ACUTE ON CHRONIC LIVER FAILURE Kronik karaciğer hastalığında akut yetmezlik. Dr Galip ERSÖZ BUHASDER 2017

Transkript

1 ACUTE ON CHRONIC LIVER FAILURE Kronik karaciğer hastalığında akut yetmezlik Dr Galip ERSÖZ BUHASDER 2017

2 Vaka S.K, 73 y K hasta, PBS tanısıyla 7 yıldır hepatoloji polikliniği takibinde Son gelişinden 1.5 ay önceki rutin kontrolde: CHILD A AST 48 U/l, ALT:45 U/L, Al. Fostataz 164 U/L (N li 105 U/L), GGT 104 U/L, T.Bil 1.7 mg/dl, D.Bil 1.2 mg/dl, S.Alb 3.6g/dl, Glob 4.6 g/dl, IgM 350 mg/dl, TSH 2.5, AFP: 14ng/dl, hemogram: lök 4300, Hb: 11.2gr/dl, Htc %34.2, trombosit /dl, AMA 1/320 USG: KC normal büyüklükte, heterojen ve kenar düzensizliği gösteriyor, PV 14mm, dalak uzun aksı 165 mm, SV 9 mm, asit yok...kitle yok Son reçetesi: UDKA 2X2, Bonviva (ibendronik asit) ayda bir, calcimax D3 1X1, dideral 3Xyarım,

3 14 Şubat 2001, hastada 2 gündür üşüme titreme ile 38.5 dereceye yükselen ateş, idrarda yanma, ileri derecede halsizlik ve vucudunda hafif sararma yakınması ile başvurdu ve hastaneye yatırıldı.. İdrarda bol lökosit ve kültürde E Coli üredi... Antibiyotik olarak; Sırasıyla ciprofloksasin, cefotaksim, meropenem kullanıldı

4 T.Bil Kreatinin Karaciğerde yeni hasar oluşturacak viral ve DİLİ (-) Hepatik ansefalopati ve 1. ayda eksitus T.Bil Kreatinin Günde T.Bil 22mg Kreatinin 7.8 mg INR 2.7 SGOT: 249 U/L SGPT: 210 U/L ALP:336 U/L S Alb?? 2.4 g/dl

5 ACLF Kronik giden karaciğer hastalığı finalinin ALF gibi sonlanması..

6 Kritik olarak hasta sirotiklerde hastane mortalitesini belirlemede skorlamaların ROC eğrileri

7 Y.B. daki sirotiklerde organ yetmezliğinin sayısı mortaliteyi belirler

8 ACLF nihai tanımını yapmak için verileri toplarken başlangıçta kullanılan tanım ACLF kr karaciğer hastalıklı hastalardaki bir sendrom Daha önce siroz tanılı veya tanısız Akut hepatik dekompanzasyonla karakterize- nihai olarak karaciğer yetmezliği (sarılık ve INR uzaması) ve bir veya daha çok ekstra-hepatik organ yetmezliği Jalan et al. Gastroenterology 2014; 174:4-10

9 CANONIC çalışmasında ACLF tanımı için kriterler Organ yetmezliği [CLIF-SOFA] + yüksek 28 günlük mortalite (eşik değer>%15) ile tanısal kriterler oluşturulmuş 28 günlük mortalite oldukça yüksek ort %32 Organ yetmezliğinin derecesine göre gittikçe artan kötülükte 3 farklı derece belirlenmiş MOREAU R. CANONIC study. GASTROENTEROLOGY 2013

10 Her organ sistemi 0-4 e skor..0 normal.. Toplam CLIF-SOFA skor 0-24 arası Karaciğer yetmezliği: Total bili. 12mg/dl Böbrek yetmezliği: Kreatinin 2mg/dl veya renal rep. tedavisi Böbrek disfonksiyonu: kreatinin mg/dl Serebral yetmezlik: GIII, GIV hepatik ensefalopati Hafif orta hepatik ensefalopati Grade I veya II H.E (CLIF-SOFA cerebral score 1 veya 2). Koagülasyon yetmezliği: INR>2,5 ve/veya trombosit sayısı Dolaşım yetmezliği: T.A. 90mmHg tutmak üzere katekolamin veya terlipressin kullanımı Kalın yazılar ACLF olarak adlandırılan subgruplar MOREAU R. CANONIC study. GASTROENTEROLOGY 2013

