Hepatit B den D ye Hep Güncel

Transkript

1

2

3 Hepatit B den D ye Hep Güncel Klinik El Kitabı Editörler Prof. Dr. Özlem Kandemir Prof. Dr. Ahmet Danalıoğlu

4 2015 Viral Hepatitle Savaşım Derneği Hepatit B den D ye Hep Güncel - Klinik El Kitabı Editörler: Prof. Dr. Özlem Kandemir Prof. Dr. Ahmet Danalıoğlu Yayım ve basım Content Ed Net Türkiye (2015) Tüm hakları saklıdır. Telif hakkı sahibinin izni olmaksızın yayının hiçbir kısmı elektronik, mekanik, fotokopi ve benzeri yollarla aktarılamaz, yayımlanamaz ve yeniden kullanımını sağlayan bir sistemde saklanamaz. Bu kitapta yer alan bilgilerin doğru olması için azami çaba gösterilmiş olsa da, nihai sorumluluk yazara aittir. Kitaptaki bilgilerin kullanılmasından kaynaklanan hatalardan ya da herhangi bir sonuçtan yayımcılar ve yazarlar sorumlu değildir. Content Ed Net Türkiye Abbasağa Mahallesi, Bekçi Sokak No:7/3 Besiktaş, 34353, İstanbul Tel: (0212) Faks: (0212) Baskı ve Cilt: G. M. Matbaacılık ve Tic. A.Ş., 100. Yıl Mah. Matbaacılar Sitesi 1. Cad. No:88 Bağcılar, İstanbul, (0212) Baskı Tarihi: Aralık 2015 ISBN: Parayla satılamaz. MSD nin koşulsuz desteği ile hazırlanmıştır.

5 Dizin Yazarlar Uzm. Dr. Evrim Kahramanoğlu Aksoy Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji BD Doç. Dr. Mehmet Arhan Prof. Dr. Selim Aydemir Prof. Dr. İ. Halil Bahçecioğlu Prof. Dr. Nurcan Baykam Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji AD Bülent Ecevit Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji BD Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji BD Hitit Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Y. Doç. Dr. Birol Baysal Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji BD Prof. Dr. Mustafa Kemal Çelen Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Prof. Dr. Ahmet Danalıoğlu Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji BD Doç. Dr. Mehmet Demir Mustafa Kemal Üniversitesi, Sağlık Uygulama ve Araştırma Hastanesi Gastroenteroloji BD III

6 Yazarlar Prof. Dr. Rahmet Güner Prof. Dr. Dilara İnan Prof. Dr. Özlem Kandemir Uzm. Dr. Yusuf Kayar Prof. Dr. Seyfettin Köklü Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji BD Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji BD Doç. Dr. Ediz Tütüncü Prof. Dr. Belkıs Ünsal Prof. Dr. Tansu Yamazhan Ankara Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji BD Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Soyadına göre alfabetik olarak sıralanmıştır. IV

7 İçindekiler Hepatit B Virüsünün Moleküler Virolojisi 3 Dr. Ediz Tütüncü HBV Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi 17 Dr. Tansu Yamazhan HBV Enfeksiyonunun Bulaşma Yolları 22 Dr. Tansu Yamazhan Hepatit B Enfeksiyonu İmmünpatogenez 28 Dr. Ediz Tütüncü Kronik Hepatit B Enfeksiyonunun Doğal Seyri ve Özel Durumlar 41 Dr. Özlem Kandemir HBV Enfeksiyonunda Klinik Tablolar 52 Dr. Tansu Yamazhan Hepatit B Enfeksiyonunda Tanı 58 Dr. Dilara İnan Kronik HBV Enfeksiyonunda Tedavi 64 Dr. Nurcan Baykam Özel Hasta Gruplarında HBV Enfeksiyonunun Tedavisi 87 Dr. Mustafa Kemal Çelen, Dr. Özlem Kandemir Hepatit B Enfeksiyonunda Korunma: Aşı ve profilaksi 100 Dr. Dilara İnan V

8 İçindekiler HCV Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi 117 Dr. Mehmet Arhan Hepatit C Enfeksiyonunda Bulaşma Yolları 126 Dr. İ. Halil Bahçecioğlu Hepatit C Enfeksiyonun Klinik Bulguları (Akut ve Kronik Hepatit C Enfeksiyonu, Ekstrahepatik Bulgular) 133 Dr. İ. Halil Bahçecioğlu HCV Enfeksiyonunun Doğal Seyri 143 Dr. Mehmet Demir HCV Enfeksiyonu Tanısında Kullanılan Testler 151 Dr. Mehmet Demir Kronik HCV Enfeksiyonunda Antiviral Tedavinin Amaçları 156 Dr. Belkıs Ünsal Özel Hasta Gruplarında HCV Enfeksiyonunun Tedavisi 166 Dr. Birol Baysal Kronik HCV Enfeksiyonunda Yeni İlaçlar 185 Dr. Rahmet Güner Antiviral Direnç 214 Dr. Selim Aydemir İlaç Yan Etkilerinin Yönetimi 227 Dr. Selim Aydemir Korunma 243 Dr. Selim Aydemir VI

9 İçindekiler Hepatit Delta Virüsünün Moleküler Virolojisi 257 Dr. Yusuf Kayar, Dr. Ahmet Danalıoğlu Hepatit Delta Virüsü Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi 267 Dr. Mustafa Kemal Çelen, Dr. Özlem Kandemir HDV Enfeksiyonu: Patogenez 273 Dr. Evrim Kahramanoğlu Aksoy, Dr. Seyfettin Köklü HDV Enfeksiyonu: Klinik 282 Dr. Evrim Kahramanoğlu Aksoy, Dr. Seyfettin Köklü HDV Enfeksiyonu: Tanı 289 Dr. Mustafa Kemal Çelen, Dr. Özlem Kandemir HDV Enfeksiyonu: Tedavi 294 Dr. Mustafa Kemal Çelen, Dr. Özlem Kandemir Önsöz IX Kısaltmalar X Dizin 303 VII

10

11 Önsöz Sevgili Meslektaşlarımıza, Genelde viral hepatitler özelde hepatit B, C ve delta enfeksiyonları tüm dünyanın ve ülkemizin sorunu olmaya devam etmektedir. Çok sayıda bilimsel çalışma ve buna paralel elde edilen biyoteknoloji ürünü ilaçlar henüz bu sorunu tamamen çözmeye yetmemektedir. Hepatit C açısından bakıldığında vakaların tespitinde ve her hastanın ilaca erişimindeki güçlük ve yetersizlikler, hepatit B açısından ise aşılama programlarının global ölçekte yetersizliği enfeksiyon havuzunun devam etmesine yol açan başlıca etkenlerdir. Konuya yönelik ilgi ve bilgiyi artırmak ve ülkemizde viral hepatit hastalarıyla karşılaşan her kademeden meslektaşımıza dinamik süreçteki en son bilgiyi aktarmak elinizdeki bu kitabın amacıdır. Bu dinamizm içerisinde eklenen her bilgi ve yaşanan her gelişme periyodik olarak bu kitaba aktarılacaktır. Diğer bir amacımız da kitabın elektronik ortamda ulaşılabilir olmasını sağlamaktır. Böylece güncellemeler daha hızlı yapılabilecektir. Kitap yazmak zordur. Bilgiyi elde edip, sindirip okuyucuya en mükemmel şekilde sunmak gerek. Bu amaca ulaşmada yoğun mesaileri içerisinde ciddi çaba sarf eden tüm yazarlara ve kitabın hayata geçmesine destek veren Viral Hepatitle Savaşım Derneği nin değerli yönetim kuruluna teşekkür ederiz. Bulwer Lytton Bilimde en yeni, edebiyatta en eski kitapları oku demiştir. Elinizdeki kitap bilimde en yeni kitaptır. Faydalı olması dileğimizle Prof. Dr. Özlem KANDEMİR Prof. Dr. Ahmet DANALIOĞLU IX

12 Kısaltmalar AASLD Amerika Karaciğer Hastalıkları Araştırma Derneği ALT Alanin aminotransferaz Anti-HCV HCV ye karşı gelişmiş antikorlar BOC Boseprevir CDC ABD Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezi CTP Child Pugh Turcot DAA Direkt etkili antiviral ajanlar DEA Direkt etkili antiviral DRESS Drug Rash with Eoshinophilia and Systemic Symptoms DSÖ Dünya Sağlık Örgütü EASL European Association for the Study of the Liver ELİSA Enzim immünoassay GT 1 Genotip 1 HBcAg Hepatit B kor antijeni HBsAg Hepatit B yüzey antijeni HCC Hepatosellüler karsinom HCV Hepatit C virüsü HDAg Hepatit D virüsü antijeni HDV Hepatit D virüsü HVR1 Hipervariabl bölge IFN İnterferon KHC Kronik hepatit C KHD KVY MELD NANB NI NNI NNPİ ler NPİ ler NUCs P-gp Peg IFN Pİ ler RBV RIBA SJS SOF TEN TLV VHSD Kronik hepatit D Kalıcı virolojik yanıt Model for End Stage Liver Disease Non-A non-b Nükleos(t)id polimeraz inhibitörleri Nonnükleos(t)id polimeraz inhibitörleri Non-nükleozid polimeraz inhibitörleri Nükleozid polimeraz inhibitörleri Nükleosid/nükleotid analogları P-glikoprotein Pegile interferon Proteaz inhibitörleri Ribavirin Recombinant immunoblot assay Stevens-Johnson sendromu Sofosbuvir Toksik epidermal nekroliz Telaprevir Viral Hepatitle Savaşım Derneği X

13 Kronik Hepatit B 1

14

15 Hepatit B Virüsünün Moleküler Virolojisi Dr. Ediz Tütüncü Hepatit B virüsü (HBV), bilinen en küçük zarflı DNA virüsleri olan Hepadnaviridae ailesinin bir üyesidir. Yüksek doku ve tür özgüllüğü yanında kendine özgü genomik organizasyonu ve asimetrik replikasyon mekanizması HBV nin karakteristik özellikleri olarak dikkat çekmektedir. Hepadnavirüsler genom replikasyonunda revers transkripsiyonu kullandıkları için, retrovirüslerle uzaktan ilişkili kabul edilirler (1). Hepadnaviridae ailesi, biyolojik ve moleküler karakteristikleri diğer viral ailelerle benzeşmediği için, ayrı bir taksonomik grup olarak sınıflandırılmıştır. Konak ve filogenetik farklılıklarına dayanarak bu ailede iki cins tanımlanmıştır. Orthohepadnavirus cinsi memelilerde bulunurken, avihepadnavirus cinsi kanatlıları enfekte eder. Primer konağı insanlar olan HBV de bir Orthohepadnavirus üyesidir. HBV nin diğer primatları da enfekte edebildiği bilinmektedir (2). HBV Viriyon Yapısı ve Genomik Organizasyon Enfekte olguların serumlarında elektron mikroskopisiyle üç farklı partikülün varlığı gösterilmiştir: enfeksiyöz viriyonlar ve subviral partiküller. Enfeksiyöz virüs partikülleri, tanımlayan araştırmacıya ithafen Dane partikülleri olarak da bilinir. 44 nm çapında, viral DNA genomunun bir kopyasını içeren, küresel yapılardır. Buna ek olarak bulunan, 22 nm çapında küresel ve aynı çapta ancak farklı uzunluklarda filamentöz partiküller, hepatositlerden edinilen konak kökenli lipidler ile üç çeşit hepatit B yüzey antijen polipeptidlerinden oluşurlar ve viral nükleik asit içermezler; dolayısıyla enfeksiyöz 3

16 Kronik Hepatit B değillerdir. Bu partiküllerin hepsinin dış yüzeyinde HBsAg eksprese edilmektedir (3,4). HBV genomu kısmen çift iplikçikli, sirküler ancak kovalent olarak kapalı olmayan yapıda, yaklaşık 3200 nükleotid uzunluğundadır ve rcdna (relaxed circular) olarak adlandırılır. Viral DNA nın negatif iplikçiği tam uzunluktadır. Buna karşılık pozitif iplikçiğin 3 ucu değişken uzunluktadır ve tüm genomun 2/3 ü kadardır. Negatif iplikçiğin 5 ucuna kovalent olarak viral DNA polimeraz bağlıdır. Pozitif iplikçiğin 5 ucunda pregenomik RNA dan arta kalan ve pozitif iplikçik sentezinde primer olarak kullanılan kısa bir RNA oligomeri bulunur (5) (Şekil 1). Kısmen çift iplikçikli, sirküler rcdna kalın siyah çizgilerle gösterilmiştir. Kesikli çizgi pozitif iplikçiğin heterojen uzunluğunu sembolize etmektedir. Negatif iplikçiğin 5 ucuna kovalent olarak viral DNA polimeraz (P) bağlıdır. Pozitif iplikçiğin 5 ucunda RNA primeri bulunur (zigzag çizgi). İç kısımda C, P, pres/s ve X açık okuma pencereleri gösterilmiştir. Polimerazın terminal protein kısmı (TP) mevcuttur. Dış çember, 5 ucunda epsilon sekansı olan pregenomik RNA yı sembolize etmektedir. Ayrıca negatif iplikçiğin hem 5 hem de 3 uçlarında 8-9 nükleotid uzunluğunda R bölgesi adı verilen fazlalıklar vardır ve bu yapılar viral replikasyon için gereklidir. Her iki zincir ortak baz çiftlerine sahiptir ve sirküler bir yapıda bulunmalarına karşın, 3 ve 5 uçları kovalent yolla birleşik olmadığı için aslında lineer moleküllerdir (1,5). Şekil 1: HBV genom organizasyonu. (5 no lu kaynaktan uyarlanmıştır) 4

17 Hepatit B Virüsünün Moleküler Virolojisi Çekirdek içine girdikten sonra viral yaşam döngüsünün sağlanması ve prodüktif HBV enfeksiyonu gelişmesi, yani enfeksiyonun sürdürülebilir olması cccdna nın oluşmasıyla olanaklıdır Fosfoprotein yapısında 240 viral kapsid proteinin ikozahedral simetri ile bir araya gelmesiyle oluşan 27 nm çapındaki nükleokapsid, viral genomik DNA ve DNA polimerazı paketlemektedir. Bu basit protein yapı, hepatit B kor antijeni (HBcAg) olarak bilinir. Nükleokapsidin içinde, fonksiyonu henüz tanımlanmamış olan bir protein kinaz da bulunur (6). Nükleokapsid, endoplazmik retikulumda (ER) tomurcuklanması sırasında zarflanır ve lipoprotein zarfın üzerinde üç viral yüzey proteini bulunur. Glikoprotein yapısındaki bu yüzey proteinleri büyüklüklerine göre, büyük (L), orta (M) ve küçük (S) yüzey antijenleri olarak adlandırılırlar ve HBsAg yi oluştururlar (7,8). HBV Yaşam Döngüsü Son 30 yılda HBV ile enfekte edilmiş insan hepatoma hücre dizinlerinin geliştirilmesi ve ördek hepatit B virüsü (DHBV) ya da woodchuck hepatit virüsü (WHBV) gibi HBV ye benzeyen virüslerin kullanımı ile hepadnavirüs replikasyon döngüsünün pek çok basamağı aydınlatılmıştır. Buna karşılık etkin in vitro enfeksiyon sistemlerinin ve kolay ulaşılabilir hayvan modellerinin var olmaması, insan hepatositlerine viral girişi düzenleyen hücresel faktörlerin ve mekanizmaların tanımlanmasını güçleştirmektedir (7,9). HBV yaşam döngüsünün belli başlı basamakları Şekil 2 de özetlenmiştir. HBV reseptör aracılı olarak hepatosite girdikten sonra viriyon çekirdeğe gider ve viral DNA cccdna molekülüne dönüşerek bir minikromozom fonksiyonu görmeye başlar. cccdna nın transkripsiyonuyla viral RNA molekülleri, RNA translasyonuyla da gen ürünleri sentezlenir. Sitoplazmada enkapsidasyonun ardından revers transkripsiyon gerçekleşir ve viriyon morfogenezi ile yeni viriyonlar salınır. Replike olan progeni HBV çekirdeğe dönerek cccdna havuzunu zenginleştirebilir. 5

18 Kronik Hepatit B Şekil 2: HBV yaşam döngüsünün şematik görünümü. (7 no lu kaynaktan uyarlanmıştır) Tutunma ve Giriş HBV enfeksiyonundaki ilk adımın, hücre tipine bağlı olmayan ve hepatositlerden başka diğer hücrelerde de bulunan, heparan sülfat proteoglikanlarına tutunmayla başladığı düşünülmektedir. Bu ilk ve geri dönüşümlü olabilen tutunmayı, virüsün hepatositlerde bulunan henüz tanımlanmamış özgül reseptörlere geri dönüşümsüz tutunması izler. Hepatositlerde bu özgül reseptörlerin olası varlığı Hepadnaviridae üyelerinin hepatotropizmini açıklamaktadır. Buna ek olarak HBV nin hepatositlere bazolateral membrandan girdiği ve hücre polarizasyonunun tutunmada önemli rol oynadığı bildirilmiştir (10,11). Bu adım olasılıkla virüsün aktivasyonunu da gerektirmektedir ve büyük zarf proteini pres1 in amino (N) terminal bölgesinin reseptör bağlanmasını gerçekleştirmede gerekli olduğu düşünülmektedir (10,12). 6

19 Hepatit B Virüsünün Moleküler Virolojisi Hepatosit membranına tutunmayı izleyen iki giriş yolu bulunduğu önerilmiştir. Deneysel çalışmalar HBV nin endositozla hücre içine alındığı ve ardından endositik vezikülden nükleokapsidin salındığını ya da viral zarfın plazma membranına füzyonu sonrası HBV nin hepatosite girdiğini düşündürmektedir (13). Viral rcdna Molekülünün Çekirdeğe Translokasyonu Viral nükleokapsidin sitoplazmaya salımının hemen ardından kısmen çift iplikçikli sirküler rcdna ve kovalent olarak bu moleküle bağlı olan polimeraz, kovalent bağlı, kapalı, sirküler DNA yı (cccdna) oluşturmak üzere hücre çekirdeğine gider (1). Viral nükleokapsidin çekirdeğin çevresine mikrotübüllerle taşındığı; çekirdek membranında kapsidlerin birikiminin transport reseptörleri ve çekirdek por kompleksi nin adaptör proteinleriyle ilişkiyi sağladığı düşünülmektedir (14,15). Çekirdek por kompleksinden geçiş, viral kapsid proteinlerinin karboksi (C) terminalindeki çekirdek lokalizasyon sinyali ile çekirdek reseptörleri importin α ve β arasındaki ilişkiyle sağlanır (16). Kapsidin açılması büyük olasılıkla çekirdek por kompleksinde gerçekleşir ve polimeraz-viral rcdna kompleksi nükleoplazma içine girer. cccdna Formasyonu Persistan viral enfeksiyonlarda viral genomun, enfekte hücrede hücre bölünmesi sırasında kaybolmayacak stabil bir formda bulunması ve böylece progeni genomların sürekli olarak üretilebilmesi gereklidir (5). Çekirdek içine girdikten sonra viral yaşam döngüsünün sağlanması ve prodüktif HBV enfeksiyonu gelişmesi, yani enfeksiyonun sürdürülebilir olması cccdna nın oluşmasıyla olanaklıdır (7). rcdna nın cccdna ya dönüştürülmesi için pozitif iplikçiğin tamamlanması, negatif iplikçikli DNA molekülünün 5 ucuna kovalent olarak bağlı viral DNA polimeraz proteini ile pozitif iplikçikli DNA molekülünün 5 ucundaki RNA oligomerinin uzaklaştırılması gereklidir. Kısa olan pozitif iplikçiğin tamamlanmasında görev alan enzimler tanımlanmamıştır. Ancak bu süreçte viral polimerazın rol aldığına dair veriler vardır (17). Pozitif iplikçiğin 5 ucundan RNA oligomerinin ayrılması ve DNA iplikçik- 7

20 Kronik Hepatit B liklerinin uçlarının ligasyonunda hücresel ligazlar ile DNA tamir mekanizmasında yer alan diğer hücresel enzimlerin görev aldığı düşünülmektedir (7,8). Negatif iplikçiğin 5 ucundan DNA polimerazın uzaklaştırılması ise bir endonükleaz aracılığıyla 5 ucuna yakın bir yerden kesilmesi ya da polimerazı negatif DNA iplikçiğine bağlayan fosfotirozin bağının hidrolizi ile gerçekleştirilebilir (7). DNA polimerazın uzaklaştırılmasının rcdna nın çekirdek membranından translokasyonu öncesinde mi yoksa sonrasında mı gerçekleştiği bilinmemektedir. cccdna molekülü oluştuktan sonra konak kromatinine katılır ve viral transkripsiyon-replikasyon için şablon görevi görür (1). Retrovirüslerin provirüs DNA molekülünden farklı olarak, cccdna molekülünün konak kromozomlarına katılması gerekli değildir; HBV transkripsiyonu plazmid benzeri bir yapı olan epizomal DNA dan gerçekleşir (18). Öte yandan, hücre kültür sistemleriyle kronik enfeksiyonda HBV DNA sekanslarının kromozomal integrasyonunun gerçekleştiği de gösterilmiştir (19). cccdna enfekte hepatositin çekirdeğinde, hücrenin yaşamı boyunca kalabilir. Deneysel çalışmalarla cccdna nın sadece hücreye yeni gelen viriyonlardan oluşmadığı, yeni sentezlenen nükleokapsidlerden bir kısmının da zarf kazanıp kan dolaşımına girmeksizin çekirdeğe taşınarak biriktiği ve cccdna havuzunun devamlılığını sağladığı gösterilmiştir (1,20). Bu durum, dirençli HBV genomlarının cccdna havuzunda nasıl arşivlendiğini de açıklamaktadır. Transkripsiyon Stabil, konak genomuna entegre olmayan bir minikromozom olarak cccdna, protein sentezi ve viral replikasyon için gerekli viral RNA ların üretimini, hücresel transkripsiyon mekanizmalarını kullanarak çekirdekte gerçekleştirir (21). cccdna nın negatif iplikçiği hücresel mrna sentezinden sorumlu RNA polimeraz II tarafından transkripsiyon şablonu olarak kullanılır ve genomdan daha uzun olan pregenomik RNA (pgrna) ile daha kısa diğer subgenomik transkriptler sentezlenir. pgrna nın viral yaşam döngüsünde iki önemli görevi vardır: translasyon ve revers transkripsiyon şablonu olarak kullanılır (5,22). HBV genomu üzerinde dört açık okuma penceresi (ORF) vardır ve bu kısa genom, kodlama kapasitesini artıracak kendine özgü birtakım özelliklere sahiptir. Negatif iplikçik üzerinde bulunan tüm açık okuma pencereleri aynı yön- 8

21 Hepatit B Virüsünün Moleküler Virolojisi de dizilmiştir ve kısmen üst üste binmektedir. Genom üzerinde yedi başlangıç kodonu vardır. Bu genlerin transkripsiyonu dört transkripsiyon başlatıcı (promoter) ile iki transkripsiyon güçlendirici (enhancer) element tarafından regüle edilir (1). Prekor/kor ya da C geni, nükleokapsidin oluşumu için gerekli nükleokapsid proteini ile yapısal olmayan ve HBeAg olarak bilinen prekor proteinini kodlar. Polimeraz ya da P geni, revers transkriptaz ve RNase H aktivitelerine sahip olan viral polimeraz ile terminal proteini; pres/s geni, viral yüzey proteinleri olan zarf proteinlerini, X geni de küçük, düzenleyici bir protein olan ve viral replikasyon için gerekli olan X proteinini kodlar (4). Bu genlerin ekspresyonu transkripsiyon düzenleyici elementlerce yönetilir ve dört ORF den farklı başlangıç kodonları sayesinde yedi farklı polipeptid üretilir. Pre-S1 promoter (S1p), 2.4 kb transkriptlerin sentezini sağlar ve bu mrna molekülü L zarf polipeptidini (L HBsAg) kodlar. Pre-S2 ya da S promoter (S2p), M ve S zarf proteinlerini kodlayan 2.1 kb mrna transkripsiyonunu yönlendirir. S2p promoter, S1p den daha güçlüdür; dolayısıyla majör S proteini sentezi her zaman L ve M den çok daha fazla olur (4). Kor/pregenomik promoter (Cp) ise 3.5 kb, iki adet genomdan daha uzun prekor (pre-c) ve kor (C) RNA transkriptlerinin ekspresyonunu kontrol eder. Biraz daha uzun olan pre-c mrna nın translasyonuyla pre-c polipeptidi üretilir ve bu protein proteolitik yolla işlenerek HBeAg oluşur. C mrna ise kor ve polimeraz proteinlerinin translasyonu için kullanılır. C RNA, kor polipeptidinin translasyonundan sonra, kendi RNA yapısını paketleyerek pgrna fonksiyonu görür. Dolayısıyla pgrna, viral kapsid proteini ve DNA polimeraz sentezi için mrna fonksiyonu görmenin yanı sıra viral DNA nın revers transkripsiyon yoluyla sentezi için şablon olarak da kullanılır (7). Sonuç olarak pgrna nın transkripsiyonu genom amplifikasyonu için kritik basamaktır ve HBV replikasyonunun hızını belirlediği söylenebilir. X promoter (Xp) ile sentezi düzenlenen 0.7 kb mrna, X proteininin translasyonunu sağlar (4) (Şekil 3). Bu dört gen tarafından tek bir poliadenilasyon sinyal motifi kullanılması nedeniyle tüm viral mrna transkriptleri, normal hücresel transkriptlere benzer biçimde poliadeniledir (1,5). Transkripsiyon sürecinin ardından hem pgrna hem de mrna transkriptleri, progeni genom üretimi için şablon olarak kullanılacakları ya da translasyona uğrayacakları sitoplazmaya giderler. 9

22 Kronik Hepatit B Şekil 3: HBV genomu transkript ve translasyon ürünleri. (7 no lu kaynaktan uyarlanmıştır) cccdna transkripsiyonu ile beş RNA gen ürünü sentezlenir. Bu RNA molekülleri pregenom olarak enkapside olur ya da mrna translasyonuyla yapısal ve yapısal olmayan proteinler sentezlenir. Translasyon/Yapısal ve Yapısal Olmayan Proteinler pgrna nın translasyonuyla kor proteini ve viral polimeraz, subgenomik RNA ların translasyonuyla üç zarf proteini ile X proteini sentezlenir (12). pres/s ORF tarafından kodlanan S bölgesi mrna sekanslarında üç ayrı translasyon başlatıcı kodon vardır ve bu kodonlardan yüzey antijen polipeptidlerinin sentezi düzenlenir. Üç yüzey proteininde de S proteininin C terminali ortaktır; L ve M proteinlerinde ise okuma sırasıyla pres1 ve pres2 bölgelerinden başladığı için N terminalleri farklı uzunluklardadır ve bu proteinler aynı zamanda pres1 ve pres2 proteinleri olarak da bilinir. S proteini ise majör yüzey antijenidir (3). Bu polipeptidlerin translasyon sonrası glikozilasyon ile modifikasyon dereceleri farklılık gösterir. Glikozilasyonun viral partiküllerin salımı için gerekli olduğu düşünülmektedir (23). Zarf proteinleri translasyonla eşzamanlı olarak ER membranına girer, agrage olarak ER lümenine tomurcuklanır ve hücre tarafından subviral partikül ya da Dane partikülü olarak salınırlar. 42 nm çapındaki Dane partikülleri her üç HBsAg formunu da içerir; 22 nm çapındaki subviral partiküller ise ağırlıklı 10

23 Hepatit B Virüsünün Moleküler Virolojisi olarak S proteininden oluşur. Daha az miktarda M proteini ve çok az miktarda L proteini içerirler (23,24). Enfekte bireylerde küresel ve filamantöz partiküllerin enfeksiyöz partiküllerden kat daha fazla miktarda kana salındığı bilinmektedir. Fazla miktardaki subviral partiküllerin fonksiyonu tam olarak bilinmemekle birlikte, konağın nötralizan antikorlarını absorbe ettikleri ve enfeksiyöz partiküllerin hepatositlere ulaşma olasılığını artırdıkları düşünülmektedir. Buna ek olarak, subviral partiküllerin immüntolerans oluşmasına da katkıda bulundukları öne sürülmüştür (23). L polipeptidinin bir reseptör tanıma bölgesi taşıdığı ve henüz tanımlanmamış hepatosit reseptörlerine bağlanmada rol aldığı düşünülmektedir (25). Subviral partiküllerde L proteininin çok az miktarda bulunması, enfektif olamayan partiküllerin hepatosit yüzeyine bağlanmada viriyonlarla yarışmasının önüne geçer. Pre-S2 bölgesinden başlayan okumayla sentezlenen M proteininin işlevi bilinmemektedir (7). C geni, iki başlangıç kodonu içerir ve bunların ilki olan pre-c, e antijen polipeptidi (HBeAg); ikinci başlangıç kodonu ise HBcAg polipeptidi sentezinden sorumludur. Pre-C proteini, C peptidinin yanı sıra 29 aminoasitten oluşan bir rezidü içerir ve bu polipeptid yapı pre-c proteinini ER ye taşıyan bir sinyal sekansına sahiptir. ER de pre-c proteini konak proteazları ile işlenir ve HBeAg oluşur. HBeAg hepatositlerden salınır ve çözünür bir antijen olarak kanda saptanır. Yapısal olmayan bir protein olan HBeAg viral enfeksiyon ya da replikasyon için gerekli değildir. Bu antijenin fonksiyonu tam olarak bilinmemektedir ancak olasılıkla immüntoleransın sağlanmasına katkıda bulunur. Ayrıca, HBeAg nin %20-30 kadarı sitoplazmada kalmaya devam eder ve TLR sinyal yolaklarını antagonize ederek konak doğal immün yanıtının baskılanmasına katkıda bulunur (7,23,26). C geninin ikinci kısmı tarafından kodlanan kor proteini HBcAg ise sitoplazmada dimerize olur ve ikozahedral kapsidi oluşturmak üzere bir araya gelir. Kor proteini pgrna nın bağlanmasında ve viral DNA polimeraz ile birlikte paketlenmesinde aktif rol alarak, yeni oluşan nükleokapsidin içinde polimeraz/ RNA kompleksinin revers transkripsiyonunun başlamasını olanaklı kılar. Kor proteininin hücresel kinazlarca fosforilasyonu pgrna nın paketlenmesinde önemlidir. Nükleokapsid aynı zamanda viral DNA yı eksojen nükleazların degredasyonundan korur (15,23,27). HbcAg translasyonunun gerçekleştiği C RNA, aynı zamanda P geninin kodladığı viral polimerazın translasyonu için de kullanılır. C RNA esas olarak HBcAg 11

24 Kronik Hepatit B translasyonunu başlatır. Polimeraz başlangıç kodonu 5 ucundan daha uzakta olduğu için ribozomların bu başlangıç kodonuna ulaşması daha güçtür ve bu nedenle polimeraz translasyonu daha az sıklıkla gerçekleşir. Her kor polipeptid molekülü translasyonuna karşın bir polimeraz proteini sentezlenir. Viral polimeraz, HBV genomu tarafından kodlanan tek enzimdir ve RNA bağımlı DNA polimeraz ile RNase H aktiviteleri vardır. HBV polimerazda üç fonksiyonel bölge ile bir spacer bölge bulunur. P polipeptidinin amino ucundaki terminal protein, pgrna nın negatif DNA iplikçiğine revers transkripsiyonunu başlatan primer görevi görür. Viriyon sentezinin tamamlanmasından sonra da polimeraz proteininin negatif iplikçikli DNA ya kovalent olarak bağlandığı kısımdır. Terminal proteini, polimerazın katalitik bölgesi olan revers transkriptazdan spacer bölgesi ayırmaktadır. Polipeptidin karboksi ucunda ise RNase H yerleşmiştir. RNase H nın işlevi, DNA sentezi sırasında fonksiyonu biten pgrna şablonunun parçalanmasıdır (23). X ORF si tarafından kodlanan X proteini birden fazla fonksiyonu olan bir düzenleyici proteindir; hücresel yolakları modifiye edebilir ve karsinojenik kofaktör özelliğine sahiptir. HBx proteininin fazla ekspresyonunun hem viral hem de hücresel genlerin düzenlenmesine ve aktivasyonuna yol açtığı gösterilmiştir. In vitro çalışmalar ile HBx proteininin sitoplazmik sinyal yolaklarını etkilediği; ayrıca proteazom fonksiyonunu regüle ederek hücresel ve viral proteinlerin yıkımını kontrol edebildiği belirlenmiştir (28,29). HBx proteininin HBV enfeksiyonundaki tam rolünün ne olduğu henüz aydınlatılamamış olsa da HBV replikasyonunu başlatmada, farklı basamaklarda viriyon prodüktivitesini devam ettirmede ve viral transkripsiyon için gerekli olduğu düşünülmektedir (30,31). HBx proteininin doğrudan onkojenik olup olmadığı bilinmemektedir. Ancak genel olarak virüs ilişkili kanserlerde viral proteinlerin konak DNA metilasyon sistemini etkileyerek epigenetik değişikliklere yol açtığı gösterilmiştir. HBx proteininin de genomik metilasyon için gereken DNA metiltransferaz transkripsiyonunu düzenlediği ve tümör baskılayıcı genlerin hipermetilasyonu ile hepatokarsinogenezi hızlandırdığı sanılmaktadır (23,32). Replikasyon HBV replikasyonunda sonraki önemli adım pgrna nın revers transkriptaz ile birlikte yeni oluşan kapsidler içinde paketlenmesidir. HBV replikasyonunun 12

25 Hepatit B Virüsünün Moleküler Virolojisi kendine özgü özelliklerinden biri olarak, viral DNA replikasyonu sitoplazmada, immatür nükleokapsidler içinde, bir RNA ara molekülünün revers transkripsiyonu ile gerçekleşmektedir (4,5). pgrna nın 5 ve 3 uçlarında, yaklaşık 200 nükleotid sekansından oluşan ikincil yapılar mevcuttur. Bu terminal bölgeler, stem loop yapısında epsilon sekansı ve nükleotidden oluşan DR1 denilen kısımları içerir. Replikasyon süreci, kolay anlaşılabilmesi için adım adım anlatılabilir: 1. Viral polimeraz, pgrna ya 5 epsilon sekansından bağlanır ve nükleokapsid moleküllerinin bir araya gelmesi sürecini başlatır. pgrna epsilon sekansı, polimeraz ve nükleokapsid arasındaki etkileşim ribonükleoprotein kompleksinin oluşumuna yol açar. HBV kapsidi, replikasyonun gerçekleştiği bir partikül haline gelir. DNA polimerazın terminal protein bölgesi revers transkripsiyonun başlaması için primer olarak fonksiyon görür ve bu sürece protein ya da nükleotid başlangıçlı revers transkripsiyon adı verilir. 2. DNA polimeraz negatif polariteli DNA iplikçiğinin sentezini başlatır ve 3 nükleotid kadar ilerler. 3. Ardından polimeraz ve polimeraza kovalent olarak bağlı yeni oluşan DNA molekülü, pgrna nın 3 ucundaki DR1 bölgesine transloke olur ve pgrna nın kopyalanmasıyla negatif iplikçikli DNA sentezi devam eder. 4. Negatif iplikçikli DNA sentezi ile eşzamanlı olarak RNase H tarafından pgrna degrade edilir. Ancak pozitif iplikçikli DNA sentezini başlatmak üzere pgrna nın 5 ucundaki DR1 sekansını içeren nükleotidlik bir RNA oligomeri parçalanmaz. 5. Negatif iplikçiğin sentezinin tamamlanmasından sonra, pgrna nın 5 ucundaki degrade edilmeyen nükleotidler, pozitif iplikçik sentezinin başlaması için primer görevi görür ve pozitif iplikçiğin senteziyle çift iplikçikli lineer genom, rcdna oluşturulur. rcdna oluştuğunda nükleokapsidler matüre olur ve zarflanarak hücreden salınacak hale gelirler (1,5,7,23,33). Revers transkripsiyon sırasında pozitif iplikçik sentezinin farklı uzunluklarda durması, kor partiküllerinin matürasyonu ve ER ye girmesiyle ilişkilidir. Nükleokapsidin ER ye girmesi, DNA sentezinin tamamlanması için gerekli olan sitoplazmadaki deoksinükleotid havuzuna erişimi engellemektedir. Kapsid lümenindeki yerin sınırlı olmasından dolayı pozitif iplikçikli DNA sentezinin tamamla- 13

26 Kronik Hepatit B namaması da söz konusu olabilir. Bu görüşe göre, pozitif iplikçiğin daha fazla uzamasının nükleokapsidi destabilize edebileceği öne sürülmektedir (1,5,23). Bir Araya Gelme ve Salım Son replikasyon adımı Dane partiküllerinin bir araya gelmesi ve salımıdır. Matür kapsidler oluştuktan sonra ya ER ye gider ve zarflanarak HBsAg polipeptidlerini edinir, ardından da 42 nm çapında Dane partikülleri olarak membrandan tomurcuklanır ya da hücre çekirdeğine dönerek cccdna molekülü havuzunun artmasını sağlar. Bu intrasellüler amplifikasyon yolağı özellikle enfeksiyonun erken dönemlerinde çok etkin çalışır. L zarf proteininin hücre içi DNA trafiğini ve cccdna oluşumunu yönettiği gösterilmiştir (34,35). Enfeksiyonun erken döneminde L proteini ekspresyonu düşük düzeylerdeyken kapsidlerin çekirdeğe yönlendirilmesi ve enfekte hücrelerde cccdna birikmesi sağlanırken, enfeksiyonun daha ileri evrelerinde L proteininin artmasıyla kapsidlerin zarflandığı ve hücrelerden salındığı bildirilmiştir (35). pres1 bölgesinin sitozolde matür viral kapsidler için bir bağlanma noktası sağladığı ve viriyon morfogenezi için gerekli olduğu; bu bölgenin bir matriks proteini görevi gördüğü de bildirilmiştir (36). Dolayısıyla DNA içeren nükleokapsidlerin zarf kazanması ve hücreden tomurcuklanması, S ve L yüzey proteinlerinin eşzamanlı ekspresyonunu gerektirir. pgrna nın çift iplikçikli DNA ya revers transkripsiyonu sırasında bir kapsid matürasyon sinyalinin, kapsidlerin ER membranında LHBs pres1 bölgesi ile ilişkiye geçmesini sağladığı ve viriyonların tomurcuklanması sürecini başlattığı düşünülmektedir; ancak bu matürasyon sinyali henüz tanımlanmamıştır. Alternatif olarak, matür DNA sentezinin gerçekleşmesiyle kapsidde ortaya çıkan yapısal değişikliğin, kapsid üzerinde pres1 ile ilişkiyi sağlayacak bölgeyi ekspoze ettiği ve matürasyon sinyali görevi görebileceği de ileri sürülmektedir (7,37). rcdna içeren matür kapsidler ER membranında, membran lipidlerini edinir ve zarf proteinleriyle donatıldıktan sonra yeni hepatositleri enfekte etmek üzere hücreden salınırlar. Kaynaklar 1. Nassal M. Hepatitis B viruses: reverse transcription a different way. Virus Res 2008;134: Schaefer S. Hepatitis B virus taxonomy and hepatitis B virus genotypes. World J 14

27 Hepatit B Virüsünün Moleküler Virolojisi Gastroenterol 2007;13: Glebe D, Urban S. Viral and cellular determinants involved in hepadnaviral entry. World J Gastroenterol 2007;13: Ganem D, Prince AM. Hepatitis B infection: natural history and clinical consequences. New England Journal of Medicine 2004;350: Beck J, Nassal M. Hepatitis B virus replication. World J Gastroenterol 2007;13(1): Wang GH, Seeger C. Novel mechanism for reverse transcription in hepatitis B viruses. J Virol 1993;67: Block TM, Guo H, Guo JT. Molecular virology of hepatitis B virus for clinicians. Clin Liver Dis 2007;11: Seeger C, Mason WS. Hepatitis B virus biology. Microbiol Mol Biol Rev 2000;64: Schultz U, Grgacic E, Nassal M. Duck hepatitis B virus: an invaluable model system for HBV infection. Adv Virus Res 2004;63: Schulze A, Gripon P, Urban S. Hepatitis B virus infection initiates with a large surface protein-dependent binding to heparan sulfate proteoglycans. Hepatology 2007;46: Schulze A, Mills K, Weiss TS, Urban S. Hepatocyte polarization is essential for the productive entry of the hepatitis B virus. Hepatology 2012;55: Urban S, Schulze A, Dandri M, Petersen J. The replication cycle of hepatitis B virus. J Hepatol 2010;52: Urban S. New insights into hepatitis B and hepatitis delta virus entry. Future Virol 2008;3: Rabe B, Glebe D, Kann M. Lipid-mediated introduction of hepatitis B virus capsids into nonsusceptible cells allows highly efficient replication and facilitates the study of early infection events. J Virol 2006;80: Kann M, Schmitz A, Rabe B. Intracellular transport of hepatitis B virus. World J Gastroenterol 2007;13: Kann M, Sodeik B, Vlachou A, Gerlich WH, Helenius A. Phosphorylation-dependent binding of hepatitis B virus core particles to the nuclear pore complex. J Cell Biol 1999;145: Köck J, Baumert TF, Delaney WE 4th, Blum HE, von Weizsäcker F. Inhibitory effect of adefovir and lamivudine on the initiation of hepatitis B virus infection in primary tupaia hepatocytes. Hepatology 2003; 38: Newbold JE, Xin H, Tencza M, Sherman G, Dean J, Bowden S, Locarnini S. The covalently closed duplex form of the hepadnavirus genome exists in situ as a heterogeneous population of viral minichromosomes. Journal of Virology 1995;69: Summers J, Mason WS. Residual integrated viral DNA after hepadnavirus clearance by nucleoside analog therapy. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101: Zoulim F. New insight on hepatitis B virus persistence from the study of intrahepatic viral cccdna. J Hepatol 2005;42: Bock CT, Schwinn S, Locarnini S, et al. Structural organization of the hepatitis B virus minichromosome. J Mol Biol 2001;307: Schadler S, Hildt E. HBV life cycle: Entry and morphogenesis. Viruses 2009;1: Dandri M, Petersen J. HBV virology. In Mauss S, Berg T, Rockstroh J, Sarrazin C, Wedemeyer H (eds). Hepatology A Clinical Textbook. 3rd ed. Germany: Flying 15

28 Kronik Hepatit B Publisher, 2012: Bruss V. Hepatitis B virus morphogenesis. World J Gastroenterol 2007;13: Gripon P, Cannie I, Urban S. Efficient inhibition of hepatitis B virus infection by acylated peptides derived from the large viral surface protein. J virol 2005;79: Lang T, Lo C, Skinner N, Locarnini S, Visvanathan K, Mansell A. The hepatitis B e antigen (HBeAg) targets and suppresses activation of the toll-like receptor signaling pathway. J Hepatol 2011;55: Porterfield JZ, Dhason MS, Loeb DD, Nassal M, Stray SJ, Zlotnick A. Full-length hepatitis B virus core protein packages viral and heterologous RNA with similarly high levels of cooperativity. J Virol 2010;84: Bouchard MJ, Schneider RJ. The enigmatic X gene of hepatitis B virus. J Virol 2004;78: Zhang Z, Protzer U, Hu Z, Jacob J, Liang TJ. Inhibition of cellular pro-teasome activities enhances hepadnavirus replication in an HBX-dependent manner. J Virol 2004;78: Tsuge M, Hiraga N, Akiyama R, et al. HBx protein is indispensable for development of viraemia in human hepatocyte chimeric mice. J Gen Virol 2010;91: Lucifora J, Arzberger S, Durantel D, et al. Hepatitis B virus X protein is essential to initiate and maintain virus replication after infection. J Hepatol 2011;55: Park IY, Sohn BH, Yu E, et al. Aberrant epigenetic modifications in hepatocarcinogenesis induced by hepatitis B virus X protein. Gastroenterology 2007;132: Bartenschlager R, Schaller H. Hepadnaviral assembly is initiated by polymerase binding to the encapsidation signal in the viral RNA genome. Embo J 1992;11: Wu TT, Coates L, Aldrich CE, Summers J, Mason WS. In hepatocytes infected with duck hepatitis B virus, the template for viral RNA synthesis is amplified by an intracellular pathway. Virology 1990;175: Summers J, Smith PM, Horwich AL. Hepadnavirus envelope proteins regulate covalently closed circular DNA amplification. Journal of Virology 1990;64: Bruss V, Ganem D. The role of envelope proteins in hepatitis B virus assembly. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88: Perlman D, Hu J. Duck hepatitis B virus virion secretion requires a double-stranded DNA genome. J Virol 2003;77:

29 HBV Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi Dr. Tansu Yamazhan Hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonları, küresel bir halk sağlığı problemidir. Dünyada yaklaşık 240 milyon hepatit B virüsü taşıyıcısı vardır ve yine yaklaşık olarak her yıl kişinin HBV nin neden olduğu siroz ve kanser nedeniyle yaşamını kaybettiği bildirilmektedir. Birçok ülkede efektif aşılama programlarının uygulanmasıyla akut HBV enfeksiyonlarının insidansında önemli bir azalma olmasına rağmen, henüz rutin aşılama programına ulaşamayan ülkelerin varlığı ve yaş nedeniyle rutin aşılama programı dışında kalmış olan kitlelerde HBV, morbidite ve mortalitenin önemli nedeni olmaya devam etmektedir. Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre dünyada her yıl yaklaşık 450 milyon yeni HBV enfeksiyonunun ortaya çıkması ve bunların yaklaşık dörtte birinin kronikleşmesi, bu sürecin önümüzdeki dekatlarda da devam edeceğinin göstergesidir (1). HBV enfeksiyonlarının dünya coğrafyası üzerindeki insidansı, HBV taşıyıcısı oranlarına göre üç bölümde incelenir: Orta Asya, Güney Asya, Sahraaltı Afrika ve Amazon bölgeleri yüksek endemisite (% 8); Amerika Birleşik Devletleri (ABD), Kuzey Avrupa, Avustralya, Yeni Zelanda düşük endemisite (>%2) ve Ortadoğu, Doğu Avrupa, Akdeniz havzası orta endemisite (%2-8) bölgeleri olarak bilinmektedir (2). Endemisite oranlarındaki farklılık çoğu kez enfeksiyonun kazanım yaşı ve şekliyle de ilişkilidir. Akut enfeksiyon çoğu kez immün sistemi yeterli bireylerde karşımıza çıkmakta ve subklinik seyirden, ikterik ya da fulminan hepatite kadar değişen klinik tablolarla seyredebilmektedir. Akuttan kronik forma dönüş ise enfeksiyonun kazanım yaşı ve şekline göre değişmektedir; erişkin yaş grubunda %5, yenidoğan yaş grubunda perinatal temasa bağlı olarak %90, 1-5 yaş grubunda ise %20-50 civarındadır. Yüksek 17

30 Kronik Hepatit B endemisite bölgelerinde HBV nin neden olduğu hepatosellüler kanser (HSK) insidansı oldukça yüksek oranlardadır. Güney Asya ve Sahraaltı Afrika ülkeleri her de >20 olgu ile HSK insidansı en yüksek ülkelerdendir (3,4). Düşük endemisite ülkelerinden biri olan ABD de yılları arasında akut HBV enfeksiyonu insidansında %80 civarında bir azalma söz konusudur. Bu azalma büyük oranda yenidoğan ve adölesan yaş gruplarında olmuştur (5). Bu ülkede insidans 2007 yılında yaklaşık de 1.5 kadardır. Akut HBV enfeksiyonlarının büyük çoğunluğu yaş grubundadır ve en önemli risk faktörlerinin damar içi ilaç bağımlılığı ile cinsel temas olduğu belirlenmiştir. Bu durum sağlık otoritelerini, bağışıklamadaki hedef yaş gruplarının belirlenmesi ve risk faktörlerinin ortadan kaldırılması konularında harekete geçirmiştir. Ülkenin sağlık istatistikleri kurumu tarafından aşılamanın insidans üzerindeki etkileri incelendiğinde, 6-19 yaş grubunda aşılamayla %1.9 dan %0.6 ya; yaş grubunda aşılamayla %5.9 dan %4.6 ya düşüş sağlandığı, 50 yaş üzerinde ise herhangi bir değişiklik olmadığı saptanmıştır (6). Farklı çalışmalarda, HBV enfeksiyonunun endemik olduğu bölgelerde doğanlarda kronikleşme oranının, başka bir ülkeye yerleşme durumunda köken aldığı ülkeye benzediği gösterilmiştir. Hastalığın bulaşımında rol oynayan faktörlerden birisi de nüfus göçüdür. Bir çalışmada, göç kaynaklı HBV nin yıllık 3 milyon gibi rakamlara ulaştığı bildirilmiştir (7). Göç yoluyla enfeksiyonun taşınmasına Kanada, Avustralya ve Batı Avrupa ülkeleri gibi düşük endemisite bölgelerinde daha çok rastlanılmaktadır. Bu yüzden 2008 yılı Center for Diseases Control and Prevention (CDC, Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi) kılavuzunda, HBsAg prevalansının >%2 olduğu bölgelerde doğan kişilerde hepatit B ye yönelik tarama testlerinin yapılması önerilmiştir (8). Yine aynı kılavuzda, yüksek endemik bölgelerde doğup doğum sonrasında aşılanmayanlar, intravenöz ilaç bağımlıları, homoseksüel erkekler, hemodiyaliz hastaları, HBsAg pozitif anneden doğan bebekler, kanser kemoterapisi ya da organ transplantasyonu uygulanacaklar, etiyolojisi belli olmayan karaciğer enzim yüksekliği olanlara da HBV tarama testlerinin uygulanması gerektiği bildirilmektedir (8). HBV epidemiyolojisi ve bulaşma yolları Tablo 1 de belirtilmektedir. Ülkemizdeki epidemiyolojik duruma bakacak olursak, toplam 3.5 milyon kişinin HBV ile enfekte olduğu ve farklı coğrafi bölgelerde farklı prevalans oranlarının söz konusu olduğu saptanmaktadır (9). Ülkemizde çoğunluğu erişkinlerden oluşan normal popülasyonlarda yılları arasında yapılan değişik çalışmalarda HBsAg ve AntiHBs pozitifliği incelendiğinde, HBsAg pozitifliği ortalama %6.1, anti-hbs pozitifliği ortalama %34.6 olarak bulunmuş- 18

31 HBV Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi Tablo 1: HBV nin bulaşma yolları ve epidemiyolojisi (1) Yüksek Orta Düşük HBV taşıyıcılık oranı %8 %2-7 %2 Coğrafi dağılım Enfeksiyonun kazanılma yaşı Enfeksiyonun bulaşma yolu Güney Doğu Asya Çin Pasifik Adaları Alaska Sahraaltı Afrika Perinatal/erken çocukluk Anneden bebeğe ve perkütan Akdeniz havzası Doğu Avrupa Japonya, Güney Amerika Ortadoğu Erken çocukluk Perkütan, cinsel ilişki ABD Kanada Batı Avrupa Avustralya Yeni Zelanda Yetişkin Cinsel ilişki, perkütan tur. Daha sonra 2000 li yıllarda yapılan çalışmalarda kitlesel aşılama öncesi ve sonrasında HBV prevalansında önemli bir değişikliğin olmadığı gösterilmiştir. Bu durumun nedenlerinden biri erişkin aşılama çalışmalarının henüz yaygınlaşmamış olmasıdır. Ülkemizde son on yıl içinde toplumun değişik kesimlerindeki kişileri kapsayan çalışmalarda HBsAg pozitiflik oranı % (ortalama %5) olarak bildirilmektedir. Bu çalışmaların birbiriyle karşılaştırılması oldukça zordur, ancak HBsAg pozitifliğinin Doğu Anadolu ve Güneydoğu Anadolu bölgelerinde yaşayan kişilerde ve yine bu bölgelerden göç alan yerlerde yaşayanlarda daha yüksek oranlarda olduğu gözlemlenmektedir. Türkiye de yılları arasında yayınlanmış olan HBsAg prevalansı ile ilgili toplam 129 çalışmanın dahil edildiği bir metaanalizde, ülkemizde HBsAg prevalansı %4.57 olarak hesaplanmış ve yaklaşık 3.3 milyon kronik HBV li kişi bulunduğu tahmin edilmiştir. Popülasyon genişliğine göre bölgesel HBsAg prevalans oranları ise Batı bölgelerde %3.47, İç Anadolu da %4.86, Doğu ve Güneydoğu Anadolu da %6.72 olarak hesaplanmıştır (10). Viral Hepatitle Savaşım Derneği (VHSD) ve Türk Karaciğer Hastalıkları Araştırma Derneği tarafından yılları arasında toplumu bilinçlendirme ve epidemiyolojik değişimi belirleme çalışmaları yapılmıştır. VHSD nin saha çalışmalarına göre; yılları arasında HBsAg prevalansı sırasıyla %2.4, %1.9, %3, %2.7 olarak belirlenmiştir. HBsAg pozitifliği en yüksek %4.1 oranı ile Güneydoğu Anadolu bölgesinde, en düşük %1.4 oranı ile Ege bölgesinde saptanmıştır. Aynı dernek Sağlık Bakanlığı ile işbirliği yaparak, yılları arasında Otobüs projesi ni gerçekleştirmiştir. Bu çalışmada çeşitli eğitici sunumlar 19

