp Dent Pract 2002; 3(1): Bruce AJ, Rogers RS 3rd. Acute oral ulcers. Dermatol Clin 2003; 21(1): Samonis G, Mantadakis E, Maraki S. Orofacial viral infections in the immunocompromised host. Oncol Rep 2000; 7(6): International Study Group for Behcet's Disease. Criteria for diagnosis of Behcet's disease. Lancet 1990; 335: Delaney JE, Keels MA. Pediatric oral pathology. Soft tissue and periodontal conditions. Pediatr Clin North Am 2000; 47(5): Scully C, Gorsky M, Lozada-Nur F. The diagnosis and management of recurrent aphthous stomatitis: a consensus approach. J Am Dent Assoc 2003; 134(2): Scully C, Porter SR. Recurrent aphthous stomatitis: current concepts of etiology, pathogenesis and management. J Oral Pathol Med 1989; 18(1): Vincent SD, Lilly GE. Clinical, historic, and therapeutic features of aphthous stomatitis. Literature review and open clinical trial employing steroids. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1992; 74(1): Eisen D, Lynch DP. Selecting topical and systemic agents for recurrent aphthous stomatitis. Cutis 2001; 68(3): Barrons RW. Treatment strategies for recurrent oral aphthous ulcers. Am J Health Syst Pharm 2001; 58(1): Orbak R, Cicek Y, Tezel A, Dogru Y. Effects of zinc treatment in patients with recurrent aphthous stomatitis. Dent Mater J 2003; 22(1): Fontes V, Machet L, Huttenberger B, Lorette G, Vaillant L. Recurrent aphthous stomatitis: treatment with colchicine. Ann Dermatol Venereol. 2002; 129(12): Femiano F, Gombos F, Scully C. Recurrent aphthous stomatitis unresponsive to topical corticosteroids: a study of the comparative therapeutic effects of systemic prednisone and systemic sulodexide. Int J Dermatol 2003; 42(5): Bessmertny O, Pham T. Thalidomide use in pediatric patients. Ann Pharmacother 2002; 36(3): Calabrese L, Fleischer AB. Thalidomide: current and potential clinical applications. Am J Med 2000; 108(6): Siegel MA. Strategies for management of commonly encountered oral mucosal disorders. J Calif Dent Assoc1999; 27(3):