11 ACLF yok (3 gruptan oluşuyor) I. Organ yetmezliği yok II. Böbrek yetmezliğinin olmadığı (<1.5mg/dl ve hepatik ansefalopatinin olmadığı) tek organ yetmezliği karaciğerin, koagulasyonun, sirkülasyonun, solunumun tek başına yetersizliği III. Serum kreatinini <1.5 olan tek serebral yetmezlikli hastalar 28 günlük mortalite % günlük mortalite 14% MOREAU R. CANONIC study. GASTROENTEROLOGY 2013

12 ACLF grade 1 (3 gruptan oluşuyor) I. Tek başına böbrek yetmezliği (kreatinin 2 mg/dl II. Tek organ yetmezliği (karaciğer, dolaşım, veya solunum yetmezliklerinden biri) ile birlikte serum kreatininin mg/dl ve/veya G1, G2 hepatik ansefalopati III. Serum kreatinin mg/dl ile birlikte tek serebral (GIII, IV H.E) yetmezlikli hastalar 28 günlük mortalite % günlük mortalite %40.7 MOREAU R. CANONIC study. GASTROENTEROLOGY 2013

13 ACLF grade 2 2 organ yetmezlikli hastalar 28 günlük mortalite %32 90 günlük mortalite %52.3 MOREAU R. CANONIC study. GASTROENTEROLOGY 2013

14 ACLF grade 3 3 veya daha fazla organ yetmezlikli hastaları kapsar 28 günlük mortalite % günlük mortalite %79.1 MOREAU R. CANONIC study. GASTROENTEROLOGY 2013

15 Sirozlu hastalarda kullanılan organ yetmezliği tanımları Yetersiz organ karaciğer Böbrek Beyin APASL organ yetmezliği tanımı T. bilirubin 5 mg/dl ve INR 1.5 Acute Kidney Injury Network kriterleri West-Haven H.E. grade 3 4 EASL organ yetmezliği tanımı Bilirubin >12 mg/dl Kreatinine 2.0 mg/dl veya renal replasman West-Haven H.E grade 3 4 Koagulasyon INR 1.5 INR 2.5 Sirkulasyon Respiration vasopressor kullanımı (terlipressin ve/veya katekolamine) PaO 2 /FiO 2 of 200 or SpO 2 /FiO 2 of 214 veya mekanik ventilasyon gereksinimi North American Consortium for Study of End-stage Liver Disease organ yetmezliği tanımı Dializ gereksinimi veya renal replasman tedavisinin diğer formları West-Haven H.E grade 3 4 Şokun varlığı (Ortalama arteriyel basınç <60 mm Hg veya sistolik kan basıncında bazal değerden 40 mm Hg lık azalma-yeterli sıvı resüsitasyonu ve kardiak outputa rağmen Mekanik ventilasyon gereksinimi

16 Sarin Hepatol Int 2014;8:453

17 ACLF nin farklı tipleri için ileri sürülen patogenez Patofizyoloji Kr karaciğer hast. Predispozisyon Presipitan olayın Sebep olduğu hasar Hasara cevap Organ yetmezliği

18

19

20

21 a

22 ACLF gelişiminde sistemik inflamasyon S.İ hipotezine göre ACLF: kr karaciğer hastalarında varolan S.İ.nun daha da artması ve birlikte akut dekompanzasyonda zaten varolan sist sirkülatuvar disfonksiyonun daha da kötüleşmesi ve bunun sonucunda Organ hipoperfüzyonu İnflamatuvar mediatörlerin mikrosirkülasyon ve hücre homeostazı üzerine zararlı etkisi Bernardi J J Hepatol 2015

23 S.İ. Hipotezine göre A.D. da zaten kr S.İ. durumu var Kr S.I. İki durumda PAMPs tan (bakteri aşırı coğalması sonucu intestinal lümen sistemik dolaşıma proinlamatuvar sitokinlerin translokasyonuna) ve/veya DAMPs tan hastalanmış karaciğer veya başka organda hasar sonucu ortaya proinflamatuvar sitokinlerden.. Presipite eden olayların varlığında (alk de aktif alkolizm /AAH, bakteriyel enfeksiyonlar) S.I. daha da artarak ACLF i ortaya çıkacaktır Claria J Hepatology 2016;