32 Kronik Hepatit B yapılmış ve tüm coğrafi bölgeleri kapsayacak şekilde gönüllülerden kan örnekleri alınmıştır. Yaklaşık üzerinde kan örneği alınarak incelenmiş ve HBsAg pozitifliği %6, anti-hbs pozitifliği ise %16 olarak bulunmuştur. Bu çalışma verisindeki yüksek HBsAg oranının, çalışmaya başvuran kişilerin çoğunlukla daha önceden bilinen kronik HBV enfeksiyonlu hasta gruplarından oluşmasından kaynaklandığı düşünülmektedir (9). HBV Genotiplerinin Epidemiyolojik Dağılımı HBV genotipleri, tüm nükleotid sekansları üzerindeki %8 lik aminoasit dizilim farklılığından kaynaklanan bir durumdur. Buna göre HBV 8 (A-H) ana genotipe sahiptir. Bu genotipler dünya üzerinde farklı coğrafi dağılım göstermektedir. HBV genotipleri ve bu genotiplerin alt grupları, virüsün biyolojik yapısında ve en önemlisi de klinik sonuçlar üzerinde rol oynamaktadır (11). Birçok çalışmada HBV genotipleri ile HBeAg seroklirensi, karaciğer hasarı ve interferon tedavisine yanıt arasında ciddi bir ilişki bulunduğu saptanmıştır. Örneğin genotip C, sirozla daha fazla ilişkili genotipken, genotip B interferon tedavisine genotip C ye göre daha yüksek oranlarda yanıt vermektedir (12). HBV de görülen prekor mutantlar, çoğu kez genotip D ve takiben C ve B de görülmektedir. Ülkemizde de baskın genotip D dir (13). HBV genotiplerinin coğrafi dağılımı Tablo 2 de yer almaktadır. Tablo 2: HBV genotiplerinin coğrafi dağılımı (3) Genotipler A B C D E F G H Ülkelere göre dağılım (Aa,Ae) Avrupa, Siyah Amerika, Güney Afrika, Asya, Hindistan (Ba, Bj) Güney Çin, Tayvan, Vietnam, Japonya Çin, Tayvan, Japonya, Tayland, ABD deki Asyalı gruplar Güney Avrupa, Arabistan, Hindistan Batı Afrika Arjantin, Alaska, Bolivya, Brezilya, Güney Amerika Fransa, Almanya, ABD Orta ve Güney Amerika, Meksika 20

33 HBV Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi Kaynaklar 1. UpToDate. Epidemiology, transmission, and prevention of hepatitis B virus infection. Erişim tarihi: Available from: 2. Kwon Y, Hong Lee C. Epidemiology and prevention of hepatitis B virus infection. Korean J Hepatol 2011;17:S87-S Hou J, Liu Z, Gu F. Epidemiology and prevention of Hepatitis B virus infection. Int. J. Med. Sci 2005;2(1):S50-S Franco E, Bagnato B, Marino MG, Meleleo C, Serino L, Zaratti L. Hepatitis B: Epidemiology and prevention in developing countries. World J Hepatol 2012;27(Suppl 3):S74-S Wasley A, Grytdal S, Gallagher K. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Surveillance for acute viral hepatitis--united States, MMWR Surveill Summ 2008; 57:1. 6. Wasley A, Kruszon-Moran D, Kuhnert W. The prevalence of hepatitis B virus infection in the United States in the era of vaccination. J Infect Dis 2010;202:S192-S Kowdley KV, Wang CC, Welch S, Roberts H, Brosgart CL. Prevalence of chronic hepatitis B among foreign-born persons living in the United States by country of origin. Hepatology 2012;56:S422-S Weinbaum CM, Williams I, Mast EE, Wang SA, Finelli L, Wasley A, et al. Centers for Disease Control and Prevention (CDC)Recommendations for identification and public health management of persons with chronic hepatitis B virus infection. MMWR Recomm Rep 2008;Sep19;57(RR-8):S1-S Tosun S. Türkiye deki hepatit B epidemiyolojisi yayınlarının metaanalizi. In:Tabak F, Tosun S(eds). Viral hepatit 2013, 1.baskı, İstanbul, İstanbul tıp yayınevi, 2013, Toy M, Önder FO, Wörman T, Bozdayı M, Schalm SW, Borsboom GJ, et al. Age and region specific hepatitis B prevalance in Turkey estimated using generalized linear mixed models:a systemic review. BMC Infec Dis 2011;11:S337-S Zhu B, Luo KX, Hu ZQ. Establishment of a method for classification of HBV genome and it's application. Chin J Exp Clin Virol 1999;13:S309-S Kao JH, Chen PJ, Lai MY, Chen DS. Hepatitis B genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2000;118:S554-S Sünbül M, Leblebicioğlu H. Distribution of hepatitis B virüs genotypes in patients with chronic hepatitis B in Turkey. World J Gastroenterol 21

34 HBV Enfeksiyonunun Bulaşma Yolları Dr. Tansu Yamazhan HBV, enfekte vücut sıvıları ile temas yoluyla sadece insandan insana bulaşır. Kan, bulaşmadan sorumlu en önemli materyaldir; tükürük ve semen aracılığıyla bulaşma da söz konusudur. HBV üç temel yolla bulaşabilir: perinatal, seksüel, parenteral/perkütan. Bunlar içinde perinatal bulaşma yolu, bulaşma oranının yüksek olduğu epidemik bölgelerde karşımıza çıkar. Yine HBV bulaşmasından sorumlu bir diğer yol horizontal bulaşma dır. Özellikle erken çocukluk döneminde karşımıza çıkan bu yol, cinsellik içermeyen yakın temas olarak tanımlanır. Son yıllarda HBV nin sağlık uygulamaları yolu ile kazanımına oldukça sık oranlarda rastlanılmaktadır. Nozokomiyal bulaşma olarak bilinen bu yol, hem hastalar hem de hastane çalışanları için önemli bir risktir. Perinatal Bulaşma HBV, perinatal dönemde taşıyıcı anneden bebeğe geçmektedir. Özellikle enfeksiyon prevalansının yüksek olduğu Çin ve Güney Asya gibi bölgelerde yaygın bulaşma şeklidir ve epidemiyolojik olarak endemisite bölgelerinin ayrımında rol oynamaktadır. HBV immünizasyonu rutin aşılama programına entegre edilmeden önce HBsAg pozitif, HBeAg negatif anneden doğan bebeklerde bulaşma oranının %10-30; HBsAg ve HBeAg nin birlikte pozitif olduğu annelerden doğan bebeklerde ise bu oranın %70-90 lar civarında olduğu 22

35 HBV Enfeksiyonunun Bulaşma Yolları HBV üç temel yolla bulaşabilir: parenteral/ perkütan, seksüel temas ve enfekte anneden bebeğe bulaşma. bildirilmiştir (1). HBV enfekte anneden bebeğe geçişte üç olası yol vardır. Birincisi HBV nin uterus içinde transplasental geçişi, ikincisi doğum sırasında perinatal geçiş, son yol ise bakım ya da süt verme sırasında postnatal geçiştir. Transplasental yol antenatal olduğu için aşı ve hiperimmünglobulin bu bulaşmayı engelleyemez. Çin de yapılan epidemiyolojik çalışmalarda, HBsAg pozitif annelerde intrauterin enfeksiyon oranı % , HBeAg pozitif annelerde ise % oranında bulunmuştur. HBeAg pozitifliği ve önceki doğumlarda prematür doğum eylemi varlığı, intrauterin enfeksiyon riskini artıran faktörlerdir (2). HBV nin transplasental geçişi iki mekanizmayla gerçekleşmektedir. İlki hematojen yoldur; abortus gibi bazı faktörler, plasental mikrovasküler bozulmalara yol açmakta ve bu durum anne kanındaki yüksek miktardaki HBV nin fetal dolaşıma katılmasına neden olmaktadır. İkinci yol sellüler transferdir. Bu yolda önce plasental dokular adım adım anne kanından geçen viral partiküllerle enfekte olur; ardından kapiller endotel hücrelerdeki viluslar yoluyla HBV fetal sirkülasyona ulaşır. Yenidoğan ve bir yaşından küçük çocuklar için, immatür immün sistem nedeniyle enfeksiyonun kronikleşme riski %90 ın üzerindedir. Yüksek oranda kronikleşmenin bir diğer immün mekanizması ise, transplasental yolla geçen HBeAg nin fetal immün sisteminde HBV ye karşı tolerans oluşturmasıdır (3). Perinatal bulaşmanın önlenmesinde doğum sonrasında aktif ve pasif immünizasyonun birlikte uygulanması, iyi bilinen bir klasik korunma yoludur. Ancak ilerleyen yıllarda viral yükü yüksek (HBV DNA > IU/ml) ve HBeAg pozitif annelerde efektif olarak uygulanan aşılama ve hepatit B hiperimmünglobulinine rağmen vertikal geçiş riskinin >%10 olduğu saptanmıştır. Bu nedenle viral yükü yüksek olan gebelere aktif ve pasif immünizasyonun yanında viral yükün düşürülmesi için antiviral kullanımı konusunda bilgilendirme yapılması, son kılavuzlarda önerilen yaklaşımdır (4). HBV taşıyıcısı annelerin doğum yolu ile ilgili birçok çalışma mevcuttur. Sezaryenle doğumun anneden bebeğe geçişi engellediğine dair net bir 23

36 Kronik Hepatit B bilgi yoktur. Aynı şekilde anne sütü ile beslenme ile HBV bulaşımı konusunda da birçok çalışma vardır. HBsAg pozitif taşıyıcı anneden doğan 147 bebek üzerinde yapılan bir çalışmada, kronikleşme oranı ile anne sütü ile beslenme arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır (5). Kronik HBV enfeksiyonlu anneden doğan 369 yenidoğanı kapsayan bir çalışmada, anne sütü ya da mama ile beslenen bebeklerin hiçbirinde HBsAg pozitifliğine rastlanılmamıştır (6). Horizontal Bulaşma Aile içinde yakın temasla oluşan bulaşma yoludur. Çocuklar arasında cilt, mukoz membranlar veya başka çocuklarla yakın temas sonrası ufak yaralanmalarla doku bütünlüğünün bozulması sonrasında horizontal yolla bulaşma söz konusu olmaktadır. Ev halkının kullandığı kontamine havlu, diş fırçası, tıraş makinesi, banyo malzemeleri, oyuncaklarla bile bulaşma olabildiği bildirilmiştir. Bu durumda virüsün dış ortamlarda uzun süre yaşayabilmesi ve cansız yüzeylerde bulunabilmesi rol oynamaktadır (7). Parenteral/Perkütan Bulaşma HBV nin parenteral bulaşımı denildiğinde, damar içi ilaç bağımlıları, transfüzyon ve diyaliz, akapunktur, sağlık bakımı uygulamaları, dövme, manikür/ pedikür gibi işlemler sırasında oluşan bulaşmadan bahsedilir. ABD ve Kuzey Avrupa da damar içi ilaç bağımlılığı, HBV bulaşımındaki (%23) en önemli yoldur. Bağımlılık süresinin uzaması, yapılan enjeksiyon sıklığı ve enjeksiyonun hazırlanması sırasındaki araç ve gereçlerin kontaminasyonu ile doğru orantılı olarak artmaktadır. ABD deki ilaç bağımlılarında her yıl %16 yeni HBV enfeksiyonu söz konusudur (8). Bu grupların taranması, bilgilendirme ve tek kullanımlık şırınga uygulamaları ile bulaşma riski düşürülmeye çalışılmaktadır. Kan ve kan ürünleri yani transfüzyon yoluyla HBV nin bulaşımına, yüksek riskli bireylerin kan donörü olarak kullanılmaması, donör sorgulama formları ile yeni ve gelişmiş tarama testlerinin uygulanması sonrasında gittikçe daha az oranda rastlanılmaktadır. İngiltere de yılları arasında transfüzyon sonrası hepatit riskinin %0.6 oranında olduğu saptanmıştır (9). Kan tranfüzyonu sonrası HBV enfeksiyonu riskinin, o ülkenin HBV epidemiyolojisine bağlı 24

37 HBV Enfeksiyonunun Bulaşma Yolları olarak değişebildiği bildirilmektedir. ABD de post transfüzyonel hepatit sayısı, bir milyon kanda 4 iken, Çin de bu sayı de 1 düzeyindedir. Hemofili ve talesemi gibi çoklu transfüzyon gerektiren hasta gruplarında bu oran artmaktadır. Bu riskin düşürülmesi için donör kanlarının taranmasında nükleik asit testlerinin kullanılması düşünülmüştür. HBV prevalansının düşük olduğu ülkelerde bu uygulama maliyet etkindir ama prevalansın yüksek olduğu bölgelerdeki yüksek maliyet kullanımı sınırlandırmaktadır. Singapur, Tayland ve İspanya ile Almanya gibi bazı Avrupa ülkelerindeki kan vericilerinde HBV nin taranması için bu testler kullanılmaya başlanmıştır (10). Nozokomiyal Bulaşma HBV nin sağlık bakımı ile ilgili uygulamalar sırasında bulaşımına giderek daha yüksek oranlarda rastlanılmaktadır. Bulaşma sıklıkla hastadan hastaya veya hastadan sağlık personeline (SP) enfekte kontamine materyalle ya da iğne batması sonucu gerçekleşmektedir. SP deki HBV enfeksiyon oranı, HBV ye karşı aşısız tüm personelin aşılanması, aşısı olmayan ya da aşıya yanıtsız SP ye ise karşılaşma sonrası profilaksinin uygulanmasıyla önemli oranlarda düşmüştür. HBV ye karşı bağışık olmayan bireylerde, bulaşma riski kaynağın HBsAg, HBeAg ve HBV-DNA durumuna göre değişmektedir (11). Hastaya sağlık hizmeti veren sağlık çalışanları, özellikle de cerrahlar, patologlar, hemşireler, diş hekimleri ve ilkyardımda çalışanlar, HBV enfeksiyonu bakımından yüksek riske sahiptir. Maruziyet öncesi ve sonrası gerekli önlemlerin alınmasıyla 1990 lı yıllardan sonra bu popülasyonlarda maruziyet oranları düşmüş ve normal popülasyonlara yaklaşmıştır. Sağlık çalışanlarından hastalara bulaşma, hastalardan sağlık çalışanlarına bulaşmadan daha nadirdir. Bulaşma genellikle uygun asepsi şartları sağlanmadan yapılan enjeksiyon uygulamaları sonrasında oluşmaktadır. Nozokomiyal bulaşma sıklıkla uzun süreli sütür atma işlemleri sırasında cerrahların parmaklarındaki kesiler ve eldivendeki yırtıklar nedeniyle ortaya çıkmaktadır. Bunun dışında diyabetik hastalardaki kan şekeri takibi sırasında, EEG için kullanılan subdermal elektrotlar ve ilaç uygulamaları sırasındaki güvenli olmayan girişimler HBV bulaşmasındaki diğer riskli uygulamalardır (11) yılları arasında ABD de, hastane dışında sağlık hizmeti veren kurumlar arasındaki 173 kişinin etkilendiği 18 HBV enfeksiyonu ile sonuçlanan bir salgın yaşanmıştır. Bu salgın, kontamine materyallerin tekrar kullanımı ve yetersiz enfeksiyon kontrol önlemleri 25

38 Kronik Hepatit B sonucu ortaya çıkmıştır. Viral hepatitleri önleme komitesi 1993 yılında HBV yi mesleki bir hastalık olarak kabul etmiş ve ülkenin mesleki güvenlik ve sağlık yetkili kurumu, işverenlerin kan ve diğer enfeksiyöz materyalle uğraşan sağlık çalışanlarını HBV ye karşı aşılamasını şart koşmuştur. Ülkemizde de Sağlık Bakanlığı nın son düzenlemelerine göre HBV için risk grubunda olan sağlık personelinin işe girmeden önce HBV serolojilerine bakılarak ücretsiz aşılanması ve riskli yaralanma sonrası çalıştığı kurum tarafından takipleri yapılmaktadır. CDC 2012 yılında HBV enfeksiyonlarının nozokomiyal bulaşmasının önlenmesinde daha önceki yani 1991 yılındaki kılavuzunu yenilemiştir (12). Buna göre, standart önlemlerin yanında, sağlık çalışanlarından hastalara bulaşmanın önlenmesi için de birtakım önlemler söz konusudur. HBV taşıyan sağlık personelinin viral yükünün 8000 IU/ml üzerinde olması durumunda, personelden hastaya bulaşmanın önlenmesi için sağlık personeline antiviral tedavinin başlanması, yeni kılavuzun önerileri arasındadır (12). Organ vericileri, HBsAg yönünden rutin olarak taranmaktadır. HBsAg pozitif donörden böbrek ve kornea gibi karaciğer dışındaki organların nakli sonrasında da bulaşmanın söz konusu olduğu bilinmektedir. Organ donörlerinde anti-hbc nin taranması konusu, yanlış pozitiflik olasılığının fazla olması, düşük endemik bölgelerde bile %5 in altında donör kaybı ve izole anti-hbc pozitifliğinin ekstrahepatik organlardaki enfektivitesinin sınırlı olması nedeniyle net değildir. HBV bulaşma riskinin düşürülmesi amacıyla HBV-DNA nın tetkik edilip edilmemesi de net değildir. Fransa dan bir raporda, kan, organ ve hücre donöründe HBV ye yönelik tüm göstergeleri negatif olanlarda %0.07 oranında HBV-DNA pozitifliğine rastlanıldığı bildirilmiştir (13). Uzmanlar, bu grup hastalarda bu testin maliyet etkinliği konusunda daha çok araştırmaya ihtiyaç olduğunu belirtmektedir. Cinsel Yolla Bulaşma HBV nin kanın yanı sıra tükürük ve semen gibi vücut sıvılarında bulunması, bu yolun da bulaşmada rol oynayabileceğini göstermiştir. Genital sekresyonlar, kandan daha az konsantrasyonlarda virüs içermelerine rağmen bulaşmaya neden olmaktadır. Bu yolla bulaşma HBV nin düşük ya da orta endemik olduğu bölgelerde daha sıktır. Homoseksüel ilişki, HBV için en riskli bulaşma yoludur. Özellikle rektal mukozadaki travmalara bağlı enfekte kan ve semenle bulaşma olmaktadır. ABD gibi düşük endemisite bölgelerinde bu yolla 26

39 HBV Enfeksiyonunun Bulaşma Yolları bulaşma oranı yüksektir ve yeni HBV olgularının %39 undan heteroseksüel, %24 ünden ise homoseksüel cinsel ilişki sorumlu tutulmuştur (5). HBV nin cinsel yolla bulaşmasının engellenmesi için tek eşlilik ve çiftlerin aşılanması, çok eşlilik söz konusu ise kondom kullanımı gibi uygulamalar önerilmektedir. Kaynaklar 1. Sevens CE, Neurath RA, Beasly RP, Szmuness W. HBeAg and anti-hbe detection by radioimmunoassay. Correlation with vertical transmission of hepatitis B virus in Taiwan. J Med Virol 1979;3:S237-S Xu D, Yan Y, Xu J, Men K, Liu Z, Zhang J, et al. A molecular epidemiologic study on the mechanism of intrauterine transmissionof hepatitis B virus. Chin J Epidemiol 1998;19:S131-S Wang S, Xu D, Yan Y, Shi M, Zhang J, Ma J, et al. An investigation on the risk factors of the intrauterine transmission of hepatitis B virüs Chin J Public Health 1999;18:S251-S EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virüs Infection.European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2012;57:S167 S Beasley RP, Stevens CE, Shiaı IS, Meng HC. Evidence against breastfeeding as a mechanism for vertical transmission of hepatitis B. Lancet 1975;2:S740-S Hill JB, Sheffield JS, Kim MJ. Risk of hepatitis B transmission in breast-fed infants of chronic hepatitis B carriers. Obstet Gynecol 2002;99:S1049-S Yılmaz H, Leblebicioğlu H. Hepatit B epidemiyolojisi ve korunma. Türkiye Klinikleri Gastroenterohepatoloji özel sayısı 2010;3(1)S24-S Wasley A, Grytdal S, Gallagher K. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Surveillance for acute viral hepatitis--united States, MMWR Surveill Summ 2008; 57:1. 9. Soldan K, Ramsay M, Collins M. Acute hepatitis B infection associated with blood transfusion in England and Wales, :review of database. BMJ 1999;318:S Roth WK, Weber M, Petersen D, Drosten C, Buhr S, Sireis W, et al. NAT for HBV and anti-hbc testing increase blood safety. Transfusion 2002;42:S869-S Chapman LE, Sullivent EE, Grohskopf LA. Recommendations for postexposure interventions to prevent infection with hepatitis B virus, hepatitis C virus, or human immunodeficiency virus, and tetanus in persons wounded during bombings and other mass-casualty events--united States, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008; 57:RR Updated CDC Recommendations for the Management of Hepatitis B Virus Infected Health-Care Providers and Students. US Government Printing Office; US Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, Challine D, Chevaliez S, Pawlotsky JM. Efficacy of serologic marker screening in identifying hepatitis B virus infection in organ, tissue, and cell donors. Gastroenterology 2008;135:S1185-S

40 Hepatit B Enfeksiyonu İmmünpatogenez Dr. Ediz Tütüncü Hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonu sonrasında semptomatik ya da asemptomatik bir hepatit tablosu gelişir. Enfeksiyonun başarıyla sonlandırılması yaş ile bireyin bağışıklık yanıtıyla ilişkilidir ve immün yetmezliği olmayan yetişkinlerin çoğunda HBV enfeksiyonu kendini sınırlayan bir tablo oluşturur. Öte yandan, çocukluk çağında edinilen enfeksiyonlarda ya da immün yetmezlik durumlarında persistan ya da kronik enfeksiyon gelişmesi daha olasıdır. HBV nin başarıyla elimine edilmesinin immünolojik belirleyicileri tam olarak aydınlatılamamıştır; ancak hem hücresel hem de hümoral immün yanıtın önemli olduğu söylenebilir (1). HBV sitopatik değildir ve karaciğerde gelişen enflamasyonun da immün aracılı olduğu bilinmektedir. HBV ye karşı gelişen immün yanıt, virüsle enfekte hücreleri ortadan kaldırarak koruyucu olabildiği gibi, yıkıcı sonuçlara da sahip olabilir. Bununla birlikte, immün sistemin intrasellüler virüsün yok edilmesinde başvurduğu tek yol enfekte hücrelerin ortadan kaldırılması değildir; sitokin aracılı nonsitolitik mekanizmaların da rolü vardır (2). Akut HBV Enfeksiyonu Şempanzelerde yapılan akut HBV enfeksiyonu çalışmaları ile akut hepatit semptomları ya da T hücre aracılı immün yanıtın gelişmesinden önce, HBV 28

41 Hepatit B Enfeksiyonu İmmünpatogenez DNA düzeylerinin önce yükseldiği ardından düştüğü gösterilmiştir (3). İnsanlarda gelişen enfeksiyonu izleyen erken dönemde gerçekleşen intrahepatik olaylar tam olarak bilinmese de, HBV DNA düzeylerinin düşmesinde doğal ve adaptif immün yanıt hücrelerince üretilen antiviral sitokinlerin rolü olduğu düşünülmektedir. Özellikle interferon gama (IFN-γ), tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α) ve interferon alfa/beta nın (IFN-α/β) enfekte hücrelerin doğrudan yıkımına yol açmaksızın viral replikasyonu inhibe eden mekanizmaları harekete geçirdiği düşünülmektedir (4). Klinik hepatit tablosu, HBV DNA düzeylerinde düşüş sonrası gözlenir ve başta HBV ye karşı spesifik ya da spesifik olmayan T hücreleri ile ilişkilidir. ALT düzeylerinde artışın, HBV ile enfekte hücrelere karşı sitolitik aktiviteyi düzenleyen CD8 T hücrelerinin ortaya çıkışı ile korele olduğu bilinmektedir (3,5). HBV enfeksiyonunun kontrolünde hem doğal immün yanıtın hem de adaptif immün yanıtın hümoral ve hücresel bileşenlerinin birlikte etkililik göstermesi gerekmektedir. Virüse karşı spesifik immün yanıtın gelişmesi genellikle günler aldığı için, ilk korunma mekanizmasının nonspesifik mekanizmalarca yürütüldüğü düşünülmektedir. Doğal İmmün Yanıt HBV enfeksiyonu immün yanıt tarafından önce kalıp tanımlayıcı reseptörler arasında yer alan ve patojen ilişkili moleküler kalıpları tanıyan toll like reseptörler tarafından (TLR) fark edilir. Human leukocyte antigen (HLA) sınıf I molekül ekspresyonu düşük olan hepatositlerin, viral replikasyona IFN-α ve IFN-β salımı ile karşılık verdiği düşünülmektedir. Transgenik farelerde IFN-α/β üretimi, HBV protein sentezini inhibe eden protein kinaz aktivitesinde artış ve pregenomik RNA içeren viral kapsid konsantrasyonlarında 10 kat azalma ile ilişkilidir (6). Buna ek olarak, IFN-α/β başta karaciğerde yer alan makrofajlar olan Kuppfer hücreleri ve dendritik hücreler olmak üzere, antijen sunan hücrelerin aktivitelerini düzenler. Aktive olan antijen sunan hücreler interlökin-18 (IL-18) ve kemokin CCL3 üreterek natural killer (NK) ve natural killer T (NKT) hücre aktivitesini indüklerler (7). Kuppfer hücreleri ile NK ve NKT hücrelerinin, HBV ye karşı ilk yanıtta rol oynadıkları gösterilmiştir. HBV transgenik fare modellerinde NKT hücreleri IFN-γ üretimi aracılığıyla, CD4 ve CD8 T hücre aktivasyonu olmaksızın, HBV replikasyonunu doğrudan ve nonsitolitik yolla inhibe etmektedir (7). Dolayısıyla IFN-γ üretiminin sadece CD4 ve CD8 T hücre aktivitesine bağlı olmadığı söylenebilir. NK ve NKT hücre 29

42 Kronik Hepatit B aktivitesinin hepatositlerde HLA sınıf I molekül ekspresyonunda artıştan önce gelen önemli bir anti-hbv yanıtı olduğu düşünülmektedir. HLA sınıf I molekül ekspresyonunda artış, immün yanıtın adaptif kolunda, yabancı antijenlerin T hücrelerine sunumu ve tanınması için kritik öneme sahiptir (8). Adaptif immün yanıtın gelişmesi için gerekli olan naiv T hücre aktivasyonu, T hücre reseptörlerince (TCR) viral peptid-hla kompleksinin tanınması ve antijen sunan hücrelerce kostimülatör moleküllerin ekspresyonu ile gerçekleşir (9). Doğal immün yanıt, enfeksiyonun erken döneminde, karaciğerde enflamatuar hücre infiltrasyonu ve ona bağlı hepatosit yıkımı olmadan önce, HBV replikasyonunu kontrol edebilmektedir. Ancak viral enfeksiyonların tam kontrolü ve eradikasyonu yalnızca doğal immün yanıtla gerçekleştirilemez. Dolayısıyla spesifik viral yapıların tanınmasını sağlayacak efektör mekanizmalara gereksinim vardır (2). Adaptif İmmün Yanıt Antijen Sunan Hücreler Antijen sunan hücreler yabancı antijenleri CD4 ve CD8 T hücrelerine sunar ve IL-12 ile TNF-α gibi sitokinleri üreterek IFN-γ salımını ve CD8 T hücre proliferasyonunu indüklerler. Arıca IL-12, CD4 T hücre farklılaşmasını T helper tip 1 (Th1) yönünde indüklemektedir (10). Spesifik immün yanıtın gelişimi ve HBV nin elimine edilmesinde esas rol oynayan, HBV-spesifik T hücrelerin matürasyonu için antijeni alarak lenf nodlarına giden ve antijen sunan hücrelere dönüşen dendritik hücrelerdir (9). Kuppfer hücreleri de, NK ve NKT hücre aktivasyonu ile hem erken doğal yanıtın hem de IFN-γ, CXCL9, CXCL10 gibi sitokin ve kemokinler aracılığıyla, HBV-spesifik T hücrelerin koordinasyonu ve matürasyonunda, yani adaptif yanıtın gelişiminde önemli rol oynarlar (10). CD4 T Hücreleri Akut HBV enfeksiyonunda HBcAg ve HBeAg de yer alan peptidlere karşı aktive olmuş HBV-spesifik Th1 CD4 T hücreleri, HBV DNA düzeylerinin yüksek olduğu ve belirgin karaciğer hasarının saptanmadığı dönemde belirlenebilir ve enfeksiyonun iyileşmesinden sonra da uzun süre saptanabilir. Zarf ve polimeraz gibi diğer HBV gen ürünlerine karşı CD4 T hücre yanıtı saptanabilirse de, genel anlamda CD4 T hücre yanıtı kor proteinlerine karşı gelişmektedir (11). CD4 T hücrelerin, doğrudan virüsün yok edilmesine ve karaciğer hastalığına etkisi olmadığı söylenebilir. Ancak bu hücrelerin nükleokapsid antijenle- 30

43 Hepatit B Enfeksiyonu İmmünpatogenez rine karşı yanıt geliştirmesi ve sitokin salımı, sitotoksik T lenfosit (CTL) aracılı süreçleri destekler ve HBV-spesifik CTL aktivasyonu için gereklidir(2). CD8 T Hücreleri HBV nin etkin biçimde ortadan kaldırılmasında esas efektör hücreler matür CD8 T hücreleridir. Şempanzelerde akut HBV enfeksiyonu sonrası CD8 T hücre deplesyonu, enfeksiyonun kronikleşmesine yol açmakta ve HBV-spesifik CD8 T hücrelerin sitolitik ve nonsitolitik aktivitesinin önemine işaret etmektedir (12). İnsanlarda gelişen akut HBV enfeksiyonlarında, hastaların en azından bir kısmında klinik semptomlar ya da ALT yükseklikleri olmaksızın iyileşme görülebilmesi, IFN-γ ve TNF-α aracılı nonlitik mekanizmaların iyileşmeyi sağlayabileceğini göstermektedir (3). NK, NKT hücreleri ve HBV-spesifik Th1 CD4 T hücrelerin IFN-γ üretebildikleri bilinmekle birlikte, IFN-γ nın esas kaynağı HBV-spesifik CD8 T hücreleridir (13). TNF-α ve IFN-γ viral kapsidin destabilizasyonu, nitrik oksit ve proteazom aktivitesiyle viral proteinlerin degredasyonu ve transkripsiyon sonrası HBV RNA nın yıkımı gibi mekanizmalarla HBV nin ortadan kaldırılmasını sağlar. Anti TNF-α ya da anti IFN-γ antikorları verilen transgenik farelerde CD8 T hücrelerin HBV proteinlerini yok etme yeteneklerinin bozulduğu gösterilmiştir (4). Sitokin yanıtı ile birlikte enfekte hepatositlerin yıkımına yol açan sitolitik aktivitenin koordinasyonu, akut HBV enfeksiyonunda ileri derecede karaciğer hasarı olmaksızın virüsün ortadan kaldırılmasını sağlamaktadır. CD8 T lenfositler, IFN-γ aracılı nonsitolitik yola ek olarak enfekte hücreleri apoptozun indüklenmesiyle öldürerek de virüsü ortadan kaldırmaya çalışırlar. Ancak apoptoz indüksiyonu CTL ile enfekte hücre arasında fiziksel temas gerektirdiği için etkin olmayan bir yöntemdir. Hepatit B enfeksiyonunda enfekte olan hepatosit sayısı lere kadar ulaştığı için CTL nin enfekte hepatositlerin tamamını öldürmesi olanaksızdır. Dolayısıyla, HBV enfeksiyonunda karaciğer hastalığının CTL nin sitopatik etkisine bağlı olarak geliştiği, ancak virüsün yok edilmesi için hücrelerin öldürülmesinden daha etkin CTL fonksiyonlarına ihtiyaç duyulduğu söylenebilir (14). Akut hepatit tablosu iyileşen hastaların periferik kanlarında kuvvetli ve poliklonal CD8 T hücre yanıtı saptanabilir ve bu HBV-spesifik CD8 T hücre yanıtı pek çok HBV proteinine karşı multispesifiktir. Başka bir deyişle, her epitopa karşı birden fazla reseptör vardır ve tek bir CD8 T hücresi birden fazla epitopu tanıyabilir. Bu iki faktör, hedef epitopların tanınmasını artırırken virüsün mutasyonlarla immün yanıttan kaçma olasılığını azaltır (10). Dolayısıyla, Th1 CD4 31

44 Kronik Hepatit B T hücreler ve IL-12 tarafından desteklenen fonksiyonel HBV-spesifik CD8 T hücrelerin varlığı, enfeksiyonun sınırlandırılmasında önemlidir. Öte yandan, kronik enfekte hastalarda periferik kan T hücre yanıtının zayıf olduğu bilinmektedir. Bu hastaların karaciğerlerinde bulunan HBV-spesifik CD8 T hücreleri, fonksiyonel ya da sayısal yetersizlikler nedeniyle enfeksiyonu sona erdirememekte ancak hastalığın patogenezine katkıda bulunmaktadır. Enfeksiyonun erken döneminde doğal immün yanıtın kalitesi ve etkinliği, patogenetik olayların seyrini etkilemektedir. Başlangıçtaki viral kontrolün büyük oranda nonsitolitik süreçlere bağlı olduğu, enfekte hepatositlerin yıkımının tam ve kalıcı bir viral kontrol sağlamak için destekleyici bir mekanizma olduğu söylenebilir (2). Doğal HBV enfeksiyonu seyrinde HBV-spesifik CD8 T hücre popülasyonunun en yüksek düzeylerinin karaciğer hasarı ile eşzamanlı olması, bu hücrelerin hepatosit hasarının patogenezinde önemli rol aldığını göstermektedir (15). B Hücreleri ve Antikorlar HBV nin uzun dönemli kontrolünde ve enfeksiyondan korunmada hümoral yanıt da rol oynar. Antikor üretiminin, virüsün hücreye girişinin önlenmesi ile serbest HBV partiküllerinin nötralizasyonu ve dolaşımdan uzaklaştırılması açısından önemi büyüktür. Hücre içine yerleşmiş virüsün eliminasyonu HLA sınıf I bağımlı sitotoksik T lenfositlerin görevi iken, antikorların sağladığı korunma, konak hücre invazyonu öncesinde ve hücreden hücreye viral yayılımın kısıtlanmasında belirgindir (2). B hücrelerince antikor üretimi genel anlamda T hücre bağımlı bir fonksiyondur. Akut HBV enfeksiyonundan iyileşen hastalarda aktive olan T helper tip 2 (Th2) CD4 T hücreleri, B hücrelerinin antikor üreten hücrelere farklılaşmasını ve antihbs, antihbc, antihbe antikorlarının üretimini indükler (10,16). Zarf antijenlerine ve HBeAg ye karşı gelişen antikor yanıtı, T hücre bağımlı olmasına karşın, HBcAg yapısı ve B hücre epitoplarının yerleşimi nedeniyle B hücrelerini doğrudan aktive edebilmektedir. Bu, klinik durumları ne olursa olsun tüm HBV ile enfekte olmuş hastalarda antihbc antikorlarının saptanabilir olmasını açıklamaktadır (17). AntiHBs antikorlarının nötralizan aktivitesi tekrarlayan HBV enfeksiyonlarına karşı korunma sağlar. Ancak zarf proteinleri dışındaki, kapsid ve yapısal olmayan proteinlere karşı gelişen antikorlar nötralizan değildir ve patogenezdeki rolleri tartışmalıdır (10). 32

45 Hepatit B Enfeksiyonu İmmünpatogenez Kronik HBV Enfeksiyonu/HBV-Spesifik İmmün Baskılanma HBV persistansına yol açan mekanizmalar çok iyi bilinmemekle birlikte, enfeksiyonun sonlandırılamaması pek çok faktörle ilişkilendirilmektedir. Transgenik fare çalışmalarıyla, plasentayı geçebilen HBeAg nin indüklediği neonatal toleransın, yenidoğana bulaşma sonrası immün yanıt gelişmemesinden sorumlu olduğu gösterilmiştir (18). Bu bağlamda, Th2 ağırlıklı sitokin yanıtının, toleransın üstesinden gelmede Th1 yanıtına göre daha etkin olması nedeniyle ön plana geçmesi ve enfekte yenidoğanlarda viral persistansa yol açması söz konusu olabilir. Yetişkin dönemde edinilen enfeksiyonlardaki HBV persistansının mekanizması ise tam olarak anlaşılamamıştır. Bu durum, adaptif immün yanıtın viral proteinlerce spesifik inhibisyonu ya da HBV-spesifik immün baskılanma başta olmak üzere, pek çok faktörle ilişkili olabilir. Viral inokulumun miktarı ve erken dönem CD4 T hücre yanıtları da HBV ye karşı gelişen immün yanıtın etkinliğini belirleyebilir (10,14). Kronik HBV enfeksiyonu olan bireylerde HBV-spesifik CD4 ve CD8 T hücre yanıtlarının kaybolduğu gösterilmiştir. Ancak T hücre yanıtsızlığı, viral persistansın nedeni olmaktan çok sonucudur. Aktif viral replikasyon ve yüksek viral yük T hücre yanıtının tükenmesine ya da tolerans gelişimine yol açabilir. Kronik HBV enfeksiyonu ve yüksek ALT/HBV-DNA düzeyleri olan hastaların kan dolaşımındaki HBV-spesifik CD8 T hücrelerin proliferasyon kapasitelerinin, düşük viral yükü olan hastalara göre daha düşük olduğu belirlenmiştir (19). Virüs-spesifik T hücre popülasyonunda ve IFN-γ üretiminde azalma, genel olarak diğer persistan viral enfeksiyonlarda da karşılaşılan bir durumdur. T hücre yanıtlarındaki kayıp, anerji ya da sitokin yanıtındaki dengenin bozulmasıyla da açıklanabilir (17). HBeAg ve HBcAg-spesifik CD4 ve CD8 T hücreleri, bu iki antijenin aminoasit sekanslarının büyük oranda ortak olması nedeniyle, çapraz reaktiftirler. HBeAg varlığının, HBcAg ye karşı gelişen T hücre ve antikor yanıtını baskıladığı gösterilmiştir (20). Özellikle HBeAg pozitif kronik hepatit B taşıyıcılarında kor epitoplarına spesifik CD8 T hücrelerin neredeyse saptanamadığı ve IFN-γ üretemedikleri bildirilmiştir. Dolayısıyla HBeAg nin, enfekte hepatositlerin HBcAg-spesifik T hücrelerince immün eliminasyonunu baskılayarak viral persistansa katkıda bulunduğu söylenebilir. Bu durum, HBeAg üretimine engel olan mutasyonların geliştiği hastalarda, HBeAg kaybına eşlik eden akut alevlenmeler ve hatta viral kontrolün sağlandığına 33

46 Kronik Hepatit B dair klinik gözlemlerle de uyumludur. Ayrıca HBeAg nin HLA sınıf II CD4 T hücre yanıtı üzerinden Th1 yanıtını azaltıp Th2 yanıtını artırarak, IL-4 ve IL- 10 gibi anti-enflamatuar sitokinlerin üretimine yol açtığı ve bu yolla HBeAg/ HBcAg-spesifik CD8 T hücre yanıtlarının baskılanması ile viral persistansa katkıda bulunduğunu gösteren veriler vardır (2, 21). Yukarıdaki örneğe benzer biçimde, HBeAg/antiHBe serokonversiyonu, Th1 sitokin profilinde yer alan IL-12 ve IFN-γ düzeylerinde artış ve CD8 T hücre fonksiyonlarında düzelme ile ilişkilidir. HBsAg nin serumdaki yüksek titreleri nedeniyle immün eliminasyonu baskılayan bir tolerojen olması ve kronik enfekte hastalarda HBsAg-spesifik CD8 T lenfositlerin saptanamaması da adaptif immün yanıtın viral proteinlerce spesifik inhibisyonuna bir örnek oluşturur (22). Ayrıca HBx proteini hücresel proteazom aktivitesinin inhibisyonu yoluyla antijen işlenmesini ve sunumunu bozabilir; hepatositlerden HLA sınıf I molekülü ekspresyonunu artırarak başta T hücreleri olmak üzere enflamatuar hücrelerin karaciğere gelişini ve karaciğer hasarını artırabilir (23, 24). Kronik HBV enfeksiyonlu hastalarda CD4 T hücre yanıtsızlığı da gösterilmiştir. Bu yanıtsızlık, dendritik hücrelerin fonksiyonlarının bozulması ve IFN-γ, TNF-α, IL-12 üretimlerinin azalmış olmasının bir sonucu olabilir (25). HBV ile enfekte şempanzelerde yapılan çalışmalar, viral inokulumun miktarının da HBV enfeksiyonunun seyrini belirleyebileceğini ortaya koymuştur , 10 7, 10 4 genomla enfekte edilen şempanzelerde 8-30 hafta içinde iyileşme görülürken, 10 1 genomla enfekte edilenlerde enfeksiyon kronikleşmiştir. Bu çalışma, genom arasında inokulum varlığının, konak-virüs dinamiklerini enfeksiyonun kronikleşmesi yönünde etkilediğini; daha yüksek viral inokulumun ise iyileşmeyle ilişkili olabileceğini göstermiştir (26). Aynı çalışmada, erken dönemde gelişen CD4 T hücre yanıtının viral kontrolün habercisi olduğu belirlenmiştir. Virüsün logaritmik ekspansiyon fazında ya da hemen öncesinde gelişen periferal CD4 T hücre yanıtının iyileşmeyle ilişkili olmasına karşılık viral yayılımdan sonra gelişen CD4 yanıtı persistan enfeksiyonla sonuçlanmaktadır. Dolayısıyla HBV enfeksiyonunun kontrolünde erken CD4 T hücre yanıtının, enfeksiyonu sınırlandıracak olan kuvvetli ve fonksiyonel olarak etkin bir CD8 CTL hücre yanıtının indüksiyonu için gerekli olduğu ileri sürülebilir (26). Virüsün ortadan kaldırılması, HBV-spesifik CD8 T hücrelerin karaciğere geçişi ve ALT düzeylerinde yükselme ile eşzamanlıdır. Aynı zamanda inokülasyon öncesi CD4 T hücre 34

47 Hepatit B Enfeksiyonu İmmünpatogenez deplesyonu yapılan hayvanlarda persistan enfeksiyon geliştiği de gösterilmiştir. Bu çalışmalara ek olarak, HBV persistansında rol alabilecek ancak henüz bu ilişkinin net olarak gösterilemediği birtakım başka mekanizmalardan da söz edilebilir. CD25 CD4 T hücreleri, düzenleyici T hücreleri olarak bilinirler ve immün aracılı hasarın azaltılması için pro-enflamatuar yanıtların inhibisyonunda görev alırlar. Düzenleyici T hücre aktivitesi virüs-spesifik CD8 T hücre proliferasyonunu baskılayarak ya da IFN-γ, TNF-α gibi antiviral sitokinlerin üretimini azaltarak kronik viral enfeksiyonların sonlandırılmasına engel olabilir (27). Ancak kronik HBV enfeksiyonunda görülen HBV-spesifik T hücre tükenmesinde düzenleyici T hücrelerin rolü açık değildir. Kronik HBV enfeksiyonu olan bireylerde monosit kökenli dendritik hücrelerin T hücrelerini duyarlılaştırma ve IL-12 salım yeteneklerinin azaldığı gösterilmiştir. Kronik HBV enfeksiyonu olan bireylerde dendritik hücre sayıları sağlıklı bireylerden farklı değildir ancak fonksiyonlarında belirgin defektler bildirilmiştir (25,28). HBV, hepatositlerde Fas ligand ekspresyonunu indükleyebilir. Fas ligand eksprese eden enfekte hepatositler, CTL aracılı hasara karşı kendilerini koruyabilir ve hatta CTL nin hedef hücreleri öldürmek için kullandıkları Fas ligand-fas reseptör yolağı üzerinden CTL yi yok edebilirler. Hepatositlerde Fas ligand ekspresyonunun fazla olması, HBV-spesifik CTL nin yok olması ve enfeksiyonun kronikleşmesi ile ilişkili olabilir (29). Anormal Karaciğer Fonksiyonları ve Alevlenmeler Viral kontrolü sağlayamayan, yüksek düzeylerde HBV replikasyonunun sürdüğü ve karaciğer hasarının eşlik ettiği hastaların kanlarında HBV-spesifik CD4 ve CD8 T hücre yanıtları genellikle saptanamaz düzeylerdedir. Ancak bu hastaların karaciğerlerinde HBV-spesifik CTL ler saptanabilir. Düşük etkililiklerine ve HBV yi elimine edememelerine karşın karaciğerde bulunan HBV-spesifik CD8 T hücrelerin sitotoksik aktivitelerinin hepatosit hasarının patogenezinde önemli rol oynadığı düşünülmektedir. HBV-spesifik T hücrelere ek olarak karaciğerde HBV spesifik olmayan CD8 T hücrelerin de birikerek hepatosit hasarına katıldığı belirlenmiştir (2, 19). HBeAg serokonversiyonu gelişen hastalarda HBeAg nin kaybına genellikle ALT yükselmeleri ve ardından da HBV DNA düzeylerinde düşüş eşlik eder. Bu akut alevlenmeler asemptomatik olabileceği gibi, hepatik dekom- 35

48 Kronik Hepatit B pansasyona yol açacak kadar ağır da olabilir. Hepatik alevlenmeler, immün sistemin virüsü yok etme girişimleridir (30). Bu immün yanıtın serum HBe- Ag ve intrasellüler HBcAg konsantrasyonlarının artması sonucu tetiklendiği düşünülmektedir. Kronik HBV enfeksiyonunda HBcAg ve HBeAg-spesifik T hücrelerin aviditesi düşüktür ve T hücre yanıtının indüksiyonu yüksek antijen konsantrasyonları gerektirmektedir (31 ). Ayrıca hepatik alevlenmelere IL-12 düzeylerinde artışın eşlik ettiği de bildirilmiştir (32). Hepatik alevlenme döneminde alınan karaciğer biyopsilerinde lobüllerin hem HBV-spesifik hem de HBV spesifik olmayan T hücrelerince ve makrofajlar, nötrofiller ve T hücreleri gibi spesifik olmayan enflamatuar hücrelerce infiltrasyonu gösterilmiştir (33). Nonsitopatik HBV eliminasyonu ve HBV-spesifik T hücre yanıtı için önemli bir molekül olan IFN-γ nın aynı zamanda daha fazla makrofaj ve nekroenflamatuar hücre toplanmasını sağladığı ve hepatositlerin TNF aracılı apoptoza duyarlılığını artırdığı düşünülmektedir (34). Kronik Karaciğer Hastalığı, Siroz ve Fibroz Tekrarlayan alevlenmeler ya da enflamatuar hücrelerin karaciğerde devam eden birikimi zaman içinde fibroz, siroz ve olasılıkla hepatosellüler karsinomla sonuçlanabilir. Karaciğerde biriken enflamatuar hücreler, birkaç farklı mekanizmayla hücre ölümüne ve karaciğer hasarına yol açarlar. Hepatositlerin apoptozu esas olarak CD8 T hücrelerince ve TNF-α yı içeren yolakların kullanılmasıyla gerçekleştirilir. TNF-α antiviral etkisini nonsitopatik yolla gösterir ama TNF reseptör 1 (TNF-R1) ve TNF ilişkili apoptoz indükleyen ligand (TRAIL) aracılığıyla apoptoza da yol açabilmektedir (35). HBx proteinin hepatositlerdeki TRAIL reseptörlerinin ekspresyonunu artırarak TNF-α aracılı apoptozu artırdığı gösterilmiştir (36). CD8 T hücrelerde bulunan Fas ligand ile hepatositlerde eksprese edilen Fas arasında ilişki kurulması ve perforin/granzim yolağının aktivasyonu da apoptozla sonuçlanmaktadır (37, 38). Sözü edilen farklı apoptoz indükleyen mekanizmaların etkileri, uzun dönemde karaciğer hasarıyla sonuçlanır. Perisinüsoidal mezenşimal hücreler olan hepatik stellat hücreleri (HSC), karaciğer hasarı sırasında aktive olmakta ve tip 1 kollajen içeren ekstrasellüler matriks salımıyla fibroza yol açmaktadır. Apoptoza dayanıklı olan HSC ler aynı zamanda ölen hepatositleri fagosite ederler ve bu durum tip 1 kollajen salımını ve fibrozu daha da artırır (39). 36

49 Hepatit B Enfeksiyonu İmmünpatogenez Sonuç HBV enfeksiyonunun seyrini, virüs ile doğal ve adaptif immün yanıtlar arasındaki ilişki belirlemektedir. Yukarıda sözü edilen temel kavramlardan genel kabul görmüş olanlar bu kısımda özetlenmektedir. İntrasellüler HBV nin eliminasyonu yalnızca HBV-spesifik CTL nin sitolitik aktivitesi ile değil, aynı zamanda karaciğeri infiltre eden T hücreleri ve diğer hücrelerce sentezlenen, başta IFN-γ ve TNF-α olmak üzere, viral gen ekspresyonu ve replikasyonunu baskılayan faktörlerle de ilişkilidir. Hem insanlardaki enfeksiyonlarda hem de hayvan modellerinde karaciğer hasarı ve klinik semptomlar başlamadan önce HBV DNA nın belirgin biçimde baskılanması ve viral replikasyonun kontrolü bu görüşü desteklemektedir. Akut HBV enfeksiyonunda HBV antijenlerine karşı CD4 ve CD8 T hücre aracılı yanıtlar periferik kanda kolayca saptanabilir ve viremik hastalarda kronik hastalara göre belirgin ölçüde daha kuvvetlidir. CD4 T hücreleri için en önemli immünojen HBV nükleoproteini iken, CD8 T hücreleri hem yapısal hem de yapısal olmayan HBV antijenleri tarafından uyarılabilir. Kronik HBV enfeksiyonu ve aktif viral replikasyonu olan hastalarda periferik kandaki CD4 ve CD8 T hücreleri, fonksiyonel baskılanma nedeniyle HBV antijen stimülasyonuna yanıt vermez ya da çok az yanıt verir. Bu hastalarda HBV-spesifik CTL ler ile virüs spesifik olmayan T hücreleri karaciğerde saptanabilir ve hepatosit hasarının patogenezinde önemli rol oynarlar. HBeAg, HBV ye karşı neonatal T hücre toleransının patogenezinde önemli rol oynar. HBV-spesifik CD4 ve CD8 T hücre aracılı yanıtlar akut hepatit tablosunun üzerinden on yıllar geçtikten sonra bile saptanabilir. Dolayısıyla akut hepatit tablosunun iyileşmesi enfeksiyonun eradikasyonu değil, etkin ve kalıcı immün yanıtla kontrolü anlamına gelmektedir. HBV zarf antijenlerine karşı gelişen antikor yanıtı T hücre bağımlıdır ve serbest viral partiküllerin yok edilmesi ile duyarlı hücrelerde enfeksiyonun önlenmesi yollarıyla virüsün kontrolünde kritik role sahiptir. Kaynaklar 1. Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection natural history and clinical consequences. N Engl J Med 2004;350:

50 Kronik Hepatit B 2. Ferrari C, Missale G, Boni C, Urbani S. Immunopathogenesis of hepatitis B. J Hepatol 2003;39(Suppl1):S Webster GJ, Reignat S, Maini MK, Whalley SA, Ogg GS, King A et al. Incubation phase of acute hepatitis B in man: dynamic of cellular immune mechanisms. Hepatology 2000;32: Guidotti LG, Ishikawa T, Hobbs MV, Matzke B, Schreiber R, Chisari FV. Intracellular inactivation of the hepatitis B virus by cytotoxic T lymphocytes. Immunity 1996;4: Tang TJ, Kwekkeboom J, Laman JD, Niesters HG, Zondervan PE, De Man RA et al. The role of intrahepatic immune effector cells in inflammatory liver injury and viral control during chronic hepatitis B infection. J Viral Hepat 2003;10: Wieland SF, Guidotti LG, Chisari FV. Intrahepatic induction of alpha/beta interferon eliminates viral RNA-containing capsids in hepatitis B virus transgenic mice. J Virol 2000;74: Kimura K, Kakimi K, Wieland S, Guidotti LG, Chisari FV. Activated intrahepatic antigen-presenting cells inhibit hepatitis B virus replication in the liver of transgenic mice. J Immunol 2002;169: Kimura K, Kakimi K, Wieland S, Guidotti LG, Chisari FV. Interleukin-18 inhibits hepatitis B virus replication in the livers of transgenic mice. J Virol 2002;76: Lanzavecchia A, Sallusto F. Dynamics of T lymphocyte responses: intermediates, effectors and memory cells. Science 2000;290: Chang JJ, Lewin SR. Immunopathogenesis of hepatitis B virus infection. Immunol Cell Biol 2007;85: Penna A, Artini M, Cavalli A, Levrero M, Bertoletti A, Pilli M et al. Long-lasting memory T cell responses following self-limited acute hepatitis B. J Clin Invest 1996;98: Thimme R, Wieland S, Steiger C, Ghrayeb J, Reimann KA, Purcell RH et al. CD8(+) T cells mediate viral clearance and disease pathogenesis during acute hepatitis B virus infection. J Virol 2003;77: Kakimi K, Guidotti LG, Koezuka Y, Chisari FV. Natural killer T cell activation inhibits hepatitis B virus replication in vivo. J Exp Med 2000;192: Chisari FV, Isogawa M, Wieland SF. Pathogenesis of hepatitis B virus infection. Pathol Biol (Paris) 2010; 58: Maini MK, Boni C, Ogg GS, King AS, Reignat S, Lee CK, et al. Direct ex vivo analysis of hepatitis B virus-specific CD8 T cells associated with the control of infection. Gastroenterology 1999;117: Parker DC. T cell-dependent B cell activation. Annu Rev Immunol 1993;11: Chisari FV, Ferrari C. Hepatitis B virus immunopathogenesis. Ann Rev Immunol 1995;13: Milich DR, Jones JE, Hughes JL, Price J, Raney AK, McLachlan A. Is a function of the secreted hepatitis B e antigen to induce immunologic tolerance in utero? Proc Natl Acad Sci USA 1990;87: Maini M, Boni C, Lee C, Larrubia J, Reignat S, Ogg G et al. The role of virusspecific CD8(+) cells in liver damage and viral control during persistent hepatitis B virus infection. J Exp Med 2000;191: Chen MT, Billaud JN, Sallberg M, Guidotti LG, Chisari FV, Jones J, et al. A function of the hepatitis B virus precore protein is to regulate the immune response to the core antigen. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:

51 Hepatit B Enfeksiyonu İmmünpatogenez 21. Milich DR, Chen MK, Hughes JL, Jones JE. The secreted hepatitis B precore antigen can modulate the immune response to the nucleocapsid: a mechanism for persistence. J Immunol 1998;160: Reignat S, Webster GJ, Brown D, Ogg GS, King A, Seneviratne SL, et al. Escaping high viral load exhaustion: CD8 cells with altered tetramer binding in chronic hepatitis B virus infection. J Exp Med 2002;195: Hu Z, Zhang Z, Doo E, Coux O, Goldberg AL, Liang TJ. Hepatitis B virus X protein is both a substrate and a potential inhibitor of the proteasome complex. J Virol 1999;73: Zhou DX, Taraboulos A, Ou JH, Yen TS. Activation of class I major histocompatibility complex gene expression by hepatitis B virus. J Virol 1990; 64: Beckebaum S, Cicinnati V, Zhang X, Ferencik S, Frilling A, Grosse-Wilde H et al. Hepatitis B virus-induced defect of monocyte-derived dendritic cells leads to impaired T helper type 1 response in vitro: mechanisms for viral immune escape. Immunology 2003;109: Asabe S, Wieland SF, Chattopadhyay PK, Roederer M, Engle RE, Purcell RH, et al. The size of the viral inoculum contributes to the outcome of hepatitis B virus infection. J Virol 2009;83: Boettler T, Spangenberg HC, Neumann-Haefelin C, Panther E, Urbani S, Ferrari C et al. T cells with a CD4+CD25+ regulatory phenotype suppress in vitro proliferation of virus specific CD8+ T cells during chronic hepatitis C virus infection. J Virol 2005;79: van der Molen RG, Sprengers D, Binda RS, de Jong EC, Niesters HG, Kusters JG et al. Functional impairment of myeloid and plasmacytoid dendritic cells of patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2004;40: Griffith TS, Brunner T, Fletcher SM, Green DR, Ferguson TA. Fas ligand-induced apoptosis as a mechanism of immune privilege. Science 1995;270: Milich D, Liang TJ. Exploring the biological basis of hepatitis B e antigen in hepatitis B virus infection. Hepatology 2003;38: Chen M, Sallberg M, Thung SN, Hughes J, Jones J, Milich DR. Nondeletional T-cell receptor transgenic mice: model for the CD4(+) T-cell repertoire in chronic hepatitis B virus infection. J Virol 2000;74: Rossol S, Marinos G, Carucci P, Singer MV, Williams R, Naoumov NV. Interleukin-12 induction of Th1 cytokines is important for viral clearance in chronic hepatitis B. J Clin Invest 1997;99: Tang TJ, Janssen HL, Kusters JG, de Man RA, Schalm SW, Kwekkeboom J. The intrahepatic immune response during chronic hepatitis B infection can be monitored by the fine-needle aspiration biopsy technique. FEMS Immunol Med Microbiol 2003;39: Bonecchi R, Bianchi G, Bordignon PP, D Ambrosio D, Lang R, Borsatti A et al. Differential expression of chemokine receptors and chemotactic responsiveness of type 1 T helper cells (Th1s) and Th2s. J Exp Med 1998;187: Jo M, Kim TH, Seol DW, Esplen JE, Dorko K, Billiar TR et al. Apoptosis induced in normal human hepatocytes by tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand. Nat Med 2000;6: Janssen HL, Higuchi H, Abdulkarim A, Gores GJ. Hepatitis B virus enhances tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) cytotoxicity by 39

52 Kronik Hepatit B increasing TRAIL-R1/death receptor 4 expression. J Hepatol 2003;39: Luo KX, Zhu YF, Zhang LX, He HT, Wang XS, Zhang L. In situ investigation of Fas/FasL expression in chronic hepatitis B infection and related liver diseases. J Viral Hepat 1997;4: Lee JY, Chae DW, Kim SM, Nam ES, Jang MK, Lee JH et al. Expression of FasL and perforin/granzyme B mrna in chronic hepatitis B virus infection. J Viral Hepat 2004; Friedman SL. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury. J Biol Chem 2000;275:

53 Kronik Hepatit B Enfeksiyonunun Doğal Seyri ve Özel Durumlar Dr. Özlem Kandemir Hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonu ve sekelleri bir küresel sağlık problemidir (1). Dünya nüfusunun yaklaşık üçte biri hepatit B virüsü ile karşılaşmıştır ve bugün milyon kişi HBV yüzey antijeni (HBsAg) taşıyıcısıdır. HBV enfeksiyonunun klinik spektrumu subklinik tablodan, akut semptomatik hepatite veya fulminan hepatite ve kronik fazda inaktif taşıyıcılık durumundan, kronik hepatit, siroz ve komplikasyonlarına kadar değişebilmektedir. Kronik HBV enfeksiyonu gelişen olguların her yıl yaklaşık %2-10 unda siroz, siroz gelişen olguların ise %4 kadarında dekompansasyon, %5-10 unda transplantasyon ihtiyacı ve %2 kadarında hepatosellüler kanser (HSK) gelişmektedir (2). Kronik hepatit B tanımı, hepatit B virüsü varlığının ve karaciğerde nekroenflamatuar aktivitenin 6 aydan fazla devam etmesi ile birlikte HBV DNA nın anlamlı düzeyde ölçülebilir olması şeklinde ifade edilir ama HBV enfeksiyonunun doğal seyri karmaşıktır. Hastalık seyri enfeksiyonun yaşı, viral faktörler (genotip, viral mutasyonlar, HBV replikasyon düzeyi), konak faktörleri (yaş, cinsiyet ve immün durum) ve eksojen faktörler (diğer hepatotropik virüslerle birlikteliği veya alkol) gibi birçok faktörden etkilenir. Kronik HBV enfeksiyonunun doğal seyrini tanımlamak hastalığın sessiz seyretmesi, erken dönemde semptomların bulunmaması ve hastalığın heterojen olması nedeniyle zordur. Ancak gerek hastalığın yönetilmesi, gerekse daha iyi terapötik stratejilerin belirlenmesi için bilinmesi gerekmektedir. Rutin pratikte kronik HBV enfeksiyonu hastalığın progresyonuna göre 4 kategoriye ayrılabilir (Tablo 1). 41

54 Kronik Hepatit B Tablo 1: Kronik HBV enfeksiyonu fazlarında seroloji, viral replikasyon ve histolojik özellikler İmmün toleran faz HBeAg (+) KHB İnaktif HBsAg taşıyıcısı HBeAg (-) KHB HBsAg HBeAg antihbe ALT Normal Yüksek Normal Yüksek/dalgalı HBV DNA >10 5 kopya/ml >10 5 kopya/ml <10 4 kopya/ml >10 4 kopya/ml* Histoloji Normal/hafif Aktif İnaktif Aktif *Uzman görüşleri farklı 1 IU: yaklaşık 5 kopya/ml Her hastanın bu kategorilerden hangisi içinde yer aldığının saptanması önemlidir. Ancak hastalığın, bu kategorilerden herhangi birine dahil edilmesinin zor olduğu, spesifik formlarının da olabileceği unutulmamalıdır. İmmün Toleran Faz Genellikle perinatal dönemde ya da yaşamın ilk yılında enfekte olanlarda gözlenen ve uzun süren bir fazdır. Hastalar genç yaştadır. Asya kökenli popülasyonda daha sıktır. Muhtemelen konakçının immün sisteminin olgunlaşmamış olması nedeniyle yetersiz immün yanıt ya da intrauterin hayatta anneden geçen HBV antijenlerine karşı gelişen immün tolerans nedeniyle HBV ile enfekte hepatositlere karşı yeterli immün yanıt gelişmemektedir. Bu dönemde tipik olarak hepatit B virüsü e antijeni (HBeAg) pozitiftir, alanin aminotransferaz (ALT) sürekli normaldir ve replikasyon hızı yüksektir. İmmün nekroenflamasyon ve fibrozis gelişmemektedir. Yüksek düzeyli viremi nedeniyle bu hastalar çok bulaştırıcıdır. HBeAg negatif olguların immün toleran fazda olabilecekleri düşünülmemelidir. Çünkü HBeAg klirensi immün reaksiyonun bir sonucudur. Bütün kılavuzlarda bu grubun tedavi edilmemesi ve biyopsi yapılmaması konusunda görüş birliği vardır, çünkü bu hastalarda histolojik hasar riski oldukça düşüktür. 42

55 Kronik Hepatit B Enfeksiyonunun Doğal Seyri ve Özel Durumlar HBeAg pozitif, 30 yaş altında, sürekli normal ALT düzeyleri ve yüksek HBV DNA sı olan hastalarda, karaciğer hastalığının herhangi bir belirtisi yoksa ve ailelerinde siroz, HSK öyküsü bulunmuyorsa, acil karaciğer biyopsisi ve tedavi gerekmez, 3-6 ayda bir yapılacak izlem yeterlidir. Biyopsi yapılacak olursa normal ya da minimal aktiviteli hepatit gözlenir. Bu faz sırasında spontan HBeAg kaybolma oranı da düşüktür. Yirmi yaş sonrası, özellikle de ortalama 33 yaş civarında genellikle tolerans kaybolur. Hepatitin aktif fazına geçilir (3). Bu grupta yaş, viral yük ve ALT için eşik düzeyler konusundaki belirsizlikler nedeniyle spesifik formlar ortaya çıkabilir. Özel Durumlar İmmün toleran fazda yer alıp, orta şiddette replikasyonu olanlar: Kılavuzlarda yüksek replikasyon oranı tanımı için dikkate alınması gereken HBV DNA eşik değeri tam aydınlatılmamıştır. Bu konuda yapılmış çalışmalardan birinde HBV DNA düzeyi 2x10 6 IU/ml üzerinde olan immün toleran hastaların karaciğer biyopsilerinde fibrozis skorunun F1 olduğu saptanmış olup, bunların ikinci biyopsilerinde de alevlenme saptanmamıştır (4,5). Diğer bir çalışmada ise, ALT seviyesi normal olan HBeAg pozitif ve muhtemelen immün reaksiyonun bir sonucu olarak meydana geldiği düşünülen HBV DNA düzeyi <2x10 6 IU/ml olan küçük bir hasta grubunda histolojik lezyonların artmış olma riski üzerinde durulmuştur. Orta şiddette replikasyonlu immün toleran hastalar için spesifik önerilerin yer aldığı bir kılavuz yoktur. Bu grupta genel immün toleran hastalardan farklı bir risk paterni bulunup bulunmadığı ve biyopsi gerekip gerekmediği konusunda ileri çalışmalar yapılmalıdır. Olası intermittan aktivitenin gösterilebilmesi amacıyla da bu hastalar için sıkı sürveyans yapılması gerekir. Daha önce normalin üst sınırına yakın ALT seviyeli immün toleran olgular: Bu olgular yeni tanımlamalara göre ALT için normalin üst sınırı düşürülmüşse aktif fazda sınıflandırılabilirler (6). Ancak söz konusu hastalarda ciddi histolojik karaciğer lezyonlarının varlığı hakkında yapılan yeni yayınların sonuçları birbirleriyle uyumlu değildir (4,7). Bu tip olgularda hastalık aktivasyon düzeyinin ve tedavi gerekip gerekmediğinin belirlenmesi için ileri çalışmaların yapılması gerekmektedir. Kırk yaş üstü immün toleran olgular: Oldukça nadir bir durumdur. Bu hastaların siroz ve kanser riski yüksektir (8,9). Bu gruba, histolojik lezyonların mini- 43

56 Kronik Hepatit B mal olduğu durumda bile tedavi önerilmelidir, çünkü yüksek viral yük devam ettiğinde kanser nonsirotik karaciğerde de gelişebilir. HBeAg Pozitif İmmün Reaktif Faz İmmün sistem matür hale geldikçe genellikle adölesan dönem veya erişkin yaşlarda HBV antijenlerine karşı yetersiz de olsa bir immün yanıt gelişir. İmmün aracılı hepatosellüler hasar oluşmaya başlar. Bunun sonucunda transaminaz değerler yükselir, enfekte hepatosit kitlesi azaldığı için HBV DNA düzeyi düşer. HBeAg pozitiftir. Orta veya ciddi şiddette karaciğer nekro enflamasyonu ve bir önceki faza göre daha hızlı progresyon gözlenir (10). İmmün tolerans fazından bu döneme geçiş genellikle yaşamın 2. ya da 3. dekatında olur. Bu dönemde bazı hastaların tamamen asemptomatik olabilmesine karşılık, bazı hastalar semptomatik olarak akut hepatiti taklit eden ve hatta fulminan hepatik yetmezliğe gidebilen hepatit atakları geçirebilirler. Bu ataklar genellikle HBeAg serokonversiyonu ile birlikte hepatik aktivitenin remisyona girmesiyle sonuçlanabilirken, bazılarında sadece serum HBV DNA düzeylerinde geçici azalma ile sonuçlanabilir. Bu nedenle her alevlenme HBeAg serokonversiyonu ve serumdan HBV DNA klirensi ile sonuçlanmaz. Bu hastalar tekrar tekrar alevlenme yaşayabilir ve sonuçta siroz ile HCC gelişim riski artar (11). Bu dönemde spontan HBeAg kaybolma oranı artar. Bu faz anti-hbe serokonversiyonu ile sonlanır. Çalışmalar, HBV replikasyonunda belirgin azalma ve serokonversiyonun, genellikle enflamatuar aktivitenin histolojik ve biyokimyasal remisyonu ile ilişkili olduğunu göstermiştir (11). Fibroziste gerileme HBeAg serokonversiyonu sonrası aylar, yıllar içinde gerçekleşir. HBeAg kaybolma oranı longitudinal çalışmalarda 5-10 yıl içinde sırayla %50 ve %70 olarak bildirilmiştir (12,13). Yıllık spontan HBeAg serokonversiyon oranı ise %8-15 olarak belirlenmiştir (11,14). HBeAg serokonversiyon oranının yüksek olmasını sağlayan başlıca faktörler ileri yaş, başvuruda yüksek ALT düzeyleri, akut alevlenme, HBV genotipi (B>C) ve etnisitedir (Asya dışındakiler). Hepatitin akut alevlenmesi, HBV ile enfekte hepatositlerin immün aracılı lizisinin yanı sıra HBeAg den anti-hbe ye serokonversiyonu öngörebilen bir tablodur. Alevlenme genellikle 2-4 ayda geçer (11). Hepatitin spontan alevlenmeleri sıklıkla asemptomatiktir ve tanımlanamaz. HBeAg serokonversiyonu gelişmiş hastaların çoğu inaktif HBsAg taşıyıcılığına dönüşür. 44

57 Kronik Hepatit B Enfeksiyonunun Doğal Seyri ve Özel Durumlar Serokonversiyon gelişen olguların %5 kadarında ise HBeAg negatif kronik hepatit B gelişmektedir. HBeAg serokonversiyonu gelişmeyen kişiler ilerleyici karaciğer hastalığı yönünden daha büyük risk altındadır. Bu kişilerin yaklaşık %12-20 sinde, hepatitin süresi ve hepatitik atak sıklığına bağlı olarak, 5 yıl içinde siroz ve komplikasyonlarıyla sonuçlanan ciddi karaciğer hasarı meydana gelebilir (15). Bu hastalar çok yakından takip edilmeli ve tanı konulduğunda tedavi edilmelidir. Kılavuzlarda HBeAg pozitif immün reaktif fazda tedavi önerilmektedir. Özellikle ALT düzeyi normalin üst sınırının iki katından fazla olan, HBV DNA düzeyi IU/ml ve üzerindeki, HBeAg pozitif olgularda tedavi için görüş birliği vardır. Bu durumda karaciğer biyopsisi yapılabilir. Ancak belirgin ALT yüksekliği genellikle önemli histolojik aktivitenin bir bulgusu olduğu için tedaviye biyopsisiz başlanabilir (16). Özel Durumlar ALT si orta derecede yüksek olanlar (yüksekliği normalin üst sınırının iki katından az olanlar): Bu olgularda, özellikle de 40 yaş üzerinde olanlarda, komplikasyon riski en az ALT si daha yüksek hastalar kadardır (1). Bu minimal aktif fazda karaciğerde nekroenflamasyonun her şekli görülebilir. Bu durumda karaciğer biyopsisi tedavi gereksinimini belirlemede oldukça yardımcıdır. Önemli histolojik lezyonların bulunması (bu hastaların %30-75 inde vardır), tedavinin gerekli olduğunu gösterir. Minimal histolojik lezyonu olanlarda ise düzenli izlem yeterlidir. ALT si oldukça yüksek olan olgular: HBeAg pozitif ve ALT değeri normalin üst sınırının 5 katından daha yüksek olan olgularda, bir yandan oldukça şiddetli karaciğer hastalığına maruziyet riski beklenirken, diğer taraftan ALT değerleri yükseldikçe spontan HBeAg serokonversiyon oranının da artacağı unutulmamalıdır. Hepatik dekompansasyon için bu hastalarda iki ana belirleyici faktör, altta yatan siroz varlığı ve çok yüksek viral yüktür (>2x10 8 IU/ml). Bu iki faktör veya ciddi hastalık işaretleri bulunduğunda (sarılık veya yüksek protrombin zamanı gibi) tedavi hemen başlatılmalıdır. Bunların bulunmadığı durumlarda ise spontan HBeAg serokonversiyonu için birkaç ay izlem yapmak daha uygundur (17). HBV DNA düzeyi <20000 IU/ml olanlar: Bu olgularda yüksek ALT nedeni için diğer karaciğer hastalıklarının (HCV, HDV koenfeksiyonu, metabolik 45

58 Kronik Hepatit B sendrom veya aşırı alkol kullanımı gibi) araştırılması gerekir. KC biyopsisi özellikle bu durumda yardımcıdır (1). İnaktif HBV Taşıyıcılığı Durumu İmmün temizlenme döneminin sonunda enfekte hücre kitlesinin azalması, virüsün replikasyonunu azaltması, dolayısıyla immün yanıtın yatışması sonucunda bu döneme girilir. Taşıyıcılık durumu tanımlanmadan önce 3-4 ayda bir seri olarak, bir yıl süreyle DNA ve ALT testleri yapılmalıdır. HBV ile enfekte hastalarda en geniş grubu inaktif taşıyıcılar oluşturur. Üç yüz milyon civarında kişi inaktif taşıyıcıdır. Bu grupta HBeAg negatif, anti-hbe pozitif, DNA düzeyi PCR ile ya çok düşük (DNA<2000 IU/ml) veya saptanamaz düzeylerdedir. ALT seviyesi sürekli normaldir. Biyopside nekroenflamasyon yoktur veya minimal düzeydedir ve genellikle normal histoloji şeklindedir. İnaktif taşıyıcılığın prognozu iyidir; rutin uygulamada bu hastalara karaciğer biyopsisi ve tedavi önerilmez (1,2). Uzun süreli izlemlerde (yaklaşık 18 yıllık) kalıcı biyokimyasal iyileşme oranı oldukça yüksek, siroz ve HSK gelişme riski ise oldukça düşük bulunmuştur (18). Ancak 50 yaş üstünde ve aile öyküsü bulunanlarda HSK gelişimi açısından 6-12 ayda bir alfa fetoprotein (AFP) düzeylerine bakılması ve ultrasonografi (USG) yapılması gereklidir. İnaktif taşıyıcıların yaklaşık %20-30 unda izlem sırasında hepatit B nin spontan reaktivasyonuna rastlanılabilir (11,18). Çok sayıda reaktivasyon epizodu olması ilerleyici hepatik hasara neden olabilir, hatta hepatik dekompansasyon gelişebilir. HBV reaktivasyonu genellikle asemptomatiktir ama nadiren akut viral hepatiti de taklit edebilir. Reaktivasyonun saptanması için düzenli ALT testleri (her 3-6 ayda bir) önerilir (1,2). Hepatitin akut alevlenmesi diğer hepatotrop virüslerle süper enfeksiyonlardan ayırt edilmelidir. Bu akut alevlenmelerin %20-30 kadarı HDV, HCV ve HAV ile süper enfeksiyon sonucudur ve bu durum fulminan hepatik yetmezlik gelişme riskinde artma ile birliktedir. Başlangıç HBsAg titresinin <1000 IU/ml saptanmasının gerçek inaktif taşıyıcıları geçici remisyondaki aktiflerden ayırt ettiği düşünülmüş ve bu uygulamanın özgüllüğü %95 bulunmuştur. Ancak bu parametrenin hasta izleminde ALT yerine kullanılabilmesi için başka çalışmalarla da desteklenmesi gerekmektedir (19). Bazı taşıyıcılarda HBsAg negatifleşip, anti-hbs oluşabilir. HBsAg klirensinin insidansı her yıl Batı ülkelerinde %1-2 iken, enfeksiyonun sıklıkla perinatal ve erken çocuklukta gözlendiği endemik alanlarda % dir. HBsAg klirensi kadınlarda ve ileri 46

59 Kronik Hepatit B Enfeksiyonunun Doğal Seyri ve Özel Durumlar yaşlarda daha fazla saptanmıştır. HBsAg nin kaybolması ile prognoz iyileşir. Çünkü bu hastalarda karaciğer hastalığı genellikle inaktiftir ve ilerleyici değildir. Ne var ki HBsAg klirensi siroz gelişmiş hastalarda dekompansasyonu veya HCC gelişimini tamamen önleyemez. Özel Durumlar Yüksek normal ALT seviyeli inaktif taşıyıcılar: Normal ALT üst sınırının kat üstünde ALT si olanların, 0.5 kat yüksek olanlara göre hastalık progresyonu için daha yüksek riskte oldukları, histolojik lezyonlarının daha şiddetli olduğu, hastalık reaktivasyon risklerinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir (1). Bu grupta tedavi için karaciğer biyopsisi rutin olarak yapılmalı mı sorusunun cevabı net değildir. Yüksek replikasyon hızlı inaktif taşıyıcılar: HBeAg negatif, ALT sürekli normal, HBV DNA düzeyi IU/ml arasında olan hastaların durumunu değerlendirmek zordur. Bu grubun izlemi ve tedavi kararına yönelik öneriler rehberlerde çok açık değildir. Reaktivasyonun olmadığı eşik değer konusunda görüş birliği yoktur. Bu hastalarda karaciğer hastalık belirtisi yok ise hemen biyopsi ve tedavi gerekmez. Çünkü yapılan çalışmalarda bu hastaların karaciğer biyopsileri klasik inaktif taşıyıcılar gibi hafif histolojik lezyonlu olarak bulunmuştur (19,20). Bazal DNA düzeyi 2000 IU/ml nin üzerinde olanlar için önerilen, izlemlerin daha dikkatli yapılmasıdır. En az 3 yıl boyunca her 3 ayda bir ALT ve 6-12 ayda bir HBV DNA nın yakın takibi gerekir. Üç yıl sonra ise kronik HBV taşıyıcıları gibi yaşam boyu izlenmelidirler. Çok yüksek viral replikasyonlu, ALT sürekli normal, HBeAg negatif hastalar: Bu grupta HBV DNA nın IU/ml nin üzerinde seyretmesi nadirdir. Bu hastalarda HSK gelişme riski çok yüksektir. Mutlaka tedavi edilmelidirler (1). Ancak bu hastalar e pozitif immun toleran olgularla karıştırılmamalıdırlar. İnaktif sirozlu hastalar: İnaktif taşıyıcıların %1 inden azını oluştururlar. Siroz hepatitin aktif fazı sırasında sessizce gelişebilir. İnaktif faza spontan geçiş sonrası bir sekel olarak varlığını sürdürür. Normal ALT düzeyleri ve düşük viral yüke rağmen siroz kanser için bir risktir. Bu hastalara düzenli USG ile takip yapılmalıdır. DNA saptanabilir düzeyde ise nükleozit-nükleotid analogları ile tedavi tüm siroz olgularında önerilmelidir (1,2). İnaktif taşıyıcılarda, siroz için takip sistematik olarak yapılmak zorundadır. Fibrozisi değerlendirmek 47

60 Kronik Hepatit B için elastometri veya serum testleri kullanılabilir. Daha kesin sonuç karaciğer biyopsisi ile alınır (21). HBeAg Negatif KHB Fazı Bu durum HBeAg pozitifliğinden anti-hbe ye serokonversiyonu izleyerek immun reaktif fazda veya inaktif taşıyıcılık durumundan yıllar-dekatlar sonra meydana gelebilir. Kronik HBV enfeksiyonunun doğal seyrinde daha geç bir immun reaktif fazı gösterir. HBV DNA ve ALT seviyelerinde dalgalanmalar gösteren dönemsel reaktivasyonla karakterizedir (22,23). HBeAg negatif kronik hepatitli hastalarda HBV DNA düzeyleri HBeAg pozitif olanlara göre daha düşüktür ( milyon IU/ml, milyar IU/ml sırayla). Bu hastalarda HBeAg negatiftir ve prekor ve/veya bazal kor promoter bölgelerinde nükleotid substütisyonlu HBV viriyonlarının dominant olduğu bir durum söz konusudur. Bu nedenle HBeAg sentezi ya yoktur veya çok düşük düzeylerdedir. HBeAg negatif kronik HBV enfeksiyonunda uzun süreli hastalık remisyon oranı düşüktür (1,22). Bu nedenle uzun dönem prognozu HBeAg-pozitif hastalardan kötüdür ve siroz gelişme riski HBeAg pozitif olanlara göre iki kat daha fazladır. Doğal seyri tamamen anlaşılabilmiş olmamasına rağmen, bu faz başlıca iki farklı şekilde görülebilir (24,25). Hastaların %30-40 ını oluşturan birinci durumda orta-yüksek HBV DNA seviyeleri ile birlikte sürekli yüksek ALT seviyeleri gözlenir. İkinci şekilde ise dalgalı seyreden ALT yükseklikleri ile birlikte düşük veya negatif HBV DNA seviyeleri gözlenir ve bu grup hastaların %45-60 ını oluşturur. Hangi şekilde olursa olsun HBeAg negatif kronik hepatit fazına geçen hastalarda değişik derecelerde hepatik fibrozis hali hazırda vardır. Kronik HBV enfeksiyonunun tanı konulduğu zamanda yapılan karaciğer histolojik çalışmaları bu hastaların %50 sinde orta veya ciddi nekroinflamasyon ve fibrozis, %25-40 ında ise siroz bulunduğunu göstermiştir. Bu hastalarda spontan HBsAg klirensi yılda %0.5-1 kadardır (26). Aktif HBeAg negatif kronik hepatit B hastalarından gerçek inaktif HBV taşıyıcılığını ayırt etmek önemli ve bazen zordur. Taşıyıcılar çok düşük komplikasyon riskine ve iyi bir prognoza sahiptir. Oysa diğerleri ilerlemiş hepatik fibrozis, siroz ve ardından gelen komplikasyonlar (dekompanse siroz, HSK) gelişme riski yüksek olan gruptur. Aktif HBeAg negatif kronik hepatit B hastalarında aktivite dalgalanmalarını saptamak için, inaktif taşıyıcılıkta belirtildiği gibi minimum 1 yıl boyunca her 3-4 ayda bir ALT ve DNA seviyelerinin takibi gerekir. Rehberler 48

61 Kronik Hepatit B Enfeksiyonunun Doğal Seyri ve Özel Durumlar bu grupta özellikle ALT seviyesi normalin üst sınırının iki katından fazla olan, HBV DNA düzeyi 2000 IU/ml ve üzerindeki olgularda tedavi önermektedir. Özel Durumlar HBeAg negatif, sürekli ALT si normal ve HBV DNA IU/ml arasında olan hastalar: Karaciğer hastalığı belirtisi yoksa hemen biyopsi ve tedavi gerekmez. En az 3 yıl boyunca her 3 ayda bir ALT ve 6-12 ayda bir HBV DNA izlemi gerekir. Üç yıl sonraysa, kronik HBV taşıyıcıları gibi yaşam boyu izlenmelidirler. ALT si çok yüksek olan olgular: Bu olgularda, ALT düzeyi spontan olarak normale düşse bile inaktif faza dönme şansı yoktur. Aktif hastalık epizodları tekrarlayarak devam eder ve fibrozis daha da kötüleşir. Bu hastalar mutlaka tedavi edilmelidir. ALT yüksek, HBV DNA düzeyi <2000 IU/ml olanlar: Bunlarda yüksek ALT nedeni için diğer karaciğer hastalıkları (HCV, HDV koenfeksiyonu, metabolik sendrom veya aşırı alkol kullanımı gibi) araştırılmak zorundadır. KC biyopsisi özellikle bu durumda yardımcıdır (1). HBsAg nin Negatifleşmesi Durumu HBsAg kaybolduktan sonra düşük düzey HBV replikasyonu karaciğerde devam edebilir (24). Okült HBV enfeksiyonunun (HBV DNA serumda saptanamaz ama karaciğerde DNA<200 IU/ml saptanabilir) klinikle ilişkisi çok iyi bilinmemektedir. Siroz başlangıcı öncesi HBsAg kaybının olması siroz, dekompansasyon ve HSK gelişme riskinde azalma ile birliktedir (27). Ancak HBsAg kaybı öncesi siroz gelişmişse, hastalar HSK için hâlâ risktedir. İmmün supresyon bu hastalarda HBV reaktivasyonuna neden olabilir (28). Bu nedenle izleme devam edilmelidir. Sonuç olarak kronik hepatit B hastalarının çoğu inaktif veya immün toleran dönemdedir. Bu olgularda komplikasyon riski çok düşüktür ve genellikle tedavi gerekmez. Sadece sürekli aktif hastalığı veya yüksek viral yükü olanlar tedavi edilmelidir. Klinik ve biyokimyasal test sonuçları, hastaların uygun biçimde sınıflandırılması ve uygun tedavi kararı için gerekli ve yeterlidir. Ancak bazı spesifik durumlarda tedavi endikasyonunun konması için fibrozis ve aktivite derecesinin değerlendirilmesi gerekir. Karaciğer biyopsisi bu noktada altın standarttır. Biyopsi uygun değilse veya hasta kabul etmezse karar invazif olmayan yön- 49

62 Kronik Hepatit B temlerle konulabilir. Tedavi kararı verilirken hastanın ve hastalığın progresyonu dönemsel olarak değerlendirilmeli ve sürekli izlem yapılmalıdır. Kaynaklar 1. Andreani T. HBV-carriers: When is monitoring and surveillance sufficient? (point of view). Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology 2011; 35: Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update Hepatology 2009;50: Chen M, Sallberg M, Hughes J, et al. Immune tolerance split between hepatitis B virus precore and core proteins. J Virol. 2005;79: Andreani T, Serfaty L, Mohand D, et al. Chronic hepatitis B virus carriers in the immunotolerant phase of infection: histologic findings and outcome. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5: Hui CK, Leung N, Yuen ST, et al. Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immunetolerant phase. Hepatology 2007;46: Prati D, Taioli E, Zanella A, et al. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels. Ann Intern Med 2002;137: Kumar M, Sarin SK, Hissar S, et al. Virologic and histologic features of chronic hepatitis B virus-infected asymptomatic patients with persistently normal ALT. Gastroenterology 2008;134: Iloeje UH, Yang HI, Jen CL, et al. Risk and predictors of mortality associated with chronic hepatitis B infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5: Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006;295: European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology 2012; 57: Sharma SK, Saini N, Chwla Y. Hepatitis B virus: Inactive carriers. Virology Journal 2005; 2: Yuen MF, Hui CK, Cheng CC, et al. Long-term follow-up of interferon alfa treatment in Chinese patients with chronic hepatitis B infection: the effect on hepatitis B e antigen seroconversion and the development of cirrhosis-related complications. Hepatology 2001; 34: McMahon BJ, Holck P, Bulkow L, Snowball M. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska natives chronically infected with hepatitis B virus. Ann Intern Med 2001; 135: Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001; 34: Chu CM, Liaw YF. Hepatitis B virus-related cirrhosis: natural history and treatment. Semin Liver Dis May;26(2): Myers RP, Tainturier MH, Ratziu V, et al. Prediction of liver histological lesions with biochemical markers in patients with chronic hepatitis. J Hepatol 2003;39:

63 Kronik Hepatit B Enfeksiyonunun Doğal Seyri ve Özel Durumlar 17. Yuen MF, Yuan HJ, Hui CK, et al. A large population study of spontaneous HBeAg seroconversion and acute exacerbation of chronic hepatitis B infection: implications for antiviral therapy. Gut 2003;52: Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2002; 35: Brunetto MR, Olivari F, Colombatto P, et al. Use of hepatitis B surface antigen serum levels help to distinguish active from inactive hepatitis B virus genotype D carriers. Gastroenterology 2010;139: Papatheodoridis GV, Manesis EK, Manolakopoulos S, et al. Is there a meaningful serum hepatitis B virus DNA cutoff level for therapeutic decisions in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B virus infection? Hepatology 2008;48: Castéra L, Bernard PH, Le Bail B, et al. Transient elastography and biomarkers for liver fibrosis assessment and follow-up of inactive hepatitis B carriers. Aliment Pharmacol Ther 2011;33: Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV. Hepatitis Be antigen negative chronic hepatitis B natural history and treatment. Semin Liver Dis 2006;26: Tsang PS, Trinh H, Garcia RT, Phan JT, Ha NB, Nguyen H, et al. Significant prevalence of histologic disease in patients with chronic hepatitis B and mildly elevated serum alanine aminotransferase levels. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6: Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigennegative chronic hepatitis B. Hepatology, 2001;34: Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV, Vassilopoulos D. Treatment of HBeAgnegative chronic hepatitis B. Semin Liver Dis. 2003;23: Papatheodoridis GV, Manesis E, Hadziyannis SJ. The long-term outcome of interferon-alpha treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. J Hepatol. 2001;34: Raimondo G, Allain JP, Brunetto MR, Buendia MA, Chen DS, Colombo M, et al. Statements from the Taormina expert meeting on occult hepatitis B virus infection. J Hepatol 2008;49: Knoll A, Pietrzyk M, Loss M, Goetz WA, Jilg W. Solid-organ transplantation in HBsAg-negative patients with antibodies to HBV core antigen: low risk of HBV reactivation. Transplantation 2005;79:

64 HBV Enfeksiyonunda Klinik Tablolar Dr. Tansu Yamazhan HBV enfeksiyonlarına bağlı klinik tablolar asemptomatik hepatit taşıyıcılığından, kronik hepatite kadar değişen formlarda karşımıza çıkabilmektedir. Özellikle akut formdan kronik tabloya geçiş, siroz ve hepatosellüler kanserle sonuçlanabilmektedir. Bir kısım hasta tamamen iyileşebilirken bir kısım hastada kronikleşmenin ortaya çıkmasının nedeni tam olarak anlaşılamamış olmakla birlikte, araştırmalar vücudun immün sisteminin matürasyonunun, immün yanıtın şiddetinin ve virüsün özelliklerinin bu süreçte rol oynadığını göstermektedir. Akut Hepatit B Etkenin alınmasından sonra hastalığın ortaya çıkış süresi ortalama gündür. Bu sürenin sonunda yaklaşık üçte iki hastada herhangi bir yakınmanın görülmediği subklinik ya da anikterik form ortaya çıkmaktadır (1). İmmün sistemin matürasyonunu tamamlamamış olduğu bebeklik ve erken çocukluk dönemlerinde sıklıkla bu form görülmektedir. Sadece üçte bir hastada ikterle seyreden klinik tablo ortaya çıkmaktadır. Klinik tablo 3-10 günlük bir prodromal dönemle başlamaktadır. Bu dönemde halsizlik, iştahsızlık, bulantı ve kusma yakınmalarının yanında eklem ağrısı, döküntü de olabilmektedir. Skleralarda ve tüm vücutta yaygın ikter ile idrar renginde koyulaşma ve bazen de ona eşlik eden dışkı renginde açılma, sağ üst kadran ağrısı hastanın ge- 52

65 HBV Enfeksiyonunda Klinik Tablolar nellikle doktora başvuru yakınmalarıdır ve yaklaşık 1-3 hafta arasında devam etmektedir. Kliniğin giderek kötüleşmesi, karaciğerde hepatositlerdeki ağır nekroz, fulminan hepatit tablosuna neden olabilir. Akut hepatit B li hastaların % inde iyileşme döneminde halsizlik ve yorgunluk haftalar hatta bazen aylar sürebilir. Akut yani virüsün hepatositlerde replikasyonunun olduğu dönemde virüs kendine ait antijenleri üretmektedir (HBeAg, HBsAg ve HBcAg). Etken sitopatik bir virüs olmamasına rağmen oluşturduğu karaciğer hasarı immünolojik mekanizmalara bağlıdır (2). Akut hepatit B geçiren bir hastada beklenen iyileşme süresi 6 aydan kısadır. Bu süre (6 ay) sonunda HBsAg pozitifliğinin devam etmesi durumunda enfeksiyonun kronikleştiği kabul edilir. Akut hepatit B geçiren bir hastada iyileşme yerine kronikleşmenin ortaya çıkışındaki mekanizmanın IFN yetersizliği, antijen sunumunda yetersizlik, HBV spesifik CD8 T hücrelerinin dokuda veya kanda az miktarda bulunmaları ve var olan CD4 T lenfositlerdeki aktivasyon bozukluğu olduğu bildirilmiştir. Kronik Hepatit B Kronik HBV enfeksiyonunun doğal seyri oldukça değişkendir. Bazı hastalar bütün yaşamları boyunca virüsü taşımalarına karşın hiçbir karaciğer fonksiyon bozukluğu göstermezken, bazılarında hastalık kısa süre içinde karaciğer yetersizliğine kadar ilerleyebilir. Kronik B hepatitinde genellikle transaminaz seviyeleri dalgalanma gösterir ve sarılık intermittandır. Hepatit bulunan hastalarda klinik tablo ılımlı olabileceği gibi, yüksek karaciğer fonksiyon testlerinin tamamen asemptomatik bir olguda saptanması da oldukça sıktır. Ancak kronik B hepatitinde semptomların karaciğer hasarının şiddeti ile korelasyon göstermediği de bilinmektedir. Kronik HBV enfeksiyonu birbirini izleyen dört farklı dönemde gelişir. Bazı olgularda bu dönemlere iyileşme dönemi de eklenir. İmmün tolerans dönemi: Özellikle hastalığın perinatal bulaşmayla başladığı olgularda belirgin şekilde gözlenen bir evredir. Organizmanın virüse karşı gösterdiği immün tolerans viral replikasyonun ve vücuttaki viral yükün oldukça yüksek düzeylerde bulunmasına olanak sağlar, buna karşılık immün yanıt mekanizmasına bağlı karaciğer hasarı gelişmediğinden, hastalığın biyokimyasal bulguları (ALT, AST) ve karaciğer biyopsisi normal sınırlarda bulunur (3). 53

66 Kronik Hepatit B İmmün yanıt dönemi: Önceki evrenin yıllar sonrasında, virüse karşı gösterilen tolerans kırılmaya başlar. Bu evrede viral replikasyon hızı ve hastadaki viral yük önceki döneme göre azalmaya başlar. Oluşan immün yanıtın neticesinde karaciğer hücre hasarı, onunla ilişkili biyokimyasal bulgular (ALT, AST yüksekliği) ve karaciğer biyopsisinde aktif enflamasyon bulguları ortaya çıkar (4). Bu dönemin klinikteki yansıması HBeAg pozitif kronik B hepatitidir. Bu evrenin devamı durumunda karaciğerdeki enflamasyon ve fibrotik süreç devam ederek hastalık karaciğer sirozuna kadar ilerleyebilir (HBeAg pozitif karaciğer sirozu). İnaktif dönem: İmmün yanıt döneminin sona ermesi ile hastalık inaktif döneme geçer. Bu dönemde HBV DNA negatif veya düşük düzeylerde pozitif bulunur. Bazı olgularda bu dönemden sonra bir daha aktif enfeksiyon formları gelişmez ve eğer immün yanıt döneminde çok ağır bir karaciğer hasarı meydana gelmemişse virolojik aktivitenin sonlanmasını takiben histopatolojik düzelme ve ALT seviyesinin de normale dönmesiyle tipik bir inaktif taşıyıcı örneği oluşur (5). İnaktif taşıyıcılarda zamanla HBsAg nin negatifleşmesi ve anti-hbs pozitifliği gözlenebileceği gibi, hastalığın yeniden aktif formlara geçmesi de mümkündür. Reaktivasyon dönemi: İnaktif döneme geçen hastaların büyük bir kısmı ömür boyu inaktif taşıyıcı olarak kalırken, diğerlerinde viral replikasyonun yeniden başlamasıyla HBeAg negatif kronik B hepatiti gelişir. Bu evrede HBV DNA düzeyleri genelde önceki iki dönemden (immün tolerans fazı ve immün klirens fazı) daha düşüktür (6). Bazı olgulara ise belirgin bir inaktif dönem ayırt edilmeksizin doğrudan HBeAg pozitif kronik hepatitten HBeAg negatif kronik hepatite geçiş söz konusu olabilir. Bu durumun devam etmesi ile HBeAg negatif karaciğer sirozu oluşur. Bu dönemin önemli bir özelliği de ALT düzeylerinin dalgalanma göstermesidir. Bu nedenle zaman zaman normal ALT düzeylerinin gözlenmesi olasıdır. HBeAg negatif kronik B hepatit gelişmesinden, viral genomun prekor veya kor promoter bölgesinde oluşan mutasyonlar sorumludur. İyileşme dönemi: Spontan HBsAg kaybının söz konusu olduğu dönemdir. Enfeksiyonun daha ileri yaşlarda kazanıldığı ABD ve Kuzey Avrupa gibi bölgelerde yıllık HBsAg kaybı, Asya toplumlarına göre daha yüksek sıklıkta bildirilmektedir. Bu farklılığın, yüksek endemik yerlerde enfeksiyonun daha erken yaşta başlamasından ve genotipik farklılıktan kaynaklandığı düşünülmektedir (7). Bu dönem genellikle iyi seyirli olmakla birlikte, özellikle ilk 10 yıl sırasında HBsAg kaybı olan olgulardaki HBV DNA pozitifliği düşük düzeyde sürebilir. 54

67 HBV Enfeksiyonunda Klinik Tablolar Adölesan dönem sonrası HBV enfeksiyonu ile karşılaşanlar, çocukluktaki immatür immün sistemin neden olduğu immün tolerans dönemini yaşamazlar. İleri yaşlarda kazanılan HBV enfeksiyonunda kronikleşme oranı düşüktür. Enfeksiyon %30-50 oranında semptomatik olmakta ancak kronikleşme riski düşük oranda kalmaktadır. Ayrıca fulminan hepatit riski yaşla birlikte artmaktadır. HBeAg pozitif kronik hepatitli erişkin hastalar, daha çok yaşamlarının 3. ya da 4. dekatında hastalıkla karşılaşırlar. Tipik HBeAg pozitif erişkin kronik hepatitli hastalar 2 milyar IU/ml kadar yüksek olabilen HBV DNA seviyeleri, değişken ALT yükselmeleri ve histolojik aktiviteye sahiptirler. Hastalık süresi değişken olabilmekle ve siroza gidebilmekle birlikte, hastaların %65 inde anti-hbe serokonversiyonu oluşmakta ve viral replikasyonda gerileme, biyokimyasal düzelme ile birlikte iyi bir seyre girmektedir (8,9). Bir çalışmada bu hastalarda kalıcı remisyon ve karaciğer histolojisinde düzelme olabilmesi için HBeAg serokonversiyonuna ek olarak normal ALT seviyesinin ve düşük viral replikasyonun olması gerektiği bildirilmiştir (HBV DNA<10 4 kopya/ml) (10). Erişkinlerde yıllık HBeAg serokonversiyonu %10-15 oranlarında oluşur. Yakın zamanda Kafkasyalı erişkinlerin %90 ının 10 yıl içinde HBeAg klirensine ulaştıkları bildirilmiştir (11). Spontan HBeAg serokonversiyonu ile ilişkili faktörler ileri yaş, yüksek ALT seviyeleri ve HBV genotipi (B>C, A>D ) ve Asya dışı etnik köken olarak bildirilmiştir (11). Erişkin hastaların küçük bir bölümünde HBeAg serokonversiyonuna rağmen persistan viral replikasyon veya HBeAg serokonversiyonu sonrası yeniden HBV aktivasyonu oluşmaktadır. Reaktivasyon özellikle immünosupresif tedavi alanlarda görülmekle beraber spontan olarak da oluşabilmektedir. Reaktivasyon için risk faktörlerini tanımlayan az sayıda çalışma vardır. Bir çalışmada HBeAg serokonversiyonuna sahip asemptomatik kan donörü 133 hasta yaklaşık 6 yıl süreyle düzenli olarak takip edilmiş ve bu sürede 26 (%3.3/yıl) hastada reaktivasyon gözlenmiştir. HBV genotip C, erkek cinsiyet, HBeAg pozitif fazda normalden yüksek ALT seviyesi ve serokonversiyon sırasında >40 yaşında olma reaktivasyon için risk faktörleri olarak bildirilmiştir (12). Ekstrahepatik Bulgular Ekstrahepatik bulgulara akut hepatit B de çok daha sık rastlanılmakla birlikte kronik B enfeksiyonunda da ekstrahepatik tutulum ortaya çıkabilmektedir. Bu duruma örnek olarak poliarteritis nodoza, membranoproliferatif glomerülo- 55

68 Kronik Hepatit B nefrit, mikst esansiyel kriyoglobulinemi, Guillain Barre sendromu, polinöropati, perikardit, pankreatit örnek gösterilebilir. Poliarteritis nodoza (PAN): Çeşitli sistemleri tutan nekrotizan bir vaskülit olan PAN de enfeksiyon oranı %30-70 tir (13). HBV ye bağlı PAN de karaciğer lezyonları genellikle siliktir. Ayrıca PAN nin şiddeti ile karaciğer lezyonlarının şiddeti orantılı değildir. PAN de hastalığın ciddiyeti genellikle hastada nekrotizan vaskülitin tutulma yerlerine bağlıdır. Santral sinir sistemi, böbrek ve gastrointestinal sistem tutulumunda mortalite yüksektir. HBV ile oluşan PAN patogenezisi, HBsAg içeren immün komplekslere bağlanmaktadır. Vaskülitli damarlardan biyopside HBsAg IgM, IgG ve C3 depolanması gösterilmiştir. Geniş serilerde HBV pozitif PAN ile HBV işaretleri negatif PAN nin prognozunda fark görülmemiştir. HBV ye bağlı PAN görülme oranı ülkeden ülkeye değişmektedir. Avrupa da ve Amerika da daha yüksek, HBV enfeksiyonunun epidemik olduğu Uzakdoğu da çok düşüktür. Türkiye de PAN de HBV enfeksiyon belirteçlerinin %40-60 oranlarında pozitif olduğu bildirilmektedir. HBV ye bağlı glomerülonefrit: HBV ye bağlı glomerülonefrit çocuklarda ve gençlerde membranöz glomerülonefrit (MGN) tipindedir ve MGN, HBV nin renal tutulumunda en sık rastlanılan tiptir. Özellikle erkek çocuklarda ve gençlerde görülür. Glomerül kapillerlerinde HBV antijenlerinden en çok HBeAg depolanması ile birliktedir. Bu olgularda karaciğer lezyonları ikinci plandadır. Hastaların serumlarında HBsAg, HBeAg pozitiftir. C3, C4 düzeyleri düşüktür. Çocuklarda MGN hemen her zaman 6 ay ile 2 yıl arasında düzelir. Erişkinlerde çocuklarda olduğu kadar benign değildir. Geniş serilerde MGN olgularının 5 yıl içinde %95 inin spontan remisyona girdiği gösterilmiştir. Düzelme HBeAg serokonversiyonu ile birliktedir. Membranoproliferatif glomerülonefrit (MPGN) daha çok erişkinlerde olur. HBsAg kapiller duvarlarında ve mezengiumda depolanır. Daha uzun sürer. Tedaviye dirençlidir. HBV ye bağlı esansiyel mikst kriyoglobülinemi (EMK): HCV ye bağlı olanlara göre nadirdir. HBV de EMK, immün kompleks vasküliti ya da membranoproliferatif glomerülonefrit ile birlikte görülen nadir bir komplikasyondur. Levo ve arkadaşları EMK ve HBV yi hastaların serum ve kriyopresipitatlarında HBsAg ve anti-hbc antikorları saptamışlardır (14). 56

69 HBV Enfeksiyonunda Klinik Tablolar HBV ye bağlı diğer sendromlar: Guillain-Barre sendromu tarif edilmiştir ve bu olgularda serumda ve serebrospinal sıvıda HBsAg içeren immün kompleksler gösterilmiştir. Kaynaklar 1. Webster GJ, Reignat S, Maini MK, Whalley SA, Ogg GS, King A, et al. Incubation phase of acute hepatitis B in man:dynamic of cellular immun mechanisms. Hepatology 2000;32:S1117-S Mason WS, Litwin S, Xu C, Jilbert AR. Hepatocyte turnover in transient and chronic hepadnavirus infections. J Viral Hepat 2007;14:S22-S Chu CM, Karayiannis P, Fowler MJ, Monjardino J, Liaw YF, Thomas HC. Natural history of chronic hepatitis B virus infection in Taiwan: studies of hepatitis B virus DNA in serum. Hepatology. 1985;5:S431S-S Liaw YF, Chu CM, Su IJ, Huang MJ, Lin DY, Chang-Chien CS. Clinical and histological events preceding hepati-tis B e antigen seroconversion in chronic type B hepatitis. Gastroenterology. 1983;84:S216-S Manno M, Cammà C, Schepis F, Bassi F, Gelmini R, Giannini F, et al. Natural history of chronic HBV carriers in northern Italy: morbidity and mortality after 30 years. Gastroenterology 2004;127:S756-S Hadziyannis S, Papatheodoridis GV. Hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis: natural history and treatment. Semin Liver Dis 2006;26:S130 S Liaw YF, Sheen IS, Chen TJ, Chu CM, Pao CC. Incidence, determi-nants and significance of delayed clearance of serum HBsAg in chronic hepatitis B virus infection: a prospective study. Hepatology.1991;13(4):S627-S Hsu Y, Chien RN, Yeh CT, Chiou HY, Chu CM, Liaw YF. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2002;35:S1522-S Fattovich G, Olivari N, Pasino M, D Onofrio M, Martone E, Donato F. Long-term outcome of chronic hepatits B in Caucasian patients: mortality after 25 years. Gut 2008;57:S84-S Hui CK, Leung N, Shek TWH, Yao H, Lee WK, Lai JY, et al. Sustained disease remission after spontaneous HBeAg seroconversion is as-sociated with reduction in fibrosis progression in chronic hepatitis B Chinese patients. Hepatology 2007;46:S690 S Fattovich G, Olivari N, Pasino M, D Onofrio M, Martone E, Donato F. Long-term outcome of chronic hepatits B in Caucasian patients: mortality after 25 years. Gut 2008;57:S84-S Chu, CM, Liaw, YF. Predictive factors for reactivation of hepatitis B following hepatitis B e antigen seroconversi-on in chronic hepatitis B. Gastroenterology 2007;133:S1458-S Mc Mahon BJ, Alberts SR, Wainwright RB, Bulkow L, Lanier AP. Hepatitis B related Sequalae.Prospective study in 1400 hepatitis B surface antigen positive Alaska native carriers. Arch Intern Med 1990;150:S1052-S Levo Y, Gorevic PD, Kassab HJ, Zucker-Franklin D, Franklin EC. Association between hepatitis B virus and essential mixed cryoglobulinemia. N Engl J. Med 1977;296:S1501-S

70 Hepatit B Enfeksiyonunda Tanı Dr. Dilara İnan Hepatit B virüsünün (HBV) özgül tanısında kullanılan serolojik testler HBsAg, HBeAg, anti-hbs, anti-hbc ve anti-hbe dir (1, 2). Hepatit B Yüzey Antijeni (HBsAg) HBV yüzeyinde bulunan bir proteindir; akut ve kronik HBV enfeksiyonu sırasında yüksek düzeylerde saptanabilir. HBsAg nin pozitif bulunması hastanın bulaştırıcı olduğunun işaretidir. HBsAg, HBV ile karşılaştıktan sonra enfekte olan kişinin kanında ortalama 4 hafta (1-9 hafta) sonra saptanabilir. HBsAg pozitifliği akut veya kronik HBV enfeksiyonunu gösterebilir; bunların ayırt edilmesi için anti-hbc IgM araştırılmalıdır. Akut hepatit B de klinik, HBsAg nin serumda ortaya çıkışından ortalama 4-10 hafta sonra belirginleşir. Vücut enfeksiyona karşı normal immün yanıtın bir parçası olarak HBsAg ye karşı antikor oluşturur. Altı aydan uzun süre HBsAg nin pozitif bulunması kronik B hepatitinin göstergesidir. Hepatit B Yüzey Antikoru (anti-hbs) HBV enfeksiyonundan iyileşmeyi ve bağışıklığı gösterir. Hepatit B ye karşı başarılı aşılamanın göstergesi de anti-hbs dir. Total Hepatit B Kor Antikoru (anti-hbc Total) Akut hepatit B semptomlarının ortaya çıkmasıyla saptanabilir ve yaşam boyu pozitif kalır. Anti-HBc nin pozitif bulunması geçirilmiş veya süregiden HBV enfeksiyonunun işaretidir. 58