24 S.İ. Hipotezinin değerlendirilmesi: iki yaklaşımla yapılmış 1. S.İ göstergeleri ile ACLF nin varlığı, şiddeti ve klinik seyri arasındaki ilişki 2. Sirozdaki ACLF nin sadece S.İ ilşkili SSD ve organ hipoperfüzyonuna mı bağlı? Organ fonksiyonlarında S.İ nin direkt zararlı etkisi var mı? S.İ. değerledirmesi: 29 sitokin ve sistemik oksidatif stres belirteci HNA2 (dolaşan albüminin redoks durumu) SSD: plazma renin (PRC) ve copeptin (PCC) ile Claria J Hepatology 2016;

25 Sağlıklı, DS lu ACLF siz, ACLF li hastalarda PRC, PCC, sitokinler ve HNA2 (oksidatif stres göstergesi) nın plazma konsantrasyonu Claria J Hepatology 2016;

26 Çalışmadaki bulgular ACLF i olmayan AD lu hastalar bazalde yüksek infl sitokin, HNA2, PRC ve PCC seviyeleri,.. AD da hem innate hem de adaptif immüniteden sorumlu sitokinler artarken, ACLF de innate immün cevap sitokinleri ön planda AD lu ACLF li hastalarda bu belirteçler ACLF siz olanlardan anlamlı olarak daha da yüksek... İlginç olarak; ACLF lilerde şiddetli sepsislilerde bidirilenlere benzer düzeyde IL-6, IL-8 ve TNFα seviyeleri ACLF i provoke eden olayların tipine (alkolizm/alkolik hepatit, bakteriyel enfeksiyon ve diğerleri) göre farklı sitokin profilleri Claria J Hepatology 2016;

27 ACLF nin sıklığı, şiddeti, seyri ile S.İ nin şiddeti seyri arasında güçlü birliktelik; İnflamatuvar mediatörlerin düzenli takibi tedavi etkinliğini göstermede, prognozu öngörmede yararlı olabilir ACLF ile S.İ ilişkisinin gücü, SSD la olandan daha da yüksek (ACLF ile renin, copeptin ilişkisi daha zayıf) BU VERİLER SİROZDA ACLF İ OLUŞTURAN PRİMER OLAYIN S.İ OLDUĞUNU DESTEKLEMEKTEDİR... Claria J Hepatology 2016;

28 Bu çalışmanın ortaya koyduğu..sonuç A.D. ve ACLF gelişmesinde S.İ. hipotezi geçerlidir. S.İ. İle ACLF arasında sebep sonuç ilşkisi var Özellikle sirotiklerde A.D basamağı önemli; Yüksek inflamatuvar sitokin ve ROS seviyelerinde AD meydana gelir, bu iflamatuvar sitokinlerin daha da artmasıyla ACLF oluşur. Şiddetli SSD durumunda ACLF meydana gelse de non henodinamik mekanizmalar daha önemli olabilir Claria J Hepatology 2016;

29 ACLF de presipite eden olayın hepatik ekstrahepatik olması mortalite ve sonuca etkisi yoktur ACLF tanısı ; CLIF-CANONIC kriterleri Presipite eden nedenler Hepatik ACLF; Akut Hep A ve E, hep B alevlenme, alkolik hepatit, otoimün hepatitialevlenme, veya DILI Ekstrahepatik ACLF; bakterial enfeksiyon, üst GIS kanama, cerrahi Kombine grup; hem hepatik hem de ekstrahepatik zararlılarla oluşan ACLF Hepatik ACLF; 47, ektrahepatik ACLF 51 hasta Sirozun en sık nedeni alkol (%64.8) En sık ACLF e yol açan zaralı enfeksiyon (%36) ikinci en sık alkolik hepatiti(24.6%). Daha önce dekompanze hastalarda ekstrahepatik ACLF daha sık (%62,7 e %27.7) P < 0.001). Hepatik* ekstrahepatik ACLF arasında mortalitede fark yok. 28 ve 90 gün (53.2% vs. 56.9%, P = and 85% vs. 74.5%, P = 0.193, respectively)., Mortaliteyi en iyi belirleyen imeld ve CLIF SOFA. Gupta T et al. J Clin Exp Hepatol. 2017