71 Hepatit B Enfeksiyonunda Tanı HBc Antijenine Karşı IgM Antikoru (Anti-HBc IgM) Pozitifliği yakın zamanda geçirilmiş ( 6 ay) HBV enfeksiyonunun belirtisidir. Akut enfeksiyon göstergesidir. Akut enfeksiyonda ilk gelişen antikordur, enfeksiyondan sonra 6-8 hafta içinde oluşur. Hepatit Be Antijeni (HBeAg) HBV nükleokapsid geninin bir ürünüdür. Hem akut hem de kronik hepatit B sırasında bulunabilir. Pozitifliği virüsün replike olduğunu, enfekte kişilerde yüksek düzeyde HBV bulunduğunu gösterir. Akut olgularda HBsAg ile hemen hemen aynı dönemde ortaya çıkar ve ondan önce kaybolur. Hepatit Be Antikoru (HBeAb veya Anti-HBe) Akut hepatit B sırasında ya geçici olarak ya viral replikasyon sırasında ya da viral replikasyon sonlandıktan sonra, sürekli olarak immün sistem tarafından salgılanabilir. Antiviral tedavi alanlarda HBeAg pozitifliğinden anti-hbe pozitifliğine serokonversiyon uzun süre HBV nin baskılanacağına ve düşük HBV düzeylerine işaret eder. HBV DNA PCR (Kantitatif) Kandaki HBV miktarını ölçer (viral yük). Akut hepatit B de serumda HBsAg nin ortaya çıkmasından önceki üç haftadan itibaren saptanabilir. HBV DNA, inaktif HBsAg taşıyıcıları ile kronik hepatit B hastalarının ayırt edilmesinde yardımcı olur. Ayrıca antiviral tedavi kararı için ve tedavi etkinliğinin izlenmesi için kullanılır. Ülkemizde HBeAg negatif kronik B hepatiti oranları yüksektir; hasta yönetimi için kantitatif HBV DNA testleri gerekmektedir (1, 2). Hepatit B enfeksiyonunun farklı klinik formlarında serolojik testlerde görülmesi beklenen sonuçlar Tablo 1 de özetlenmiştir. Farklı Test Sonuçları HBV enfeksiyonlarının serolojik testleri değerlendirilirken bazen beklenmedik sonuçlarla karşılaşılabilir. Bunlar aşağıda özetlenmiştir: İzole Anti-HBc Pozitifliği İkinci bir serumla doğrulanmış olmalıdır. Yorumu net değildir, dört olasılık söz konusu olabilir (1): 59

72 Kronik Hepatit B Tablo 1: HBV de klinik formlar ve serolojik test sonuçları Serolojik Testler Aşılanmış Akut HBV İyileşmiş HBV Kronik HBV İnaktif taşıyıcı HBsAg Okült HBV Anti-HBs /- Anti-HBc IgM Anti-HBc Total /- HBeAg /- - +/- Anti-HBe /- + +/- HBV DNA >2000 IU/ml <2000 IU/ml <2000 IU/ml 1. İyileşmiş enfeksiyon: En sık rastlanılan neden budur, anti-hbs ölçülebilen değerin altındadır. Hastaların çoğunda HBV DNA da negatiftir. Bu tür hastalarda anti-hbe geçirilmiş enfeksiyonun göstergesi olabilir. 2. Yanlış pozitiflik: Bu durumda kişi HBV ye duyarlı demektir. 3. Düşük düzeyde replike olan kronik enfeksiyon: HBsAg ölçülebilen değerin altındadır. Bu tanının doğrulanabilmesi için HBV DNA ya bakılmalıdır, düşük düzeyde pozitif olduğu görülür. Okült HBV enfeksiyonudur. 4. İyileşmekte olan akut enfeksiyon: Pencere dönemi olarak adlandırılan bu dönemde HBsAg serumdan kaybolmuş ama henüz yeterince anti-hbs oluşmamıştır. İzole anti-hbc pozitifliğinin değerlendirilmesi ve yaklaşım, kişinin klinik durumuna göre değişir. Önerilen yaklaşım şu şekildedir: 1. Hepatit B için risk faktörü bulunmayan kişilerde izole anti-hbc pozitifliği yalancı pozitif olarak değerlendirilmeli ve kişi HBV ye duyarlı kabul edilmelidir. 2. HBV için risk faktörü bulunan kişilerde fikir birliğine varılmış belirli bir uygulama yoktur ancak şu seçenekler uygulanabilir: a) hiç aşı yapılmaz, b) bir doz hepatit B aşısı yapılır, bir ay sonra anamnestik anti-hbs yanıtına bakılır ( 10 IU/ml) ya da c) tam doz aşı şeması uygulanır, özellikle hasta HIV ile koenfekte ise bu yol seçilmelidir (3). 3. Eğer hastanın belirgin ALT ve AST yüksekliği varsa ve HBV ile ola- 60

73 Hepatit B Enfeksiyonunda Tanı sı temas öyküsü bulunuyorsa, izole anti-hbc pozitifliği akut HBV enfeksiyonu sırasındaki pencere dönemini gösteriyor olabilir. Anti-HBc IgM pozitifliğinin değişken olabildiği unutulmamalıdır, ancak pozitifse zaten akut enfeksiyondur. Birkaç hafta sonra tekrarlanacak testlerde anti-hbs pozitif saptanacaktır. 4. Daha az rastlanan bir durum ise açıklanamayan persistan aminotransferaz yüksekliği söz konusu olduğunda, akla okült HBV enfeksiyonu gelmelidir. Bu durumda HBV DNA ya bakılmalı, pozitif test HBsAg negatif varyantın neden olduğu kronik hepatit B enfeksiyonu tanısını düşündürmelidir. HBsAg/Anti-HBs nin Birlikte Pozitifliği Kronik HBV enfeksiyonu olan hastalarda HBsAg pozitifliğinin yanı sıra anti-hbs pozitifliği görülebilir. Bu paradoksik durum için önceleri şu açıklama ileri sürülmüştür: HBsAg alt tipi ve heterolog anti-hbs. Yapılan çalışmalarda anti-hbs nin koruyucu olmadığı, kişideki HBsAg ye bağlanmadığı, ancak HBsAg nin farklı bir antijenitesi olduğu gösterilmiştir. Ayrıca oluşan anti-hbs nin ikinci bir hepatit B virüsüne karşı oluştuğu, bu ikinci virüsün çalışmalarda saptanamadığı düşünülmüştür (4). Aşının keşfiyle birlikte farklı bir açıklama gündeme gelmiştir: Çeşitli çalışmalarda HBsAg/anti-HBs nin birlikte pozitif olduğu hastalarda HBsAg nin s geninde escape mutasyon saptanmıştır (4). Ancak farklı bir çalışmada, anti-hbs nin birlikte pozitif olduğu kişilerde bu mutasyonun fazla olmadığı gösterilmiştir (5). HBsAg/anti-HBs nin birlikte pozitif olduğu kişilerde viral yük yüksekse s geni varyasyonları daha az ancak viral yük düşükse escape mutantların seçilmesi daha fazla olabilmektedir. Escape mutantların oranı düşüktür ve topluma çok yayılmamıştır. Fakat hastada belirgin immünsupresyon varlığında escape mutantlar reaktive olmakta ve anti-hbs varlığında bile çok yüksek düzeylere ulaşmaktadır (>10 8 kopya/ml) (6). Kronik Hepatit B Enfeksiyonunda Tanı Biyokimyasal Testler Aminotransferazlar (ALT ve AST), gamma-glutamil transpeptidaz (GGT), alkalen fosfataz (ALP), bilirubin, serum albümin ve globülin, kan sayımı, protrombin zamanı (PT) karaciğer hastalığının ciddiyetini değerlendirmede kullanılırlar. Genellikle ALT, AST den daha yüksektir. Hastalık siroza ilerlerse oran tersine döner. Serum albümin düzeyinde progresif düşme ve/veya globülinde 61

74 Kronik Hepatit B artma ve PT de uzama, sıklıkla eşlik eden trombosit sayısında azalma siroz gelişiminde gözlenen değişikliklerdir (7). HBV DNA Düzeyi HBV DNA düzeyi, hem tanı, hem tedavi kararı, hem de tedavinin izlenmesi için gerekli bir ölçümdür. Bu amaçla sensitiviteleri, spesifisiteleri, doğrulukları ve geniş dinamik aralıkları nedeniyle gerçek zamanlı PCR testleri önerilmektedir. Serum HBV DNA düzeyleri IU/ml olarak ifade edilir. IU/ml olarak verilen değer, kopya/ml ye çevrilmek istendiğinde 5 ile çarpılmalıdır (7, 8). Karaciğer Biyopsisi Karaciğerdeki nekroenflamasyon ve fibrozis düzeyini belirlemek, böylece tedavi kararını vermek için kullanılır. İnvazif bir yöntemdir. Ciddi komplikasyon riski oldukça düşüktür (1/ ,000). Önemli olan, özellikle fibrozisi gösterebilecek yeterli miktarda biyopsi örneğinin alınmasıdır. Son yıllarda invazif olmayan yöntemlere ilgi oldukça artmıştır, bunlar arasında serum markerleri ve transient elastografi bulunmaktadır. Transient elastografi sirozun saptanmasında yüksek doğruluk derecesine sahiptir, ancak yüksek ALT düzeyiyle birlikte ciddi enflamasyonu bulunanlarda sonuçlar kafa karıştırıcı olabilmektedir. Karaciğer sertliğinin ölçümünde optimal sınır değer, çalışmalara göre farklılık göstermektedir (7, 9, 10). HBsAg Kantitasyonu Serum HBsAg nin kantitasyonu son yıllarda standardize edilmiştir ve klinik kullanımı giderek ilgi çeken bir testtir. Viral replikasyondan çok, aktif cccdna nın dolaylı çoğalması ile konak immün sistemi arasındaki dengenin göstergesidir. Özellikle pegile interferonla ilgili çalışmalarda, HBsAg kinetiği ile pegile interferon tedavisine yanıtın tahmin edilebileceği, böylece tedavinin bireyselleştirilebileceği üzerinde durulmuştur (11). Tedavi verilmeyen hastalarda ise HBV enfeksiyonunun fazlarının yorumlanmasına yardımcı olacağı düşünülmektedir (12). HBsAg kantitasyonu ile entekavire ve tenofovire yanıtı değerlendiren çalışmalar nispeten az olsa da, tenofovirle ilgili verilerde HBeAg pozitif hastalarda, HBsAg kaybı oluşanlarda oluşmayanlara göre 24. haftada HBsAg düzeyinde başlangıca göre daha fazla düşme saptanmıştır (-2,41 e karşılık -0,20 log 10 IU/ml) (13). HBeAg negatif olanlarda ise 3. yılda başlangıca göre sınırda bir düşme görülmüştür. HBsAg kaybı olanlarda bu düşme daha hızlı olmuştur (14). Entekavir alanlarda ise, HBeAg pozitif hastalarda 48. haftada HBsAg dü- 62

75 Hepatit B Enfeksiyonunda Tanı zeyinde düşme olmuş, bu düşmenin özellikle HBeAg kaybı olanlarda daha belirgin olduğu görülmüştür (15). Kaynaklar 1. A Comprehensive Immunization Strategy to Eliminate Transmission of Hepatitis B Virus Infection in the United States: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. Part I: Immunization of Infants, Children, and Adolescents. MMWR 2005;54(No. RR-16): Altındiş M, Yoldaş Ö. Viral hepatitlerin tanısında serolojik ve moleküler testler. In: Tabak F, Tosun S (eds). Viral Hepatit Baskı. İstanbul: İstanbul Tıp Kitabevi, 2013: Kaplan JE, Benson C, Holmes KK, et al. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep. 2009;58(RR-4): Lada O, Benhamou Y, Poynard T, Thibault V. Coexistence of hepatitis B surface antigen (HBsAg) and anti-hbs antibodies in chronic hepatitis B virus carriers: influence of a determinant variants. J Virol 2006;80: Zhang JM, Xu Y, Wang XY, et al. Coexistence of hepatitis b surface antigen (HBsAg) and heterologous subtype-specific antibodies to HBsAg among patients with chronic hepatitis B virus. Clin Infect Dis 2007;44: Gerlich WH. The Enigma of Concurrent Hepatitis B Surface Antigen (HBsAg) and Antibodies to HbsAg. Clin Infect Dis 2007;44:9: EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatology 2012;57: Chevaliez S, Bouvier-Alias M, Laperche S, Pawlotsky JM. Performance of the Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan real-time PCR assay for hepatitis B virus DNA quantification. J Clin Microbiol 2008;46: Cardoso AC, Carvalho-Filho RJ, Stern C, Dipumpo A, Giuily N, Ripault MP, et al. Direct comparison of diagnostic performance of transient elastography in patients with chronic hepatitis B and chronic hepatitis C. Liver Int 2012;32: Tsochatzis EA, Gurusamy KS, Ntaoula S, Cholongitas E, Davidson BR, Burroughs AK. Elastography for the diagnosis of severity of fibrosis in chronic liver disease: a metaanalysis of diagnostic accuracy. J Hepatol 2011;54: Brunetto MR, Moriconi F, Bonino F, Lau GK, Farci P, Yurdaydin C, et al. Hepatitis B Virus surface antigen levels: A guide to sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology. 2009;49: Jaroszewicz J, Calle Serrano B, Wursthorn K, Deterding K, Schlue J, Raupach R, et al. Hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels in the natural history of hepatitis B virus (HBV)-infection: a European perspective. J Hepatol. 2010;52: Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, Gane E, De Man RA, Krastev Z, et al. Three-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2011;140: Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, Gane E, de Man RA, Krastev Z, et al. HBsAg kinetics in patients with chronic hepatitis B (CHB) treated with tenofovir disoproxil fumarate (TDF) for up to 4 years. J Hepatol. 2011;54:740A. 15. Reijnders JG, Rijckborst V, Sonneveld MJ, Scherbeijn SM, Boucher CA, Hansen BE, et al. Kinetics of hepatitis B surface antigen differ between treatment with peginterferon and entecavir. J Hepatol. 2011;54:

76 Kronik HBV Enfeksiyonunda Tedavi Dr. Nurcan Baykam Antiviral Tedavi Endikasyonları Akut Hepatit B Özgün bir tedavisi bulunmayan akut hepatit B olgularında semptomlara yönelik destek tedavisi yapılmalıdır. Akut enfeksiyon sırasında nükleos(t)id analogları (NUCs) ile tedavi verilip verilmemesi konusunda tedavinin etkili olduğunu gösteren çok az veri bulunduğu için bir fikir birliği oluşmamıştır (1,2). Ancak bilindiği üzere virüs spesifik antikor üreten B hücreleri akut viral enfeksiyonun erken döneminde çoğalmaktadır ve konak immün sistemi nötralizan antikor üretebilmek için bu erken fazda temas edeceği viral antijenlere ihtiyaç duyar. Antiviral tedavi verilirse nötralizan antikor oluşumu bir ölçüde engellenebilir. Bununla birlikte, tedavi verilmeyenlerin %10 unda anti-hbs oluşmadığı gibi, tedavi verilenlerde de uzun izlemlerde reaktivasyon görüldüğü akıldan çıkarılmamalıdır. Dolayısıyla antiviral tedavinin akut hepatit B olgularının çoğunda endikasyonu yoktur ama sadece aşağıdaki belli hasta gruplarında önerilebilir: i. Fulminan hepatitli olgular ii. Aşağıdaki kriterlerden ikisine sahip olan ciddi akut hepatit B olguları a. Hepatik ensefalopati b. Serum bilirubin değerinin 10 mg/dl den fazla olması c. INR (international normalized ratio) değerinin 1.6 dan fazla olması (özellikle artış devam ediyorsa) iii. Uzamış klinik tablo (semptomların ısrarla devam etmesi veya bilirübinin 4 haftadan fazla 10 mg/dl üzerinde olması) 64

77 Kronik HBV Enfeksiyonunda Tedavi iv. İmmün yetmezlikli hastalar, Hepatit C veya D koenfeksiyonu veya altta yatan karaciğer hastalığı olanlar Bu endikasyonlar akut hepatit B nin kronik hepatit B reaktivasyonundan ayırt edilmesinde de taslağı oluşturmaktadır (1). Akut hepatit B tedavisinde hepatik nekroenflamasyon riskini artıracağından interferon kesinlikle verilmemelidir. Tedavi süresi kısa olabileceğinden tenofovir, telbivudin ve entekavir monoterapi olarak kabul edilebilir seçeneklerdir. Hastanın klinik durumu düzeldikten sonra ve HBsAg kaybolduktan sonra antiviral tedavi kesilebilir (3,4,5). Akut fulminan B hepatiti, sarılık ve koagülopatiyle birlikte karaciğer fonksiyonlarının hızla bozulması ve hepatik ensefalopatinin varlığıyla tanımlanan ciddi bir klinik tablo olduğundan, bu olgular antiviral tedaviye ek olarak mutlaka yoğun bakım ünitesinde izlenmelidir. Ancak yoğun bakımla hastanın hayatta kalma ve iyileşme olasılığı bir miktar artırılabilmekle birlikte, karaciğer transplantasyonu hasta prognozunu etkileyen en önemli tedavi yöntemidir. Bu nedenle yoğun bakımda izlenen hastaların bir an önce en yakın karaciğer transplantasyonu yapılabilecek merkeze sevki planlanmalıdır. Karaciğer transplantasyonu yapılamayanlarda mortalite oranı yüksektir (6). Hepatit B Reaktivasyonunun Tedavisi Hepatit B reaktivasyonu hem HBeAg-pozitif hem de HBeAg-negatif hastalarda gelişebilir (7,8). Bu reaktivasyon sırasında hastaların bir kısmında akut alevlenme olarak adlandırılan sarılık ve hepatik dekompansasyon gelişebilir ve kronik hastalık zemininde akut karaciğer yetmezliğine ilerleyebilir (2). Kronik HBV enfeksiyon reaktivasyonu HBeAg-pozitif hastaların %40-50 sinde immün temizlenme fazında ortaya çıkabilir ve HBeAg kaybolmasında başarısızlık olursa uzayabilir. Reaktivasyon, HBeAg-negatif hastaların %15-30 unda gelişebilir ve akut dekompansasyon ile sonuçlanabilir. Bu hastalarda HBeAg seroreversiyonu nadirdir (9). Hepatit B reaktivasyonu gelişen olgulara yoğun destek tedavisi ve yakın monitörizasyonun yanı sıra komplikasyonların tedavisi gerekir. Kronik hepatit B nin ciddi reaktivasyonunda immün aktivite çok fazladır ve bu nedenle hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden interferon bazlı tedaviler kontrendikedir. Oral nükleos(t)ide analogları (NUC) tedavide seçenek olarak kullanılabilir. Ciddi reaktivasyonda karaciğer transplantasyonu yaşam süresini uzatır. Kronik hepatit B nin akut alevlenmesinde, antienflamatuar aktivitesi nedeniyle kortikosteroid- 65

78 Kronik Hepatit B ler denenmektedir. Yeni bir çalışmada, günde 10 mg intravenöz deksametazon 56 hastaya 5 gün süreyle lamivudin tedavisine ek olarak uygulanmış ve kontrol grubu ile karşılaştırıldığında hayatta kalımı etkileyen bağımsız faktör olarak gösterilmiştir (10). Kronik Hepatit B Tedavisi Tedavinin Amacı Kronik hepatit B tedavisinde amaç siroz, son dönem karaciğer hastalığı, hepatosellüler karsinom (HSK) ve ölüme gidişi önleyerek yaşam kalitesinin yükseltilmesi ve yaşam süresinin uzatılmasıdır. Hedefe ulaşmak için öncelikle HBV replikasyonunun sürekli baskılanması gerekir. Bu süreçte kronik hepatit B nin histolojik aktivitesinde azalma gerçekleştiğinde, özellikle non-sirotik olgularda siroz ve HSK gelişme riski de azalacaktır (11). Ancak, kronik HBV enfeksiyonu tamamen eradike edilememektedir. Bunun nedeni ise enfekte hepatositlerin içinde bulunan, mevcut tedavilerle yok edilemeyip devamlılığını koruyan ve çoğunlukla HBV reaktivasyonlarının da sorumlusu olan covalently closed circular DNA dır (cccdna) (12,13). Dahası, HBV genomu, konak genomuna integre olarak onkojen etki yaratıp kapalı HSK gelişmesine yol açabilir (14,15,16). Tedavi Hedefleri Günümüzde kronik hepatit B enfeksiyonunda karaciğer hasarı ve hastalığın ilerlemesi için kilit noktanın HBV replikasyonu olduğu kabul edildiğinden, hastalığın tedavi edilmesinde kalıcı viral baskılama, primer hedef olarak bildirilmektedir. Viral replikasyonun baskılanması sonrasında virüsün enfektivitesi ve patojenliği ile birlikte hepatik nekroenflamasyon da azalacaktır. Bunun sonucunda da nihai hedef olan siroz, karaciğer yetmezliği ve hepatosellüler kanser gelişmesi önlenecektir. Klinik olarak, tedaviye başlandığında kısa vadede ilk tedavi hedefleri şunlardır: Biyokimyasal: ALT nin normal düzeye inmesi. Virolojik: HBV DNA nın PCR yöntemiyle saptanamayacak düzeylere inmesi. Faz 3 çalışmalarında uygulanan PCR testlerinin en düşük saptama limiti olarak kopya/ml veya kabaca IU/ml kullanılmıştır. Ancak artık virolojik yanıtın izlenmesinde duyarlılığı daha yüksek olan (en düşük saptama limiti IU/ml) real-time PCR yöntemleri kullanılmaktadır. Serolojik: HBeAg-pozitif hastalarda HBeAg kaybolması (anti-hbe serokonversiyonu ile birlikte ya da serokonversiyon olmaksızın). HBsAg kaybı (anti-hbs serokonversiyonu ile birlikte ya da serokonversiyon olmaksızın) 66

79 Kronik HBV Enfeksiyonunda Tedavi Histolojik: Nekroz ve enflamasyon skorunda 2 puan iyileşme olması ve aynı zamanda fibroziste kötüleşme olmaması Klinik olarak, tedaviye başlandığında kısa vadede ilk tedavi hedefleri olan HBeAg serokonversiyonu, ALT nin normal düzeye inmesi ve hepatik dekompansasyonun önlenmesi, hepatik nekroenflamasyon ve fibrozisin tedavi süresince/sonrasında kalıcı olarak azalması ile tedaviye kalıcı yanıt sağlanmasından sonra ideal son hedef olan HBsAg kaybı ne yazık ki kullanımda olan tedavi ajanlarıyla çok nadiren sağlanmaktadır. Bu nedenle kalıcı virolojik (HBV DNA) baskılama sağlanması daha gerçekçi bir hedef olarak gözükmektedir. Tedavinin en son, uzun vadeli hedefleri ise hepatik dekompansasyonun önlenmesi, siroz ve/veya HCC gelişme riskinin düşürülmesi veya gelişmesinin önlenmesi ve yaşam süresinin uzatılmasıdır (17). 1. HBeAg-pozitif ve HBeAg-negatif hastalarda tedavide hedeflenen ideal son nokta, tedavinin kesilmesine rağmen devam eden, anti-hbs oluşumu ile birlikte olan veya olmayan, kalıcı HBsAg kaybıdır. Bu durum kronik hepatit B aktivitesinin tamamen ve tanımlandığı şekliyle remisyona girdiğini de gösterir (18). 2. HBeAg-negatif hastalarda (hem başlangıçta HBeAg-pozitif olup kalıcı anti-hbe serokonversiyonu sağlananlar hem de baştan beri HBeAg-negatif olanlar) tedavinin sonlandırılmasından sonra da devam eden virolojik ve biyokimyasal yanıt ikinci sırada tatmin edici bir tedavi sonu yanıtıdır çünkü daha iyi bir prognozla ilişkili olduğu gösterilmiştir. 3. HBeAg-pozitif olup anti-hbe serokonversiyonu gelişmemiş ve HBeAg-negatif olgularda uzun süreli tedavi sonrasında kalıcı virolojik yanıt (duyarlı bir PCR test yöntemiyle HBV DNA bulunmaması) sağlanması da üçüncü sırada arzu edilen tedavi hedefidir. Kronik hepatit B enfeksiyonunda antiviral tedavi kullanımının hepatit B virüs replikasyonunu baskılamada, karaciğer enflamasyonu ile fibrozisini azaltmada ve karaciğerde hastalığın progresyonunu önlemede etkili olduğu gösterilmiştir. Ancak halen kullanımda olan tedaviler hepatit B virüsünü tamamen eradike edememektedir ve bu nedenle halen anahtar sorular, Hangi hastanın tedaviye ihtiyacı vardır? ve Hangi hasta tedavisiz takip edilmelidir? olarak kabul edilmektedir. Bütün dünyada lokal, ulusal veya uluslararası birçok dernek veya kuruluş tarafından, hekimleri kronik hepatit B tanısı ve uygun tedavisi için yönlendirip kolaylık 67

80 Kronik Hepatit B sağlama amacıyla kılavuzlar oluşturulmaktadır. Bunlardan en yaygın kullanılanları The American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (19), European Association for the Study of the Liver (EASL) (18) ve Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) (17) derneklerinin yayınladığı kılavuzlardır. Ulusal kılavuz olarak da Viral Hepatitle Savaşım Derneği nin (20) yayınladığı kılavuzlar, mevcut onaylanmış tedavi seçenekleri ile en uygun tedavinin uygulanması yönünde önerilerde bulunmaktadır. Konak, virüs ve çevre faktörleri HBV ile ilişkili karaciğer hastalığının prognozunu etkilemektedir. Son çalışmalar, HBV replikasyonunun siroz, HSK ve karaciğer ile ilişkili ölümlerde bağımsız risk faktörü olarak önemi üzerine odaklanmaktadır (21). Hepatit B enfeksiyonu olan hastaların tedavisinde esas hedef hastalığın progresyonunu, özellikle siroz, karaciğer yetmezliği ve hepatosellüler karsinomaya ilerlemesini önlemektir. Kronik hepatit B nin progresyonu için tanımlanan risk faktörleri şunlardır (22): HBV DNA veya bazı hastalarda alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinin sürekli yüksek seyretmesi Kor ve prekor mutasyonu bulunması (sıklıkla HBV genotip C ve D enfeksiyonlarında) Erkek cinsiyet İleri yaş Ailede HSK öyküsü Alkol ve sigara kullanımı Alfa-fetoprotein (AFP) yüksekliği Hepatit Delta virüsü (HDV), hepatit C virüsü (HCV) ya da insan immün yetmezlik virüsü (human immunodeficiency virus) (HIV) koenfeksiyonu Tedavide en iyi prognozu sağlamak için gerekli olan, viral yükü azaltarak ve hastanın immün yanıtını destekleyerek sağlanan sinerjik yaklaşımdır (23). Tedavi Endikasyonları Uygulamadaki kılavuzlarda tedavi kararlarının, Hastanın klinik durumuna Serum HBV DNA ve ALT düzeylerine Hepatit Be antijen (HBeAg) durumuna Karaciğer histolojisine (mümkünse) göre verilmesi önerilmektedir (17,18,19). 68

81 Kronik HBV Enfeksiyonunda Tedavi Hangi Hastalar Tedavi Edilmeli? Bütün kılavuzlarda, akut karaciğer yetmezliği, dekompanse siroz ya da HBV DNA ve ALT düzeylerinden bağımsız ciddi kronik hepatit B (KHB) alevlenmeleri gibi hayatı tehdit eden karaciğer hastalığı olan hastalarda bir an evvel tedavinin başlatılması önerilmektedir. Bu olgularla ilgili randomize kontrollü çalışmalar yeterli olmasa da, olgu serilerinde antiviral tedavinin yararlı olduğu ve yan etkisinin az olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, karaciğer transplantasyonu gereken olgularda viral baskılamanın sağlanması, transplantasyon sonrası HBV alevlenme riskini azaltmaktadır (24) (Tablo 1). AASLD ve APASL kılavuzlarında, kompanse siroz olgularından serum HBV DNA düzeyi 2000 IU/ml den yüksek olanlarda, ALT düzeyinden bağımsız olarak tedavi önerilmektedir (17,18,19). ALT düzeyleri yüksek olan hastalarda ise AASLD kılavuzu, HBV DNA düzeyinden bağımsız olarak tedaviye başlanmasını önermektedir (19). EASL kılavuzu, serumda HBV DNA nın herhangi bir düzeyde saptanabilmesi halinde tedaviye başlanmasını önermektedir (18). Tedavi uygulanan hastaların izlemi sonucu elde edilen kanıtlar, nükleos(t)id analoglarının (NUC) uzun süreli kullanımının, sadece hastalığın progresyonunu önlemekle kalmayıp aynı zamanda fibrozis ve sirozun geriye dönmesini sağladığını göstermektedir. Çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada, HBeAg-pozitif veya yüksek serum HBV DNA düzeyi olan (>150,000 IU/ml) 651 ileri fibrozisli ya da sirozlu hastada lamivudin tedavisiyle karaciğer hastalığının progresyonunun azaldığı belirlenmiştir (11). Tablo 1: Kronik HBV enfeksiyonunda tedavi endikasyonları (20) 1. Kronik HBV enfeksiyonunda tedaviye hemen başlanması gereken olgular Yaşamı tehdit eden karaciğer hastalıkları Akut karaciğer yetmezliği Dekompanse siroz Kronik hepatitin alevlenmesi Kısa süre içinde karaciğer yetmezliği riski taşıyan/hcc riski bulunan olgular Kompanse siroz ve yüksek HBV DNA İmmünsupresif tedavi alacak olan HBsAg-pozitif olgular Kronik HBV enfeksiyonu nedeniyle karaciğer nakli olan olgular İlerleyici karaciğer hastalığı riski taşıyan olgular 2. Kronik HBV enfeksiyonunda tedavi endikasyonu olan olgular İmmün aktif fazda olup ileri fibroz ya da sirozu olmayan olgular 3. Tedavinin hemen uygulanması gerekmeyen ve izlenmesi gereken olgular 69

82 Kronik Hepatit B Tenofovir ile adefovir tedavilerinin karşılaştırıldığı, 348 hastanın izlendiği bir Faz 3 çalışmada, tedavi başlangıcında ve 5 yıl sonrasında yapılan biyopsilerde, olguların %51 inde fibroziste en az 1 derece azalma olduğu ve sirozlu 96 hastanın 71 inde (%74) sirozun gerilediği ortaya çıkmıştır (25). Non-sirotik olgularda bütün kılavuzların görüş birliğine vardığı durum, serum HBV DNA düzeyinin 20,000 IU/ml den fazla olduğu ve ALT düzeyinin sürekli yüksek seyrettiği ve/veya histolojik olarak orta/ciddi enflamasyon veya fibrozis olan olgularda tedaviye başlanması gerekliliğidir. Ancak önerilen HBV DNA ve ALT sınır düzeyleri ile karaciğer biyopsisi gerekliliği konusunda, kılavuzlar arasında tedavi endikasyonları bakımından küçük farklılıklar bulunmaktadır. AAS- LD kılavuzunda tedaviye başlanması için gereken HBV DNA düzeyi 20,000 IU/ml olarak bildirilmiştir (19). APASL kılavuzunda HBV DNA sınır düzeyi, HBe- Ag-pozitif hastalar için 20,000 IU/ml ve HBeAg-negatif hastalar için 2000 IU/ ml olarak önerilmekte; buna karşılık EASL kılavuzunda HBeAg durumundan bağımsız olarak tedaviye başlanması için HBV DNA eşik değeri 2000 IU/ml olarak önerilmektedir (17,18). Bütün kılavuzların birleştiği bir başka nokta, HBV DNA ve ALT nin tek bir değerinden çok, art arda alınan seri değerlerinin tedavi kararında daha fazla önem taşımasıdır. HBV DNA kriterini karşılayan olgularda EASL kılavuzunun tedaviye başlama önerisi, karaciğer biyopsisi (veya HBV enfekte hastalar için valide edilmiş non-invazif marker) sonucunda orta-ciddi enflamasyon ve/veya en az orta derecede fibrozis varken ALT nin üst sınırından daha yüksek değerde olmasıdır. APASL ve AASLD de ise, HBV DNA kriterini karşılayan ve karaciğer biyopsi sonucu da aynı durumda sonuçlanan hastalarda tedaviye başlanması durumu, ALT düzeyinin üst sınırın iki katından fazla olması şeklinde belirtilmektedir. AASLD kılavuzu, ALT üst sınırını erkekler için 30 U/L, kadınlar için ise 19 U/L gibi düşük değerler olarak bildirmektedir. Aynı kılavuzda, özellikle 40 yaş üstü hastalarda hafif düzeyde artmış ALT saptandığında biyopsi önerilmektedir (19). Bütün kılavuzlarda tedavi kararı için, HBV replikasyon durumu, ALT düzeyleri ve karaciğer histolojisinin yanı sıra hasta yaşı, HBeAg durumu, ailede HSK öyküsü, mesleksel gereklilikler, aile planlaması (gebelik vb) ve hasta tercihi gibi durumların da değerlendirilmesi gerektiği bildirilmektedir. Tablo 2 de kronik hepatit B tedavisinde AASLD, APASL ve EASL kılavuzlarının önerileri karşılaştırılmaktadır. Bütün kılavuzlar HBeAg-pozitif hastalarda tedaviye başlanmadan önce 3-6 ay izleme ve eğer spontan serokonversiyon olmazsa tedavi önerirken, HBeAg 70

83 Kronik HBV Enfeksiyonunda Tedavi negatif olup tedavi kriterlerini karşılayan olgularda tedavi öncesi izleme önermemektedir (Şekil 1 ve Şekil 2). Hangi Hasta Nasıl Takip Edilmelidir? Bütün kılavuzlar tarafından kabul gördüğü üzere, immün toleran fazda olan hastalarda tedavi gerekmemektedir. Çünkü bu dönemde karaciğer hasarı hafiftir ve tedaviye yanıt olasılığı (özellikle HBeAg serokonversiyonu) oldukça düşüktür (17,18,19). Kılavuzlarda, immün toleran hastaların 3-6 ayda bir kontrolü önerilirken, ALT düzeyi yükselmekte olanların daha sık aralıklarla kontrole çağrılması gerektiği belirtilmektedir (17,18,19). HBeAg-negatif olup ALT düzeyi normal sınırlarda bulunan ve HBV DNA düzeyi 2000 IU/ml den düşük olan hastalar için AASLD kılavuzunda, ilk yılda 3 ayda bir ALT izlemesi yapılıp inaktif taşıyıcılık tanısının kesinleştirmesi önerilmektedir (18,19). Sonrasında ise hastalar 6-12 ayda bir ALT ve HBV DNA açısından izlemeye alınmalıdır (17,18,19). Serum ALT düzeyi ısrarla normal seyreden ve HBV DNA düzeyi 2000 ve 20,000 IU/ml arasında olan hastalar için EASL kılavuzu, ilk 3 yıl için ALT düzeyinin 3 ayda bir, HBV DNA düzeyinin 6-12 ayda bir izlenmesini önermektedir (18). Israrlı olarak sınırda normal veya çok az artmış ALT si olan ve özellikle 40 yaşını geçmiş (EASL da 30 yaştan büyük) hastalarda karaciğer biyopsisi önerilmeli ve biyopsi sonucu orta/ciddi enflamasyon ve/veya fibrozis olarak bildirilirse tedavi önerilmelidir. Yine, tüm kılavuzlara göre inaktif taşıyıcı olarak tanımlanan hastalarda tedavi gerekmemektedir (17,18,19). Hepatosellüler Karsinoma Sürveyansı: Kime ve Nasıl? AASLD kılavuzunda HSK taraması, HBV taşıyıcısı olan Asyalı 40 yaş üstü erkekler ve 50 yaş üstü kadınlar, sirozlu hastalar, ailesinde HSK öyküsü olanlar, birinci jenerasyon 20 yaş üstü Afrika kökenli Amerikalılar, 40 yaş üstü ısrarlı veya aralıklı ALT yüksekliği ve/veya HBV DNA 2000 IU/ml olan taşıyıcılarda önerilmektedir (19). HSK taraması için EASL ve AASLD 6 ayda bir ultrason tetkiki önerirken, APASL kılavuzu 6 ayda ultrason ile birlikte α-fetoprotein (AFP) testi önermektedir (19,26,27,28). İlk Seçenek Tedavi Kronik hepatit B tedavisi için onay almış ilaçlar interferon alfa (IFNα) (standart veya pegile PEG-IFNα) ve nükleozid/nükleotid analogları (NUCs); lamivudin, adefovir 71

84 Kronik Hepatit B Tablo 2: Hepatit B tedavisinde AASLD, APASL ve EASL kılavuzlarının önerilerinin karşılaştırılması (17,18,19) AASLD (2009) APASL (2012) EASL (2012) HBV DNA eşik değeri, IU/ml HBeAg-pozitif HBeAg-negatif 20, ,000 20, ALT eşik değeri, U/L Erkek: 30, Kadın: 19 Geleneksel eşik değeri: 40 U/L Geleneksel eşik değeri: 40 U/L Tedavi Önerileri ve İzlem Non-sirotik hastalar HBV DNA >20,000 IU/ml, ALT >2 NÜS ay izle - Spontan HBeAg kaybı yoksa tedavi et - Tedavi öncesi karaciğer biyopsisi opsiyonel HBV DNA >20,000 IU/ml, ALT >2 NÜS ay izle - Spontan HBeAg kaybı yoksa tedavi et - Tedavi öncesi karaciğer biyopsisi opsiyonel HBV DNA >2000 IU/ ml, ALT >NÜS ay izle - KC biyopsisi (veya noninvazif fibrozis markerleri) önerilir - Spontan HBeAg kaybı yoksa ve biyopsi sonucu orta/ciddi enflamasyon ve/ veya en az orta derecede fibrozis ise tedavi et HBV DNA >20,000 IU/ ml, ALT <NÜS ayda bir izle - Hasta >30 yaş, ALT ısrarla 1-2x NÜS veya ailede HCC öyküsü varsa biyopsi öner - Biyopsi sonucu orta/ciddi enflamasyon veya belirgin fibrozis ise tedavi et HbeAg-pozitif HBV DNA >20,000 IU/ml, ALT 2 NÜS ayda bir izle - Hasta >40 yaş, ALT ısrarla 1-2x NÜS veya ailede HCC öyküsü varsa biyopsi öner - Biyopsi sonucu orta/ciddi enflamasyon veya belirgin fibrozis ise tedavi et HBV DNA >20,000 IU/ml, ALT 1 2 NÜS ayda bir izle - Hasta >40 yaş, ALT ısrarla 1-2x NÜS veya ailede HCC öyküsü varsa biyopsi öner - Biyopsi sonucu orta/ciddi enflamasyon veya fibrozis ise tedavi et 72

85 Kronik HBV Enfeksiyonunda Tedavi Tablo 2: devamı HbeAgnegatif hastalar Siroz Kompanse Dekompanse HCC sürveyansı AASLD (2009) APASL (2012) EASL (2012) HBV DNA >20,000 IU/ml, ALT >2 NÜS Tedaviye kesinlikle başlanmalıdır, karaciğer biyopsisi opsiyoneldir HBV DNA ,000 IU/ml, ALT 1 2 NÜS - Karaciğer biyopsisi önerilir - Biyopsi sonucu orta/ciddi enflamasyon veya belirgin fibrozis ise tedavi et HBV DNA 2000 IU/ml, ALT NÜS İzle HBV DNA >2000 IU/ml ALT düzeyinden bağımsız olarak tedavi et HBV DNA <2000 IU/ml ALT >NÜS ise tedavi öner HBV DNA veya ALT düzeyinden bağımsız olarak tedavi et ve karaciğer transplantasyonu için öner US, ultrason; NÜS, Normalin Üst Sınırı HBV DNA >2000 IU/ml, ALT >2 NÜS Tedaviye kesinlikle başlanmalıdır, karaciğer biyopsisi opsiyoneldir HBV DNA >2000 IU/ml, ALT 1 2 NÜS - ALT ve HBV DNA'yı 1-3 ayda bir izleme - Hasta 40 yaş ise biyopsi öner - Biyopsi sonucu orta/ciddi enflamasyon veya fibrozis ise tedavi et HBV DNA 2000 IU/ml, ALT NÜS İzle HBV DNA >2000 IU/ml ALT düzeyinden bağımsız olarak tedavi et HBV DNA <2000 IU/ml ALT >NÜS ise tedavi öner HBV DNA veya ALT düzeyinden bağımsız olarak tedavi et ve karaciğer transplantasyonu için öner 6 ayda bir USG 6 ayda bir USG ve AFP HBV DNA >20,000 IU/ ml, ALT >2 NÜS Tedaviye kesinlikle başlanmalıdır, karaciğer biyopsisi opsiyoneldir HBV DNA >2000 IU/ ml, ALT >NÜS - Karaciğer biyopsisi (veya noninvazif fibrozis markerleri) önerilir - Biyopsi sonucu orta/ciddi enflamasyon ve/ veya en azından orta düzey fibrozis ise tedavi et HBV DNA 2000 IU/ ml, ALT NÜS İzle HBV DNA saptanabilir düzeyde ALT düzeyinden bağımsız olarak tedavi et HBV DNA veya ALT düzeyinden bağımsız olarak tedavi et ve karaciğer transplantasyonu için öner 6 ayda bir USG 73

86 Kronik Hepatit B HBeAg-pozitif HBV DNA<200 IU/ml ALT<NÜS HBV DNA IU/ml HBV DNA>2000 IU/ml ALT>NÜS ALT 1-2 x NÜS ALT>2NÜS AASLD, APASL, EASL EASL AASLD, APASL, EASL AASLD, APASL, EASL İzleme 3-6 ay izle KC biyopsisi öner Biyopsi orta/ciddi enflamasyon veya belirgin fibrozis gösteriyorsa tedavi et 3-6 ayda bir kontrol* Biyopsi öner, eğer: ALT sürekli 1-2 x NÜS yaş üstü** Ailede HCC öyküsü 3-6 ay izle Spontan HBeAg kaybı yoksa tedavi et *APASL her 1-3 ayda bir izleme önermektedir; **EASL >30yaş, AASLD ve APASL >40 yaş Şekil 1: HBeAg-pozitif KHB olgularında kılavuzların tedavi öneri algoritmaları HBeAg-negatif HBV DNA<2000 IU/ml ALT<NÜS HBV DNA IU/ml HBV DNA>20000 IU/ml ALT>2 x NÜS AASLD, APASL, EASL AASLD APASL EASL* AASLD, APASL, EASL ALT 1-2 x NÜS ALT>2 x NÜS ALT 1-2 x NÜS ALT>2 x NÜS İzleme KC biyopsisi öner Biyopsi orta/ciddi enflamasyon veya fibrozis gösteriyorsa tedavi et Tedavi et 1-3 ayda bir ALT ve HBV DNA izle 40 yaş üstüne biyopsi öner Orta/ciddi enflamasyon veya fibrozis gosteriyorsa tedavi et KC biyopsisi öner Orta/ciddi enflamasyon veya fibrozis gösteriyorsa tedavi et Tedavi edilmesi gerekir Biyopsi opsiyonel *EASL kılavuzunda, normal ALT li olgularda biyopsi sonucu orta/ciddi enflamasyon veya fibrozis gösteriyorsa tedaviye başlanabileceği bildirilmektedir. Şekil 2: HBeAg-negatif KHB olgularında kılavuzların tedavi öneri algoritmaları 74

87 Kronik HBV Enfeksiyonunda Tedavi dipivoksil, telbivudin, entekavir ve tenofovir disoproksil fumarat ı içerir. Kullanılan ajanlara karşı tedavi yanıtları ve direnç gelişme oranları Tablo 3 te özetlenmiştir (29). Interferon/Pegile-Interferon Alfa (PEG-INFα) IFN hem antiviral hem de immünmodülatör etki gösteren ve bu nedenle daha yüksek oranda HBeAg ve HBsAg kaybına yol açıp daha kalıcı viral supresyona neden olan tedavi alternatifidir. Faz 3 klinik çalışmalarda, pegile interferonun lamivudinle ve lamivudinsiz bir yıllık tedavileri sonunda HBeAg-pozitif hastalarda %29-32 HBeAg serokonversiyonu ve tedavi bitiminden 24 hafta sonrasında %3-7 HBsAg kaybı gerçekleşmiştir (30,31). Bir çalışmada ise, PEG-INFα tedavisi tamamlandıktan sonra 3.5 yıl izlenen hastalarda HBeAg kaybının %81 oranında kalıcı olduğu ve %30 oranında HBsAg kaybı geliştiği bildirilmiştir (%58 genotip A ve %11 genotip non-a) (32). HBeAg-negatif hastalara uygulanan lamivudinli ve lamivudinsiz PEG-IFNα tedavisiyle ilgili bir faz 3 klinik çalışmada, bir yıl sonunda hastaların %25 inde ALT normalizasyonu ve HBV DNA nın 10,000 IU/ml veya altına indiği gösterilmiş ve tedavi bitiminden 3 yıl sonra %9 oranında HBsAg kaybı saptanmıştır (33). PEG-INFα Tedavisine Yanıt Kriterleri HBeAg-pozitif olgularda IFN/PEG-IFNα tedavisi öncesi iyi yanıt kriterleri yüksek serum ALT düzeyi, düşük HBV DNA düzeyi, HBV genotip A ile B ve yüksek histolojik aktivite indeksi olarak kabul edilmektedir (29,34). HBeAg-negatif hastalarda tedaviye yanıt kriterlerinin tam olarak tanımlanmamış olmasına karşılık HBe- Ag-negatif hastalarla ilgili faz 3 çalışmalarda genç yaş, kadın olmak, yüksek ALT düzeyi, düşük HBV DNA ve HBV genotip B veya C ile enfeksiyon daha yüksek oranda kalıcı yanıt ile ilişkili bulunmuştur (29). Tedavi sırasında ALT alevlenmeleri ve 12. veya 24. haftalarda kantitatif HBsAg düşüşü ve interlökin-28b polimorfizminin de IFN/PEG-IFNα ya tedavi yanıtı ile ilişkili olduğunun bildirilmiş olmasına karşılık, bu durum prospektif çalışmalarla doğrulanmamıştır (35,36,37). Interferonun Yan Etkileri Parenteral olarak uygulanan IFNα tedavisinin yan etkileri oldukça fazladır. Halsizlik, grip benzeri belirtiler, ruhsal değişiklikler, kemik iliği supresyonu, otoimmün hastalıkların gelişmesi veya alevlenmesi gibi bulgular yan etkiler arasında sayılabilir. 75

88 Kronik Hepatit B Tablo 3: HBeAg-pozitif ve HBeAg-negatif hastalarda onaylanmış tedavilere yanıt oranları ve genotipik direnç Onay almış tedaviler Tedaviye Yanıt Parametreleri Lamivudin Adefovir dipivoksil Entekavir Telbivudin Tenofovir disoproksil fumarat PEG-IFN + PEG-IFN a lamivudin a HBeAg-pozitif hastalar 48. veya 52. hafta Saptanamayan HBV DNA oranları% HBeAg serokonversiyon, % HBsAg kaybı, % < Histolojik iyileşme, % b Genotipik direnç, % Daha uzun süreli tedavi süreci c Saptanamayan HBV DNA oranları, % 39 (2) 39 (5) 94 (5) 79 (4) 97 (5) 19 (3.5)c 26 (3.0)c HBeAg serokonversiyonu, % 47 (3) 48 (5) 41 (5) 42 (4) 40 (5) 37 (3.5)c 25 (3.0)c HBsAg kaybı, % 0 3 (2 3) 2 (5) 5 (2) 1.3 (2) 10 (5) 11 (3.5)c 15 (3.0)c Genotipik direnç, % 65 (5) 42 (5) 1.2 (6) 21 (2) 0 (5) 0 NA HBeAg-negatif hastalar 48. veya 52. hafta Saptanamayan HBV DNA oranları% HBsAg kaybı, % <1 0 <1 <

89 Kronik HBV Enfeksiyonunda Tedavi Histolojik iyileşme, % b Genotipik direnç,% Daha uzun süreli tedavi süreci c Saptanamayan HBV DNA oranları, % 6 (4) 67 (5) NA 84 (4) 99 (5) 18 (3) d 13 (3) d HBsAg kaybı, % <1 (4) 5 (5) NA <1 (2) 0.3 (5) 8 (3) d 8 (3) d Genotipik direnç,% (5) 29 (5) NA 8.6 (2) 0 (5) 0 NA a Tedavinin kesilmesinden 24 hafta sonra, 72. veya 78. haftada karaciğer biyopsisi yapıldı b Histolojik iyileşme, nekroenflamatuar skorda 2 derece azalma ve fibrozis skorunda kötüleşme olmaması olarak tanımlanmaktadır c Parantez içindekiler yanıtın alındığı zamana kadar geçen yılı göstermektedir d Değerlendirme tedavi sonrasında yapılmıştır 77

90 Kronik Hepatit B IFN tedavisi alan hastaların %40 ında tedavi sırasında ALT yükselmesi gözlenebilir. Bu yükselme genellikle tedavi yanıtıyla ilişkilidir ama bazen de siroz olgularında karaciğer yetmezliği sonucu gelişebilir (29). Nükleos(t)id Analogları (NUCs) NUCs Tedavisine Cevap Kriterleri HBeAg- pozitif hastalarda NUCs tedavisine yanıt için en önemli belirleyici, tedavi öncesi yüksek ALT düzeyidir (41). HBeAg-negatif hastalarda tedaviye yanıt belirleyicileri henüz tanımlanmamıştır. HBV genotipi IFN tedavisinin aksine NUCs tedavi yanıtını etkileyen faktör değildir. NUCs tedavisi HBsAg düzeyinde minimal bir düşüşe neden olur. NUCs Tedavisinde Direnç Lamivudine veya telbivudine direnç gelişmesi (M204V/I) entekavire direnç gelişme riskini artırır. Adefovire direnç gelişmesi (N236T) ise tenofovire duyarlılığı azaltır. Günümüze kadar HBV mono enfeksiyonu olan hiçbir olguda kanıtlanmış genotipik tenofovir direnci bildirilmemiştir. Birbirleriyle çapraz direnci olmayan 2 NUC preperatının kombinasyonunun ilaçlara direnç gelişimini önlediği öngörüsü varsa da, düşük direnç riskli entekavir veya tenofovir monoterapisine kombinasyon yapılması ihtiyacı şüphelidir. Dahası, 2 NUC preparatı kombinasyonunun yüksek viremili olgularda viral supresyonu hızlandırmasıyla birlikte (42), kombinasyon tedavisinin klinik olarak fazladan bir yarar sağladığına dair kanıt yoktur. Tedaviye Uyum Tedavinin etkili olabilmesi için ilaçların önerildiği şekilde uygulanması şarttır. PEG-INFα faz 3 çalışmalarında olguların yarısında doz azaltımına gidilmiş, %2-7 sinde tedavi erken sonlandırılmıştır. Kronik hepatit C deki PEG-INFα ve ribavirin tedavisinde olduğu gibi, kronik hepatit B de de düşük doz veya kısa süren tedavide kalıcı yanıt oranları daha düşük olabilir (29). Nükleos(t)id analoglarının çok uzun süre kullanılmaları gerektiğinden, bu ajanlarda tedaviye uyum daha önemli bir unsurdur ve uyumu az olan olgularda ilaç direnci gelişme riski fazladır. Entekavir ve tenofovir için yapılan faz 3 çalışmalarda, birinci yıl içinde %2 olguda virolojik alevlenme olmuş ancak bunların hiçbirinde ilaca dirençli varyant tespit edilmemiştir ve bu alevlenmelerin tedaviye uyumsuzluk nedeniyle ortaya çıktığına karar verilmiştir. Gerçek yaşamda, klinik çalışmalar- 78

91 Kronik HBV Enfeksiyonunda Tedavi dan farklı olarak bu ilaçlara uyumun daha az olması muhtemeldir. Çünkü hastalar daha az motive edilmekte, kontroller daha seyrek yapılmakta ve hastaların maliyetleri her zaman karşılanamayabilmektedir. Bu nedenle bu özel hasta grubuna, tedavi uyumunun tedavi yanıtına ne kadar etkili olduğu hekim tarafından ayrıntılı anlatılmalıdır. NUCs Tedavisinde Yan Etkiler Onay almış nükleos(t)id analogları HBV için genellikle güvenlidir. Nükleos(t)id analogların mitokondriyal toksisite riski vardır ama çok nadir görülmektedir. Nadir de olsa ortaya çıkabilecek yan etkiler arasında, telbivudin tedavisi alan hastalarda miyopati ve periferik nöropati (43), karaciğer fonksiyonları ciddi derecede bozuk olgularda uygulanan entekavir tedavisi sırasında laktik asidoz (44), adefovir ve tenofovir alan olgularda nefrotoksisite ve tübüler disfonksiyon, tenofovir tedavisinde ise düşük kemik mineral densitesi bildirilmiştir (29,45). Hangisi Birinci Seçenek Tedavi Olmalıdır? İlk seçenek tedavi kararı, ilacın güvenilirliği ve etkinliği, direnç gelişme riski, tedavi maliyeti ve hastanın tercihine göre verilmelidir. IFN tedavisinin en önemli avantajları sınırlı tedavi süresi ve özellikle HBeAg-pozitif genotip A hastalarında HBeAg ve HBsAg kaybolma oranlarının daha yüksek olmasıdır. NUCs tedavisi iyi tolere edilebilen ancak uzun yıllar ve hatta birçok hastada yaşam boyu kullanılması gereken medikasyonlardır. Entekavir, telbivudin ve tenofovir daha potent antiviral etkinliğe sahiptir; entekavir ve tenofovirin ise direnç oranları çok düşüktür. AASLD, EASL ve APASL kılavuzlarının başlangıç tedavisi için ortak önerileri PEG-INFα, entekavir veya tenofovir monoterapisidir (17,18,19). Ancak APASL kılavuzunda, tenofovirin maliyeti ve bazı Asya ülkelerinde tenofovire ulaşım mümkün olmadığı için, tedavi-naiv hastalarda birinci seçenek tedavi olarak entekavir, adefovir, telbivudin veya lamivudin önerilmektedir (17). ALT alevlenmesine bağlı hepatik dekompansasyonu önlemek için APASL kılavuzu, ALT değeri NÜS nin 5 katından daha yüksek olan hastalara NUCs kullanımını önermekte ve IFNα önermemektedir (17). Her üç kılavuz da akut karaciğer yetmezliği olan, dekompanse sirozu veya KHB nin ciddi alevlenmesi bulunan olgularda IFN önermemektedir. EASL ve APASL kılavuzlarında, kompanse siroz olgularında, çok yakın izlemle PEG-INFα kullanılabileceği belirtilmektedir. Buna gerekçe olarak da, dikkatle 79

92 Kronik Hepatit B seçilmiş kompanse sirozlu olgularda IFN nin güvenli biçimde kullanılabileceğinin bulunmuş olduğu çalışmalar gösterilmektedir (17,18) AASLD kılavuzunda ise, kompanse sirozların IFN ile tedavi edildiklerinde IFN-ilişkili hepatit alevlenmesine bağlı hepatik dekompansasyon riskinin fazlalığı nedeniyle en uygun tedavi ajanlarının NUCs olduğu bildirilmektedir (19). Dekompanse sirozların tedavisinde ise bütün kılavuzlar entekavir veya tenofovirin seçilmesini önermektedir. Dekompanse siroz olgularının değerlendirildiği iki randomize çalışmadan ilkinde 1-2 yıl devam eden tenofovir, emtrisitabin/tenofovir veya entekavir tedavilerinin etkililikleri ve güvenilirlikleri benzer bildirilmiştir. İkinci çalışmada ise entekavir ile tenofovir arasında herhangi bir etkililik ve güvenilirlik farkı bulunmamıştır (46,47). Ülkemizde 7 merkezin katıldığı bir çalışmada, 204 kronik hepatit B hastasının tenofovir ile tedavisinde 4. yıl sonuçları değerlendirilmiş ve 4. yılın sonunda olguların %39.1 inde HBeAg kaybı yaşanırken, %19 unda anti-hbe serokonversiyonu gelişmiştir. Aynı dönemde HBeAg-pozitif olguların %89 unda, HBeAg negatif olguların %100 ünde HBV DNA kaybı gerçekleşmiştir. Böbrek fonksiyonları açısından da izlenen olguların 4 yıl sonunda sadece %1.9 unda serum kreatinin değerleri 1.2 mg/dl nin üzerine çıkmış, tedavinin kesilmesini gerektiren bir yükselme gözlenmemiştir (48). Tedavi Süresince İzlem ve Tedavi Kesme Kararı Ne Zaman Olmalı? Kronik hepatit B olguları, tedavi süresince tedavi yanıtı, yan etkiler ve tolerabilite ve tedaviye uyum açısından çok yakından izlenmelidir. INFα kullanan hastalar sık klinik ve laboratuvar takip gerektirir. Kılavuzlar, IFN/PEG-IFNα tedavisi alan hastalara başlangıçta 4 haftada bir, sonrasında da 4-12 haftada bir hemogram ve karaciğer paneli izlemi yapılması gerektiğini belirtmektedir (17,18,19). AASLD ve EASL de ayrıca, her 12 haftada bir tiroid fonksiyon testlerinin yapılması gerektiği ileri sürülmektedir (18,19). AASLD ve APASL, HBV DNA düzeylerinin 12 haftada bir test edilmesini, EASL ise 24. ve 48. haftalarda test edilmesini önermektedir (17,18,19). EASL ayrıca 12. haftada HBsAg düzeyinin izlenmesini önermektedir (18). AASLD ve EASL başlangıçta HBeAg-pozitif olan hastalarda her 24 haftada bir HBeAg ve anti-hbe izlenmesini önerirken, APASL bu izlemin her 12 haftada bir yapılması gerektiğini ileri sürmektedir. IFN/PEG-INFα tedavisinin tamamlanmasından sonra ilk 24 haftada, 12 haftada bir hemogram, karaciğer paneli, başlangıçta HBeAg-pozitif ise HBeAg ve anti-hbe takip edilmelidir. Tedavi sonrası dönemde APASL, ilk 3 ay ayda bir, sonraki bir yılda ise 3 ayda bir ALT ve HBV DNA izlemi önermektedir (17). 80

93 Kronik HBV Enfeksiyonunda Tedavi AASLD ve EASL, HBeAg serokonversiyonu olan ve HBV DNA sı negatifleşen olgularda 6-12 ayda bir HBsAg bakılmasını önermektedir (18,19). Nükleo(s)tid analoğu kullanacak hastalar tedaviye başlamadan önce uygun dozu belirlemek için böbrek fonksiyonları açısından kontrol edilmelidir. Böbrek fonksiyonlarında bozukluk olanlar, özellikle adefovir veya tenofovir kullanacaklarsa, nefrotoksisite riski nedeniyle böbrek fonksiyonları açısından düzenli izlemeye alınmalıdır. Bir faz 3 çalışma sonucuna göre tenofovir kullananlarda 5 yıllık tedavi sonunda olguların sadece %1 inde serum kreatinin değerlerinde yükselme olmuştur (25). Kronik Hepatit B Tedavisinin Süresi Bütün kılavuzlarda PEG-INFα tedavisi süresi hem HBeAg-pozitif olgularda hem de HBeAg-negatif olgularda hafta olarak önerilmektedir (17,18,19). Nükleo(s)tid analoglarıyla tedavinin sonlandırılması konusunda ise kılavuzların farklı önerileri bulunmaktadır. Bütün kılavuzlar HBeAg pozitif olgularda HBeAg serokonversiyonu gelişip HBV DNA kaybı gerçekleştikten sonra 6-12 ay konsolidasyon tedavisinin ardından nükleo(s)tid analoglarının kesilebileceğini belirtmektedir (17,18,19). Uzun dönem izlemeli faz 3 çalışmalarda 4-5 yıllık aralıksız tedavi sonunda HBeAg-pozitif olguların %50 kadarında HBeAg serokonversiyonu bildirilmekte, dolayısıyla hastaların yarısının 5-6 yıldan daha fazla tedavi gerektirdiği ortaya çıkmaktadır. Çoğu araştırmacının HBeAg serokonversiyonu gelişmeyen olgularda 5 yıldan sonra da tedavinin devamını önermesiyle birlikte, tedavinin 5 yıl sonrasına ait güvenilirlikleri ve etkililikleri ile ilgili yayınlanmış çok çalışma bulunmamaktadır. Tedavi devamı ile ilgili bu öneri, ilaçların güvenilir olmalarına ve zaman içinde gelişebilecek etkililiklerini izleme hedefine dayanmaktadır. Aslında birçok araştırmacının HBeAg serokonversiyonu gelişse bile tedavinin süresiz devamı konusunda tartışmaları devam etmektedir. Süresiz tedavi taraftarı olan araştırmacıların gerekçeleri ise, NUCs tedavisi ile gelişen HBeAg serokonversiyonunun devamlılık olasılığının az olması ve HBeAg serokonversiyonu devam etse bile HBV replikasyonunun devam etmesi ile ilgili verilerin bulunmasıdır (29,49). Ayrıca, NUC tedavisinin kesilmesinden sonra relaps oranlarının yüksek olduğu ve HBeAg serokonversiyonuna rağmen HBV replikasyonunun devam ettiği ciddi fibrozis ve sirozlu olgularda EASL kılavuzu, HBsAg kaybına kadar NUC tedavisine devam edilmesini önermektedir (18). NUC tedavisi sonrası bildirilen HBsAg kaybı oranları oldukça düşük olduğundan, birçok olguda tedavi kesilemeyip belirsiz bir süre devamı gerekmektedir. 81

94 Kronik Hepatit B HBeAg negatif olgularda ise tedavi sonlandırılması ile ilgili EASL ve AASLD kılavuzlarının ortak önerisi NUC tedavisinin HBsAg nin kaybolmasına kadar devam etmesi gerektiği şeklindedir (18,19). HBsAg kaybı, 4-5 yıl sürekli tedavi sonrasında bile genellikle %0-5 gibi oranlarda, nadiren karşılaşılan bir durum olduğundan, HBeAg-negatif olguların tedavi süresi klinik pratikte süresizdir. Yani bu hastaların hayat boyu tedavi alma olasılıkları çok yüksektir. Ancak APASL kılavuzunda, HBeAg negatif ve 2 yıl tedavi almış olgularda tedavi sırasında HBV DNA nın 6 ay arayla üç kez saptanmaması durumunda tedavinin kesilebileceği belirtilmektedir (17). Bu önerinin esası büyük oranda maliyetle ilişkilidir. Bütün kılavuzlarda tedaviye başlamadan önce siroz tanısı konan olgularda NUCs tedavisinin yaşam boyu devam etmesi önerilirken, kompanse siroz olgularında HBsAg kaybı gerçekleşmişse tedavinin kesilmesinin düşünülebileceği ifade edilmektedir (17,18,19). Tedavi kesildiği takdirde hastalar relaps açısından yakın takip altında olmalıdır ve gerekirse tedaviye hemen hızla tekrar başlanmalıdır. Tedavi Başarısızlığında Hasta Yönetimi Son yıllardaki çalışmalarda PEG-INFα tedavisi sırasında 12. haftada HBsAg titresinde hiç düşüş olmaması veya yetersiz düşüş olması durumunda kalıcı yanıt olasılığının düşük olduğu bildirilmektedir (50). EASL 2012 kılavuzu, HBeAg pozitif olup serum HBsAg titresinin 20,000 IU/ml den daha düşük düzeylere inemediği veya 12. haftada HBsAg düzeyinin hiç düşüş göstermediği olgularda, HBeAg serokonversiyon olasılığı çok düşük olduğu için, PEG-IFNα tedavisine devam edilmemesini önermektedir (18). Yine aynı kılavuzda HBeAg negatif olgular için, özellikle genotip D olanlarda, serum HBsAg düzeylerinde hiç düşüş olmayan ve tedavinin 12. haftasında HBV DNA düzeylerinde 2 log 10 kadar düşüş olmayan veya HBV DNA düzeyinde artış olanlarda PEG-IFNα tedavisine devam edilmemesi önerilmektedir. IFNα tedavisine yanıt vermeyen olgulara sonrasında NUC ile tedavi uygulanabilir ve bu durumda tedaviye yanıt beklentisi tedavi almamış hastalarla aynı orandadır. NUCs ile tedavide adefovir dışında primer yanıtsızlık çok nadirdir. NUCs tedavisinin ilk haftası süresince HBV DNA düzeyinde yetersiz düşüşe neden olan düşük direnç bariyerli ilaçlarla sonrasında antiviral direnç gelişme olasılığı oldukça yüksektir. Böyle bir durumda tedaviyi yönetebilmek için bir yol haritası belirlenmelidir. Başlangıç tedavisine yetersiz yanıt durumunda ikinci bir antiviral ajanın eklenmesi bir seçenek olarak önerilse de, bu duruma yüksek 82

95 Kronik HBV Enfeksiyonunda Tedavi direnç bariyerli NUCs ile tedavide pek rastlanmaz. Faz 3 çalışmalar ve klinik pratikteki gözlemsel çalışmalar, entekavir veya tenofovir tedavisine başlandıktan 48 hafta sonra HBV DNA saptanabilir düzeyde olsa ve aynı tedaviye devam edilse bile antiviral direnç gelişme olasılığının çok düşük olduğunu göstermiştir (39,51). Kılavuzlarda, virolojik kırılma olan olgularda tedaviye uyumu araştırmak için hastaların değerlendirmesi ve kırılmayı doğrulamak için 1-3 ay sonra HBV DNA düzeylerine tekrar bakılması önerilmektedir. Eğer hasta dekompanse karaciğer hastası ise veya ciddi karaciğer alevlenmesi varsa en kısa zamanda kurtarma tedavisine başlanmalıdır. Dekompanse karaciğer hastalığı veya ciddi karaciğer alevlenmesi olmayan olgularda ise kurtarma tedavisi, gereksiz ilaç değişikliği olmasın diye, virolojik kırılmanın doğrulanmasından sonrasına ertelenebilir. Kurtarma tedavisinde kullanılacak ilacın seçimi, hali hazırda kullanılan ve daha önce kullanılmış olan ilaçlar ile ilaç direnç mutasyon paternleri ile ilişkilidir. EASL ve AASLD kılavuzlarının kurtarma tedavisi önerileri Tablo 4 te gösterilmektedir (18,19). Kılavuzlar olguların yönetiminde kanıta dayalı öneriler sunarlar. Öneriler bildirilen çalışmaların sonuçları doğrultusundadır. Ancak, her olgu ayrı ayrı değerlendirilmeli ve daha esnek şemalar uygulanabilmelidir. Tedavi yönetimi sırasında hastanın tercihleri, kullandığı diğer ilaçlar, psikolojik durumu, zaman içinde gelişen yeni bilgiler ve doktorun tecrübesi mutlaka rol oynamalıdır. Tablo 4: Antiviral ilaç direnci olan olgular için AASLD ve EASL kılavuzlarında kurtarma tedavisi önerileri (18,19) Direnç gelişmiş olan ilaç AASLD (2009) EASL (2012) Lamivudin veya telbivudin direnci Adefovir direnci Entekavir direnci - Adefovir veya tenofovir ekle - Lamivudini kes, truvadaya değiştir - Lamivudin ekle - Adefoviri kes,truvadaya değiştir - Entekavire değiştir veya ekle - Tenofovir veya truvadaya değiştir - Tenofovire değiştir - Tenofovir yoksa adefovir ekle - Adefovirden önce nükleozid almamış ise entekavir veya tenofovire değiştir - Hasta yüksek viremik ise entekavire değiştir - Öncesinde lamivudine direnci varsa tenofovire değiştir veya bir nükleozid analoğu ekle - Tenofovire değiştir veya ekle - Tenofovir yoksa adefovir ekle 83

96 Kronik Hepatit B Kaynaklar 1. Gupta S, Govindarajan S, Fong TL, Redeker AG. Spontaneous reactivation in chronic hepatitis B: patterns and natural history. J Clin Gastroenterol 1990; 12: Jindal A, Kumar M, Sarin SK. Management of acute hepatitis B and reactivation of hepatitis B. Liver Int.2013 Feb;33 Suppl 1: Lok AS, Lai CL, Wu PC, et al. Spontaneous hepatitis B e antigen to antibody seroconversion and reversion in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology 1987; 92: Curry MP, Chopra S. Acute Viral Hepatitis. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 6 ed. Philadelphia: Churchill Livingstone. 2005: Mahoney FJ. Update on diagnosis, management, and prevention of hepatitis B virus infection. Clin Microbiol Rev 1999;12 (2): Anand AC, Nightingale P, Neuberger JM. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure: an assessment of the King s criteria. J Hepatol 1997;26: Chan HL, Hui Y, Leung NW, et al. Risk factors for active liver disease in HBeAgnegative chronic hepatitis B virüs infected patients. Am J Gastroenterol 2000; 95: Sung JJ, Chan HL, Wong ML, et al. Relationship of clinical and virological factors with hepatitis activity in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B virusinfected patients. J Viral Hepat 2002; 9: Lok AS, Lai CL. Acute exacerbations in Chinese patients with chronic hepatitis B virus (HBV) infection. Incidence, predisposing factors and etiology. J Hepatol 1990; 10: Zhang XQ, Jiang L, You JP, et al. Efficacy of short-term dexamethasone therapy in acute-on-chronic pre-liver failure Hepatol Res 2011; 41: ) 11. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, Farrell G, Lee CZ, Yuen H, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004;351: Brechot C, Thiers V, Kremsdorf D, Nalpas B, Pol S, Paterlini-Brechot P. Persistent hepatitis B virus infection in subjects without hepatitis B surface antigen: clinically significant or purely occult? Hepatology 2001;34: Raimondo G, Allain JP, Brunetto MR, Buendia MA, Chen DS, Colombo M, et al. Statements from the Taormina expert meeting on occult hepatitis B virus infection. J Hepatol 2008;49: Brechot C. Pathogenesis of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: old and new paradigms. Gastroenterology 2004;127:S56 S Bonilla GR, Roberts LR. The role of hepatitis B virus integrations in the pathogenesis of human hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2005;42: Pollicino T, Saitta C, Raimondo G. Hepatocellular carcinoma: the point of view of the hepatitis B virus. Carcinogenesis 2011;32: ) 17. Liaw YF, Kao JH, Piratvisuth T, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update. Hepatol Int 2012;6: EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012;57: Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update Hepatology 2009;50:

97 Kronik HBV Enfeksiyonunda Tedavi 20. Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006;295:65 73.) 22. Sorrell MF, Belongia EA, Costa J, Gareen IF, Grem JL, Inadomi JM, et al. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: management of hepatitis B. Ann Intern Med. Jan ;150(2):104-10) 23. Nebbia G, Peppa D, Maini MK. Hepatitis B infection: current concepts and future challenges. QJM. Feb 2012;105(2): Papatheodoridis GV, Cholongitas E, Archimandritis AJ, et al. Current management of hepatitis B Lan infection before and after liver transplantation. Liver Int 2009;29: ) 25. Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet 2013; 381: Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology 2011;53: EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012;56: Omata M, Lesmana LA, Tateishi R, et al. Asian Pacific Association for the Study of the Liver consensus recommendations on hepatocellular carcinoma. Hepatol Int 2010;4: Scaglione SJ, Lok AS. Effectiveness of hepatitis B treatment in clinical practice. Gastroenterology 2012;142: , e Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352: Marcellin P, Lau GK, Bonino F, et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004;351: ) 32. Buster EH, Flink HJ, Cakaloglu Y, et al. Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with peginterferon alpha- 2b. Gastroenterology 2008;135: Marcellin P, Bonino F, Lau GK, et al. Sustained response of hepatitis B e antigen-negative patients 3 years after treatment with peginterferon alpha-2a. Gastroenterology 2009; 136: , e Buster EH, Hansen BE, Lau GK, et al. Factors that predict response of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B to peginterferon-alfa. Gastroenterology 2009; 137: Marcellin P, Lau GK, Bonino F, et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351: Brunetto MR, Moriconi F, Bonino F, et al. Hepatitis B virus surface antigen levels: a guide to sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2009;49: Lampertico P, Vigano M, Cheroni C, et al. IL28B polymorphisms predict interferonrelated hepatitis B surface antigen seroclearance in genotype D hepatitis B e antigen-negative patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2013;57: Chang TT, Lai CL, Kew Yoon S, et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology 85

98 Kronik Hepatit B 2010;51: Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ, et al. Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleosidenaive patients is rare through 5 years of therapy. Hepatology 2009;49: Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, et al. Entecavir for treatment of lamivudinerefractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2006;130: Perrillo RP, Lai CL, Liaw YF, et al. Predictors of HBeAg loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B. Hepatology 2002; 36: Lok AS, Trinh H, Carosi G, et al. Efficacy of entecavir with or without tenofovir disoproxil fumarate for nucleos(t)ide-naive patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2012; 143: , e Liaw YF, Gane E, Leung N, et al. 2-Year GLOBE trial results: telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2009;136: Lange CM, Bojunga J, Hofmann WP, et al. Severe lactic acidosis during treatment of chronic hepatitis B with entecavir in patients with impaired liver function. Hepatology 2009;50: Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2008; 48: Liaw YF, Sheen IS, Lee CM, et al. Tenofovir disoproxil fumarate (TDF), emtricitabine/tdf, and entecavir in patients with decompensated chronic hepatitis B liver disease. Hepatology 2011;53: Liaw YF, Raptopoulou-Gigi M, Cheinquer H, et al. Efficacy and safety of entecavir versus adefovir in chronic hepatitis B patients with hepatic decompensation: a randomized, open-label study. Hepatology 2011;54: Baykam N, Tütüncü E, Güner R, Yamazhan T, Hızel K, Kandemir O, İnan D. Kronik Hepatit B de Tenofovir Tedavisinin Etkinliği ve Güvenilirliği: Dördüncü yıl Gerçek Yaşam Verileri. Viral Hepatit Kongresi Mart Antalya 49. Reijnders JG, Perquin MJ, Zhang N, et al. Nucleos(t)ide analogues only induce temporary hepatitis B e antigen seroconversion in most patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2010; 139: Sonneveld MJ, Rijckborst V, Boucher CA, et al. Prediction of sustained response to peginterferon alfa-2b for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using on-treatment hepatitis B surface antigen decline. Hepatology 2010;52: Snow-Lampart A, Chappell B, Curtis M, et al. No resistance to tenofovir disoproxil fumarate detected after up to 144 weeks of therapy in patients monoinfected with chronic hepatitis B virus. Hepatology 2011;53:

99 Özel Hasta Gruplarında HBV Enfeksiyonunun Tedavisi Dr. Mustafa Kemal Çelen Dr. Özlem Kandemir Özel hasta gruplarında hepatit B tedavisinin yönetimi ayrı bir özen gerektirmektedir. Hepatit B enfeksiyonu, bütün dünyada en sık görülen enfeksiyon hastalıklarından biridir. Dünyada en az 2 milyar insanın hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olduğu, yaklaşık 400 milyondan fazla insanın da kronik hepatit B hastası olduğu bilinmektedir. Kronik hepatit B (KHB) prevalansı coğrafi bölgelere göre farklılıklar gösterebilmektedir. Bazı bölgelerde endemik olabileceği gibi (>%8), bazılarında düşük düzeylerde (<%2) seyredebilmektedir. Ülkemizde de hepatit B önemli bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir. Dünya Sağlık Örgütü ne göre Türkiye, orta endemisite (%2-8) ülkelerinden biridir. Hastalığın spektrumu ve kronik HBV enfeksiyonunun doğal seyri değişkenlik göstermektedir. Normal popülasyon dışında kalan özel hasta gruplarındaki hastalık seyri ise hastalığın doğal seyrinden farklı olabilmektedir. İzlem ve tedavi bakımından da farklı yaklaşımlar gerektiren özel hasta grupları bu bölümde, son güncel veriler ışığında irdelenecektir. Bu bağlamda HIV, HCV veya HDV koenfekte olgular, gebe olgular, son dönem böbrek yetmezliği olanlar, renal transplant olguları, immünsuprese olgular, ekstrahepatik bulguları bulunan olgular, kompanse ve dekompanse sirozlu olgular ve akut hepatitli olgular gibi özel durumlar ele alınacaktır. 87

100 Kronik Hepatit B HIV Koenfeksiyonu HBV/HIV koenfeksiyonunda siroz riski artmaktadır. Ayrıca HIV tedavisi, hepatit B de immün resusitasyon nedeniyle alevlenmelere neden olabilmektedir. Bu nedenle HIV ile enfekte kişilerde antiretroviral tedavi (ART) öncesinde HBsAg ve HBV DNA ya bakılmalıdır. HIV ile enfekte kişilerde HBV tedavi endikasyonu, HIV-negatif olgular gibi HBV DNA, ALT ve karaciğer histolojisine göre belirlenmelidir (1-7). Güncel HIV tedavi kılavuzlarına göre koenfekte hastaların çoğu hem HIV, hem de HBV enfeksiyonu için tedavi almalıdır (4). Emtristabin (FTC), lamivudin (LAM) ve tenofovir (TNF) hem HIV hem de HBV ye karşı etkili olduğundan, ART de yer alan ilaçlardan olmalıdır (6). HBV ve HIV ile koenfekte olgularda CD4 sayısı >500 hücre/mm 3 ise ve HIV için tedavi verilmeyecekse, HBV DNA <2000 IU/ml, ALT normal düzeylerde ve fibrozis yoksa, bu hastalar tedavi edilmeksizin 3-6 ayda bir kontrol edilmelidir. HBV/HIV ile koenfekte ve henüz ART almayan, yakın gelecekte de almayacak olanlarda KHB tedavisi için HIV ye etkili olmayan ilaçlar tercih edilmelidir. Bu durumda HBeAg-pozitif olgularda pegile interferon alfa (pegifnα) tercih edilir, ancak dekompanse sirozlu olgularda IFN kontrendikedir. HBeAg-negatif olgularda ise adefovir (ADV) veya HBV DNA düzeyi yüksekse telbivudin (LdT) kullanılabilir. HIV enfeksiyonunda etkili olabilecek hiçbir ilaç bu durumdaki hastalara tek başına verilemez. Entekavirin (ETV), ART almayan olgularda, HIV M184V mutasyonuna neden olabileceği akılda bulundurulmalıdır (8). HBsAg pozitif bir hastada HIV için tedavi endikasyonu varsa, HBV enfeksiyonunun derecesi göz önüne alınmaksızın, her iki virüse de etkili olan bir tedaviye başlanır. Bu durumda öncelikli seçenek TDF + FTC nin yer alacağı kombinasyonlar olmalıdır. Alternatif olarak TNF+LAM nin içinde yer alacağı kombinasyon seçilebilir. ETV, böbrek toksisitesi nedeniyle TDF alamayanlarda etkili bir ART nin yanına ek olarak verilmelidir. KHB tedavisi başarılıyken ART başarısız olursa, KHB tedavisi kesilmemelidir (9,10). Tedavinin kesilmesinin, HBV reaktivasyonuna neden olabileceği unutulmamalıdır. Ayrıca ART de kullanılan ilaçlarla KHB tedavisinde kullanılan ilaçlar arasındaki etkileşim göz önünde bulundurulmalıdır. HDV Koenfeksiyonu HBV/HDV koenfeksiyonunda replikatif fazda olan virüse yönelik tedavi uygulanmalıdır. IFNα (konvansiyonel ya da peginterferon) HDV replikasyonu 88

101 Özel Hasta Gruplarında HBV Enfeksiyonunun Tedavisi üzerinde etkisi gösterilmiş tek ilaçtır (11). Nükleos(t)ide (NUC) analogları monoterapisinin HDV replikasyonu ve onunla ilişkili karaciğer hastalığında etkili olmadığı gösterilmiştir. IFNα tedavisinin etkinliği, HDV RNA düzeyleri ölçülerek 24. haftada değerlendirilmelidir. Bir yıldan daha uzun süreli tedavi gerekebilir. Ancak uzun süreli tedavinin de etkinliği tartışmalıdır. Az sayıda hastanın dahil edildiği bir çalışmada, LAM nin HDV replikasyonunu baskılamada etkisiz olduğu bulunmuştur (12,13). IFNα ile LAM kombinasyonu tek başına IFN-alfa kullanımı ile karşılaştırıldığında, tedaviye yanıt oranlarında fark gözlenmemiştir. HDV enfeksiyonuna ilave olarak aktif HBV enfeksiyonu da varsa, tedaviye NUC analogları eklenmelidir. Mevcut veriler temel alındığında bir yıl süreyle pegif- Nα tedavisi kronik HDV enfeksiyonu olan hastalarda yararlı bulunmuştur. KHB ye HCV ve HDV enfeksiyonlarının eşlik etmesi durumunda, kronik karaciğer hastalığı ve HSK gelişme riskinin daha yüksek olduğu saptanmıştır. HBV, HCV ve HDV ile enfekte hastalarda viral replikasyonun etkileşimi tam olarak aydınlığa kavuşturulamamıştır. HBV ile gerek HCV gerekse de HDV nin birlikte görüldüğü koenfeksiyonların tedavisiyle ilgili tutarlı klinik çalışmaların yapılmamış olması nedeniyle halen geçerli bir tedavi önerisi bulunmamaktadır. HCV Koenfeksiyonu HBV/HCV koenfekte olguların çoğunda HBV DNA düzeyi ya düşüktür veya saptanamaz düzeylerdedir. Genellikle kronik hepatit aktivitesinden HCV sorumludur. Bundan dolayı hastalar HCV tedavisi için pegifnα ve ribavirin almalıdırlar. HCV için kalıcı virolojik yanıt (KVY) oranları sıklıkla HCV monoenfekte hastalarınkine benzerdir. Bununla birlikte, HCV nin klirensi sırasında veya sonrasında, NUC analogları ile tedavi edilmesi gereken HBV reaktivasyonu gelişme ihtimali olabileceği de unutulmamalıdır. HBV/HCV koenfekte hastalarla ilgili olarak Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi nin önerisi, tedavinin replikatif fazda olan virüse yönelik olması gerektiği şeklindedir. HBV ile HCV koenfeksiyonu olan olgularda siroz, hepatosellüler kanser (HSK) ve mortalite insidansı monoenfekte olanlara göre daha yüksektir (14,15). Uygun tedavi yaklaşımını belirlemeden önce baskın virüsün belirlenmesi için izlem, uygun bir strateji olarak görülmektedir. Ayrıca HBV/HCV koenfekte olgularda kronik HCV enfeksiyonu tedavisi sonrasında HBV reaktivasyonu açısından HBV DNA nın yakın izlemi gereklidir (16). 89

102 Kronik Hepatit B HBV ve Gebelik HBV endemisitesinin yüksek olduğu ve immünizasyon programlarının yetersiz uygulandığı bölgelerde, KHB enfeksiyonu gelişiminden %50 den fazla oranda perinatal bulaşma sorumlu tutulur. Erişkindeki enfeksiyonun kronikleşmesi %5-10 iken, perinatal gelişen enfeksiyonun kronikleşmesi %95 lere kadar çıkmaktadır. Yenidoğana HBV aşısı ve hepatit B immünglobulin (HBIG) uygulamasıyla perinatal bulaşma oranı %5-10 a kadar düşmektedir (17). Anneden bebeğe vertikal bulaşmada annenin HBeAg pozitifliği ve yüksek HBV DNA düzeyleri önem taşır. HBeAg-pozitif anneden bebeğe HBV bulaşma riski %70-90, HBeAg-negatif anneden bulaşma riski ise %10-40 dolayındadır (18). HBV DNA düzeyi yüksek (>10 8 kopya/ml) olan annelerin bebeklerinde immünizasyon yapılsa da %3-9 oranında bulaşma olabileceği bildirilmiştir. KHB nin gebeliğe etkileriyle ilgili gestasyonel diyabet, antepartum kanama, prematürite gibi risklerin tanımlandığı çalışmalar vardır (19). Tedavi verirken amaçlanan, ilerleyici karaciğer hasarında remisyonu sağlamak ve yenidoğan için viral yükü düşürerek perinatal bulaşmayı engellemektir. Ancak tedavi kararları her hasta için bireysel temelli olarak değerlendirilmelidir. KHB tedavisinde kullanılan IFNα ya da pegifnα, antiproliferatif etkilerinden dolayı gebelik ve emzirme döneminde kontrendikedir. LAM en çok deneyimin olduğu antiviraldir. Hayvan çalışmalarında teratojen etkisi gösterilmemiştir. LAM plasentadan geçer, amniyon sıvısında konsantrasyonu plazmadan 5 kat daha fazla bulunmuştur. Anne sütüne de geçtiği ve plazmadan daha fazla konsantrasyonda bulunduğu gösterilmiştir (20). Birçok çalışmada, gebeliğin 28. ve daha sonraki haftalarında LAM kullanılmasıyla perinatal HBV bulaşmasının önlendiği belirlenmiştir (21). Bunun yanı sıra doğum sonrasında tedavi kesilmesine bağlı hepatit alevlenmesi ve direnç gelişimi de söz konusudur. TDF nin plasentadan geçtiği, gebe hayvan çalışmalarında teratojen ve kanserojen etki yönünden güvenli olduğu gösterilmiştir. Yine hayvan çalışmalarında TNF nin anne sütüne geçtiği belirtilmiştir. İnsanlarla ilgili veri bulunmamaktadır. Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) raporlarında fetal malformasyon prevalansı ilk trimester için %2.3 tür. İkinci ve üçüncü trimesterde kullananlarda da aynı oranlar saptanmıştır (22). Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015 e göre (6) kronik hepatit B li gebe kadınlarda her trimester başında viral yük, ALT, AST düzeyleri izlenmelidir. HBV DNA >10 6 kopya/ml ise gebeliğin haftasında antiviral tedavi başlatılmalıdır. HBV DNA <10 6 kopya/ml ve ilk çocukta bulaşma 90

103 Özel Hasta Gruplarında HBV Enfeksiyonunun Tedavisi olmuş ise antiviral tedavi önerilmelidir. LAM, ETV nin gebelik güvenlik kategorisi C, tenofovir ve telbivudinin ise B dir. LAM, LdT ve TNF, gebelikte güvenlik çalışmaları yapılmış olması nedeniyle daha güçlü biçimde önerilir. Antiviral tedavi almaktayken gebe kalan hastalarda tedaviye güvenlik kategorisi B olan ilaçlarla devam edilmesinin daha uygun olduğu düşünülmektedir. Gebelik sırasında tedavi endikasyonu doğan hastalar ise, gebe olmayanlar gibi tedavi edilmelidir. Gebelik ve emzirme döneminde HBV için antiviral tedavinin güvenilirliği konusunda kesin bir tanımlama ve standart bir yaklaşım yoktur. Anne sütü ile beslenme HBsAg-pozitif annede kontrendike olarak düşünülmez. Diyaliz ve Böbrek Transplantasyonu Hastaları Hemodiyaliz olgularında, tolere etme güçlüklerinden dolayı IFN tedavisi iyi bir seçenek değildir. Tedavide ilk seçenek olarak LAM ve ETV tercih edilebilir. LAM dirençli olgularda optimal tedaviyle ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. TNF böbrek yetmezliğinde dikkatli kullanılmalıdır. Adefovir nefrotoksik olduğu için rezidüel böbrek fonksiyonu olan hastaların tedavisinde kullanılmamalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda bütün antiviral ajanların dozları kreatinin klirensine göre ayarlanmalıdır. Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda HBsAg pozitif ise tedaviye başlanması gerekmektedir. LAM de direnç sorunu söz konusu olduğu için böbrek transplantasyonu adaylarında ilk kullanılacak ajan olarak direnç oranı daha düşük olan ETV tercih edilmelidir (23). Peg INFα böbrek nakli yapılmış hastaların tedavisinde önerilmemektedir. Adefovir ile tedavi gören hastalarda, böbrek graft fonksiyonunun kötüleştiğine dair raporlar bulunmaktadır. LdT kullanımı konusunda ise yeterli veri yoktur. Sadece anti-hbc pozitif olan hastalar ALT ve HBV DNA yönünden 6 ayda bir takip edilmelidir. HBsAg-pozitif, karaciğer dışı solid organ transplantı alıcılarında, kronik HBV enfeksiyonu yönetimi kılavuzlara uygun olarak, transplantasyon öncesinde antiviral tedaviye başlanmalı ve immünosüpresyon süresi boyunca uygulanmalıdır. Tedavi süresince 3-6 ayda bir karaciğer enzimleri ve HBV DNA düzeyleri izlenmelidir. Transplantasyon sonrası organ rejeksiyonu riski oluşturması nedeniyle tedavide IFN ya da pegifn seçilmemelidir. HBV ye karşı immünitesi olmayan hastalar transplantasyon öncesi aşılanmalıdır (24). 91

104 Kronik Hepatit B Daha önceden geçirilmiş HBV enfeksiyonlu (HBsAg-negatif, anti-hbc ve anti-hbs-pozitif) alıcılarda rutin olarak antiviral tedavi önerilmez. HBV DNA düzeylerinde artış olanlarda ise tedavi önerilmelidir. HBsAg-pozitif vericilerin söz konusu olduğu durumlarda, bağışık olmayan HBsAg-negatif alıcılardan onam formu alınmalı ve HBIG ve antiviral tedavi uygulanmalıdır. Tedavinin süresi tam olarak belli olmasa da, antiviraller ömür boyu, HBIG ise 6-12 ay sürdürülmelidir. Alıcı anti-hbs-pozitif ise profilaksi önerilmemelidir (25). İmmünsüpresif Tedavi veya Kemoterapiden Önce Preemptif Tedavi Kemoterapi ya da immünsüpresif tedavi gören HBV taşıyıcılarında, özellikle tek başına veya steroidlerle kombine olarak rituksimab veriliyorsa reaktivasyon riski yüksektir (26). Bütün kemoterapi veya immünsüpresif tedavi adayları, tedaviye başlamadan önce HBsAg ve anti-hbc antikorları açısından taranmalıdır. Seronegatif hastalarda HBV ye karşı aşılama özellikle önerilir. HBsAg-pozitif, kemoterapi ya da immünsüpresif tedavi adaylarının, HBV DNA düzeyleri belirlenmeli ve NUC analogları ile tedaviye en kısa sürede başlanıp, immünsüpresif tedavi kesildikten sonra 12 ay boyunca devam edilmelidir (27). Ancak, immünsüpresif tedavi sonrası 6 ay kadar devam edilmesini öneren kılavuzlar da bulunmaktadır. İnaktif taşıyıcı olgular için immünsüpresif tedavi öncesi antiviral tedaviye başlanması önerilmektedir. İmmünsüpresyon süresi bir yıldan kısa olacaksa ve HBV DNA düzeyi <2000 IU/ml ise, antiviral tedavide LAM ya da LdT kullanımı tavsiye edilir. LAM profilaksisinin HBV reaktivasyonunu ve onunla ilişkili morbidite ile mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, HBV DNA düzeyi >2000 IU/ml olan ve/veya 12 aydan uzun süre ve birkaç döngü halinde immünsüpresyon uygulanacak hastalar için antiviral potensi ve genetik bariyeri yüksek olan ETV ya da TDF tedavisi seçilmelidir. HBsAg (-), izole anti-hbc pozitifliği olan hastalar HBV DNA yönünden izlenmelidir. HBV DNA pozitif bulunduğunda tedavi başlatılmalıdır (28). HBsAg-negatif, anti-hbs-negatif ve anti-hbc-pozitif hastalara önce tek doz aşı yapılmalı ve 2-4 hafta sonra aşıya bağlı anti-hbs oluşturmayan hastalarda HBV DNA ya bakılmalıdır. HBV DNA pozitif bulunanlar HBsAg-pozitif hastalar gibi tedavi edilmelidir. Kemoterapi ve/veya immünsüpresyon uygulanan ve anti-hbs sonucu ne olursa olsun HBsAg-negatif, antihbc-pozitif olan hastalardan 92

105 Özel Hasta Gruplarında HBV Enfeksiyonunun Tedavisi HBV DNA negatif bulunanlar, 1-3 ayda bir tekrarlanan ALT ve HBV DNA testleriyle hem kemoterapi ya da immünsüpresyon süresince hem de sonraki 12 ay boyunca izlenmeli ve ALT yükselmesi beklenmeden, HBV reaktivasyonu doğrulandığında NUC analoglarıyla tedaviye başlanmalıdır. HBV DNA >2000 IU/ml olan hastaların tedavisi KHB sonlanıncaya kadar sürmelidir. HBV DNA <2000 IU/ml olan hastalarda antiviral tedavi, kemoterapi ya da immünsüpresyon kesildikten sonra 6-12 ay daha sürdürülmelidir. Hepatit B ye bağlı aktif karaciğer hastalığı bulunduğunda da genel hepatit B tedavi ilkelerine uyulmalıdır. Ekstrahepatik Bulgular Gösteren Hastalarda Tedavi Akut ve kronik HBV enfeksiyonu sırasında immün yanıtla ilişkili ekstrahepatik belirti ve bulgular gelişebilir (29). HBV nin primer olarak hepatositleri etkilediği bilinmekle beraber, diğer organlarda da komplikasyonlara yol açtığı gösterilmiştir. HBV enfeksiyonu ile birlikte görülen ve bazıları çok iyi tanımlanan çeşitli ekstrahepatik belirti ve bulgular Tablo 1 de özetlenmiştir. Bu semptomların fizyopatolojisinde deri, eklem, kas ve böbreklerde oluşan immün kompleks reaksiyonları rol oynar (30). Tablo 1: HBV ile ilişkili ekstrahepatik sendromlar (35 no lu kaynaktan alınmıştır) Sendrom Serum hastalığı benzeri sendrom Glomerülonefrit Poliartritler Poliarteritis nodoza Dermatolojik durumlar Kriyoglobülinemi Nörolojik/psikolojik bulgular Belirtiler Ateş (>39ºC), eritematöz deri döküntüleri, kas ağrısı, eklem ağrıları, yorgunluk/kırıklık Membranöz glomerülonefrit, membranoproliferatif glomerülonefrit, immünglobülin A nefropatisi Akut ve simetrik enflamasyon, sabah tutukluğu Primer sistemik nekrotizan vaskülit, yüksek ateş, halsizlik, kırıklık, kilo ve iştah kaybı Büllöz pemfigoid, lichen planus, Gianotti-Crosti sendromu Raynaud fenomeni, artrit, sikka sendromu (sıklıkla), nörolojik renal veya vaskülitik komplikasyonlar (daha az) Mental durum değişiklikleri, depresyon/psikoz Guillain-Barré sendromu 93

106 Kronik Hepatit B Ekstrahepatik belirtiler gösteren ve aktif HBV replikasyonu olan HBsAg-pozitif hastalar antiviral tedaviye yanıt verebilirler. Bu olgularda bugüne kadar en yaygın kullanılan ilaç lamivudin olmuştur. Entekavir ve tenofovirin de bu grupta etkili olması beklenir. Endikasyonları ve yönetimi ekstrahepatik belirtiler göstermeyen hastalarınkinden farklı değildir. Özel vakalarda NUC analogları ile tedaviye ek olarak plazmaferez ve kortikosteroidler yararlı olabilir (29,30). Kompanse ve Dekompanse Sirozda Yaklaşım Dekompansasyon kronik viral hepatit hastalarında gelişebilecek en önemli komplikasyonlardan biridir. Amaç hastanın dekompanse olmasını önlemek, dekompanse sirozlularda ise karaciğer transplantasyonunu olabildiğince geciktirmek ve bu süreçte yaşam kalitesini olabildiğince yüksek tutmaktır. Hepatit B virüsüne (HBV) bağlı ileri fibrozisi olan sirozlu hastalarda IFN tedavisi sepsis ve dekompansasyona neden olabilir. Ancak kompanse sirozlu olgularda yakın izlem koşuluyla KHB enfeksiyonundakine benzer şekilde peg IFN tedavisi kullanılabilir. Oral antiviraller olarak ilk seçenekler yüksek etkinliğe sahip ve direnç gelişme riski minimal olan ETV veya TDF dir. Ülkemizde geri ödeme kurumunun sirotik hastalarda basamak tedavisi sınırlaması koşullarının kalkması nedeniyle potent olan antivirallere rahatlıkla başlanabilmektedir. Bu hastalarda HBV DNA düzeylerine ilk 1 yıl, 3 ayda bir olmak koşuluyla, HBV DNA kayboluncaya kadar izlem yapılmalıdır. Hastaların izlemi hassas kantitatif PCR yöntemleriyle gerçekleştirilmelidir (31,13). Kompanse sirozlu hastalarda tedavi süresinin kesin kanıtların bulunmamasına karşılık uzun olması önerilir. Çünkü uzun süreli tedaviyle sağlanan, uzun süreli viral baskılama fibrozis derecesinde gerilemeye neden olabilmektedir. HBeAg pozitif olgularda anti-hbe serokonversiyonu sonrası 12 aylık konsolidasyon tedavisinden sonra, daha da ideali HBsAg negatifleşip anti-hbe oluşunca tedavinin kesilebileceği belirtilirken, anti-hbe-pozitif olgularda HBsAg nin kaybolup anti-hbs geliştiğinde tedavinin sonlandırılabileceği söylenmektedir. Dekompanse sirozu olan bütün KHB hastalar, HBV DNA, HBeAg ve ALT düzeylerine bakılmaksızın tedavi yönünden değerlendirilmelidir. Tedavi DNA düzeylerinden bağımsız olarak reaktivasyonu önlemek için gereklidir. Bu olgular mümkünse spesifik ünitelerde tedavi edilmelidir, çünkü uygulanan antiviral tedavi süreci komplekstir ve bu hastalar karaciğer transplant adayı 94

107 Özel Hasta Gruplarında HBV Enfeksiyonunun Tedavisi olabilirler. Düşük dozlarda bile hepatit alevlenmelerine ve enfeksiyöz komplikasyonlara neden olabileceğinden, dekompanse sirozlu hastalarda IFN kontrendikedir. Yüksek etkinliği olan antiviraller (tenofovir, entekavir) tedavide önerilir. Bu grup hastalarda entekavir 1 mg/gün kullanılmalıdır. Ancak dekompanse sirozlu olgularda bu ilacın laktik asidoza neden olabileceği unutulmamalı ve hastalar bu yönden izlenmelidir. NUC analoglarının tedavi dozları kreatinin klirensi 50 ml/dk altında olan olgularda kreatinin klirensine göre ayarlanmalıdır. Uzun süreli izlem bu hastalarda hepatosellüler kanser (HSK) gelişme riski yüksek olduğu için gereklidir. Child Pugh veya MELD skoru yüksek olan ileri derecede karaciğer hastalığı olanlarda hasta tedaviden fayda görmeyebilir ve karaciğer transplantasyonu gerekebilir. Bu durumdaki hastalarda NUC analogları ile tedavi HBV DNA nın saptanamaz düzeylere inmesini sağlayarak greftte HBV rekürrens riskini azaltır (13). Dekompanse sirozu olan KHB hastalarında ölümlerin çoğunun tedavinin ilk 6 ayında meydana geldiği ve tedavi öncesindeki bilirübin, kreatinin ve HBV DNA düzeylerinin artmış olmasının yüksek risk faktörleri olduğu saptanmıştır. HBV replikasyonunun erken baskılanmasıyla olumlu sonuçlar alınması mümkündür. Akut Hepatit B Akut HBV enfeksiyonu olan yetişkinlerin %95-99 undan fazlası spontan olarak iyileşmekte ve antiviral tedavi yapılmadan anti-hbs ye serokonversiyon gelişmektedir. Ancak, fulminan hepatitli veya uzun süreli şiddetli subakut hepatik nekrozu olan bazı hastalar NUC analogları tedavisinden faydalanabilirler. Bu görüşü destekleyen, özellikle lamivudinle ilgili yapılmış az sayıda çalışma vardır. Kronik hepatit B de olduğu gibi, entekavir veya tenofovir gibi dirence yüksek bariyeri olan daha potent ilaçların tedavide kullanımı önerilir. Tedavinin süresi belirlenmemiştir. Ancak EASL kılavuzunda, anti-hbs ye serokonversiyondan sonra en az 3 ay veya HBsAg kaybı olmadan HBe serokonversiyonundan sonra en az 12 ay tedaviye devam edilmesi tavsiye edilmektedir. Bazen gerçek akut hepatit B ile kronik hepatit B nin reaktivasyonu arasında ayrım yapmak güç olabilir ve karaciğer biyopsisi gerekebilir. Ancak, her iki durumda da NUC analogları ile tedavi öncelikli olarak tercih edilmelidir (32). AASLD kılavuzuna (24) göre ise, tedavi yalnız fulminan hepatitler ve uzun süreli şiddetli, akut hepatitlerde endikedir. Tedavi süresinin kısa olması bekleniyorsa lamivudin veya telbivudin verilebilir, aksi takdirde entekavir tercih 95

108 Kronik Hepatit B edilmelidir. Tedavide IFNα kontrendikedir. Tedavinin HBsAg nin temizlendiği doğrulanıncaya kadar devamı önerilirken, karaciğer transplantasyonu olanlarda bu süre belirsizdir. Akut B hepatit seyri ağır olduğunda (T.bilirubin >10 mg/dl ve INR>1.9) NUC analogları ile tedavi başlanmasının mortaliteyi azalttığı bildirilmiştir. Fülminan hepatit, karaciğer fonksiyon bozukluğu ve hepatik ensefalopatiyle ortaya çıkan bir klinik tablodur. Bu olguların yoğun bakım koşullarında izlenmesi ve zaman geçirmeden karaciğer transplantasyonu yapılabilen bir merkeze sevk edilmesi gerekmektedir (33,34). Karaciğer Naklinden Sonra Hepatit B Nüksünün Engellenmesi Kronik viral hepatit hastalarının önemli bir kısmı transplantasyona maruz kalabilmektedir. Transplantasyon zor ama yüz güldürücü bir süreci beraberinde getirmektedir. Bu nedenle bu hasta grubunun izlemi ve tedavi yaklaşımı son derece önemlidir. Siroz olgularının yaklaşık 1/3 ü, primer karaciğer kanseri olgularının ise yarısı, HBV enfeksiyonuyla ilişkilendirilmektedir (35). Bu grup hastalar için önerilen karaciğer transplantasyonu uygun profilaksi uygulanmadığı takdirde, nakil sonrası 6-12 ay içinde HBV enfeksiyonunun % gibi yüksek oranlarda nüks etmesiyle sonuçlanabilmektedir (36,37). Nakil hastalarında HBsAg pozitifliği durumunda tedavi yönetimi üç kategoride incelenebilir. Nakil Öncesi Yaklaşım HBsAg-pozitif karaciğer nakli yapılacak bütün olgulara, nakil öncesinde NUC analogları ile tedavi önerilmektedir. Bu bağlamda, dirence karşı genetik bariyeri yüksek olan ETV veya TDF önerilir (38). Nakil Sonrası Profilaktik Yaklaşım Karaciğer nakli sonrası en az 6 ay boyunca serum anti-hbs düzeylerinin 100 IU/lt üzerinde tutulmasının, HBV enfeksiyonu nüksünü önleyebildiği gösterilmiştir. Hepatit B immünglobulini (HBIG) bu amaçla kullanılmış ancak bir süre sonra tek başına kullanıldığında hastalarda tekrar yüksek oranlarda nüks olduğu gözlenmiştir (39). Bugün önerilen, NUC analogları ile HBIG tedavisinin birlikte kullanılmasıdır. Bu alanda uzlaşı sağlanmış bir protokolün bulunmama- 96

109 Özel Hasta Gruplarında HBV Enfeksiyonunun Tedavisi sına karşılık HBIG ve LAM kombinasyonuyla izlenen nüks oranlarının, HBIG ve ETV ya da TDF kombinasyonlarına göre daha yüksek olduğu belirtilmektedir. Profilaksi ömür boyu verilmelidir. Ancak HBIG nin de profilakside ömür boyu yer alıp almayacağı kararı merkezlere göre değişmektedir (40,41). Nakil Sonrası Nüks Gelişen Hastalarda Tedavi Karaciğer transplantasyonu sonrası HBV enfeksiyon nüksünün genellikle ilk 6 ay içinde olması beklenir. Nakil sonrası nüks gelişen hastalar için tedavi yaklaşımı nakil olmayan hastalardakine benzer. Öncelikli olarak hastada komorbiditelerin varlığı, daha önce aldığı antiviral tedavi, virüsün direnç profili gibi durumlar sorgulanmalıdır. IFN tedavisi, graft rejeksiyon riski ve sınırlı etkinliği nedeniyle bu grup hastalarda kullanılmamalıdır (35). LAM, uzun süreli kullanıldığında direnç gelişme riski yüksek olduğundan tercih edilmez. Adefovir nefrotoksisite potansiyeli ve direnç gelişme riski nedeniyle daha geri planda düşünülmesi gereken bir antiviral ajandır. Telbivudinin karaciğer nakil hastalarında güvenilirliği ve etkinliği konusu netlik kazanmamıştır. ETV ve TNF tedavide öncelikle düşünülmelidir. Özellikle LAM deneyimsiz olgularda entekavir, nefrotoksisitesinin olmaması nedeniyle tercih edilmelidir. TDF seçilen olgularda ise böbrek fonksiyonları yakından izlenmelidir. Nüks gelişen olgularda NUC analogları ile tedavi ömür boyu sürdürülmelidir. Kaynaklar 1. Di Martino V, Thevenot T, Colin JF, Boyer N, Martinot M, Degos F, et al. Influence of HIV infection on the response to interferon therapy and the long-term outcome of chronic hepatitis B. Gastroenterology 2002;123: Sulkowski MS. Viral hepatitis and HIV coinfection. J Hepatol 2008;48: Alberti A, Clumeck N, Collins S, Gerlich W, Lundgren J, Palu G, et al. Short statement of the first European Consensus Conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in HIV co-infected patients. J Hepatol 2005;42: Rockstroh JK, Bhagani S, Benhamou Y, Bruno R, Mauss S, Peters L, et al. European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C coinfection in HIV-infected adults. HIV Med 2008;9: Di Martino V, Thevenot T, Colin JF, et al. Influence of HIV infection on the response to interferon therapy and the long-term outcome of chronic hepatitis B. Gastroenterology 2002;123(6): Türkiye Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi Alberti A, Clumeck N, Collins S, et al. Short statement of the first European Consensus Conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in HIV co- 97

110 Kronik Hepatit B infected patients. J Hepatol. 2005; 42(5): Benhamou Y, Bochet M, Thibault V, et al. Long-term incidence of hepatitis B virus resistance to lamivudine in human immunodeficiency virus-infected patients. Hepatology. 1999; 30(5): McMahon MA, Jilek BL, Brennan TP, et al. The HBV drug entecavir effects on HIV- 1 replication and resistance. N Engl J Med. 2007; 356(25): T.C. Sağlık Bakanlığı HIV7AIDS Tanı Tedavi Rehberi Castelnau C, Le Gal F, Ripault MP, Gordien E, Martinot- Peignoux M, Boyer N, et al. Efficacy of peginterferon alpha-2b in chronic hepatitis delta: relevance of quantitative RT-PCR for follow-up. Hepatology 2006;44: Wedemeyer H, Yurdaydin C, Dalekos G, Erhardt A, Cakaloglu Y, Degertekin H, et al. 72 week data of the HIDIT-1 trial: a multicenter randomised study comparing peginterferon alpha-2a plus adefovir vs peginterferon alpha-2a plus placebo vs adefovir in chronic delta hepatitis. J Hepatol 2007;46 (Suppl. 1):S EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology 2012;57; Villa E, Grottola A, Buttafoco P, et al. High doses of alpha-interferon are required in chronic hepatitis due to coinfection with hepatitis B virus and hepatitis C virus: long term results of a prospective randomized trial. Am J Gastroenterol. 2001; 96(10): Potthoff A, Jaroszewicz J, Manns MP, Wedemeyer H. Management of patients coinfected with HBV and HCV. Hot Topics in Viral Hepatitis. 2010; 6(17): Liaw YF, Leung N, Kao JH, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. Hepatol Int. 2008; 2(3): Piratvisuth T. Optimal management of HBV infection during pregnancy. Liver Int. 2013; 33(Suppl. 1): Sinha S, Kumar M. Pregnancy and chronic hepatitis B virus infection. Hepatol Res. 2010; 40(1): Jonas MM. Hepatitis B and pregnancy: an underestimated issue. Liver Int. 2009; 29(1): Buchanan C, Tran TT. Management of chronic hepatitis B in pregnancy. Clin Liver Dis. 2010; 14(3): Piratvisuth T. Optimal management of HBV infection during pregnancy. Liver Int. 2013; 33(Suppl. 1): Celen MK, Mert D, Ay M, Dal T, Kaya S, Yildirim N, Gulsun S, Barcin T, Kalkanli S, Ayaz C. Efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate in pregnancy for the prevention of vertical transmission of HBV infection. World J Gastroenterol Dec 28;19(48): Ridruejo E, Adrover R, Alonso C, Mandó OG, Silva MO. Entecavir treatment for chronic hepatitis B infection in end-stage renal disease and kidney transplantation. Dial Transplant. 2010; 39(9): Lok AS, McMahon BJ. AASLD practice guideline update. Chronic hepatitis B: update Hepatology. 2009; 50(3): Levitsky J, Doucette K; AST Infectious Diseases Community of Practice. Viral hepatitis in solid organ transplantation. Am J Transplant. 2013; 13(Suppl. 4): Evens AM, Jovanovic BD, Su YC, et al. Rituximab-associated hepatitis B virus (HBV) reactivation in lymphoproliferative diseases: meta-analysis and examination of FDA safety reports. Ann Oncol. 2011; 22(5):