30 ACLF-sepsis gelişimi öngörülebilir mi? Sepsisin 10 dk içinde tanısını koyduracak test Ticari nanoteknolojiye bağlı bir test!! Yatak başı tek damla kandan yapılan testle Yükselmiş pankreatik stone proretin; ve CRP, prokalsitonin ve laktat

31 ACLF gelişimi engellenebilir mi? ANSWER çalışması; diüretik tedavisi alan asitli hastalarda haftalık albümin tedavisi sağkalımı düzeltir. Caraceni et al J hep 2017 abst Midodrine+Haftada iki kez albümin tedavisi; ölüm, komplikasyonlar veya karaciğer transplantasyonu bekleyen hastalar içinde karaciğer transplantasyonu engellemede plaseboya üstün değil. Sola E et al. J Hep 2017 abst ACLF i engellemede albüminin rolü kanıtlanamamıştır

32 ACLF TEDAVİ

33 ACLF patogenezinde nötrofil disfonksiyonun rolü ve sepsis ve ilgili komplikasyon gelişmesinde G-CSF tedavisinin muhtemel rolü Hepatosit rejener. K.İ. stem cell in Mobilizas. Garg V et al, Gastroenterology 2012

34 1 aylık tedaviden sonra G-CSF karaciğerdeki CD34(+) hücre sayısını anlamlı olarak artırmıştır ( P =.01). G-CSF alanlarda daha yüksek lökosit ve nötrofil sayısı Daha yüksek sağ kalım (60 günde %66 a karşı %26) G-CSF Child skorunu azaltmış (%33 e düşüşe karşı, %7.1 artış) MELD skorunda azalma (median %15,3 azalmaya karşın, %11.7 artış) SOFA scores (median %50 azalmaya karşın %50 artış ; P =.001). HRS, hepatik ansefalopati veya şiddetli sepsis gelişme ihtimali daha düşük

35 G-CSF le hepatik rejenerasyon

36 ACLF de karaciğer transplantasyonun rolü Şiddetli multiorgan disfonksiyonu yoksa etkili Alkolik hepatitli seçilmiş hastalarda TX sonuçları oldukça iyi (Singal A, et al Hepatology 2012) CANONIC çalışmasında nonalkoliklerde de Tx yararlı Bu hastalarda da MELD tx önceliğini belirlemede yararlı Transplantasyondan sonra sağ kalım ACLF lılarda posttransplant B.Y, ölüm, tekrarlayan siroz ve retransplantasyon oranları non ACLF lilerden yüksek değil

37 Karaciğer destek sistemlerinin durumu 2017 HELIOS çalışması; (Prometheus) 145 hasta «ACLF de» Yalnızca MELD>30 veya HRS varsa sağkalım yönünden yararlı Toplamda genel olarak yararı yok RELIEF çalışması (MARS) ACLF li 189 hasta. Sağkalıma yararı yok

38 Akciğer, kalp, böbrek ve karaciğer ekstrakorporal organ destek sistemlerinin fazları

39 Sonuç olarak ACLF: kr karaciğer hastalığının AKY gibi sonlanması; Kr karaciğerde çeşitli presipitanların yol açtığı karaciğer fonksiyonunda akut bozulma, multiorgan yetmezliği sonrası kısa dönemde yüksek mortaliteye yol açan tablo ACLF: Yalnızca dekompanze sirozlu larda gelişmez, ayrıca kronik hepatit, kompanze sirozlu hastalarda da gelişir ACLF patofizyolojisi; (1) predispozisyon, (2) hepatik/ekstrahepatik presipitanın sebep olduğu hasar, (3)hasara cevap, (4) organ yet. ACLF i en sık presipite eden olay; Bakteriyel enfeksiyon ve aktif alkolizm, hep B alevlenmesi, %43 ünde presipitan olay saptanamaz Mortalite: CLIF-SOFA skoru ile ortaya konabilen organ yetmezliğinin sayısına bağlıdır Ted: G-CSF ve Tx