111 Özel Hasta Gruplarında HBV Enfeksiyonunun Tedavisi 27. Loomba R, Rowley A, Wesley R, et al. Systematic review: the effect of preventive lamivudine on hepatitis B reactivation during chemotherapy. Ann Intern Med. 2008; 148(7): Huang YW, Chung RT. Management of hepatitis B reactivation in patients receiving cancer chemotherapy. Therap Adv Gastroenterol. 2012; 5(5): Kappus MR, Sterling RK. Extrahepatic manifestations of acute hepatitis B virus infection. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2013; 9(2): Baig S, Alamgir M. The extrahepatic manifestations of hepatitis B virus. J Coll Physicians Surg Pak. 2008; 18(7): Guan R, Lui HF. Treatment of hepatitis B in decompensated liver cirrhosis. Int J Hepatol. 2011; 2011: Polson J, Lee WM; American Association for the Study of Liver Disease. AASLD position paper: the management of acute liver failure. Hepatology. 2005; 41(5): Mas A, Rodés J. Fulminant hepatic failure. Lancet. 1997; 349(9058): Vaquero J, Polson J, Chung C, et al. Infection and the progression of hepatic encephalopathy in acute liver failure. Gastroenterology. 2003; 125(3): Mıstık R, Aydın M, Aksoy S, Altın N, Altunal N, Avşar K ve ark. Özel Konaklarda ve Özel Durumlarda Kronik Hepatit Yönetimi: Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Derneği Viral Hepatit Çalışma Grubu Uzlaşı Raporu. Klimik Dergisi 2014; 27(Özel Sayı 1): Dindoost P, Jazayeri SM, Alavian SM. Hepatitis B immune globulin in liver transplantation prophylaxis: an update. Hepat Mon. 2012; 12(3): D Avola D, Herrero JI. Prophylaxis and treatment of hepatitis B infection in the setting of liver transplantation. Rev Esp Enferm Dig. 2011; 103(3): Laryea MA, Watt KD. Immunoprophylaxis against and prevention of recurrent viral hepatitis after liver transplantation. Liver Transpl. 2012; 18(5): Lucey MR, Terrault N, Ojo L, et al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation. Liver Transpl. 2013; 19(1): Selcuk H, Karakayali H, Haberal M. Liver transplant and chronic hepatitis B virus infection. Exp Clin Transplant. 2011; 9(2): Wong TC, Fung JY, Lo CM. Prevention of recurrent hepatitis B infection after liver transplantation. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2013; 12(5):

112 Hepatit B Enfeksiyonunda Korunma: Aşı ve profilaksi Dr. Dilara İnan Hepatit B virüsü (HBV) kan yoluyla, cinsel temasla ve enfekte anneden bebeğe perinatal dönemde bulaşır. Hepatit B aşılaması, HBV enfeksiyonunun ve onunla ilişkili komplikasyonların önlenmesinde en etkili yöntemdir. Günümüzde yaklaşık 100 ülkede HBV aşısı yaygın olarak uygulanmaktadır. Başarılı bir aşılama sadece HBV enfeksiyonundan değil, aynı zamanda onun komplikasyonlarından korunmayı da sağlar. Bu nedenle HBV aşısı bilinen ilk anti-kanser aşılardan olması açısından ayrı bir önem taşır. Ayrıca aşı ile HBV ye karşı başarılı bir koruma sağlandığında hepatit D virüsünün (HDV) de bulaşımı engellendiği için HBV aşısının dolaylı olarak HDV ye karşı da koruyucu olduğu söylenebilir. Hepatit B Aşısı Hepatit B aşısı için antijen olarak HBsAg kullanılmaktadır. Dünyada FDA tarafından onaylanan ilk HBV aşıları 1981 yılında üretilen plazma kökenli aşılar olmuştur. Ancak bu aşının elde edilişinin pahalı, üretim işleminin güç ve sonraki yıllarda ortaya çıkan insan immün yetmezlik virüsü (HIV) nedeniyle oluşan güvensizlikten ötürü 1986 yılında rekombinan aşılar kullanıma girmiştir. Hepatit B aşısının, Amerika Birleşik Devletleri nde 1991 yılından itibaren Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) tarafından çocukluk çağı aşılama şemasında yer alması önerilmiştir (1). Günümüzde kullanılan aşılar, hepatit B virüsünün rekombinan DNA tekno- 100

113 Hepatit B Enfeksiyonunda Korunma: Aşı ve profilaksi lojisi ile üretilmiş majör yüzey antijenini içerir. Rekombinan aşıların aktif içeriği, plazmid kullanılarak HBsAg geninin maya veya memeli hücresine eklenmesiyle üretilen HBsAg dir. Maya kökenli aşılar maya hücrelerinden (genellikle Saccharomyces cerevisia denen ekmek mayalamada kullanılan bir çeşit maya mantarı veya Hansenula polymorpha), memeli hücresinden üretilen aşılar ise fare over hücresinden (chinese hamster ovarian cell) yararlanılarak elde edilmektedir. Rekombinasyon teknolojisiyle üretilen aşılar hiçbir enfeksiyöz parçacık içermedikleri için plazma aşılarına göre çok daha avantajlı ve güvenilirdirler (2-4). Hepatit B aşısı sadece HBV ye ait antijeni içeren formülasyon şeklinde bulunabildiği gibi, diğer aşılarla birlikte kombinasyon halinde de bulunabilmektedir. Kombinasyon aşılarında immün yanıt ve güvenlik, aşıların ayrı ayrı verilmesiyle gözlenenle aynıdır. HBV aşısı doğumda yapılacaksa monovalan olan formu kullanılmalıdır. Tek antijen içeren Hepatit B aşıları Engerix-B Recombivax HB (Ülkemizdeki adı HBVAXPRO) Kombinasyon aşıları Comvax : Hepatit B-Haemophilus influenzae tip b (Hib) konjuge aşısı kombinasyonudur. Altı haftadan küçük bebeklerde ve 71 aydan büyük bebeklerde kullanılamaz. Pediarix : Hepatit B, difteri, tetanoz toksoidi, asellüler boğmaca (DTaP) ve inaktif polyovirüs (IPV) aşılarının kombinasyonudur. Altı haftadan küçük bebeklerde ve yedi yaştan büyük çocuklarda kullanılmaz. Twinrix : Hepatit A ve hepatit B aşılarının kombinasyonudur. Hem hepatit A virüsü, hem HBV enfeksiyonu açısından risk taşıyan 18 yaş kişilere önerilir. Aşının Etkinliği Hepatit B aşılamasının etkinliği anti-hbs yapımının yanı sıra bellek T hücrelerinin indüksiyonuyla da ilişkilidir. Primer aşılamanın son dozundan 1-3 ay sonra bakılan anti-hbs düzeyi 10 miu/ml nin üzerindeyse, bu durum enfeksiyona karşı korunma sağlandığının göstergesidir. Sağlıklı bebeklerin, çocukların ve genç erişkinlerin %95 inde primer 3 doz aşılamayla koruyucu antikor düzeylerine ulaşılmaktadır (5-8). Erişkinlerde 40 yaşından sonra antikor yanıtı 101

114 Kronik Hepatit B belirgin derecede düşmektedir (9). Primer 3 doz aşılamayla anti-hbs düzeyi 10 miu/ml olmayan bireylerin çoğunda tekrarlanan 3 doz aşılamayla yanıt alınabilmektedir. Randomize kontrollü çalışmaların değerlendirildiği bir metaanalizde, enfekte anneden doğan bebeklere doğumda hepatit B aşısı yapıldığında, bebeklerin HBV ile enfekte olma ihtimallerinin 3.5 kat azaldığı gösterilmiştir (10). Aşının aynı zamanda hepatosellüler karsinom (HSK) ve HSK ya bağlı mortalite insidansını da azalttığı belirlenmiştir. Doğumdaki dozun gecikmesi HBV enfeksiyonu riskini artırmaktadır. Bir çalışmada HBsAg pozitif anneden doğan bebeklerde HBV enfeksiyonu riskinin aşının doğumdan 7 gün sonra yapıldığı bebeklerde, 1-3 gün sonra yapılan bebeklere göre daha fazla olduğu gösterilmiştir (odds ratio 8.6) (11). Aşı Dozu ve Yapılışı Primer hepatit B aşılama serisi 3 dozdan oluşmaktadır. Doğumda monovalan aşıyla 1 doz, ardından da 2 monovalan ya da kombine aşı dozu şeklinde yapılır. Ancak rutin ulusal programlara bağlı olarak 4 doz da yapılabilir. Büyük çocuk ve erişkinlere 3 dozdan oluşan primer aşılama serisi uygulanır. ACIP nin önerilerine göre hepatit B aşısının standart uygulaması, 20 yaş ve üzerindekilere 20 µg, 19 yaş ve altındakilere 10 µg olacak şekilde 0., 1. ve 6. aylarda olacak şekilde, toplam 3 dozdur. Enfekte olma riski yüksek kişilerde 0., 1., 2. ve 12. aylarda uygulanan şema önerilir (12, 13). Aşı bebeklerde ve iki yaşından küçük çocuklarda uyluk kasının anterolateraline, daha büyük çocuklar ve erişkinlerde deltoid kasın içine intramüsküler olarak uygulanır. Kalçadan uygulanması önerilmez, çünkü bu yöntemde antikor düzeylerinin daha düşük oluştuğu gösterilmiştir. İntradermal uygulamalarda, intramüsküler uygulamalara göre daha düşük antikor yanıtı elde edildiği saptanmıştır. Hepatit B aşısının diğer aşılarla birlikte uygulanması immün yanıtı etkilememektedir. Bu nedenle doğumda, tercihen doğumdan sonraki ilk 24 saatte, hepatit B aşısı ile BCG aşısı birlikte yapılabilmektedir. Ancak kombine formlar kullanılmadıkça, diğer aşılarla hepatit B aşısı aynı zamanda uygulanacaksa farklı enjeksiyon bölgelerinden yapılmalıdır (14). Aşı Şemaları Hepatit B aşısının ulusal aşı programlarında uygulanabilen pek çok farklı şeması vardır. Dünya genelinde kronik enfeksiyonun önemli bir nedeni perinatal 102

115 Hepatit B Enfeksiyonunda Korunma: Aşı ve profilaksi ya da erken postnatal geçiş olduğu için, düşük endemisiteye sahip ülkelerde bile hepatit B aşısının ilk dozu doğumdan sonra en kısa süre içinde (<24 saat) yapılmalıdır. Doğum dozunu en az 4 hafta sonra 2. doz takip etmelidir (14). Yenidoğan Aşılaması Primer Hepatit B Aşılaması Primer hepatit B aşı serisi birisi doğumda, diğer ikisi ise daha sonra yapılan toplam üç doz aşıdan oluşmaktadır. Bazen hepatit B aşı programının ulusal aşı programlarına uymasının sağlanması için dört doz olarak da yapılabilmektedir (15). Hastalığın yüksek oranda endemik olduğu ülkelerde ve HBV bulaşımının doğum sırasında anneden bebeğe veya erken çocukluk döneminde çocuktan çocuğa olduğu bölgelerde, doğumdan hemen sonra ilk dozun yapılması kritik önem taşımaktadır. HBsAg-pozitif anneler aynı zamanda HBeAg-pozitiflerse ve bu annelerden doğan bebeklere doğum sırasında ilk doz aşı yapılmamışsa, bu bebeklerin %90 ı ilk doz aşının yapılmasının planlandığı zaman olan ilk 4-8 hafta içinde çoktan kronik olarak enfekte olurlar. Bu nedenle bütün kadınlar gebelik dönemlerinde HBsAg yönünden test edilmelidir. Gebeliği sırasında HBsAg-pozitif saptanan kadınların bebeklerine doğumdan sonraki ilk 12 saat içinde farklı enjeksiyon bölgelerinden bir doz tek antijenli aşı ve HBIG yapılması gerekir (15). Doğumda yapılan ilk doz iki ya da üç dozla primer seri olarak tamamlanır: a. Üç doz yapılan hepatit B aşısı şeması: Hepatit B aşısının ilk dozu doğumda yapılır, ikinci ve üçüncü dozlar difteri-tetanoz-boğmaca (DTP) aşısının birinci ve üçüncü dozuyla birlikte verilir. b. Dört doz yapılan hepatit B aşı şeması: Hepatit B aşısının ilk dozu doğumda yapılır, kalan üç doz diğer rutin çocukluk çağı aşılarıyla birlikte uygulanır (15). Doğum ağırlığı <2000 g ın altında olan preterm bebeklerde, aşı yanıtı muhtemelen azalmış olduğundan, doğumda yapılan ilk doz, aşı şemasının bir parçası sayılmaz. Bu bebeklere, bir yaşına kadar 3 doz daha (yani toplamda 4 doz) aşı yapılması gerekir (12). Hepatit B virüsünü de içeren kombine aşılar ülkelerin ulusal aşılama programlarında yaygın olarak kullanılmaktadır. Doğum sırasında sadece monovalan hepatit B aşısı kullanılabilir. Tablo 1 de annenin HBsAg durumuna göre doğan bebeklerin hepatit B aşı şeması gösterilmektedir (12). 103

116 Kronik Hepatit B Tablo 1: Annenin HBsAg durumuna göre doğan bebeklerin hepatit B aşı şeması (12) Annenin HBsAg Durumu Tek Antijenli Aşı Tek Antijenli + Kombine Aşı Doz Yaş Doz Yaş 1 Doğumda ( 12 saat) 1 Doğumda ( 12 saat) HBIG Doğumda ( 12 saat) HBIG Doğumda ( 12 saat) Pozitif aylık 2 2 aylık 3 6 aylık 3 4 aylık 4 6 aylık (Pediarix) veya aylık (Comvax) 1 Doğumda ( 12 saat) 1 Doğumda ( 12 saat) Bilinmiyor* aylık 2 2 aylık 3 6 aylık 3 4 aylık 4 6 aylık (Pediarix) veya aylık (Comvax) 1 Doğumda (taburcu olmadan) 1 Doğumda (taburcu olmadan) Negatif aylık 2 2 aylık aylık 3 4 aylık 4 6 aylık (Pediarix) veya aylık (Comvax) Doğum dozu olarak tek antijenli aşılar kullanılmalıdır. Comvax ve Pediarix doğumda veya 6 haftadan önce kullanılamaz. Hepatit B immünglobülini (0,5 ml) aşıdan başka bir bölgeden intramüsküler olarak verilmelidir. Son aşı dozu 24 haftalıktan (164 günlük) önce yapılmamalıdır. * Doğum için başvuran anne adayına hemen HBsAg testi yapılmalı, eğer HBsAg-pozitif bulunursa bebeğe mümkün olan en kısa süre içinde ve 7 günü geçirmeden HBIG yapılmalıdır. HBsAg pozitif anneden doğan bebeklere, aşı şeması tamamlandıktan sonra, bebek 9-18 aylık olduğunda anti-hbs ve HBsAg testleri yapılmalıdır. HBIG verilen bebeklerde, anti-hbs-pozitif saptanabileceğinden, testler 9 aydan önce yapılmamalıdır. Anneden pasif olarak geçen anti-hbc 24 aya kadar bebekte saptanabileceği için bebeklerde bu testin yapılması önerilmez (12). HBsAg-negatif, anti-hbs 10 miu/ml ise bebek korunmaktadır, başka bir müdahaleye gerek yoktur. 104

117 Hepatit B Enfeksiyonunda Korunma: Aşı ve profilaksi HBsAg-negatif, anti-hbs <10 miu/ml ise bebek tekrar 3 doz aşı ile aşılanmalıdır, son doz aşıdan 1-2 ay sonra tekrar test edilmelidir. Bebek HBsAg-pozitif ise uygun şekilde izlenmelidir. HBsAg-pozitif anneden doğan bebekler doğumdan hemen sonra anne sütü alabilirler. Eğer doğduklarında aşılanmamışlarsa tüm çocuk ve gençler hepatit B aşısı ile aşılanmalıdır. ACIP nin önerilerine göre değişik yaş gruplarında önerilen aşı şemaları Tablo 2 de gösterilmektedir. Erişkin Aşılaması Erişkinlerde hepatit B aşısı, HBV enfeksiyonu açısından risk taşıyan, aşılanmamış tüm erişkinlere ve HBV enfeksiyonundan korunmak için aşı olmak isteyen tüm erişkinlere önerilmektedir (Tablo 3) (13). Aşılama için her zaman spesifik risk faktörlerinin bulunması gerekli değildir. Erişkinlerde önerilen standart aşı şeması 0., 1. ve 6. ay olmakla birlikte, başka şemalar da vardır. Aşılanacak kişinin tamamlayabileceği bir aşı şeması seçilerek önerilmelidir (Tablo 4) (13). Aşılarda üretici firmalara göre antijen içe- Tablo 2: Yaş gruplarına göre önerilen aşı şemaları (12) Yaş Çocuklar (1-10 yaşlar) Gençler (11-19 yaşlar) Şema 0, 1 ve 6 aylar 0, 2 ve 4 aylar 0, 1, 2 ve 12 aylar 0, 1 ve 6 aylar 0, 1 ve 4 aylar 0, 2 ve 4 aylar 0, 12 ve 24 aylar 0 ve 4-6 aylar * 0, 1, 2 ve 12 aylar Pediyatrik doz kullanılır. Bu şemada yaş için Recombivax (HBVAXPRO) kullanılacaksa erişkin formu (10µg) 2 doz kullanılır. İkinci dozunu alacağı zaman >15 yaş ise 3 dozluk şemaya geçilmelidir, 2. ve 3. dozlar uygun şemaya göre pediyatrik formülasyonda olmalıdır. * Erişkin formu. 105

118 Kronik Hepatit B Tablo 3: Hepatit B aşısı önerilen erişkinler (13) Cinsel yönden risk altında olan kişiler - Cinsel eşi HBsAg-pozitif olan kişiler - Çoklu cinsel eşi olan kişiler - Cinsel yolla bulaşan hastalıklar yönünden takip ve tedavide olan kişiler - Erkek cinsel eşi olan erkekler Kan ile perkütan veya mukozal temas riski olan kişiler - Damar içi ilaç bağımlıları - HBsAg-pozitif kişilerle ev içi temas - Mental retarde hastaların izlendiği merkezlerde kalanlar ve çalışanlar - Sağlık çalışanları - Son dönem böbrek hastaları, diyaliz öncesi, hemodiyaliz, periton diyalizi hastaları dahil Diğerleri - HBV enfeksiyonu yüksek veya orta (HBsAg prevalansı 2) endemik bölgelere seyahat edenler - Kronik karaciğer hastalığı olanlar - HIV enfeksiyonu olanlar - HBV enfeksiyonundan korunmak isteyen herkes Tablo 4: Erişkinlerde önerilen hepatit B aşısı şemaları ( 20 yaş)* (13) 0, 1 ve 6 aylar 0, 1 ve 4 aylar 0, 2 ve 4 aylar 0, 1, 2 ve 12 aylar * Tüm şemalar tek antijenli aşılar için geçerlidir. Eğer Twinrix verilecekse 0, 1 ve 6 aylar şeması kullanılmalıdır. riği miktarı değişebilmektedir ama erişkin şemalarında bu aşılar birbirlerinin yerine kullanılabilmektedir. Erişkindeki şema uygulaması kesintiye uğrarsa, aşı serisi yeniden başlatılmaz. Eğer ilk dozdan sonra kesintiye uğradıysa ikinci doz mümkün olur olmaz verilir, ikinci ve üçüncü dozların arası en az 8 hafta olmalıdır. Sadece üçüncü doz geciktiyse yine mümkün olur olmaz yapılmalıdır. Amerikan İlaç ve Besin Dairesi (FDA) bir ay içinde tamamlanan hızlandırılmış aşı şemasını onaylamamıştır. Hızlandırılmış şema uygulandıysa (yani 0., 7. ve 14. günlerde aşı), uzun süreli bağışıklık sağlanabilmesi için hastaya en az 6 ay sonra bir doz daha aşı yapılmalıdır (13). 106

119 Hepatit B Enfeksiyonunda Korunma: Aşı ve profilaksi Aşının Kontrendikasyonları Hepatit B aşısı sadece aşı içeriğine alerjik reaksiyon öyküsü olan kişilerde kontrendikedir. Gebelik ya da laktasyon kontrendikasyon yaratmaz. Prematür infantlara ve HIV-pozitif bireylere de bu aşı uygulanabilir (14). Aşılama Öncesi ve Sonrası Testler Aşılama öncesi serolojik testlerin yapılması rutinde önerilmez. Laboratuvar olanakları uygunsa ve maliyet etkinse aşılama öncesi serolojik tarama, zaten HBV ye karşı bağışık kişilerin saptanmasını, kronik enfekte kişilerin de takip ve tedaviye yönlendirilmesini sağlayarak gereksiz aşılamaları önleyecektir: HBsAg prevalansı %8 olan yani yüksek endemisite bölgelerinde yaşayan ve bu bölgelerden göç edenlerde, HBsAg-pozitif ve HIV ile enfekte kişilerle aynı evi paylaşanlarda, bu kişilerin cinsel eşlerinde ve aynı enjektörü paylaşan kişilerde aşılama öncesi test yapılması önerilir. HBV enfeksiyonu prevalansının >%20 olduğu erişkin popülasyonlarında (damar içi ilaç bağımlıları, erkek cinsel eşi olan erkekler, HBV enfeksiyonunun orta düzeyde endemik olduğu [HBsAg prevalansı %2-7] ülkelerde doğan kişilerde) aşılama öncesi test yapılması maliyet etkin olabilir (13). Aşılama öncesi serolojik tarama tek testle (anti-hbc) veya test paneliyle (HBsAg ve anti-hbs) yapılabilir. Tek test kullanılacaksa, önceden HBV ile enfekte olmuş bütün bireyleri saptayabilen bir test olduğundan anti-hbc uygun test olacaktır. Tek test olarak anti-hbs kullanılırsa önceden bağışık kişiler saptanabilir ancak negatif çıkması durumunda HBsAg ile ikinci test uygulanması gereklidir (13). Aşılama sonrası test yapılması rutin olarak gerekli değildir, ancak yüksek riskli bireylerde yapılması önerilir. Hepatit B aşısı sonrası serolojik test yapılması önerilen gruplar şunlardır: Mesleki olarak HBV ile karşılaşma riski bulunanlar HBsAg-pozitif annelerden doğan bebekler Kronik hemodiyaliz hastaları, HIV ile enfekte kişiler ve diğer immünkompromize kişiler (kök hücre alıcıları veya kemoterapi alanlar), Cinsel partneri veya ortak enjektör paylaştığı kişi HBsAg-pozitif olan kişiler (13). 107

120 Kronik Hepatit B Serolojik test son doz aşıdan 1-2 ay sonra bakılmalıdır. Koruyucu anti-hbs düzeyi 10 miu/ml olarak tanımlanmaktadır. Bağışıklık sistemi normal olan kişilerde yeterli antikor düzeyi saptandıktan sonra dönemsel olarak anti-hbs düzeylerinin izlenmesine gerek yoktur. İmmünkompromize kişiler yıllık olarak anti-hbs düzeyi ile izlenmelidir. Primer aşılaması tamamlandıktan sonra bakılan anti-hbs düzeyi <10 miu/ ml bulunan kişiler tekrar 3 doz aşılanmalıdır. Tekrar aşılamaya karşın antikor oluşmayan kişilerde HBsAg bakılmalı, negatif bulunurlarsa HBV enfeksiyonuna duyarlı kabul edilmelidirler. Bu kişilere HBV enfeksiyonundan korunabilecekleri önlemler anlatılmalı, temas sonrası profilaksi gereken durumlarda HBIG yönünden değerlendirilmelidirler (13). Aşıyla Sağlanan Korunmanın Süresi ve Rapel Gerekliliği Normal bağışıklık sistemine sahip, hepatit B aşısıyla aşılanmış bebeklere, çocuklara, gençlere ve erişkinlere rapel doz önerilmemektedir. Herhangi bir yaş grubunda antikor düzeylerinin izlenmesi için serolojik test yapılması gerekmez. Aşılamadan sonra oluşan anti-hbs konsantrasyonunun yüksek düzeyi uzun süre devam eder ve 10 miu/ml altına inmesi çok uzun süre alır. Enfeksiyona karşı koruyucu antikor düzeylerinin ne kadar süreyle devam ettiğinin ve onu takiben hastalık gelişip gelişmediğinin tam olarak bilinmemesine karşılık günümüzdeki kanıtlara göre rutin aşılama programlarında rapel doz önerilmemektedir. HBIG HBIG, anti-hbs nin pasif olarak edinilmesini sağlar ve standart dozlarda verildiğinde yaklaşık 3-6 aylık geçici koruma yaratır. HBIG, tipik olarak temas sonrası profilaksi için hepatit B aşısıyla birlikte kullanılır. Tek başına yani primer anlamda kullanıldığı yer ise hepatit B aşılamasına yanıtsız kişileri HBV ile temas sonrası koruma amaçlıdır. HBIG yüksek konsantrasyonda anti-hbs içeren donörlerin plazmasından hazırlanmaktadır. Plazma HBsAg, HIV Ab, HCV Ab ve HIV RNA yönünden taranmaktadır. Ayrıca son ürün elde edilmeden önce virüsleri (HBV, HCV ve HIV vb) inaktive edecek işlemler uygulanmaktadır. Erişkinlerde HBIG için standart uygulama dozu 0.06 ml/kg dır. Aşıyla birlikte aynı anda farklı enjeksiyon bölgesinden intramüsküler yolla verilmelidir. Deltoid veya gluteal bölge, büyük miktar HBIG verileceği için en uygun bölgelerdir. 108

121 Hepatit B Enfeksiyonunda Korunma: Aşı ve profilaksi Önceden bağışık olmayan kişilerde aşılamayla birlikte HBIG profilaksisinin kullanıldığı durumlar şu şekilde sıralanabilir: 1. HBsAg-pozitif, özellikle HBeAg pozitifliğinin de eşlik ettiği annelerden doğan bebekler, 2. HBsAg-pozitif kan veya vücut sıvısıyla perkütan veya mukoz membran temasını takiben, 3. HBsAg-pozitif kişiyle cinsel teması takiben, 4. Karaciğer naklini takiben rekürren HBV enfeksiyonunun önlenmesi gereken kişiler (14). Catch-up Hepatit B Aşılama Yaklaşımları Düşük ve orta endemisiteye sahip olan ülkelerde akut veya kronik enfeksiyon, çoğu üniversal aşılamadan önce doğmuş olan genç yetişkinler ve erişkinler tarafından edinilmiştir. Bu ülkelerde, rutin çocukluk çağı aşılamaları HBV enfeksiyonuna bağışıklığı sağlayıp, tüm yaş gruplarında geçişi önleyecektir. Bununla birlikte ileri yaş grubundaki aşılanmamış kişileri hedefleyen catch-up stratejiler toplumdaki bağışıklığı artıracak ve akut hepatit B insidansını hızla azaltacaktır (15). Catch-up aşılama için olası hedef grupları, yaş spesifik kohortlar ve HBV enfeksiyonu için risk faktörüne sahip bireylerdir. Enfeksiyonun edinilmesi için en yüksek riske sahip gruplar sağlık çalışanları, HBV enfeksiyonunun yoğun olduğu bölgelere seyahat edenler, damar içi ilaç bağımlıları, erkek partneri olan erkekler ve çoklu cinsel partneri olan kişilerdir. Aşılama ve diğer koruma önlemleri bu kişileri hedef almalıdır (15). Okula veya üniversiteye başlamalarda getirilen zorunlu aşılama ya da benzer şekilde, bazı işe girişlerde uygulanan zorunluluklar, toplumda ve sağlık çalışanları arasında aşılama oranlarını yükselten uygulamalar olmuştur (13). Hemodiyaliz Hastaları ve Diğer İmmünkompromize Kişilerde Aşılama Böbrek hastalarında hepatit B aşılaması, kişiler diyalize bağımlı hale gelmeden önce tamamlanmalıdır, çünkü bu kişiler ileride hemodiyaliz merkezlerinde izlenmek durumunda kalacaklardır. Tüm erişkin diyaliz hastalarına 0., 1. ve 6. aylarda çift doz olacak şekilde hepatit B aşısı uygulanmalıdır. Son dozdan 1-2 ay sonra antikor düzeylerine bakılmalıdır. Bu grup hastalarda rapel doz gerekebilmektedir (13). 109

122 Kronik Hepatit B Kronik böbrek hastalarının dışında kronik karaciğer hastaları, HIV hastaları, çölyak hastaları ve diyabet hastalarında aşıya karşı azalmış immünojenite görülmüştür. HIV pozitif hastalarda aşı yanıtını viral yük, CD4 sayısı, yaş, cinsiyet, aldığı antiretroviral tedavi etkilemektedir. Yeterli korumayı sağlamak için mümkün olan en erken dönemde HIV pozitif bireyler aşılanmalıdır. Daha ileri dönemlerdeyse, aşı dozunun 10 μg dan 40 μg a çıkarılmasının anti-hbs oluşumunu artırmadığı anlaşılmıştır (16). Temas Sonrası Profilaksi Mesleki Olmayan Temas Kan veya kan içeren vücut sıvılarıyla mesleki olmayan temas durumunda, temas sonrası profilaksi temasın tipine ve aşılama durumuna göre değerlendirilir (Tablo 5) (13). HBsAg Pozitif Kaynakla Temas Aşı serisini tamamladığını belgeleyemeyen ya da aşı sonrası antikor testi yapılmamış kişilere rapel doz aşı yapılmalıdır. Aşılanan ancak henüz aşı şeması tamamlanmamış kişilere HBIG yapılmalı ve aşı şeması uygun şekilde tamamlanmalıdır. Aşısız kişilere temastan sonraki en kısa süre içinde (tercihen 24 saat içinde) hem HBIG hem de aşı yapılmalıdır. Aşı şeması uygun şekilde tamamlanmalıdır (Tablo 5). HBsAg Durumu Bilinmeyen Kaynakla Temas Aşı serisini tamamladığını belgeleyen kişilerde başka bir müdahaleye gerek yoktur. Aşı serisini tamamlamayan kişiler aşı şemasını tamamlamalıdır. Aşısız kişilere temastan sonraki en kısa süre içinde (tercihen 24 saat içinde) aşının ilk dozu yapılmalıdır. Aşı şeması uygun şekilde tamamlanmalıdır (Tablo 5). Mesleki Temas Kan veya kan içeren vücut sıvılarına perkütan veya mukozal yolla mesleki temas durumunda profilaksi kararını belirleyen çeşitli faktörler vardır (17). Bu faktörler kaynağın HBsAg durumu, temas eden kişinin aşılı olup olmadığı, aşılı 110

123 Hepatit B Enfeksiyonunda Korunma: Aşı ve profilaksi Tablo 5: Kan ya da kan içeren vücut sıvılarıyla mesleki olmayan temas durumunda temas sonrası profilaksi* (13) Temas Profilaksi Yaklaşımı Aşısız Kişi Aşılı Kişi HBsAg-pozitif kaynak Perkütan ya da mukozal temas Aşı şeması + HBIG 1 doz aşı Cinsel ya da ortak enjektör kullanımı Aşı şeması + HBIG 1 doz aşı Cinsel saldırı mağduru Aşı şeması + HBIG 1 doz aşı HBsAg durumu bilinmeyen kaynak Cinsel saldırı mağduru Perkütan veya mukozal temas Cinsel ya da ortak enjektör kullanımı Aşı şeması Aşı şeması Aşı şeması Profilaksi gerekmez Profilaksi gerekmez Profilaksi gerekmez * Profilaksiye temastan sonraki en kısa sürede, tercihen 24 saat içinde başlanmalıdır. Temasla profilaksi arasındaki maksimum süre açısından yapılan çalışma sayısı sınırlı olsa da, perkütan temaslarda 7 günün, cinsel temaslarda 14 günün geçilmemesi gerekir. ise aşıya yanıtlı olup olmadığıdır. Bu faktörlere göre belirlenen öneriler Tablo 6 da sunulmaktadır. Bu tip temaslar daha çok hepatit B aşılamasının önerildiği sağlık çalışanlarını kapsar. Sağlık çalışanlarının HBV ile mesleki teması sonrası profilakside eğer HBIG önerildiyse, temastan hemen sonra, mümkünse 24 saat içinde yapılmalıdır. HBIG nin 7 günden geç verildiği durumlarda etkisi bilinmemektedir. Hepatit B aşısı gerekliyse aynı şekilde mümkün olan en kısa süre içinde, tercihen 24 saat içinde HBIG le aynı zamanda, farklı bir enjeksiyon bölgesinden yapılmalıdır (17). Mesleki teması olan sağlık personeli aşılanmaya başlamış ancak henüz aşı şeması tamamlanmadan temas gerçekleşmişse aşı şeması tamamlanır ve HBIG de verilir (Tablo 6). HBsAg-pozitif kanla temas eden kişi daha önce primer aşı şemasını tamamlamış ancak antikor yanıtı alınamamış bir kişiyse, HBIG verilmeli ve aşı şeması tekrar başlatılmalıdır. Eğer ikinci kez 3 dozluk aşı şemasını da tamamlamış bir kişiyse, 1 ay arayla iki kez HBIG verilmelidir (17). 111

124 Kronik Hepatit B Tablo 6: Hepatit B virüsü ile mesleki temas sonrası önerilen temas sonrası profilaksi (17) Temas eden kişinin aşı ve aşıya yanıt durumu HBsAg-pozitif ise Kaynak HBsAg-negatif ise Bilinmiyor veya test yok Aşısız HBIG* + aşı şeması Aşı şeması Aşı şeması Aşılı Yanıtlı Profilaksi gerekmez Profilaksi gerekmez Profilaksi gerekmez Yanıtsız Yanıt bilinmiyor HBIG + yeniden aşı şeması ya da 2 x HBIG Anti-HBs bakılır miu/ml ise profilaksi gerekmez 2. <10 miu/ml ise HBIG + rapel aşı Profilaksi gerekmez Profilaksi gerekmez Yüksek riskli kaynaksa, kaynak HBsAg pozitif gibi davranılır Anti-HBs bakılır miu/ml ise profilaksi gerekmez 2. <10 miu/ ml ise rapel aşı ve 1-2 ay sonra titre kontrolü * Profilaksiye temastan sonraki en kısa sürede, tercihen 24 saat içinde başlanmalıdır. Temasla profilaksi arasındaki maksimum süre açısından yapılan çalışma sayısı sınırlı olsa da, perkütan temaslarda 7 günün, cinsel temaslarda 14 günün geçilmemesi gerekir. Ülkemizde Hepatit B Aşısı Çalışmaları Ulusal HBV aşılaması, ülkemizde ilk kez 1998 yılında bebeklere ve risk grubundaki kişilere uygulanmaya başlamıştır. Hepatit B aşısı 2000 yılından itibaren Bütçe Uygulama Talimatı ndan çıkarılarak aşının öncelikle tüm 0-11 aylık bebeklere uygulanması bütün sağlık kuruluşlarına duyurulmuştur. Yenidoğan aşılamasının sağlanmasından sonra 2005 yılından itibaren ilköğretim okullarına HBV aşısı uygulanmaya başlanmıştır. Son olarak 2006 yılında yürürlüğe giren ve 2008, 2009 yıllarında güncellenen Genişletilmiş Bağışıklama Programı genelgesinde bebeklere HBV aşısının doğumda ilk doz, bebek bir aylık olduğunda ikinci doz, ikinci dozdan dört ay sonra da üçüncü doz şeklin- 112

125 Hepatit B Enfeksiyonunda Korunma: Aşı ve profilaksi de yapılması gerekliliği bildirilmiştir. Bu genelgede aynı zamanda ilköğretim okullarındaki tüm öğrencilerin eksik aşılarının tamamlanması ve aşısız çocuk kalmaması hedeflenmektedir (18). Kaynaklar 1. Hepatitis B virus: a comprehensive strategy for eliminating transmission in the United States through universal childhood vaccination. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). Morbid Mortal Wkly Rep 1991;40(RR-13): Goldstein ST, Zhou F, Hadler SC, Bell BP, Mast EE, Margolis HS. A mathematical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact. International J Epidemiol 2005;34: Dumolard L, Gacic-Dobo M, Shapiro CN et al. Implementation of newborn hepatitis B vaccination worldwide, Morbid Mortal Wkly Rep 2008;57: Hyams KC. Risks of chronicity following acute hepatitis B virus infection: a review. Clin Infect Dis 1995;20: Amirzargar AA, Mohseni N, Shokrgozar MA, et al. HLA-DRB1, DQA1 and DQB1 alleles and haplotypes frequencies in Iranian healthy adult responders and nonresponders to recombinant hepatitis B vaccine. Iranian J Immunol 2008;5: Viviani S, Jack A, Hall AJ, et al. Hepatitis B vaccination in infancy in The Gambia: protection against carriage at 9 years of age. Vaccine 1999;17: Bialek SR, Bower WA, Novak R, et al. Persistence of protection against hepatitis B virus infection among adolescents vaccinated with recombinant hepatitis B vaccine beginning at birth: a 15-year follow-up study. Ped Infect Dis J 2008;27: Wong VC, Ip HM, Reesink HW, et al. Prevention of the HBsAg carrier state in newborn infants of mothers who are chronic carriers of HBsAg and HBeAg by administration of hepatitis-b vaccine and hepatitis-b immunoglobulin. Double-blind randomised placebo-controlled study. Lancet 1984,1: Averhoff F, Mahoney F, Coleman P, Schatz G, Hurwitz E, Margolis H. Immunogenicity of hepatitis B vaccines. Implications for persons at occupational risk of hepatitis B virus infection. Am J Prevent Med 1998;15: Lee C, Gong Y, Brok J, Boxall EH, Gluud C. Hepatitis B immunisation for newborn infants of hepatitis B surface antigen-positive mothers. Cochrane Database Syst Rev 2006;(2):CD Marion SA, Tomm Pastore M, Pi DW, Mathias RG. Long-term follow-up of hepatitis B vaccine in infants of carrier mothers. Am J Epidemiol 199;140: Centers for Disease Control and Prevention. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP); Part 1: Immunization of Infants, Children, and Adolescents. MMWR 2005;54(No. RR-16): Centers for Disease Control and Prevention. A Comprehensive Immunization Strategy to Eliminate Transmission of Hepatitis B Virus Infection in the United States Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Part II: Immunization of Adults. MMWR 2006;55(No. RR-16):

126 Kronik Hepatit B 14. WHO position paper. Hepatitis B vaccines. Weekly Epidemiological Record. 2009;84(no.40): WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee. Guidelines for the Prevention, Care and Treatment of Persons with Chronic Hepatitis B Infection. Geneva: World Health Organization; 2015 Mar. 16. Cornejo-Juárez P, Volkow-Fernández P, Escobedo-López K, Vilar-Compte D, Ruiz- Palacios G, Soto-Ramírez LE. Randomized controlled trial of hepatitis B virus vaccine in HIV-1-infected patients comparing two different doses. AIDS Res Ther 2006;3: Centers for Disease Control and Prevention. Updated U.S. Public Health Service. Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis. MMWR 2001;50(No. RR-11): Tosun S. Hepatit B aşılaması ve ülkemizde hepatit aşılama sonuçları. In: Tabak F, Tosun S (eds). Viral Hepatit Baskı. İstanbul: İstanbul Tıp Kitabevi, 2013:

127 Kronik HCV 115

128

129 HCV Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi Dr. Mehmet Arhan Hepatit C virüsü (HCV), dünya genelinde yaygın morbidite ve ölüm nedeni olan bir patojendir. Henüz HCV enfeksiyonuna karşı bir aşının bulunmaması bir dezavantaj oluştursa da, yeni çıkan etkili antiviral ajanlarla HCV nin yıl içinde eradike edilebileceği ümidi doğmuştur. Son 20 yıldır HCV enfeksiyonuna rastlanma sıklığı, gelişmiş ülkelerde gözle görülür derecede azalırken, HCV enfeksiyonu kaynaklı karaciğer hastalıklarından ölümlerde ise artış olmuştur (1). Viral çeşitliliği etkileyen faktörler nedeniyle filogenetik analizle HCV nin orijininin ve yaşının belirlenmesi güçtür. HCV nin Batı Afrika nın Sahraaltı bölgesinden başlayıp insan göçleri ve ticaret yoluyla bütün dünyaya yayıldığı tahmin edilmektedir (2). Dünya çapında anti-hcv prevalansı erişkinlerde %2 (% ) ve tüm yaş gruplarında %1.6 (% ) olarak bildirilmekte ve yaklaşık 150 milyon bireyin HCV ile enfekte olduğu tahmin edilmektedir (3). Doğu ve Orta Asya ile Kuzey Afrika/Ortadoğu yüksek prevalansa (>%3.5); Güney ve Güneydoğu Asya, Sahraaltı Afrika, And bölgesi, Orta ve Güney Latin Amerika, Karayipler, Avustralya ve Avrupa nın büyük kesimi orta prevalansa (% ); Asya Pasifik, Tropikal Latin Amerika ve Kuzey Amerika düşük prevalansa (<%1.5) sahip olup coğrafi olarak anlamlı farklılıklar göstermektedir (4). HCV nin dünya genelindeki yoğunluk dağılımı Şekil 1 de, bölgesel prevalansı ise Tablo 1 de gösterilmiştir. Coğrafi farklılıkların dışında ülkeler arasında da anlamlı farklılıklar söz konusudur. Anti-HCV prevalansı, aynı coğrafi bölgede olmasına karşılık Katar da %0.9 iken Mısır da %14.7 dir ve bu oran ülke temelinde dünyadaki en yüksek 117

130 Kronik HCV Tablo 1: Bölgelere göre dünya genelinde HCV prevalansı* Bölge Anti-HCV prevalansı (%) Viremik HCV prevalansı (%) Viremik oranı (%) Asya Pasifik, Yüksek Gelir 1.1 ( ) 0.8 ( ) 74 Asya, Orta 5.4 ( ) 2.3 ( ) 43 Asya, Doğu 1.2 ( ) 0.7 ( ) 60 Asya, Güney 1.1 ( ) 0.9 ( ) 81 Asya, Güneydoğu 1.0 ( ) 0.7 ( ) 63 Avustralya 1.4 ( ) 1.0 ( ) 75 Karayipler 0.8 ( ) 0.6 ( ) 70 Avrupa, Orta 1.3 ( ) 1.0 ( ) 80 Avrupa, Doğu 3.3 ( ) 2.3 ( ) 69 Avrupa, Batı 0.9 ( ) 0.6 ( ) 70 Latin Amerika, And bölgesi 0.9 ( ) 0.6 ( ) 70 Latin Amerika, Orta 1.0 ( ) 0.8 ( ) 75 Latin Amerika, Güney 1.2 ( ) 0.9 ( ) 79 Latin Amerika, Tropikal 1.2 ( ) 1.0 ( ) 80 Kuzey Afrika/Ortadoğu 3.1 ( ) 2.1 ( ) 66 Kuzey Amerika, Yüksek Gelir 1.0 ( ) 0.8 ( ) 76 Okyanusya 0.1 ( ) 0.1 ( ) 69 Sahraaltı Afrika, Merkez 4.2 ( ) 2.6 ( ) 61 Sahraaltı Afrika, Doğu 1.0 ( ) 0.6 ( ) 62 Sahraaltı Afrika, Güney 1.3 ( ) 0.9 ( ) 69 Sahra Afrika sı, Batı 5.3 ( ) 4.1 ( ) 77 Diğer 1.9 ( ) 1.3 ( ) 69 Toplam 1.6 ( ) 1.1 ( ) 70 * Gower E, et al. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol Nov;61(1 Suppl):S değerdir (3). Tahmini prevalansın en düşük olduğu Kuzey Avrupa da HCV prevalansı %1 den düşüktür ve en düşük prevalans İngiltere ile İskandinav ülkelerinden (%1 in altında) bildirilmiştir. Prevalansın yüksek olduğu ülkeler ise Asya ve Afrika da yer almaktadır (4). Bütün dünyadaki viremik HCV enfeksi- 118

131 HCV Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi Anti-HCV prevelansı Veri yok %0.0 - <%1.0 %1.0 - <%1.5 %1.5 - <%2.0 %2.0 - <%5.0 %5.0 Anti-HCV prevelansı %0.0 - <%1.0 %1.0 - <%1.5 %1.5 - <%2.0 %2.0 - <%5.0 %5.0 Anti-HCV prevelansı Veri yok %0.0 - <%1.0 %1.0 - <%1.5 %1.5 - <%2.0 %2.0 - <%5.0 %5.0 Anti-HCV prevelansı %0.0 - <%1.0 %1.0 - <%1.5 %1.5 - <%2.0 %2.0 - <%5.0 %5.0 Şekil 1: Dünya genelinde Anti-HCV prevalansını gösteren harita* * Gower E, et al. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol Nov;61(1 Suppl):S yonlarının yarısından çoğunun Çin, Pakistan, Nijerya, Mısır, Hindistan ve Rusya da yer aldığı görülmektedir (3). ABD de prevalans yaklaşık %1.5 tir ve 1994 ten bu yana gittikçe düşmektedir (1). Yaş gruplarına göre prevalansa bakıldığında, son on yılda yüksek prevalans orta yaş grubundan (35-44 yaş) ileri yaş grubuna (55-64 yaş) kaymıştır. Yine ABD verilerine göre prevalans erkeklerde (%2.1) kadınlara (%1.1) göre ve Afrika kökenli Amerikalılarda (%3) beyazlara (%1.5) göre daha fazladır (2). Japonya ve daha sonra Güney ile Doğu Avrupa da, kontamine enjektör kullanımı gibi koruyucu sağlık prosedürlerine uyulmaması virüsün yayılımında temel rol oynamıştır. Gelişmiş ülkelerde en yüksek prevalans yaşlar arasındadır ve risk faktörleri analizi, çoğu HCV geçişinin 1980 ler ile 1990 ların ortalarında intravenöz ilaç kullanımına bağlı olduğunu göstermiştir. Mısır da da oran, kitlesel aşı kampanyalarında tıbbi ekipmanların tekrar tekrar kullanımı nedeniyle ciddi artış göstermiştir (5). Gelişmekte olan ülkelerde bütün yaş gruplarında enfeksiyon yüksek oranda görülmektedir ve halen HCV ile enfekte olma riski devam etmektedir. Gelişmiş ülkelerde HCV prevalansı azalmaktadır. Bu azalmada rol oynayan birçok faktör vardır da HCV nin keşfinden önce, donörlerden alınan 119

132 Kronik HCV kan ünitelerinin %2-10 kadarı HCV ile enfekteydi ve bu durum HCV bulaşma oranını artırıyordu. Rekombinan pıhtılaşma faktörlerinin geliştirilmesi ve HCV testinin yerleşmesiyle transfüzyonla geçen HCV enfeksiyonunda dramatik bir düşüş olmuştur. HCV ile enfekte yaşlı bireylerdeki mortalitenin artışı da diğer bir faktör olarak ileri sürülmektedir (3). Hemodiyaliz ve kanser hastaları ile parenteral ilaç bağımlılarında HCV ile enfekte olma riski daha yüksektir. Avrupa ve Kuzey Amerika da yeni enfeksiyonların ana kaynağı parenteral ilaç bağımlılarıdır (3) HCV viral genomların tümünün filogenetik ve sıralama analizlerine dayanılarak yedi genotipe (6-12) ve 50 den fazla alttipe ayrılmaktadır (13). Günümüzde HCV genotiplerinin coğrafi dağılımı karmaşıktır. HCV genetik dağılımındaki küresel değişikliklerde hem geçmişteki hem de günümüzdeki insan göçleri oldukça etkili olmuştur. Özellikle 1a, 1b, 2a ve 3a olmak üzere bazı alttiplerin dünyanın her tarafına dağılmış olduğu ve gelecekte HCV enfeksiyonlarının büyük bir kısmını oluşturacağı düşünülmektedir. Şu ana kadar epidemik alttipler olarak adlandırılan alttiplerin, HCV nin keşfinden yıllar önce enfekte materyallerin kullanımı nedeniyle hızla yayılmış olduğu sanılmaktadır (14-16). Gelişmiş ülkeler dahil küresel çapta en yaygını genotip 1 dir (%42.2 si) ve alttip 1a %31, 1b %68 olarak saptanmıştır. HCV genotip 3, ikinci sıklıkta olandır (%30.1 i). Genotip 2 (%9.1), 4 (%8.3) ve 6 (%5.4) ise dünya çapında geri kalan HCV olgularını oluşturmaktadır (17). Bugüne kadar sadece bir tane genotip 7 enfeksiyonu bildirilmiştir (18). Genotip 2 ve genotip 6 HCV olgularının çoğu Doğu Asya da, genotip 4 olgularının büyük kısmı da Kuzey Afrika ve Ortadoğu da bulunmaktadır. Genotip 5 küresel olarak en az görülen HCV alttipi olup (<%1) bunun büyük çoğunluğu da Sahra nın güney ve doğusunda bulunmaktadır (17). Diğer bir ifadeyle genotip 2 Batı Afrika da, genotip 3 Güney Asya ve İskandinavya nın bazı bölgelerinde, genotip 6 Orta ve Kuzey Afrika da, genotip 5 Güney Afrika da ve genotip 6 Güneydoğu Asya da baskın olarak görülmektedir (17). Dünya genelindeki genotip dağılımı Şekil 2 de gösterilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü tarafından yüksek gelirli olarak nitelendirilen ülkelerdeki HCV olgularının %66 sı genotip 1, %18 i genotip 3, %12 si genotip 2 ve küçük bölümleri de genotip 4 ve 6 dan oluşmaktadır. Düşük gelir düzeyli ülkelerde, genotip 4 ve 5 nispeten yüksek oranları oluşturmaktadır (4). Mısır daki alttip 4a nın yüksek yayılımını ve baskınlığını ortaya çıkaran nedenin, geçmişte şistozomiye karşı koruma amacıyla uygulanan yoğun aşılama programı esnasında kontamine enjeksiyonların kullanılması olduğu belirtilmektedir (5). 120

133 HCV Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi Şekil 2: Dünya genelinde genotip dağılımını gösteren harita* * Messina JP, et al. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes. Hepatology Jan;61(1): Genotip 3 ün küresel yayılımının, alttip 3a nın şırıngalı uyuşturucu kullanımına (15,19,20) ve Hindistan ve Pakistan gibi alttip 3a nın baskın olduğu ülkelerden gelen göçe bağlı olduğu düşünülmektedir (21). Diğer ülkelerde olduğu gibi ülkemizde de HCV hakkındaki bilgiler daha çok kan merkezleri ve toplum taramalarından elde edilen verilere dayanmaktadır. Farklı kan merkezlerinden gelen verilere göre Türkiye de yılları arasında anti-hcv pozitiflik oranı %0.6, yıllarında ise %0.54 olarak belirlenmiştir (22). Bazı bölgelerden farklı oranlar bildirilmekle birlikte, daha önceki yıllarda olduğu gibi son yıllarda da Kızılay ın dışındaki daha küçük kan merkezlerinden gelen tarama testi sonuçları ile arasındaki oranlar arasında belirgin bir fark yoktur (23). Değişik merkezlerden bildirilen anti-hcv pozitifliği yılları arasında %0.01 ile %1.1 arasındadır ve kümülatif olarak bu oran %0.3 tür (23). Kızılay Kan Merkezinin değişik bölgelerden yılları arasına ait verilerinde ise aynı oran % arasında bildirilmiş olup kümülatif olarak %0.37 dir (23). Ancak Kızılay ın yılları arasında asker ve sivil donörlerden topladığı kanda anti-hcv pozitifliği %0.03 tür (24). Veriler arasındaki bu belirgin fark izaha muhtaçtır. Viral Hepatitle Savaşım Derneği ve Türk Karaciğer Araştırmaları Derneği nin yaptığı toplum taramalarında anti-hcv pozitiflik oranları sırasıyla %

134 Kronik HCV (25) ve %0.95 olarak bulunmuştur (26). Her iki oranda Kızılay ve diğer kan merkezlerinden bildirilen oranlara göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Ayrıca VHSD gezici otobüs projesi kapsamında pozitiflik oranı %0.9 olarak saptanmıştır (27). Kan donörü taramalarındaki oranların daha düşük olmasının nedeni, tekrar kan verenlerin her seferinde yeni kişi olarak kaydedilmiş olması olabilir. Bu nedenle toplum bazlı taramaların gerçek prevalansı daha doğru yansıttığı ileri sürülebilir. VHSD nin çalışmasında en düşük prevalans Ege Bölgesinde saptanmıştır (25). Ülkemizdeki farklı toplum tarama sonuçları değerlendirildiğinde de anti-hcv pozitifliğinin kan merkezi sonuçlarına göre daha yüksek olduğu görülmektedir (23). Ayrıca bu taramalarda özellikle 50 yaşından sonra HCV prevalansının arttığı ortaya çıkmaktadır (23). Çoğu çalışmada çocuk yaş grubunda erişkinlere göre daha düşük prevalans bildirilmiş olup yaş arttıkça prevalansın yükseldiği anlaşılmıştır (23). Laboratuvar verilerine dayanan çalışmalarda daha yüksek seropozitiflik oranları bildirilmiştir (23). Bunun nedeninin hastaların da verilere dahil edilmesi olduğu ileri sürülebilir. Anti-HCV pozitifliğinin en yüksek olduğu grup hemodiyaliz hastaları, böbrek transplantasyonlu hastalar ve periton diyalizi yapılan hastalardır. Hepatit C açısından rezervuar ve önemli bir risk grubu olan bu hastalarda Nefroloji ve Transplantasyon Derneğinin çalışma raporuna göre anti-hcv pozitifliği hemodiyaliz hastalarında %8.5, böbrek transplantasyonlu hastalarda %8.4 ve periton diyalizi yapılan hastalarda %4.5 olarak bildirilmiştir (28). Periton diyalizi uygulananlarda daha düşük olması vurgulanması gereken bir noktadır. Hemodiyaliz hastalarında değişik zamanlarda ( ) bildirilen verilerde anti-hcv pozitiflik oranı % arasındadır ve toplam 17 verinin kümülatif oranı %20.4 olarak bildirilmiştir (23). Bu oranların yüksek olmasına karşılık 2000 yılı öncesine göre (%41.5) prevalansın giderek düştüğü görülmektedir (22). Hemodiyaliz hastalarında anti-hcv negatif olduğu halde HCV-RNA pozitif hepatit C olgularının bildirilmiş olması, bu hasta grubunda daha da dikkatli olunması gerektiğine işaret etmektedir (29). Burada bir diğer önemli nokta anti-hcv pozitif olanların ancak %30 a yakınında HCV-R- NA nın pozitif bulunmasıdır. Sağlık çalışanlarında bildirilen anti-hcv prevalans oranları toplum tarama ve kan donörleri oranlarından daha yüksek bulunmamıştır (23). İzmir den bildirilen bir çalışmada onkoloji hasta grubunda da toplum tarama oranlarına yakın bir oran tespit edilmiştir (%0.7)(30). 122

135 HCV Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi Hastalığı nedeniyle sık parenteral girişim gereken veya kan ve kan ürünleri transfüzyonu yapılan hastalarda, daha önceki yıllara göre düşüş göstermekle birlikte, anti-hcv prevalansı (% ) toplum oranlarına göre daha yüksektir (23). HCV pozitifliği cinsel yolla bulaşma açısından yüksek riskli kabul edilmese de, çok sayıda cinsel partneri olan anti-hcv pozitif bireylerin eşlerinde toplum ortalamasının üzerinde prevalans değerleri bildirilmiştir (23). Ülkemizde hepatit C enfeksiyonu hepatosellüler karsinomanın (HCC) hepatit B den sonra en sık nedenidir. Özellikle Batı bölgelerinde hepatit B ve alkole yakın oranlarda HCC nedeni olarak bildirilmiştir (23). Ülkemizden bildirilen bütün çalışmalar genotipin ağırlıklı genotip 1 olduğunu göstermektedir. Doğu Anadolu dan bildirilen bir çalışmada, 46 hepatit C enfeksiyonunun hepsinin HCV genotip 1b olduğu görülmüştür (31). İkinci sıklıkta rastlanılan genotipler şehirler arasında farklılık göstermektedir. Kayseri de ikinci sırada genotip 4 (%35.6), Adana da genotip 3 (%18.1) yüksek oranda bildirilirken, diğer bölgelerde genotip 1 %90 ların üzerinde ve ağırlıklı alttip 1b olarak bildirilmiştir (23). Antalya dan yürütülmüş bir çalışmada olguların %80.4 ü genotip 1 (%15.9 alttip 1a, %75.6 alttip 1b), %3.4 ü genotip 2, %11.5 i genotip 3 ve %4 ü genotip 4 olarak bulunmuştur. Genotip 3 teki yüksek oran bölgedeki yabancı uyruklu bireylerin varlığına bağlanmıştı (32). Batı Karadeniz bölgesinden bildirilen bir çalışmada, 39 hastanın %100 ünde genotip 1 (%97.4 1b ve %2.6 1a) saptanmıştır (33). Bundan sonraki süreçte, hem ülkemizde hem dünyada çok etkili tedavilerin kullanıma girmesi ve prevalans/genotip ile ilgili yeni çalışmaların bildirilmesine bağlı olarak bu verilerin güncelleştirilmesi gerekmektedir. Kaynaklar 1. Razavi H, ElKhoury AC, Elbasha E, Estes C, Pasini K, Poynard T, et al. Chronic hepatitis C virus (HCV) disease burden and cost in the United States. Hepatology 2013;57: Sleisenger and Fordtran s gastrointestinal and liver disease, 10th Edition. Editors: Mark Feldman & Lawrence Friedman & Lawrence Brandt. Section IX, Chapter 80, 2016 Elsevier Saunders. 3. Gower E, Estes C, Blach S, Razavi-Shearer K, Razavi H. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol Nov;61(1 Suppl):S Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology Apr;57(4): Frank C, Mohamed MK, Strickland GT, Lavanchy D, Arthur RR, Magder LS, et al. 123

136 Kronik HCV The role of parenteral antischistosomal therapy in the spread of hepatitis C virus in Egypt. Lancet 2000;355: Cooke GS, Lemoine M, Thursz M, Gore C, Swan T, Kamarulzaman A, et al. Viral hepatitis and the Global Burden of Disease: a need to regroup. J Viral Hepat 2013;20: Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology 2013;57: Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001;345: [52 Collaborators.] Causes of death in HIV-1-infected patients treated with antiretroviral therapy, : collaborative analysis of 13 HIV cohort studies. Clin Infect Dis 2010;50: Razavi H, ElKhoury AC, Elbasha E, Estes C, Pasini K, Poynard T, et al. Chronic hepatitis C virus (HCV) disease burden and cost in the United States. HepatologyEPATOLOGY 2013;57: Ford N, Kirby C, Singh K, Mills EJ, Cooke G, Kamarulzaman A, et al. Chronic hepatitis C treatment outcomes in low- and middleincome countries: a systematic review and meta-analysis. Bull WHO 2012;90: Ford N, Singh K, Cooke GS, Mills EJ, von Schoen-Angerer T, Kamarulzaman A, et al. Expanding access to treatment for hepatitis C in resource-limited settings: lessons from HIV/AIDS. Clin Infect Dis 2012;54: Simmonds P, Alberti A, Alter HJ, Bonino F, Bradley DW, Brechot C, et al. A proposed system for the nomenclature of hepatitis C viral genotypes. Hepatology 1994;19: Smith DB, Pathirana S, Davidson F, Lawlor E, Power J, Yap PL, et al. The origin of hepatitis C virus genotypes. J Gen Virol 1997;78(Pt 2): Pybus OG, Cochrane A, Holmes EC, Simmonds P. The hepatitis C virus epidemic among injecting drug users. Infect Genet Evol 2005;5: Magiorkinis G, Magiorkinis E, Paraskevis D, Ho SY, Shapiro B, Pybus OG, et al. The global spread of hepatitis C virus 1a and 1b: a phylodynamic and phylogeographic analysis. PLoS Med 2009;6:e Messina JP, Humphreys I, Flaxman A, Brown A, Cooke GS, Pybus OG, Barnes E. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes. Hepatology Jan;61(1): Murphy DG, Willems B, Deschenes M, Hilzenrat N, Mousseau R, Sabbah S. Use of sequence analysis of the NS5B region for routine genotyping of hepatitis C virus with reference to C/E1 and 5 untranslated region sequences. J Clin Microbiol 2007;45: Roman F, Hawotte K, Struck D, Ternes AM, Servais JY, Arendt V, et al. Hepatitis C virus genotypes distribution and transmission risk factors in Luxembourg from 1991 to World J Gastroenterol 2008;14: Morice Y, Cantaloube JF, Beaucourt S, Barbotte L, De Gendt S, Goncales FL, et al. Molecular epidemiology of hepatitis C virus subtype 3a in injecting drug users. J Med Virol 2006;78: Uddin G, Shoeb D, Solaiman S, Marley R, Gore C, Ramsay M, et al. Prevalence of chronic viral hepatitis in people of south Asian ethnicity living in England: the prevalence cannot necessarily be predicted from the prevalence in the country of origin. J Viral Hepat 2010;17: Mıstık R. Türkiye de Viral hepatitlerin epidemiyolojik analizi. Editörler: Kılıçturgay K, 124

137 HCV Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi Badur S. İn. Viral Hepatit Kitabı 2001, Viral Hepatitle Savaşım Derneği Yayını, Deniz Ofset 2001, İstanbul, 2001; Mıstık R. Hepatit C Virüs Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi. Editörler: Fehmi Tabak, Selma Tosun. Viral Hepatit Kitabı 2013, Viral Hepatitle Savaşım Derneği Yayını. İstanbul Tıp Kitabevi 2013, İstanbul, 2013; Aksoy A. Türk Kızılayı Kan Hizmetleri Genel Müdürlüğü verileri, Kasım Viral Hepatitle Savaşım Derneği (VHSD); Ülkede Gezici Otobüs ile Hepatit Virüslerini Tarama Projesi verileri. 26. Tözün N, Özdoğan O, Çakaloğlu Y, İdilman R, Karasu Z, Akarca U, Kaymakoğlu S, Ergönül Ö. A Nationwide Prevalence Study and Risk Factors for Hepatitis A, B, C and D Infections in Turkey, The 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting October 29 November , Boston USA, Poster No: 789, Hepatology Vol 52 S1: Balık İ, Tosun S, Tabak F, Saltoğlu N, Örmeci N, Şencan İ, Gürbüz Y, Öztoprak N. Ülkemizde gezici ekiple viral hepatit epidemiyolojisinin araştırılması, XI. Ulusal Viral Hepatit Kongresi, s.44, PS01-10, Antalya (2012). 28. Serdengeçti K, Süleymanlar G, Altıparmak MR, Seyahi N. Türkiye de Nefroloji- Diyaliz ve Transplantasyon, Türk Nefroloji Derneği Yayınları, Registry of the Nephrology, dialysis and transplantation in Turkey, Registry (2010). 29. Eldemir H, Demirtürk N,Keşli R. SSK Afyonkarahisar Hastanesi personelinde hepatit B ve C seroprevelansı. VI. Ulusal Viral Hepatit Sempozyumu, 31 Ekim-2 Kasım 2002 Hilton Hotel, Ankara, Program ve Özet Kitabı, 2002, s Kose S, Olmezoglu A, Gozaydin A, Ece G. Seroprevalence of Hepatitis B and C among Oncology Patients in Turkey. J Health Popul Nutr 2011 Dec;29(6): İba Yilmaz S, Erol S, Özbek A, Parlak M. Distribution of viral genotypes and extrahepatic manifestations in patients with chronic hepatitis C in Eastern Turkey. Turk J Med Sci. 2015;45(1): Çekın Y, Gür N, Çekın AH, Altuğlu İ, Yazan Sertöz R. Investigation of hepatitis C virus genotype distribution in patients with chronic hepatitis C infections in Antalya Training and Research Hospital, Turkey. Mikrobiyol Bul Jul;48(3): Aktaş E(1), Ogedey ED, Külah C, Beğendik Cömert F. Hepatitis C virus genotypes in a province of Western Black-Sea region, Turkey Mikrobiyol Bul Oct;44(4):

138 Hepatit C Enfeksiyonunda Bulaşma Yolları Dr. İ. Halil Bahçecioğlu Hepatit C virüsünün (HCV) global prevalansı %2-3 tür. HCV için risk faktörleri coğrafi bölgelere ve çalışılan popülasyonlara göre değişmektedir. Bazı risk gruplarının prevalansı da söz konusu coğrafi bölgedeki prevalansa bağlı olarak değişebilmektedir. Bu durumsa bulaşma yollarını etkilemektedir (1-3). HCV testlerinin zaman içinde artan duyarlılığı ve tedavideki gelişmeler, daha fazla HCV enfeksiyonuyla enfekte bireyin saptanmasını sağlamaktadır. Başlıca bulaşma yolu da zaman içinde değişmiştir ve ülkelere göre farklılıklar göstermektedir. HCV tarama testleri kullanılmaya başlamadan önce baskın bulaşma yolu kan transfüzyonu ve İV ilaç kullanımıydı. Bazı gruplar özellikle yüksek bulaşma riskiyle karşı karşıyadır. Bunlar hemofiliaklar ile hemodiyaliz ve çoklu transfüzyon hastalarıdır. Günümüzde ekonomik düzeyi yüksek ülkelerde en önemli bulaşma yolu esas olarak damar içi ilaç kullanımıdır. Gelişmekte olan ülkelerde ise bütün yaş gruplarında güvenli olmayan enjeksiyonlar, geleneksel medikal prosedürler ve kontamine medikal araç ve gereçlerin kullanımı HCV enfeksiyonunun kazanılmasında en önemli bulaşma yollarıdır. Bu majör bulaşma yollarına karşılık anti-hcv pozitif hastaların yaklaşık %30-70 inde coğrafi alana bağlı olarak değişiklikler izlenmekte ama bu değişikliği açıklayacak herhangi bir aşikar risk faktörü tanımlanamamaktadır. Böyle bir hastada bulaşma yolu, nadir nedenlerden biri olabileceği gibi, düşük prevalanslı bir bölgede potansiyel yol uygunsuz, parenteral ve permukozal temas, cerrahi ve dental işlemler, dövme, akupunktur, intranazal kokain kullanımı, peri- 126

139 Hepatit C Enfeksiyonunda Bulaşma Yolları HCV testlerinin zaman içinde artan duyarlılığı ve tedavideki gelişmeler, daha fazla HCV enfeksiyonuyla enfekte bireyin saptanmasını sağlamaktadır. natal bulaşma, seksüel bulaşma, aksidental iğne batması ve ev içi bulaşma da olabilir (1-3). Başlıca HCV bulaşma yolları Tablo 1 de gösterilmektedir. Parenteral Bulaşma HCV nin vakaların 1/3 2/3 ünde bulaşma yolu parenteraldir. En önemli bulaşma yolu ise kan transfüzyonudur ve en iyi tanımlanan yol da budur. Bunun yanında bilinmesi gerekir ki 1990 lı yıllardan itibaren kan ürünlerinin üniversal taranmasıyla bu yolla bulaşma hızla azalmıştır (3). Günümüzde görülen transfüzyon ilişkili olgular ise genellikle infekte ama henüz anti-hcv pozitifliği oluşmamış viral kinetik açısından pencere dönemindeki kanlarla oluşan bulaşma neticesinde olmaktadır. Tablo 1: Başlıca HCV bulaşma yolları Parenteral (transfüzyon, güvenli olmayan enjeksiyonlar, plazma ürünleri alıcıları, hemodiyaliz) İV. İlaç bağımlılıları Nozokomiyal (hastadan hastaya veya doktora, doktordan hastaya) Vertikal bulaşma (anneden çocuğa) Cinsel yolla bulaşma Ev içi bulaşma Sağlık çalışanları (enfekte hastadan sağlık çalışanına iğne batması) Diğer (İntranazal kokain kullanımı, kozmetik ve piercing, kesme ve sünnet gibi işlemler, akupunktur, dövme, önleyici sağlık kampanyaları) 127

140 Kronik HCV Çok sayıda transfüzyon, HCV bulaşması için çok daha büyük risk oluşturur. İtalya da 1000 talasemik hastada anti-hcv pozitifliği %80 olarak bulunmuştur. Mısır da ise anti-hcv pozitiflerin oranının talasemik hastalarda %47, uzun süreli remisyondaki lösemik hastalarda %75 olduğu görülmüştür (4,5). Gelişmiş ülkelerde kan donörlerinin taranması nedeniyle kan transfüzyonu yoluyla bulaşma yok denecek kadar azdır (6). Plazma Ürünleri Alıcıları Hemofilyaklardaki HCV prevalansı, transfüze edilen toplam kan ürünü miktarına ve çeşidine bağlıdır. Kriyopresipitatla tedavi edilenlerde %66 dır ama inaktive koagülasyon bileşenleriyle tedavi edilenlerde ve tek donör kriyopresipitatla tedavi edilenlerde genellikle anti-hcv negatiftir ve risk yoktur. Hemodiyaliz Coğrafi bölgelere göre değişmekle birlikte anti-hcv seroprevalansı %20 civarındadır. Kuzey Avrupa da <%5 (7) Japonya da ise %30-50 kadardır (8). Hemodiyaliz ünitelerindeki yüksek HCV prevalansı yalnızca kan transfüzyonu sıklığına bağlı değildir. Hemodiyalizin süresi, diyaliz ünitelerinin hasta ve sağlık personeli ile temasa bağlı bulaşma ve ayrıca yetersiz enfeksiyon kontrolü de bir nedendir. Organ naklinde alıcılar da HCV enfeksiyonu bakımından yüksek risk altındadırlar. Transplantasyondan önce bulaşma olması HCV pozitif olanlarda enfeksiyonun rekürrensiyle sonuçlanır. Transplantasyon sırasında ise, nakledilen organda HCV enfeksiyonu varlığı gibi nedenlerle bulaşma olur. Organ transplantasyonlarında anti-hcv bakılması yeterli değildir. Mutlaka HCV RNA da incelenmelidir. Günümüzde kan donörlerinin anti-hcv testiyle taranması, kemik iliği transplantasyonlarında bulaşmayı %14 ten %1.6 ya düşürmüştür (9). Anti-HCV pozitif donörlerden seronegatif alıcılara yapılan böbrek, karaciğer ve kalp transplantasyonlarında risk oldukça yüksektir ve oran %90 %100 lere ulaşmaktadır. Bütün dünyada yapılan enjeksiyonların yaklaşık yarısı güvenli değildir; bunların büyük çoğunluğuysa Afrika ve Asya kıtalarında uygulananlardır (10). HCV nin epidemik olduğu Mısır daki bulaşma yolu özellikle belgelenmiştir ve geçmişte yapılmış güvenli olmayan enjeksi- 128

141 Hepatit C Enfeksiyonunda Bulaşma Yolları yonlara bağlıdır. Anti-HCV seroprevalansı Mısır da bazı bölgelerde %22 ye dek çıkmıştır (11). Nozokomiyal Bulaşma Geçmişte hastaneye yatmış olmak HCV enfeksiyonu bulaşması için bir risk faktörü idi. Geçmişte hastaneye yatma öyküsü olan hastalar arasında HCV enfeksiyonu sıklığı %2-20 arasındadır. Bu nozokomiyal bulaşma, hastalar tarafından paylaşılan kontamine ekipmanlarla gerçekleşmektedir. Özellikle transfüzyon öyküsü ya da herhangi bir parenteral temas öyküsü bulunmayan HCV pozitif hastalarda bulaşma nedeninin bu olabileceği düşünülmektedir. Hastadan hastaya bulaşma hematoloji ve pediyatrik onkoloji ünitelerinde net olarak tanımlanmıştır. Doktordan hastaya ve hastadan doktora bulaşma da bazı çalışmalarda gösterilmiştir (3). İntravenöz İlaç Bağımlıları Sosyoekonomik düzeyi düşük ve orta düzeyde olan ülkelerde en sık HCV bulaşması steril olmayan malzemelerle ilaç enjeksiyonu ve kontamine ilaç solüsyonlarıdır (12) İV ilaç bağımlıları oldukça yüksek bulaşma riskiyle karşı karşıyadır. Dünyanın çeşitli yerlerinden 148 ülkede toplam 16 milyon kişi ilaç bağımlısıdır ve bu kişiler aktif olarak kendilerine ilaç enjekte etmektedir. Bu popülasyonun yaklaşık 10 milyonu HCV ile enfektedir. Avrupa Birliği ülkelerinde İV ilaç kullananlar arasında HCV prevalansı ülkeden ülkeye %30 ile %98 arasında değişmektedir (13,14). İnsidans ise yılda 100 kişide arasındadır. Anneden Çocuğa Bulaşma Vertikal bulaşma sık değildir. Çalışmalarda genel popülasyondan farklı bulunmamıştır. Yalnızca yüksek viremili annelerde, özellikle de HCV RNA >10 6 IU/ml üzerinde olduğu durumlarda risk artmaktadır. Yüksek viremili HCV ile enfekte anneden çocuğa bulaşma riski yaklaşık %3 ile %5 arasındadır. Vertikal geçişin hangi yolla olduğu net olmamakla birlikte doğum kanalından geçişte olduğu düşünülmektedir (15,16). 129

142 Kronik HCV Cinsel Yolla Bulaşma Cinsel yolla bulaşma riski de oldukça düşüktür. Semende HCV RNA düzeyi oldukça düşüktür ve 200 kopya/ml nin altındadır. Eşler arasında yıllık bulaşma riski %0.23/yıldır ve daha çok vajinal zedelenme söz konusu olduğunda mümkündür (17-19). Heteroseksüel gruplarda da aynı şekilde sık değildir (3,20,21). HIV pozitif erkekler arası homoseksüel ilişkide sıklık artmaktadır. Avrupa, Avustralya ve Amerika da yaşayan önemli oranda erkek homoseksüellerde rapor edilen HCV sıklığı düşüktür. Diğer bazı çalışmalarda HIV pozitif eşcinsellerde HCV enfeksiyonu bulaşma riski yüksek olarak bildirilmiştir (22). Burada seksüel bulaşma, kan ve rapor edilmeyen İV ilaç kullanımı, inhaler kokain gibi madde kullanımı suçlanmıştır. (21) Ev İçi Bulaşma Kardeşlerinden birinde HCV ye bağlı kronik hepatiti olanlarda ve aynı evi paylaşan kişilerde anti-hcv sıklığı göreceli olarak daha yüksek bulunmuştur (%4 e karşılık %0) (23). Sağlık Çalışanları Enfekte hastalardan sağlık çalışanlarına bulaşma dökümente edilmiştir. Bu başlık altında iğne batması en önemli bulaşma yolunu oluşturmaktadır. İğne yaralanması sonrası HCV bulaşma riski %0-10 arasında bildirilmiştir (24). Saptanabilir HCV RNA sı olan bireylere ait iğnelerin sağlık çalışanlarına batması sonrası bulaşma oranı %6.1 olarak saptanmıştır. Sağlık çalışanları arasındaki genel HCV prevalansı ise normal popülasyonla benzer bulunmuştur. Diğer Bulaşma Yolları İntranazal ilaç kullanımı, bazı kozmetik uygulamalar, piercing ve sünnet gibi işlemlerin yanı sıra steril olmayan malzemelerle ve deneyimsiz kişilerce yapılan akupunktur potansiyel olarak HCV bulaşma riski taşır. Dövme de HCV bulaşmasında bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Yapılan bir çalışma- 130

143 Hepatit C Enfeksiyonunda Bulaşma Yolları da, dövmesi olmayanlarla karşılaştırıldığında dövmeli kişilerde HCV prevalansının daha yüksek olduğu bulunmuştur. Bu daha çok hijyenik koşullarda yapılmayan, enfekte malzemelerle yapılan dövmelerde söz konusudur (4,25). Kaynaklar 1. Alter MJ. HCV routes of transmission: what goes around comes around. Semin Liver Dis. 2011;31(4): doi: /s Quer J, Esteban Mur JI.. Treatment of extrahepatic diseases caused by hepatitis B and hepatitis C viruses. Tomas CH, Lemon S, Zuckerman AJ (edit) In viral hepatitis. Blacwell Publishing, Third edition, UK 2005: Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C. Hepatology. 1997;26(3 Suppl 1):62S-65S. 4. Cacopardo B, Russo R, Fatuzzo F, Cosentino S, Lombardo T, La Rosa R, et al. HCV and HBV infection among multitransfused thalassemics from eastern Sicily.. Infection. 1992; 20(2): Locasciulli A, Gornati G, Tagger A, Ribero ML, Cavalletto D, Cavalletto L, et al. Hepatitis C virus infection and chronic liver disease in children with leukemia in long-term remission. Blood. 1991;78(6): HCV routes of transmission: what goes around comes around. Alter MJ. Semin Liver Dis. 2011;31(4): doi: /s McIntyre PG, McCruden EA, Dow BC, Cameron SO, McMillan MA, Allison ME et al. Hepatitis C virus infection in renal dialysis patients in Glasgow. Nephrol Dial Transplant. 1994;9(3): Fujiyama S, Kawano S, Sato S, Shimada H, Matsushita K, Ikezaki N, Nakano T, Sato T. Changes in prevalence of anti-hcv antibodies associated with preventive measures among hemodialysis patients and dialysis staff. Hepatogastroenterology 1995 ; 42(2): Norol F, Roche B, Girardin MF, Kuentz M, Desforges L, Cordonnier C, Duedari N, Vernant JP. Hepatitis C virus infection and allogeneic bone marrow transplantation. Transplantation. 1994;57(3): Gates JA, Post JJ, Kaldor JM, Pan Y, Haber PS, Lloyd AR, Dolan KA; Hepatitis C Incidence and Transmission in Prison Study Group. Risk factors for hepatitis C infection and perception of antibody status among male prison inmates in the Hepatitis C Incidence and Transmission in Prisons Study cohort, Australia J Urban Health. 2004;81(3): Reker C, Islam KM Risk factors associated with high prevalence rates of hepatitis C infection in Egypt. Int J Infect Dis. 2014;25: doi: /j.ijid Gigi E, Sinakos E, Sykja A, Androulakis G, Tanis C, Stayridou V, et al. Epidemiology, clinical data, and treatment of viral hepatitis in a large cohort of intravenous drug users. J Addict Med. 2013;7(1):52-7. doi: /ADM.0b013e f. 13. Matheï C, Buntinx F, van Damme P. Seroprevalence of hepatitis C markers among intravenous drug users in western European countries: a systematic review.. J Viral Hepat. 2002;9(3): Roy K, Hay G, Andragetti R, Taylor A, Goldberg D, Wiessing L. Monitoring hepatitis C virus infection among injecting drug users in the European Union: a review of the literature.epidemiol Infect. 2002;129(3):

144 15. Yeung CY, Lee HC, Chan WT, Jiang CB, Chang SW, Chuang CK. Vertical transmission of hepatitis C virus: Current knowledge and perspectives. World J Hepatol. 2014;6(9): doi: /wjh.v6.i Floreani A. Hepatitis C and pregnancy. World J Gastroenterol Oct 28;19(40): doi: /wjg.v19.i Pellicano R, Mladenova I, Dimitrova SM, Bruno CM, Sciacca C, Rizzetto M. The epidemiology of hepatitis C virus infection. An update for clinicians. Minerva Gastroenterol Dietol. 2004;50(1): Pellicano R, Mladenova I, Dimitrova SM, Bruno CM, Sciacca C, Rizzetto M The epidemiology of hepatitis C virus infection. An update for clinicians. Minerva Gastroenterol Dietol. 2004;50(1): Kao JH, Chen DS. J Transmission of hepatitis C virus in Asia: past and present perspectives Gastroenterol Hepatol May;15 Suppl:E Tohme RA, Holmberg SD. Hepatology. Is sexual contact a major mode of hepatitis C virus transmission? Oct;52(4): doi: /hep Terrault NA, Dodge JL, Murphy EL, Tavis JE, Kiss A, Levin TR, et al. Sexual transmission of hepatitis C virus among monogamous heterosexual couples: the HCV partners study. Hepatology. 2013;57(3): doi: /hep Epub 2013 Feb Soto B, Rodrigo L, Garcia-Bengoechea M, Sanchez-Quijano A, Riestra S, Arenas JI, et al. Heterosexual transmission of hepatitis C virus and the possible role of coexistent human immunodeficiency virus infection in the index case. A multicentre study of 423 pairings. J Intern Med. 1994;236(5): Ackerman Z1, Ackerman E, Paltiel O. Intrafamilial transmission of hepatitis C virus: a systematic review. J Viral Hepat. 2000;7(2): Mitsui T, Iwano K, Masuko K, Yamazaki C, Okamoto H, Tsuda F, et al. Hepatitis C virus infection in medical personnel after needlestick accident. Hepatology. 1992;16(5): Tohme RA1, Holmberg SD. Transmission of hepatitis C virus infection through tattooing and piercing: a critical review. Clin Infect Dis Apr;54(8): doi: /cid/cir991. Epub 2012 Jan

145 Hepatit C Enfeksiyonunun Klinik Bulguları (Akut ve Kronik Hepatit C Enfeksiyonu, Ekstrahepatik Bulgular) Dr. İ. Halil Bahçecioğlu Akut Hepatit C Enfeksiyonu Virüs alındıktan sonra inkübasyon dönemi ortalama 5-12 haftadır (1). Hastaların %80 inde herhangi bir semptom oluşmaz. Hastalığın başlangıcı genellikle sinsidir. Akut hepatit C enfeksiyonu semptomatik olduğunda da klinik belirtiler diğer hepatit virüsü enfeksiyonlarına göre daha hafiftir. Başlıca belirtiler iştahsızlık, halsizlik, abdominal rahatsızlık, bulantı, kusma, ateş ve yorgunluktur. Sarılık semptomatik hastaların %25 inden azında görülür. Semptomatik olgularda enfeksiyon başladıktan sonra klinik bulgular 2-12 hafta sürebilir (1,2). Fulminan karaciğer yetmezliği nadirdir. Hastaların %70-90 ı akut hepatit aşamasında genellikle tanınmazlar. Yakın zamanda bilinen bir maruziyet varsa şüphe üzerine test yapılabilir. Örneğin ilaç enjeksiyonu, bilinen bir kronik HCV li hastadan iğne batması, HIV ve HCV pozitif kişilerle seks yapanlarda ve tekrar kullanılan malzemelerle dövme, akupunktur, piercing yaptıranlarda test yapılmalıdır. Akut hepatit C seyri değişkendir. Serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde yükseklikler olması ve bu düzeylerde sıklıkla dalgalanmalar olması en önemli karakteristik özelliğidir. Tam iyileşme ile ALT düzeyleri normale 133

146 Kronik HCV dönebilir. Ancak sıklıkla ALT düzeylerinde flüktüasyonlar olur ve progresyon gösterir. Akut enfeksiyon, olguların %15-20 sinde kronikleşmeden tamamen iyileşir. Özellikle sarılık gelişen hastalarda spontan klirensin daha fazla olduğu saptanmıştır (4). Akut hepatit C yi değerlendirmede kullanılan testler HCV RNA, anti-hcv ve ALT düzeyidir. HCV ile enfekte hastalarda gelişen laboratuvar anormalliklerinin kronolojik sırası şöyledir: HCV RNA pozitifleşmesi, ALT yükselmesi ve en son anti-hcv pozitifleşmesi. Semptomatik olgularda klinik bulgular hemen vireminin başlangıcından sonra ortaya çıkar. Hemen sonra veya birlikte ALT yükselmesi görülür. Çoğu hastada HCV RNA pozitifleşmesi enfeksiyonun kazanılmasından 1-2 hafta sonra olur. ALT düzeyleri enfeksiyondan 4-12 hafta sonra yükselir; akut enfeksiyonda ortalama 800 IU/ml ye kadar ulaşabilir. HCV antikorları (anti-hcv) genellikle 8 haftadan sonra pozitif hale gelir ve akut ile kronik hepatiti birbirinden ayırmada kullanılamaz (5). Akut hepatit C tanısında altın standart değerinde bir bulgu, daha önce negatif olan anti-hcv nin pozitifleşmesi ve ek olarak HCV RNA pozitifliği ile ALT yüksekliğidir. Bu tablo genellikle bilinen anti-hcv pozitif kaynağa maruziyet olması durumunda söz konusudur (6). Yüksek risk taşıyan kaynaklara maruz kalan kişilerin başlangıçta ve 4. ile 12. haftalarda anti-hcv, HCV RNA ve ALT düzeylerine bakılmalıdır (5-7). Kronik Hepatit C Enfeksiyonu Kronik hepatit C enfeksiyonu, hastalığın iyileşme göstermeksizin altı ay süreyle devam etmesi durumuna verilen addır. Kronik hepatit C tek başına bir hastalık değil, klinikopatolojik bir sendromdur. Karaciğer histopatolojisinde nekroenflamasyon ve fibrozla karakterize değişiklikler olur. Kronik hepatit C karaciğer sirozunun en önemli nedenlerinden biridir. Avrupa da, Amerika da ve ülkemizde en sık karaciğer transplantasyonu nedenlerinden biridir. Siroz gelişme riski yıllık süre içinde %5-25 arasındadır (8). Enfekte bireylerin yaklaşık %5 i karaciğer kanseri ve son dönem karaciğer hastalığından ölebilmektedir (3). Akut hepatit C li hastalarda kronikleşme için herhangi bir prediktif ve epidemiyolojik özellik saptanmamıştır. Kronik HCV enfeksiyonunun en önemli özelliği yavaş progresyon göstermesidir. 134

147 Hepatit C Enfeksiyonunun Klinik Bulguları Kronik karaciğer hastalığında transaminaz düzeylerinde dalgalanma veya persistan yükseklikler görülebilir (8). Hepatit C Virüsü Enfeksiyonunda Karaciğer Dışı Bulgular HCV enfeksiyonunda hematolojik, dermatolojik ve renal bozukluklar ile otoimmün bulgular ve nörolojik bozukluklar gibi çok sayıda karaciğer dışı bulguya rastlanılmaktadır (9,10). Kronik HCV enfeksiyonunun ekstrahepatik bulguları Tablo 1 de gösterilmektedir. Halsizlik ve Fibromiyalji Halsizlik kronik HCV enfeksiyonlu hastaların %53 ünde saptanmaktadır ve bunların %17 sinde şiddetli seyreder. Vakaların %19 unda fibromiyalji vardır (11). Artralji kronik hepatit C li hastaların yaklaşık %20 sinde görülmektedir. Artrit ise kriyoglobülinemik hastalarda ama bunların sadece %5 inden azında rastlanılan bir bulgudur (9). Tablo 1: Hepatit C enfeksiyonunun ekstrahepatik bulguları Halsizlik ve fibromiyalji Kriyoglobülinemi Lenfoma Otoimmün sitopeni Porfiri kutena tarda Liken planus Vaskülit Diğer dermatolojik hastalıklar (Behçet sendromu, eritema multiforme ve nodosum, malakoplaki, ürtiker ve pruritus) Glomerülonefrit Otoimmün bozukluklar Tiroidit Sialadenit Nörolojik bozukluklar 135

148 Kronik HCV Kriyoglobülinemi Hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonunun en sık görülen karaciğer dışı bulgusu mikst kriyoglobülinemidir. Mikst kriyoglobülinemi immün kompleks oluşumu ile karakterizedir. Kronik HCV enfeksiyonlu hastaların %36-54 ünde görülmektedir (12,13). Küçük-orta çaplı arteriyollerin damar duvarlarında birikimle karakterize olan bu durum, purpura, artralji ve kuvvetsizlik şeklinde kliniğe yansır. Sistemik vaskülit, glomerülonefrit ve nöropatiler gelişebilir (14). Soğukta presipite olan bu immün kompleksler romatoid faktör, HCV RNA, anti-hcv ve komplemandan oluşurlar (10). Kriyoglobülinemi pozitif HCV enfeksiyonlu hastalarda fibroza ilerleme daha hızlıdır (15). Mikst kriyoglobülinemili hastaların %10 unun B hücreli non-hodgkin lenfomaya progresyon gösterdiği kabul edilmektedir (16). HLA B-8, DR-3 pozitif bulunanlarda HCV ilişkili mikst kriyoglobülinemiye duyarlılık artmıştır (10,17). Kalıcı virolojik yanıtla dolaşan immün kompleks düzeylerinde azalma ve miks kriyoglobülineminin klinik semptomlarında iyileşme sağlanmıştır (18-22). İlerleyici renal yetmezlik, şiddetli vaskülit ve/veya ilerleyici nöropati gibi akut şiddetli hastalığı olan hastalarda plazmaferez ve kriyofiltrasyon ile immünkomplekslerin dolaşımdan uzaklaştırılması amaçlanır (10). Lenfoma HCV enfeksiyonu B hücreli non-hodgkin lenfoma ile ilişkili bulunmuştur (23). Etiyopatogenezdeki rolü tam olarak gösterilememiştir. Neden HCV ile enfekte hastalarda immün sistemin kronik stimülasyonu olabilir. Mikst kriyoglobülinemi B hücrelerinin klonal çoğalması ile karakterizedir. Klonal çoğalma düşük veya yüksek dereceli lenfomaya ilerleyebilir (24). Kriyoglobülinemiden lenfomaya dönüşümün moleküler ve hücresel mekanizmaları hâlâ araştırma konusudur. HCV ilişkili mikst kriyoglobülinemili hastalarda Bcl-2 ekspresyonunda artış rol oynayabilir (25). Tedavide antiviral ilaçların yararı konusunda yeterli bilgi yoktur. Göründüğü kadarıyla, HCV nin varlığı non-hodgkin lenfomanın kemoterapi rejimlerine yanıtını ve prognozu etkilememektedir (26). Anti-CD20 antikoru olan rituksimabın bazı hastaların tedavisinde etkili olduğu ve iyi tolere edildiği gösterilmiştir (27). Otoimmün Sitopeni Trombositopeni HCV ile enfekte hastalarda sıktır. Otoimmün hemolitik anemi 136

149 Hepatit C Enfeksiyonunun Klinik Bulguları ve immünotrombositopenik purpura ile ilişkili bulunmuştur (28,29). Trombosit membran proteinlerine karşı antikor gelişimi vardır. Periferik kanda büyük trombositler, kemik iliğinde de normal ve artmış megakaryositler bulunur. Tedavide steroidler etkilidir, ancak HCV enfeksiyonunu agreve edebilmektedir. Bir çalışmada bu hastalarda IFN alfa ile ribavirin kombine tedavisi kullanılmıştır (9). Porfiri Kutena Tarda Bu bir dermatolojik tablodur ve karaciğerde üroporfirojen dekarboksilaz enzim aktivitesinde azalma vardır. Fotosensitivite, frajil deri ve hemorajik de olabilen vezikül-bül formasyonu görülebilir (15). HCV enfeksiyonunda %8-75 oranında bildirilmiştir. Porfirili hastaların çoğunda hematokromatozdakine benzer şekilde karaciğerde demir birikimi olmaktadır. Plazma demir ve ferritin düzeyleri yükselir (9,30). Porfiri kutena tardalı hastaların %73 kadarında HFE gen mutasyonları saptanmıştır (31). Tedavide flebotominin ve daha sonra IFN tedavisinin etkili olduğu öne sürülmüştür (9,11). Liken Planus Deri ve mukozalardaki kaşıntılı erüpsiyonlardır. Dermis üst bölgesinde lenfositik infiltrasyonlar vardır. Liken planusu bulunanların %10-40 ında HCV enfeksiyonu vardır (10). Deri lezyonlarında HCV spesifik CD4+ ve CD8+ lenfositler bulunur (32). Vaskülit Palpe edilebilir purpura, ürtiker, livedo retikülaris gibi lökositoklastik vaskülitin bulguları görülür. Miks kriyoglobülinemi ile birliktedir (9,33). Diğer Dermatolojik Hastalıklar Behçet sendromu, eritema multiforme ve nodosum, malakoplaki, ürtiker ve pruritus HCV enfeksiyonu ile ilişkili olabilir. Ancak HCV enfeksiyonunun bu 137

150 Kronik HCV hastalıkların etiyopatogenezinde rolü olduğunun kabul edilmesi için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır (9). Glomerülonefrit HCV enfeksiyonunda renal tutulum sık görülür. Membranoproliferatif GN en sıktır. HCV ilişkili GN lerin %85 i membranoproliferatif, %10 u membranöz, %5 i de mezangioproliferatif tiptedir. Kriyoglobülinemi ile birlikte olabilir (34-36). Japonya da membranoproliferatif GN lerin %60 ında, Amerika da ise %20 sinde HCV enfeksiyonu saptanmıştır (37). Renal tutulum enfeksiyonun erken döneminde ve nadiren de ilk semptom olabilmektedir. Hipertansiyon renal hastalığın başlangıcında çoğu hastada bulunur. Genellikle ciddi seyreder ve kontrolü güçtür (38). Mikst kriyoglobülinemik hastaların yaklaşık %50 sinde renal hastalık bulunur. Bu hastalarda palpe edilebilir purpura, artralji, nöropati, mesenterik vaskülite sekonder abdominal ağrı da olabilir. Bu semptomlar renal hastalık saptanmadan önce bulunabilir. Orta derece renal yetmezlikle birlikte mikroskopik hematüri ve proteinüri en sık rastlanılan klinik bulgulardır (39). Etkilenen hastaların %25 inde masif proteinüri ve hipoalbüminemi ile karakterize nefrotik sendrom vardır. Akut nefrit ise başlangıçta hastaların %20-25 inde bulunmaktadır. Proteinüri ve hematüri ile karakterize renal fonksiyonlarda hızlı bozulma görülebilir. Diyaliz gerektiren son dönem renal yetmezliğe progresyon hastaların ancak %10 unda olur (40). HCV ilişkili membranoproliferatif GN patogenezinden dolaşımdaki HCV ve anti-hcv içeren immünkomplekslerin glomerüllerde birikimi sorumludur. Peginterferon ile ribavirin kombinasyon tedavisiyle başarılı sonuçlar alınmıştır (36,41). Otoimmün Bozukluklar Antinükleer antikor (ANA), romatoid faktör (RF), antikardiyolipin antikor, düz adale antikoru (ASMA), karaciğer-böbrek mikrozomal antikor (LKM-1) ve antitiroid antikor yüksekliği kronik hepatit C li hastalarda sıktır (42). Otoantikorları pozitif bulunan HCV ile enfekte hastalarda tedavi planlanırken predominan otoimmün bozukluğun saptanması gereklidir. Genel olarak yüksek otoantikor titresi olan ve klinik olarak otoimmün hastalığı düşündüren bulguları olan 138

151 Hepatit C Enfeksiyonunun Klinik Bulguları hastalar başlangıçta steroid ve alternatif olarak immünsüpresif ilaçla tedavi edilmelidir (43,44). Tiroidit HCV enfeksiyonlu hastaların %5-12 sinde tiroid otoantikorları pozitif bulunur. Hastaların ancak %2-5 inde tiroid disfonksiyonu gelişir (45). İFN-alfa tedavisi HCV li hastalarda tiroid disfonksiyonunu tetikleyebilir ve/veya alevlendirebilir. Bu durum genellikle tedavinin başlangıcından itibaren ilk 3 ay içinde görülür ve hipertiriodizm gelişen ciddi vakalarda tedaviyi kesmek gerekebilir (46). Düşük titrede otoantikor varlığında ise tedavi devam ettirilmelidir. Sialadenit Tükrük bezlerinde lenfositik hücre infiltrasyonu ile karakterize, otoimmün bir bozukluktur. HCV enfeksiyonu ile ilişkili bulunmuştur (47). Sjögren sendromu sialadenitine benzer özellikler taşır. Lenfositik prekapillarit vardır. Anti-SSA ve anti-ssb antikorları genellikle negatiftir (9,10). HCV enfeksiyonlu hastaların bir kısmında sicca sendromunun semptomları olan kserostomi ve kseroftalmi bulunabilir (47). Nörolojik Bozukluklar HCV ile enfekte hastalarda halsizlik, isteksizlik, hafıza ve algılama bozuklukları gibi şikayetler sık görülmektedir (9). HCV enfeksiyonu beyin fonksiyonlarını etkileyebilmektedir. Bazal gangliyonlarda ve beyaz cevherde kolin/kreatinin oranı proton magnetik rezonans spektroskopi ile yüksek bulunmuştur (48). HCV ile enfekte hastalarda kriyoglobülinemiye sekonder periferal nöropati de oldukça sık görülen bir nörolojik bozukluktur (49). Kaynaklar 1. Hsu HH, Greenberg HB. Hepatitis C. In: Hoeprich PD, Jordan MC, Ronald AR, eds. Infectious Diseases. A treatise of infectious processes., 5th ed. JB Lippincott Co, 139

152 Kronik HCV Philadelphia,1994: Marcellin P. Hepatitis C: the clinical spectrum of the disease. Journal of Hepatology, 1999, 31: Mast EE, Alter MJ, Margolis HS. Strategies to prevent and control hepatitis B and C virus infections: a global perspective. Vaccine, 1999, 17: US Department of Health and Human Services.Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for Prevention and Control of Hepatitis C Virus (HCV) Infection and HCV-Related Chronic Disease. Morbidity and Mortality Weekly Report, 1998, World Health Organization. Hepatitis C global prevalence. Weekly Epidemiological Record, 1997, 72: Maheshwari A, Ray S, Thuluvath PJ. Acute hepatitis C. Lancet. 2008;372(9635): Chung RT. Acute hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis. 2005;41 Suppl 1:S Seeff LB: Natural history of chronic hepatitis C. Hepatology 2002, 36(5 Suppl 1):S35-S46 9 Merle P, Trepo C. Treatment of extrahepatic diseases caused by hepatitis B and hepatitis C viruses. Tomas CH, Lemon S, Zuckerman AJ (edit) In viral hepatitis. Blacwell Publishing, Third edition, UK 2005: Medina J, Garcia-Buey L, Moreno-Otero R. Hepatitis C virus-related extra-hepatic disease--aetiopathogenesis and management. Aliment Pharmacol Ther Jul 15;20(2): Poynard T, Cacoub P, Ratziu V, Myers RP, Dezailles MH, et al. Fatigue in patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat ;9(4): Pawlotsky JM, Roudot-Thoraval F, Simmonds P, Mellor J, Ben Yahia MB,et al. Extrahepatic immunologic manifestations in chronic hepatitis C and hepatitis C virus serotypes. Ann Intern Med. 1995;122(3): Lunel F, Musset L, Cacoub P, Frangeul L, Cresta P, Perrin M, et al. Cryoglobulinemia in chronic liver diseases: role of hepatitis C virus and liver damage. Gastroenterology. 1994;106(5): Erratum in: Gastroenterology 1995 Feb;108(2): Ferri C, Zignego AL, Pileri SA. Cryoglobulins. J Clin Pathol. 2002;55: Siagris D, Christofidou M, Tsamandas A, Lekkou A, Thomopoulos K, Labropoulou- Karatza C. Cryoglobulinemia and progression of fibrosis in chronic HCV infection: cause or effect? J Infect. 2004;49: Dammacco F, Gatti P, Sansonno D. Hepatitis C virus infection, mixed cryoglobulinemia, and non-hodgkin's lymphoma:an emerging picture. Leuk Lymphoma. 1998;31: Lenzi M, Frisoni M, Mantovani V,, Ricci P, Muratori L, Francesconi R et al. Haplotype HLA-B8-DR3 confers susceptibility to hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia. Blood. 1998;91: Misiani R, Bellavita P, Fenili D, Vicari O, Marchesi D, Sironi PL et al. Interferon alfa- 2a therapy in cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus.n Engl J Med. 1994;330: Poynard T, Leroy V, Cohard M, Thevenot T, Mathurin P, Opolon P, Zarski JP. Metaanalysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. Hepatology. 1996;24: Mazzaro C, Zorat F, Caizzi M, Donada C, Di Gennaro GMaso LD, et al.treatment with peg-interferon alfa-2b and ribavirin of hepatitis C virus-associated mixed 140

153 Hepatit C Enfeksiyonunun Klinik Bulguları cryoglobulinemia:a pilot study. J Hepatol. 2005;42: Cacoub P, Saadoun D, Limal N, Sene D, Lidove O, Piette JC. Pegylated interferon alfa-2b and ribavirin treatment in patients with hepatitis C virus-related systemic vasculitis. Arthritis Rheum. 2005;52: Zuckerman E, Keren D, Slobodin G, Rosner I, Rozenbaum M, Toubi E et al. Treatment of refractory, symptomatic, hepatitis C virus related mixed cryoglobulinemia with ribavirin and interferon-alpha. J Rheumatol. 2000;27: Gisbert JP, Garcia-Buey L, Pajares JM, Moreno-Otero R. Prevalence of hepatitis C virus infection in B-cell non-hodgkin's lymphoma: systematic review and metaanalysis. Gastroenterology 2003;125: Silvestri F, Pipan C, Barillari G, Zaja F, Fanin R, Infanti L, et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in patients with lymphoproliferative disorders. Blood. 1996;87: Zignego AL, Ferri C, Giannelli F, Giannini C, Caini P, Monti M, et al. Prevalence of bcl- 2 rearrangement in patients with hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia with or without B-cell lymphomas.ann Intern Med. 2002;137: Vallisa D, Berte R, Rocca A, Civardi G, Giangregorio F, Ferrari B, et al. Association between hepatitis C virus and non-hodgkin's lymphoma, and effects of viral infection on histologic subtype and clinical course. Am J Med. 1999;106: Kami M, Hamaki T, Murashige N, Kishi Y, Kusumi E, Yuji K, Miyakoshi S, et al. Safety of rituximab in lymphoma patients with hepatitis B or hepatitis C virus infection. Hematol J. 2003;4: Nakajima H, Takagi H, Yamazaki Y, Toyoda M, Takezawa J, Nagamine T, et al. Immune thrombocytopenic purpura in patients with hepatitis virus infection. Hepatogastroenterology. 2005;52: Ramos-Casals M, Garcia-Carrasco M, Lopez-Medrano F, Trejo O, Forns X, López- Guillermo A, et al. Severe autoimmune cytopenias in treatment-naive hepatitis C virus infection:clinical description of 35 cases. Medicine (Baltimore). 2003;82: Lambrech trw,bonkovsky HL.Hemochromatosis and porphyria. Semin Gastrointest Dis. 2002;13: Bonkovsky HL, Poh-Fitzpatrick M, Pimstone N, Obando J, Di Bisceglie A, Tattrie C, et al. Porphyria cutanea tarda, hepatitis C, and HFE gene mutations in North America. Hepatology 1998;27: Pilli M, Penna A, Zerbini A, Vescovi P, Manfredi M, Negro F,et al. Oral lichen planus pathogenesis: A role for the HCV-specific cellular immune response. Hepatology. 2002;36: Karlsberg PL, Lee WM, Casey DL, Cockerell CJ, Cruz PD JR. Cutaneous vasculitis and rheumatoid factor positivity as presenting signs of hepatitis C virus-induced mixed cryoglobulinemia. Arch Dermatol : Bandi L. Renal manifestations of hepatitis C virus infection. Extrahepatic complications often are silent and thus overlooked. Postgrad Med. 2003;113:73-6, Johnson RJ, Gretch DR, Yamabe H, Hart J, Bacchi CE, Hartwell P, et al. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection.n Engl J Med. 1993: 18;328: Sabry AA, Sobh MA, Sheaashaa HA, Kudesia G, Wild G, Fox S, et al. Effect of combination therapy (ribavirin and interferon) in HCV-related glomerulopathy. Nephrol Dial Transplant. 2002;17: Yamabe H, Johnson RJ, Gretch DR, Fukushi K, Osawa H, Miyata M, et al. Hepatitis 141

154 142 C virus infection and membranoproliferative glomerulonephritis in Japan.J Am Soc Nephrol. 1995;6: Jefferson JA, Johnson RJ. Treatment of hepatitis C-associated glomerular disease. Semin Nephrol. 2000;20: D'Amico G, Fornasieri A. Cryoglobulinemic glomerulonephritis: a membranoproliferative glomerulonephritis induced by hepatitis C virus.am J Kidney Dis. 1995;25: Tarantino A, De Vecchi A, Montagnino G, Imbasciati E, Mihatsch MJ, Zollinger HU, et al. Renal disease in essential mixed cryoglobulinaemia. Long-term follow-up of 44 patients.q J Med. 1981;50: Alric L, Plaisier E, Thebault S, Péron JM, Rostaing L, Pourrat J, et al. Influence of antiviral therapy in hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic MPGN.Am J Kidney Dis. 2004;43: Clifford BD, Donahue D, Smith L, Cable E, Luttig B, Manns M, Bonkovsky HL. High prevalence of serological markers of autoimmunity in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 1995;21: Schiano TD, Te HS, Thomas RM, Hussain H, Bond K, Black M. Results of steroidbased therapy for the hepatitis C-autoimmune hepatitis overlap syndrome.am J Gastroenterol. 2001;96: Muratori L, Lenzi M, Cataleta M, Giostra F, Cassani F, Ballardini G, et al. Interferon therapy in liver/kidney microsomal antibody type 1-positive patients with chronic hepatitis C.J Hepatol. 1994;21: Tran A, Quaranta JF, Benzaken S, Thiers V, Chau HT, Hastier P, et al. High prevalence of thyroid autoantibodies in a prospective series of patients with chronic hepatitis C before interferon therapy. Hepatology. 1993;18(2): Mazziotti G, Sorvillo F, Stornaiuolo G, Rotondi M, Morisco F, Ruberto M, et al. Temporal relationship between the appearance of thyroid autoantibodies and development of destructive thyroiditis in patients undergoing treatment with two different type-1 interferons for HCV-related chronic hepatitis: a prospective study. J Endocrinol Invest ;27: Haddad J, Deny P, Munz-Gotheil C, Ambrosini JC, Trinchet JC, Pateron D,. et al. Lymphocytic sialadenitis of Sjogren's syndrome associated with chronic hepatitis C virus liver disease. Lancet. 1992;339: Forton DM, Allsop JM, Main J, Foster GR, Thomas HC, Taylor-Robinson SD. Evidence for a cerebral effect of the hepatitis C virus. Lancet. 2001;358: Heckmann JG, Kayser C, Heuss D, Manger B, Blum HE, Neundorfer B. Neurological manifestations of chronic hepatitis C.J Neurol. 1999;246:

155 HCV Enfeksiyonunun Doğal Seyri Dr. Mehmet Demir Hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonu dünya nüfusunun %3 ünü ilgilendiren, akut ve kronik hepatite, nadiren akut karaciğer yetmezliğine ve nadir olmayan bir şekilde siroz ve hepatosellüler kansere yol açan önemli bir sağlık problemidir. Hepatit C enfeksiyonunun doğal seyri, seyir üzerinde etkili olan gerek viral gerekse konağı ilgilendiren birçok faktör olduğundan, kişiler arasında büyük farklılık gösterir. Genel olarak akut hepatit C enfeksiyonunun %20 si iyileşmekte (spontan klirens), %80 i ise kronikleşerek kronik hepatit C (KHC) tablosu oluşturmaktadır. KHC de hastalığın seyri oldukça yavaş olup yıl gibi bir sürede hastaların %20 kadarında siroz görülmektedir. Siroz geliştikten sonra her yıl hastaların %3 ünde dekompansasyon, %1-4 ünde de hepatosellüler kanser oluşmaktadır (Şekil 1). Akut Hepatit C ve Kronikleşme Her hepatit C ile temas ve bulaşma enfeksiyona yol açmamaktadır. Kontaminasyon sonrası akut HCV gelişimi %16 olarak bildirilmiştir. Hepatit C virüsü bulaşması sonrası immün sistemden kaçabilen ve karaciğer hücresini enfekte eden virüs, karaciğerdeki doğal immün yanıt ile, çok erken dönemlerde, daha enfeksiyon kliniği oluşturmadan temizlenebilmektedir. Ancak bu doğal immün yanıttan da kaçan virüsler enfeksiyon kliniği oluşturacak düzeye ulaşana kadar çoğalırlar. İnkübasyon dönemi olarak tanımlanan bu dönem ortalama 50 (15-75) gün kadar sürer. Klasik seyirde preikterik dönem (transaminazlarda artış ve prodromal belirtiler, 1-2 hafta), ikterik dönem (sarılık, 4-6 hafta) ve iyileşme 143

156 Kronik HCV Akut hepatit C enfeksiyonu %30 %75-80 %15-20 iyileşme (Spontan Klirens) Kronik hepatit C enfeksiyonu %30 %40 %30 Durağan fibroz Yavaş ilerleyen fibroz Hızlı ilerleyen fibroz >20 yıl <20 yıl Bazılarında ömür siroza ilerlemeye yetmez Kompanse siroz (Kronik hepatit C hastalarının yaklaşık %20 si) %3/yıl %1-4/yıl Dekompanse siroz Hepatosellüler kanser %6,3/yıl Karaciğer transplantasyonu Ölüm %50/5 yıl Şekil 1: Hepatit C enfeksiyonunun doğal seyri dönemi ile enfeksiyonun doğal seyri tamamlanır. Ancak hastaların %75 i bu klinik seyri göstermez, hastalığı asemptomatik geçirir. Ayrıca hastaların %75 inde iyileşme olmaz ve doğal seyir tamamlanmaz, yani kronik hepatit C gelişir. Hepatit C enfeksiyonunun seyrinde akut karaciğer yetmezliği gelişme oranı tam olarak bilinmemekte ancak çok nadir olduğu düşünülmektedir. Hangi hasta- 144

157 HCV Enfeksiyonunun Doğal Seyri ların kronikleşeceğinin hangilerinin iyileşeceğinin (spontan klirens) önceden tahmin edilmesi mümkün değildir. Ancak kadınlarda ve gençlerde iyileşme daha fazla, buna karşılık erkeklerde ve yaşlılarda kronikleşme daha fazladır. Ayrıca teni siyah olanlarda, asemptomatik seyirli hastalarda, immünolojik sistemi baskılanmış olanlarda, koenfeksiyonu olanlarda, genotip 3 dışı genotipe sahip olanlarda, HLA-DRB1 ile DQB1 alellerine sahip olmayanlarda ve IL28B polimorfizmine sahip (T/T aleli) olanlarda kronikleşme daha sık görülmektedir. Akut HCV enfeksiyonu sırasında, yüksek viral yük (beyaz tenli hastalarda), HCV yapısal proteinlerine karşı nötralize edici antikorların yüksek düzeyde olmaması, HCV nin bağladıktan sonra hücre içine girişini nötralize edecek konak yanıtının olmaması, HCV ye özgü CD4 T-hücresi yanıt sürekliliğinin olmaması kronikleşme ile ilişkili bulunmuştur (Tablo 1). Kronik Hepatit C ve Siroza İlerleme KHC 6 aydan daha uzun süreli HCV RNA pozitifliği olarak tanımlanmaktadır. Tanı anında hastaların %20 sinde zaten siroz mevcuttur. KHC genel olarak Tablo 1: HCV enfeksiyonunun kronikleşmesi ile ilişkili faktörler Akut HCV enfeksiyonunun asemptomik seyri İleri yaş Erkek cinsiyet Siyah tenli olmak İmmünsupresyon Koenfeksiyon HLA-DRB1 ve DQB1 alellerine sahip olmamak IL28B polimorfizmi (T/T aleli) Genotip 3 dışı genotip Akut HCV sırasında Yüksek viral yük (teni beyaz olanlarda) HCV yapısal proteinlerine karşı nötralize eden antikorların yüksek düzeyde olmaması HCV bağladıktan sonra hücre içine girişini nötralize edecek konak yanıtının olmaması HCV-özgü CD4 T-hücresi yanıt sürekliliğinin olmaması 145

158 Kronik HCV yıllar süren bir yavaş progresyon gösterir. Hastaların yaklaşık dörtte birinin yıl sonra siroza ve hepatosellüler kansere ilerlediği düşünülmektedir. Ancak her hastada hastalığın ilerleme hızı aynı değildir. Hastaların yaklaşık 1/3 ünde hızlı progresyon olur ve 20 yıldan önce siroz gelişir; %40 ında ise hastalık yavaş ilerler. Bu hastaların bir kısmının ömrü siroz gelişimi için yetmez, 1/3 ünde ise hastalık durağan seyirlidir ve nadiren siroz gelişir (Şekil 1 ve Şekil 2). Ancak KHC nin hangi hastada hızlı hangi hastada yavaş seyir göstereceğini klinik olarak öngörmek mümkün değildir. Sonuç olarak KHC li hastaların %20 kadarında siroz gelişmektedir. Siroz gelişimini öngörmede en iyi parametre karaciğer biyopsisindeki fibroz ve enflamasyon bulgularıdır. Şiddetli enflamasyon ve köprüleşme fibrozu olanların hemen hepsinde 10 yıl içinde siroz gelişirken, orta şiddetli (limiting plate in yüzde %30 dan fazlasında enflamasyon içeren periportal fibroz) hastaların 20 yılda %90 dan fazlasında (%4,6/yıl) siroz gelişmektedir. Hafif şiddetli kronik hepatitlilerin (sadece portal enflamasyonu ya da fokal periportal genişlemesi olan ve fibrozu olmayanlar) ise %1.2/yıl ında siroz gelişmektedir. KHC nin doğal seyri üzerinde etkili olan birçok faktör tanımlanmıştır (Tablo 2). n= %33-Hızla fibrozis gösterenler %36-Orta hızla fibrozis gösterenler 3 FMetavir 2 %31-Yavaş hızda fibrozis gösterenler Süre (Yıl) Poynard T, et al. Lancet 1997;349: Şekil 2: Tedavi edilmeyen kronik hepatit C hastalarında karaciğer fibrozisinin ilerleyişi 146

159 HCV Enfeksiyonunun Doğal Seyri Tablo 2: KHC de fibroz üzerinde etkili faktörler Başlangıç fibrozunun ileri olması İleri yaş >40 Alkol kullanımı Koenfeksiyon (HBV, HIV, Şistozomiyazis) Teni beyaz olmak İmmünsüpresyon Metabolik KC hastalığı, İnsülin rezistansı, nonalkolik steatohepatit, diabetes mellitus, obezite, kilo alımı, hiperlipidemi, yağlı diyet Marihuana kullanımı Sigara kullanımı D vitamin yetmezliği <10 ng/ml Serum ALT düzeyinin yüksek seyretmesi Karaciğerde demir birikimi Erkek cinsiyet Muhtemelen östrojenin fibrogenezi engellemesi nedeniyle kadınlarda, erkeklere göre fibrozun progresyonu daha yavaş olmaktadır. İleri yaşlarda (40-55 yaşlarından sonra) edinilen HCV enfeksiyonunda kronikleşme daha fazladır ve fibroz daha hızlı gelişmektedir. Buna karşılık çocukluk döneminde edinilen enfeksiyonun kronikleşmesi ve siroz gelişimi daha nadirdir. Yaşlılarda fibrozun neden hızlı ilerlediği açık değildir, ancak yaşla oluşan karaciğer rejenerasyonunda ve immün sistemdeki değişiklikler ve telomer kısalması bunda rol oynayabilir. Genetik faktörler ve etnisite de fibroz gelişimini etkileyen faktörlerdir. Siyah tenli olanlarda, siyah tenli olmayanlara göre karaciğer histolojisi daha hafif şiddetlidir ve daha yavaş ilerleme gösterir. TGF beta1, TNF alfa, renin anjiyotensin aldesteron, IL28B, apolipoprotein E, kreatinin, vitamin D reseptörü, MTHFR 677T ve daha birçok gendeki polimorfizmlerin fibrozun ilerlemesinde rolü olduğu ileri sürülmüştür. Fibrozun ilerleyişi üzerinde en fazla etkisi olan faktörlerden biri karaciğer yağlanmasıdır. HCV insülin rezistansı ve diabetes mellitusa (ekstrahepatik manifestasyon) neden olduğundan, KHC li hastalarda karaciğer yağlanması sıktır. Ayrıca genotip 3 ile enfeksiyonda virüsün sitopatik etkisine bağlı 147

160 Kronik HCV olarak karaciğerde yağlanma olabilmektedir. Bunlardan bağımsız olarak hastanın kilo alması fibrozun ilerleyişini hızlandırmaktadır. Ayrıca yüksek kolesterollü diyetin karaciğer yağlanması ve fibrozun ilerleyişini artırdığı, statin kullanımının ise fibrozu yavaşlattığı gösterilmiştir. Dolayısıyla fibrozun ilerleyişi, KHC hastalarının ağır olmayan egzersiz yapması, kontrollü kilo vermesi ve diabetes mellitus ile hiperlipideminin kontrol altında tutulması ile yavaşlatılabilir. Karaciğerde demir birikimi de fibrozu hızlandırabilir. Ancak karaciğerde demir konsantrasyonunun azalmasının tedaviye yanıt ve fibroz gelişimi üzerine etkisi yoktur. Alkol kullanımı fibrozun ilerleyişini tetikleyen en önemli çevresel faktörlerden biridir. Alkol hepatite, yağlanmaya ve karaciğerde demir birikimine neden olarak fibrozun ilerleyişini hızlandırabilir. Bu etki düşük dozlarda bile (<20 gr/gün) görülmektedir. Ayrıca alkol HCV nin replikasyonunu da artırmaktadır. Dolayısıyla KHC hastaları kesinlikle alkol almamalıdır. Marihuana kullanımı da muhtemelen hepatik kanabinoid reseptörlerin sitimülasyonu üzerinden karaciğerde yağlanmaya neden olarak fibrozun ilerleyişini hızlandırmaktadır. Sigara kullanımı fibroz ve HCC riskini artırmaktadır. Bu nedenle sigara kullanan KHC li hastalara sigarayı bırakmaları şiddetle önerilmelidir. Düzenli günlük kahve tüketimi (günde 3 kupa bardağı veya daha fazla) fibrozun gelişimini yavaşlatır ve hepatosellüler kanser riskini azaltır. D vitamini yetmezliği (<10 ng/ml) ilerlemiş fibrozla ilişkilidir. İmmünsüpresif hastalarda (hipogamaglobülinemi, HIV ile koenfekte, karaciğer transplantasyonu veya kemik iliği transplantasyonu vb) immünsüpresyonu olmayanlara göre siroz gelişimi daha kısa sürede gerçekleşmektedir. Bir çalışmada kan yoluyla bulaşmada fibrozun, diğer yolla bulaşma olanlara göre daha hızlı ilerlediği öne sürülmüş ise de, başka çalışmalarla bu durum kanıtlanmamıştır. Yüksek transaminaz düzeyleri klinik pratikte sıklıkla karaciğerde nekroenflamasyon varlığının bir göstergesi olarak kullanılmaktadır, yüksek alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerine sahip KHC li hastalarda fibrozun ilerleyişi, normal ALT li KHC lilere göre daha hızlıdır. Ancak normal ALT düzeyleri fibrozun ilerlemediği anlamına da gelmemektedir, çünkü normal ALT li hastaların %20 sinde orta-şiddetli fibroz görülmektedir. Bazı viral faktörlerle hepatit C enfeksiyonu progresyonunun ilişkili olduğu bildirilmiştir. Genotip 1 ile ilgili veriler tartışmalıdır. Genotip 2 de sık hepatitik atak olması, genotip 3 ün de çoğu zaman steatozla birlikte olması nedeniyle siroza ilerlemenin daha sık olduğu ileri sürülmüştür. Ayrıca birden fazla genotiple enfekte olanlarda fibroz gelişiminin daha hızlı olduğu rapor edilmiş- 148

161 HCV Enfeksiyonunun Doğal Seyri tir. Ancak son dönemlerde fibrozun ilerleyişi ile genotip arasında bir ilişkili olmadığı görüşü daha fazla ağırlık kazanmıştır. Yüksek viral yükün fibrozun ilerleyişi ile ilişkisi bulunamamıştır. Sirozun Dekompansasyonu Siroz geliştikten sonra her yıl hastaların %3 ünde asit, sarılık, hepatik ensefalopati, varis kanaması ile karakterize, yaşam beklentisinin kısaldığı ve tedavi için artık karaciğer transplantasyonunun gerektiği dekompansasyon tablosu ortaya çıkmaktadır. Kompanse sirozlu hastalarda Child Pugh Turcot (CTP) skorunun 7 ve üzerinde olması, albümin ile trombosit düzeylerinde düşme ve AST/ ALT oranında artış olması dekompansasyon gelişeceğinin bir göstergesidir. Hepatosellüler Kanser Hepatosellüler kanserin görülme sıklığı 1980 den bu yana, özellikle gelişmiş ülkelerde, giderek artmaktadır. Bütün hepatosellüler kanserlerin yaklaşık 1/4 ünden HCV enfeksiyonu sorumludur, özellikle HCV nin endemik olarak görüldüğü Asya ülkelerinde bu ilişki daha fazladır. Hepatit B enfeksiyonunun aksine KHC de ileri fibroz gelişmeden HCC gelişmesi beklenmemektedir. Ancak Lok ve arkadaşları, ileri fibroza sahip ama siroz gelişmemiş KHC li hastalarda yıllık HCC gelişimini %0.8 olarak bildirmişlerdir. Bu oran siroz gelişmişlerde % /yıl olarak çok daha yüksek bildirilmiştir. Beş yıllık HCC gelişimi %7-30 arasında rapor edilmiştir. KHC tanısıyla izlenen hastalarda dekompansasyon gelişimi durumunda düşünülmesi gereken klinik tanılardan birisi de HCC olmalıdır. Ancak HCC daha sıklıkla hepatik dekompansasyon belirgin hale gelmeden önce karşımıza çıkmaktadır. Hatta sirozun ilk komplikasyonu olarak görülebilmektedir. KHC de HCC gelişimi için risk faktörleri, siroz gelişimi için söz konusu olan risk faktörlerinin benzeridir. İleri yaş, erkek cinsiyeti ve alkol alımının devamı iyi tanımlanmış risk faktörleridir. Tip 2 diyabet siroz gelişimi için bağımsız bir risk faktörüdür. Koenfeksiyon durumlarında sinerjistik etki oluşarak HCC gelişim riski artar. Genetiğin KHC de HCC gelişimine katkısı açısından veriler azdır, ancak majör histokompatibilite sınıf I polipeptid ile ilişkili sekans A da SNP (rs ) varyasyonun HCC gelişimi ile güçlü birlikteliği bildirilmiştir. 149

162 Kronik HCV Prognoz HCV enfeksiyonunun ABD de her yıl 8-13 bin ölümden sorumlu olduğu, HIV enfeksiyonundan daha fazla ölüme neden olduğu gösterilmiştir. KHC ve kompanse sirozda yaşam beklentisi iyi olmakla birlikte, dekompanse siroz ve HCC gelişen hastalarda beklenen yaşam süresi belirgin şekilde kısalmaktadır. Kompanse siroz hastalarında karaciğer transplantasyonu yapılmaksızın 5 yıllık sağkalım yaklaşık %80 iken, dekompanse sirozlularda %50 civarındadır. Ölüm veya karaciğer transplantasyonu sonlanım noktası olarak kabul edildiğinde, kompanse sirozlu hastaların yılda %4.5 i, dekompanse sirozlu hastaların yılda %6.3 ü bu sonlanım noktasına ulaşmaktadır. Trombositopeni, hipoalbüminemi, özofagus varis varlığı ve yaş bu sonlanım noktası ile bağımsız olarak ilişkili bulunmuştur. Kaynaklar 1. Chopra S, Clinical manifestations and natural history of chronic hepatitis C virus infection. Uptodate, last updated: Apr 30, Terrault N.A, Chopra S. Diagnosis and evaluation of chronic hepatitis C virus infection Uptodate, last updated: Mar 19, EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C J Hepatol Jul;63(1): doi: /j.jhep Epub 2015 Apr Wedemeyer H. Hepatitis C. Eds; Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease- 2 Volume Set, 10th Edition Yılmaz G. Kronik hepatitlerde invaziv ve invaziv olmayan testlerin karşılaştırılması. Eds Tabak F, Tosun S. Viral Hepatit İstanbul,

163 HCV Enfeksiyonu Tanısında Kullanılan Testler Dr. Mehmet Demir Hepatit C tanısal testleri iki geniş kategoriye ayrılır: 1. Serolojik testler, hepatit C antikorlarını saptamak için 2. Virolojik testler, HCV RNA yı saptamak ve ölçmek için Ayrıca tedaviyi ve prognozu belirleyebilmek için genotip tayini, karaciğer fibroz tayini için invazif ve noninvazif testler de yapılmaktadır. Serolojik testler tarama ve başlangıç tanısı için kullanılmaktadır; virolojik testler ise enfeksiyonu doğrulamak, tedavi yanıtını değerlendirmek ve anti-hcv nin saptanamadığı immünsüpresif hastalarda tanı için gereklidir. Serumda Hepatit C ye karşı gelişmiş antikorların saptanması için günümüzde 3. kuşak enzim immünoassay (ELİSA) yöntemi kullanılmaktadır. Rekombinan olarak elde edilen kor, NS3, NS4 NS5 antijenlerine karşı serumda oluşmuş antikorları saptar; semikantitatif ölçüm yapar ve sonuçlar negatif ya da pozitif olarak verilir. Üçüncü kuşak ELİSA testlerinde kronik hepatit hastalarında anti-hcv saptama duyarlılığı ve özgüllüğü >%99 dur. Bazen şüpheli anti-hcv pozitifliği durumunda doğrulama amacıyla immünoblot testlerden (RIBA) yararlanılabilir. Ancak 3. kuşak ELİSA testlerinin duyarlılığı ve özgüllüğü çok yüksek olduğundan, bu durumlara çok nadir rastlanmaktadır ve artık RIBA kullanılmamaktadır. Klinik pratikte bu durumda HCV RNA testi ile doğrulama yapılmaktadır. RIBA testi ELİSA da reaksiyon veren antikorların hangi özgül antijene karşı gelişmiş olduğunu da belirleyebilir ve bu özelliğiyle akut HCV tanısında kullanılabilir. Akut enfeksiyonda antikor titresinin düşük olması ve antikorların daha çok kor ve NS3 bölgesine (anti-22c ve antic33c) yönelmesi akut HCV yi destekler. 151

164 Kronik HCV Virolojik testler (nükleik asit testleri) geleneksel olarak kantitatif ve kalitatif olmak üzere iki kategoriye ayrılır. Klinik pratikte kalitatif testler kullanılmaktadır. Kalitatif, yüksek duyarlılıkta real-time HCV RNA testleri, virüsün replikasyonunu gösteren en ideal testlerdir. Dinamik saptanabilir test aralığı 1-7 log 10 gibi geniş olan testler tercih edilmelidir. Özellikle saptanabilir alt sınırı en az IU/ml olan testlerin seçilmesine özen gösterilmelidir, çünkü bazı tedavi yanıtına göre belirlenen tedavi rejimlerinde HCV RNA negatifliği 9 IU/ml nin altı olarak kabul edilmektedir. Kalitatif, yüksek duyarlılıkta real-time HCV RNA testleri, akut enfeksiyonun 1. ve 3. haftası gibi çok erken döneminde bile pozitif sonuç verir. Tedavi sırasında çok düşük düzeylerdeki pozitifliği bile saptayabilir. Dezavantajı farklı testlerin karşılaştırılabilir olmamasıdır. Bu nedenle tedavi izleminde HCV RNA hep aynı yöntemle test edilmelidir. Birimi IU/ml olmalıdır. Kopya/ml birimi ile hâlâ sonuçlar çıkabilmektedir. Birbirine kabaca çevrilebilir. 5.2 kopya/ml=1 IU/ml dir ancak bu oran her zaman sabit değildir (0.9 ile 5.2 gibi geniş bir oranda olabilir). HCV kor Ag de serumda saptanabilir ve ölçülebilir. HCV kor Ag miktarı ile HVC RNA paralellik gösterir. En önemli dezavantajı duyarlılığıdır. Bu nedenle tedavi yanıtını izlemede kullanımı uygun değildir. Ancak viremi varlığı için HCV RNA ya alternatif olabilir. HCV genotip birkaç yöntemle saptanabilir. En doğru test, PCR tekniği ya da HCV nin NS5 ya da E1 bölgesinin direkt sekans analiziyle yapılmaktadır, ancak bunların klinik pratikte kullanımı uygun değildir. HCV genotipi spesifik antikorlarla değerlendirilebilir ve bu değerlendirme direkt sekans analizi ile %90 uyumluluk gösterir. Sınırlı fragman boylu polimorfizm restricted fragment length polimorfizm, reverse hibridizasyon genotip spesifik problarla ya da HCV genomumun 5 noncoding bölgesinin PCR ile amplifikasyon testleriyle de saptanabilir. Bu testlerle %92-96 doğrulukla genotipler saptanabilmekte, özellikle genotip 1 yüksek doğrulukla belirlenmektedir. Yüksek mutasyon içeren bölgelerdeki çalışmalarda, kullanılan testlerden bağımsız olarak, alt tip saptamada %10-%25 oranında hatalar meydana gelebilmektedir. HCV genotipi için HCV genomunun 5 bölgesinin ters transkripsiyonu için genotip spesifik probların kullanıldığı A line (Inno-LIPA) testi en popüler ticari testtir. HCV Tanısında Klinik Yaklaşım Hepatit C enfeksiyonunun tanısında ilk adım, bazı özel hasta grupları dışında, HCV enfeksiyonundan şüphelenilen ya da riskli olan hastalarda HCV ye 152

165 HCV Enfeksiyonu Tanısında Kullanılan Testler karşı enzim immünoassay (ELİSA) yöntemiyle bakılan HCV ye karşı gelişmiş antikorların (anti-hcv) saptanmasıdır (Tablo 1). Günümüzde 3. kuşak ELİSA testlerinin duyarlılığı ve özgüllüğü oldukça yüksektir. Dolayısıyla anti-hcv negatif olan birisinde klinik pratikte HCV enfeksiyonu ekarte edilir. Ancak akut hepatit C enfeksiyonunun erken dönemlerinde, immünsupresif kişilerde (KBY, HIV ile koenfekte, immünsupresif tedavi alanlarda, agamaglobülinemi, hipogamaglobülinemi) anti-hcv negatif olabilir. Bu özel hasta gruplarının tanısında HCV RNA testinden yararlanılmalıdır. Anti-HCV kişi HCV ile karşılaştıktan sonraki en erken 8. haftada pozitifleşir, hastaların çoğu 2 ile 6 ay arasında pozitifleşmektedir. HCV ye karşı gelişmiş bu antikorların koruyuculuğu yoktur. Anti-HCV pozitifliği uzun yıllar pozitif kalır, spontan klirens ya da tedavi ile HCV nin klirensinden sonra giderek azalıp 5-20 yıl sonra kaybolabilir. ELİSA ile yüksek titrede pozitiflik (ELİSA oranı >9) virüsle karşılaşıldığını gösterir ancak akut, kronik ya da iyileşmiş bir enfeksiyonun ayırt edilmesini sağ- Tablo 1: Anti-HCV testi yapılması gereken hasta grupları İV ilaç ve madde kullanımı, İV olmayan madde kullanımı (illegal madde kullanım öyküsü bir kez olsa bile) Riskli cinsel ilişki öyküsü olanlar (eşcinseller, çoklu partneri olanlar, partneri HCV pozitif olanlar) HCV pozitif iğne batması ya da mukozal temas öyküsü olanlar Hemodiyaliz hastaları Anti-HCV pozitif annelerin çocukları Diş tedavisi ve tıbbi girişim öyküsü olanlar Dövme, piercing, toplu sünnet öyküsü olanlar Organ nakli yapılanlar, 1996 dan önce kan ve kan ürünleri alanlar İmmünsüpresif kişiler Koenfeksiyon (HBV, HIV) Açıklanmayan karaciğer hastalığı ve ALT yüksekliği olanlar Porfiria kutanea tarda, miks kriyoglobulinemi gibi HCV nin ekstrahepatik bulgusu olanlar Ailede HCV enfeksiyonu olanlar Ortak kapalı alanlarda yaşayanlar (hapishane, bakımevi vb) Riskli meslek grupları (Sağlık çalışanları, kuaförler, güzellik merkezleri vb) 153

166 Kronik HCV lamaz. Anti-HCV pozitif olan kişilerde HCV enfeksiyonunu gösterebilmek için (replikasyonunu göstermek için) HVC RNA test edilmelidir. Şayet HCV RNA pozitifliği varsa, hastanın kliniğine göre akut/kronik HCV enfeksiyonu tanısı konulur. Anti-HCV pozitif olanların yaklaşık %10 unda HCV RNA negatiftir. Bu durumda üç ay sonra test sonucu doğrulanmalıdır. Tekrar negatiflik saptanırsa, söz konusu hastada spontan klirens (kendiliğinden iyileşme) ya da tedavi ile HCV nin klirensi olduğu düşünülür. HCV RNA testlerinde nadiren kontaminasyona ya da teknik hataya bağlı olarak yalancı pozitiflik oluşabilmektedir. Tedaviye başlanmadan önce HCV genotipi belirlenmelidir. Genom kodlama özelliği bakımından %85 ten fazla benzerlik gösteren viral diziler genotipleri oluşturur. HCV de genotip sayısı 6, alt tip sayısı 70 in üzerindedir. Hastaların %5 inde birden fazla genotip saptanır. Son dönemlerde alt tiplerin belirlenmesi de önemli hale gelmiştir. Genotip 1 alt tiplerinin (1a/1b) belirlenmesi özelikle önemlidir çünkü farklı yanıt oranları vardır, dirence farklı genetik bariyerler oluştururlar ve tedavi kararını etkileyebilirler. Tedavi öncesi karaciğer hastalığının derecesi de araştırılmalıdır. Prognozun ve tedavi rejiminin belirlenmesi için siroz hastalarının saptanması özellikle önemlidir. Klinik ve laboratuvar verileri ile karaciğer sirozu ya da ileri fibroz düşünülen hastalarda (trombositopeni, AST/ALT oranının yükselmesi, dalak büyüklüğü, özofagus varisi vb) ayrıca fibroz evresini belirlemek gereksizdir. KC hastalığının derecesi öncelikle noninvazif testlerle belirlenmelidir. Noninvazif testler (fibroscan ve serum göstergeleri) siroz ve fibrozu olmayanların yüksek bir doğruluk oranıyla belirlenmesini sağlamaktadır. Ancak orta dereceli fibrozu saptamada bu testlerin güvenliliği sınırlıdır. Bunlara ek olarak fibroscanin kullanımı da sınırlı ve pahalıdır. İnterkostal mesafesi kısa olan, asitli, yağlı karaciğerde testin tanısal gücü azalmaktadır. MRI elastografi son dönemlerde geliştirilen bir yöntemdir; obez ve asitli hastalarda da uygulanabilmesinin yanı sıra üç boyutlu görüntülerle organın viskoelastik parametrelerinin daha iyi değerlendirilmesini mümkün kılar. Tanısal duyarlılığı ve özgüllüğü %99 %98 olarak bildirilmiştir; fibroz evresi azaldıkça bu oranlar azalmaktadır. Fibroscanden daha üstün olduğu ileri sürülmüştür, ancak oldukça pahalıdır. Serum belirteçlerinin tek tek veya birlikte kullanılmasıyla da fibrozun saptanmasına çalışılmıştır. Hepascore, fibrometer, fibrotest/actitest, PGA indeks gibi rutinde kullanılmayan birtakım parametrelerle de fibroz tahmini yapılabilir ama APRI ve FIB-4 gibi rutinde kullanılan basit parametrelerle de fibroz öngörülebilir. Ancak bu serum belirteçleriyle fibrozun öngörülmesinin ortak sorunu, diğer noninvazif yöntemlerde olduğu gibi, ara fibroz evrelerinin (metavir 2, 3) ayrımının yapılamamasıdır. Buna karşılık, 154

167 HCV Enfeksiyonu Tanısında Kullanılan Testler siroz ya da fibroz olmadığını tatmin edici oranda öngörebilmektedirler. APRI skorlama sisteminin (AST, ALT ve PLT ile hesaplanır) fibrozu belirlemede duyarlılığı %77, özgüllüğü %72 dir. İleri derecede fibrozun %51 ini, sirozun da %81 ini tespit edebilmektedir. APRI >1.5 ise ileri fibroz için pozitif prediktif değer %88, APRI <2 ise siroz için negatif prediktif değer %93 dür. FIB-4 skoru yaş, AST, ALT ve trombosit sayısıyla hesaplanır. FIB-4 skorunun 1.45 in altında olmasının fibrozun olmadığını, >3.25 olmasının ise belirgin fibrozu göstereceği kabul edilmiştir. FIB-4 skoru <1.45 in ileri fibroz için negatif prediktif değeri %90 olarak bildirilmiştir. FIB-4 skoru >3.45 in ileri fibroz için duyarlılığı %97, pozitif prediktif değeri %65 olarak rapor edilmiştir. FIB-4 skoru ile %86 doğrulukla karaciğer biyopsisinden kaçınılabileceği öne sürülmüştür. Karaciğer histopatolojik incelemesi için karaciğer biyopsisi referans yöntemdir. Ancak invazif bir yöntemdir ve her ne kadar karaciğer biyopsisinin ciddi komplikasyon riski 1/ gibi düşük bir değerde bildirilmiş de olsa %0.009-%0.01 oranında mortalite riski bulunmaktadır. Kronik hepatit C de karaciğerin her tarafının diffüz bir şekilde etkilenmediği düşünülürse, tek bir biyopsi örneği gerçek fibrozu ve nekroenflamasyonu yansıtmamaktadır. Ayrıca örneklem hatası olabilir ve örneğin kapsüle yakın yerden alındığı biyopsilerde daha fazla miktarda fibroz görülebilir. Yeterli miktarda biyopsi alınmaması, değerlendiren patologlar arasında her ne kadar standardize edilmiş olmasına rağmen (metavir, Ishak vb) farklılıklar olması (kişiye bağımlı, subjektif değerlendirme) da karaciğer biyopsisinin diğer sakıncalarıdır. Günümüzün gerek uluslararası kılavuzlarda, gerek ulusal kılavuzlarda, gerekse de sağlık uygulama tebliğinde KHC li hastalara rutin karaciğer biyopsisi önerilmemektedir. KHC li hastalarda karaciğer biyopsisi ancak nedeni belli olmayan veya diğer potansiyel karaciğer hastalıklarını (otoimmün hepatit, alkolik hepatit, nonalkolik steatohepatit vb) değerlendirmek için uygulanmalıdır. Kaynaklar 1. Chopra S, Clinical manifestations and natural history of chronic hepatitis C virus infection. Uptodate, last updated: Apr 30, Terrault N.A, Chopra S. Diagnosis and evaluation of chronic hepatitis C virus infection Uptodate, last updated: Mar 19, EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C J Hepatol Jul;63(1): doi: /j.jhep Epub 2015 Apr Wedemeyer H. Hepatitis C. Eds; Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease- 2 Volume Set, 10th Edition Yılmaz G. Kronik hepatitlerde invaziv ve invaziv olmayan testlerin karşılaştırılması. Eds Tabak F, Tosun S. Viral Hepatit İstanbul,

168 Kronik HCV Enfeksiyonunda Antiviral Tedavinin Amaçları Dr. Belkıs Ünsal Dünyada yaklaşık 160 milyon kişi HCV enfeksiyonu ile kronik olarak enfektedir. Doksanlı yılların başından beri kan donörlerinin taranmasına rağmen yılları arasında anti-hcv prevalansında % artış olmuştur. HCV taşıyıcı bu hastaların %15-40 ında, yaşam süreleri içinde siroz gelişir ve karaciğer hastalığına bağlı komplikasyonlardan, özellikle de HCC den hastalar kaybedilebilir. Kronik HCV lilerin yine yaklaşık %1-5 inde sistemik vaskülit ve B lenfoma gibi ekstrahepatik bulgular gelişir. Hepatit C aynı zamanda insülin direnci, tip 2 diyabet ile karaciğer yağlanması ve ateroskleroz gibi diğer metabolik anormalliklerle de ilişkilidir. Esas olarak antiviral tedavi karaciğer komplikasyonlarını ve HCV ilişkili mortaliteyi önlemede etkilidir. Diğer yandan bu tedavi, ekstrahepatik bulguları da ortadan kaldırabilir. Günümüz kılavuzlarında, kronik HCV enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığı bulunan bütün hastalarda, kontrendikasyon yoksa, antiviral tedavi düşünülmesi önerilmektedir. HCV enfeksiyonunun doğal seyrinde üç majör dönüm noktası vardır: Kronik enfeksiyonun gelişmesi, sirozun gelişmesi ve siroza bağlı komplikasyonların gelişmesi. Antiviral tedavinin primer amacı kronik enfeksiyonu eradike etmek, yavaşlatmak ve mümkünse durdurmaktır. Virüs eradike edildiğinde gelişebilecek olan dekompanse siroz ve hepatosellüler karsinomaya bağlı karaciğerle ilişkili ölümler önlenebilecektir. Kalıcı viral yanıt (tedavinin bitiminden sonraki 12. veya 24. haftalarda kanda virüsün olmaması) HCV enfeksiyonunun iyileştiğini gösteren, mükemmel bir belirteçtir. Daha geç dönemde nüks oluşması çok nadir görülür. 156

169 Kronik HCV Enfeksiyonunda Antiviral Tedavinin Amaçları Antiviral tedavinin tamamlanmasını izleyen 24. haftada serumda HCV RNA nın negatif olduğu hastaların uzun dönem izlem çalışmalarında vakaların %98 inden fazlasında kalıcı yanıt doğrulanmıştır (1,2). Kalıcı viral yanıt (KVY) hepatik enflamasyonda azalma ve fibroziste gerileme ile de birliktedir (Şekil 1). Tedavi edilen hastaların yaşam kalitelerinde yükselme de gösterilmiştir (3). İleri fibrozisi olan hastalarda bile antiviral tedaviden sonra karaciğere bağlı ölümlerde ve hepatik dekompansasyonda belirgin azalmalar gözlenebilmektedir (4,5,6). Antiviral tedaviye yanıt veren hastalarda HCC insidansında azalma olduğu saptanmıştır (7). Kalıcı viral yanıtın sağlandığı ileri fibrozisli ve karaciğer sirozlu hastaların yaşam sürelerinde uzama gösterilmiştir (8). Bunun aksine, standart IFN veya Pegile IFN bazlı tedavilerle viral klirensin sağlanamadığı, 3-4 yıl düşük doz IFN-α idame tedavisi alan hastalarda hastalık progresyonu, hepatik dekompansasyon ve HCC gelişiminin önlenemediği gösterilmiştir (9). Kronik HCV si tedavi edilmemiş kompanse sirozlu hastalarda HCC, asit ve ölüm/transplantasyonunun yıllık insidansı Tablo 1 de gösterilmektedir (11). Bu tabloda HCV için herhangi bir tedavi almamış olan kompanse sirozlu hasta sonuçlarını gösteren altı çalışma verilerinin özeti sunulmaktadır. Bu veriler, an F4 F3 F2 F Tedavi öncesi Tedavi sonrası Şekil 1: Antiviral tedaviyle kalıcı virolojik yanıt oluşmuş olan 38 Kr. HCV li hastada sirozdaki gerileme (10). 157

170 Kronik HCV Tablo 1: Kronik HCV si tedavi edilmemiş kompanse sirozlu hastalarda HCC, asit ve ölüm/transplantasyonunun yıllık insidansı Çalışma Gramenzi ve ark. (12) Mazzella ve ark.(13) Okanoue ve ark.(14) Shiratori ve ark. (15) Kobayashi ve ark.(16) Fattovich ve ark.(17) Toshikuni ve ark. (18) Bruno ve ark. (19) Sangiovanni ve ark. (20) Hastalar, n İzleme Ortalama (yıl) HCC (%) Asit (%) Ölüm/ transplantasyon (%) _ _ tiviral tedaviden bağımsız olarak HCV ye bağlı siroz seyrini göstermektedir. Yine bu verilere dayanılarak sirozlu hastalarda HCC, dekompanse karaciğer hastalığı ve ölüm oranları sırasıyla yıllık (yüzde olarak) 2.5-7, 2-4, 3-7 olarak saptanmıştır. HCV nin Yaşam Döngüsü ve Tedavi Hedefleri Enfeksiyon, HCV nin hedef hücreye adsorpsiyonu ve girişi ile başlar (Şekil 2) (21,22). Adsorpsiyon ve giriş, zarf proteinleri E1/E2 ile hücresel reseptörler arasındaki kompleks etkileşimle olmaktadır (23). Virüsün hücreye girişi ile zarf proteinleri, endoplazmik retikulumun membranına yapışarak HCV RNA yı sitoplazma içine salgılarlar. HCV genomu, 9.6 kb lik bir RNA molekülüdür ve yaklaşık 3100 amino asitlik büyük bir poliprotein sentezler. HCV poliprotei- 158

171 Kronik HCV Enfeksiyonunda Antiviral Tedavinin Amaçları tutunma ve giriş heparan sülfat, LDL-reseptörü transport ve egzositoz birleşme ve paketlenme glikoprotein maturasyonu poliprotein işlemi replikasyon kompleksinin oluşumu (+)RNA ( )RNA (+)RNA (-) RNA dan uygunsuz (+) RNA sentezi CD81, SRB1, Claudin-1, Occludin (+)RNA soyunma ve RNA salınması IRES aracılıklı poliprotein translasyonu Şekil 2: HCV nin yaşam döngüsü. Oklar, antiviral tedavi hedeflerini göstermektedir (1) Hücreye giriş inhibitörleri, (2) Translasyon inhibitörleri, (3) Posttranslasyon işlem inhibitörleri, (4) Replikasyon inhibitörleri (5), Çevirme ve paketleme inhibitörleri (22,23). ninin translasyonu sırasında ve sonrasında konakçı ve viral proteazlar tarafından işlenmesiyle yapısal (striktürel) ve yapısal olmayan (NS: non-striktürel) olgun HCV proteinleri üretilir. NS proteinleri NS2, NS3, NS4, NS4B, NS5A ve NS5B dir. Yapısal proteinler ise kor proteinleri, E1, E2 ve p7 dir (Şekil 3). HCV nin yapısal proteinleri, poliproteinin ilk 191 amino asitinde bulunan ve nükleokapsiti oluşturan kor (C) bölgesi, HCV nin hücreye girişinde rolü olan E1 ve E2 zarf proteinleri ve p7 polipeptitidir (NS2 sistein proteazının endoplazmik retikulum lümenine translokasyonundan sorumlu polipeptit) (Şekil 4). E1 ve E2 proteini tip1 transmembran glukoproteinleridir. Zarf proteinlerinin eksikliği ya da mutasyonu ile ilgili deneysel çalışmalar, enfektivite için şart olduklarını göstermiştir (24). HCV, yeni (de novo) enfeksiyonun devamı ve enfekte hücrelerin eliminasyonuyla sonuçlanır. Virüsün yüksek olan yeni enfeksiyon oranı ve yeni enfeksiyonun bloke edilmesi, HCV tedavisi için ümit vericidir. E2 proteini içindeki direkt olarak hipervariabl bölge (HVR1) antikorlarının ya da direkt N-terminal E1 bölge antikorlarının konakçı hücrenin tanınmasını ve adsorpsiyonunu inhibe ettiği gösterilmektedir (25,26). Bundan 159

172 Kronik HCV HCV poliproteini translasyon esnasında ve sonrasında poliprotein işlemi NS2/3 sistein proteaz NS3/4A serin proteaz Kor Zarf glikoproteinler Proteaz Serin proteaz Helikaz Membran ağı RNA bağımlı RNA polimeraz iyon kanalı Serin proteaz kofaktörü IFN direnci Yapısal proteinler Yapısal olmayan proteinler (NS) Şekil 3: HCV poliprotein ve posttranslasyonel poliprotein işlemleri Şekil 4: HCV proteinlerinin yapısı ve membranla ilişkileri (30). 160

173 Kronik HCV Enfeksiyonunda Antiviral Tedavinin Amaçları dolayı zarf proteinleri, antiviral tedavi için potansiyel hedeflerdir. Ancak zarf protein sekansları özellikle hipervariabl bölgede yüksek bir değişkenlik (variability) gösterirler ve bu nedenle spesifik inhibitörlerin geliştirilmesi güçtür. NS proteinleri arasında RNA bağımlı RNA polimeraz, hidrofilik bir fosfoprotein olan NS5A ve NS3 serin benzeri proteaz HCV matürasyonunda ve replikasyonunda görev yapan enzimlerdir ve bu yüzden anti-hcv moleküllerinin geliştirilmesinde en önemli hedef bölgeleri oluşturmaktadırlar (Şekil 7). Yakın zamana kadar HCV enfeksiyonunun standart tedavisi pegile interferon (pegifn) ve ribavirin (RBV) kombinasyonu idi. Bu ilaçların konakçı immün faktörlerini etkileyerek viral replikasyonu durdurucu etkileri, az miktarda da direkt antiviral etkileri vardır (27,28). PegIFN ve RBV tedavisi pahalı ve pek çok yan etkisi olan bir tedavi olmasına karşılık sınırlı etkili bir tedavidir. Bu tedaviyle kalıcı virolojik yanıt (KVY) oranları genotip 1 hastalarda %50 nin altındadır (29). IFN ve RBV tedavisinin yan etkilerinin fazla, etkinliğinin ise az olması nedeniyle yeni antiviral ajanlar geliştirilmiştir. Bunlar, direkt etkili antiviraller (DAA) olarak adlandırılırlar. DAA nın ilk ikisi, HCV proteaz inhibitörleri olan telaprevir (TLV) ve boseprevirdir (BOC) yılında FDA onayı alan bu ilaçlardan sonra bunlardan daha etkili ve daha iyi tolere edilebilen DAA ajanlar geliştirilmiştir. Geliştirilen bu DAA ajanlar ile son birkaç yıl içinde HCV tedavisinde önemli adımlar atılmıştır. Yüksek etkililik göstermesi, başka ilaçlarla etkileşiminin ve yan etkilerinin minimuma indirilmesi ve çok iyi tolere edilmesi, dirence karşı yüksek genetik bariyere sahip olması ve maliyetin düşük olması bu ilaçlarla ilgili istenilen özelliklerdir. Bu özellikleri taşıyan, onaylanmış ya da yakın zamanda onaylanması beklenen replikaz bileşiklerinin yapısı ve membranla ilişkileri Şekil 4 te gösterilmektedir (30). NS3-4A Kompleksi NS3 ve kofaktörü NS4A kompleksi nonkovalen bir komplekstir. NS3, 70-kDa ağırlığında multifonksiyonel bir proteindir ve bunlardan biri N-terminalinin 1/3 ünde bir serin proteazı, diğeri C terminalinin 2/3 ünde bir RNA helikaz/ NTP azdır. Her iki enzim aktivitesi de iyi tanımlanmıştır. NS3-4A kompleksi, birinci ve ikinci jenerasyon proteaz inhibitörlerinin hedefidir (Şekil 5). Proteaz inhibitörlerinin potansiyellerinin yüksek olmasına karşılık kullanımlarında bazı dezavantajlar vardır. Oldukça spesifiktirler, HCV nin farklı genotiplerinde NS3 proteaz amino asit dizilimlerinde anlamlı farklılıklar olduğu için proteaz inhibitörleri her HCV genotipine karşı aynı oranda etkili değildir. Ayrıca HCV 161

174 Kronik HCV Şekil 5: NS3/4A proteazın yapısı yüksek bir replikasyon kapasitesine sahip olduğu için direnç gelişimi bu grup DAA için önemli bir sorundur. Genetik direnç bariyeri bu grup ilaçlar için düşüktür. Bu sorunların giderilmesi için daha yüksek genetik bariyere sahip ve daha fazla genotipe etkili 2. jenerasyon proteaz inhibitörleri geliştirilmiştir ve bu konudaki çalışmalar sürmektedir (Şekil 7). NS5A İnhibitörleri NS5A, bir fosfoproteindir. NS5A fosforilasyonun rolü ayrıntılarıyla bilinmemekle birlikte, en iyi bilinen özelliği interferon alfa üzerindeki potansiyel etkisidir. Hem viral RNA replikasyonunda hem de konakçı hücrenin fizyolojisinin modülasyonunda anahtar rol oynar. Bu sınıfın ilk DAA sı olan BMS in (daklatasvir) hücre kültüründe değişik genotiplere sahip replikonlar üzerinde etkili olduğu, IFN ve diğer DAA larla birlikte pozitif bir sinerjistik etki yarattığı bilinmektedir (31-33). Bu nedenle değişik sınıftan DAA lar ile birlikte kullanılabilir ancak proteaz inhibitörlerinin olduğu gibi NS5A inhibitörlerinin de düşük genetik bariyer nedeni ile direnç sorunları vardır (Şekil 7). NS5B İnhibitörleri NS5B RdRp (RNA bağımlı RNA polimeraz) inhibitörleri HCV replikasyon döngüsünde temel bir rol oynar ve ilaç tedavisi için ideal bir hedeftir (Şekil 6). 162

175 Kronik HCV Enfeksiyonunda Antiviral Tedavinin Amaçları Şekil 6: NS5B RNA'ya bağımlı RNA polimerazın yapısı Yapısal Proteinler Yapısal olmayan proteinler C E 1 E2 P Y N S2 NS3 4A NS4 B NS5A NS5B 5 UTR 3 UTR Kor Zarf Serine Proteaz Ns3 Proteaz RNA bağımlı Sistein Proteaz RNA polimeraz NS3-4a Proteaz İnhibitörleri Telaprevir Boseprevir Simeprevir Faldaprevir Asunaprevir GS GS ABT-450 MK-5172 Sovaprevir ACH-2684 NS5A İnhibitörleri Daklatasvir Ledipasvir ABT-267 GS ACH-3102 PPI-68 GSK Samatasvir MK-8742 Polimeraz İnhibitörleri Nükleos(t)id nonnükleos(t)id Merisitabin Tegobuvir Sofosbuvir ABT -333 VX-135 Deleobuvir IDX BMS ACH-3422 PPI -383 GS -938 GS GS6620 TMC TMC ABT-333 VCH-759 GS9190 Şekil 7: HCV genomu ve anti-hcv molekülleri 163

176 Kronik HCV NS5B polimeraz inhibitörlerinin iki sınıfı vardır. Bunlar nükleos(t)id polimeraz inhibitörleri (NI) ve nonnükleos(t)id polimeraz inhibitörleridir (NNI). HCV nin tüm genotiplerine karşı etkilidirler ve yüksek genetik bariyere sahiptirler. Polimerazın korunmuş olan aktif bölgesinde oluşacak mutasyonların dirence neden olabileceği düşünülse de, mutant HCV nin viral dayanıklılığı azaldığı için NI lere direnç genel olarak oldukça düşüktür. Sofosbuvir, FDA onayı alan bir DAA dır ve NS5B polimerazıdır. NNI lerine direnç, NI lere karşı gelişen dirence göre çok daha yüksektir (Şekil 7). Kaynaklar 1. Swain MG, Lai MY, Shiffman ML, et al.: A sustained virologic response is durable in patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa-2a and ribavirin. Gastroenterology. 2010;139: Manns MP, Pockros PJ, Norkrans G, et al.: Long-term clearance of hepatitis C virus following interferon-2b or peginterferon-2b, alone or in combination with ribavirin. J Viral Hepat. 2013; 20: Vera-Llonch M, Martin M, Aggarwal J, et al.: Health-related quality of life in genotype 1 treatment-naive chronic hepatitis C patients receiving telaprevir combination treatment in the ADVANCE study. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38: Veldt B, Heathcote E, Wedemeyer H, et al.: Sustained virologic response and clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis. Ann Intern Med. 2007; 147: Cardoso AC, Moucari R, Figueiredo-Mendes C, et al.: Impact of peginterferon and ribavirin therapy on hepatocellular carcinoma: Incidence and survival in hepatitis C patients with advanced fibrosis. J Hepatol. 2010; 52: Van der Meer AJ, Wedemeyer H, Feld JJ, et al.: Is there sufficient evidence to recommend antiviral therapy in hepatitis C? J Hepatol Ogawa E, Furusyo N, Kajiwara E, et al.: Efficacy of pegylated interferon alpha-2b and ribavirin treatment on the risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C: A prospective, multicenter study. J Hepatol. 2013; 58: Van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al.: Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis.jama ;308: Di Bisceglie AM, Shiffman ML, Everson GT, et al.: Prolonged therapy of advanced chronic hepatitis C with low-dose peginterferon. N Engl J Med. 2008; 359: D Ambrasio R, Aghemo A,Rumi MG et al.a morphometric and ımmunohistochemical study to assess the benefit of a sustained virological response in hepatitis C virus patients with cirrhosis.hepatology.2012;56: Shiffman ML.Chronic Hepatitis C Advances in Treatment Promise For The Future. 12. Gramenzi A,Andreone P,Fiorino S,et al.impact of interferon therapy on the naturel history of hepatitis C virus related cirrhosis. Gut.2001;48: Mazzella G, Accogli E, Sottili S,et al.algha interferon treatment may prevent hepatocellular carsinoma in HCV-related liver cirrhosis. J Hepatol.1996;24:

177 Kronik HCV Enfeksiyonunda Antiviral Tedavinin Amaçları 14. Okanoue T, Itoh Y, Minami M, et al. Interferon therapy lowers the rate of progression to hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C but not significantly in an advance stage:a retrospective study in 1148 patients. Viral Hepatitis Therapy Study Group.J Hepatol.1999;30: Shiratori Y, Ito Y, Yokosuka O, et al. Antiviral therapy for cirrhotic hepatitis C: association with reduced hepatocellular carcinoma development and improved survival. Ann Intern Med. 2005;142: Kobayashi M, Ikeda K, Hosaka T, et al. Natural history of compensated cirrhosis in the Child-Pugh class A com-pared between 490 patients with hepatitis C and 167 with B virus infections. J Med Virol. 2006;78: Fattovich G, Pantalena M, Zagni I, Realdi G, Schalm SW, Christensen E. Effect of hepatitis B and C virus infections on the natural history of compensated cirrho-sis: a cohort study of 297 patients. Am J Gastroenterol. 2002;97: Toshikuni N, Izumi A, Nishino K, et al. Comparison of outcomes between patients with alcoholic cirrhosis and those with hepatitis C virus-related cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol. 2009;24: Bruno S, Zuin M, Crosignani A, et al. Predicting mor-tality risk in patients with compensated HCV-induced cirrhosis: a long-term prospective study. Am J Gastroenterol. 2009;104: Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P, et al. The natural history of compensated cirrhosis due to hepatitis C virus: a 17-year cohort study of 214 patients. Hepatology. 2006;43: Moradpour D, Penin F, Rice CM. Replication of hepatitis C virus. Nat Rev Microbiol. 2007;5(6): Pawlotsky et al. Gastroenterology 2007;132: 23. Lemon SM, McKeating JA, Pietschmann T, Frick DN, Glenn JS, Tellinghuisen TL, et al. Development of novel therapies for hepatitis C. Antiviral Res. 2010;86(1): Appel N, Schaller T, Penin F, Bartenschlager R. From structure to function: new insights into hepatitis C virus RNA replication. J Biol Chem. 2006;281(15): Rosa D, Campagnoli S, Moretto C, Guenzi E, Cousens L, Chin M, et al. A quantitative test to estimate neutral-izing antibodies to the hepatitis C virus: cytofl uorimet-ric assessment of envelope glycoprotein 2 binding to target cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93(5): Triyatni M, Saunier B, Maruvada P, Davis AR, Ulianich L, Heller T, et al. Interaction of hepatitis C virus-like particles and cells: a model system for studying viral binding and entry. J Virol. 2002;76(18): Sen GC. Viruses and interferons. Annu Rev Microbiol.2001;55: Lau JY, Tam RC, Liang TJ, et al. Mechanism of action of ribavirin in the combination treatment of chronic 29. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology. 2009;49(4): Moradpour D, Penin F. Hepatitis C virus proteins: from structure to function. Curr Top Microbiol Immunol 2013;369: Gish RG, Meanwell NA.The NS5A replication complex inhibitors:difference makers?clin Liver Dis 2011;15: Gao M,Nettles RE,BelemaM,et al.chemical genetics strategy identifies an HCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect. Nature2010;465: Asselah T.NS5A inhibitors:a new breakthrough fort he treatment of chronic hepetitis c.j Hepatol 2011;54:

178 Özel Hasta Gruplarında HCV Enfeksiyonunun Tedavisi Dr. Birol Baysal Hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonu kronik karaciğer hastalığının en önemli nedenlerinden biridir (1). Dünyada yaklaşık 150 milyon kişide kronik HCV enfeksiyonu bulunduğu, ancak birçoğunun kendilerindeki bu enfeksiyondan habersiz olduğu tahmin edilmektedir (2) e kadar, pegile interferon (PegIFN)-α + ribavirin kombinasyonu kronik hepatit C tedavisinde ana seçenek olmuştur (3). Bu tedavi kombinasyonu ile, HCV genotip 1 ile enfekte hastalarda yaklaşık %40-50 oranlarında kalıcı viral yanıt (KVY) elde edilmiştir (3-4) yılında, telaprevir ve boseprevir HCV genotip 1 enfeksiyonlu hastaların tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Bu iki ajan birinci kuşak, direkt etkili antiviral (DEA) ilaçlardır. Her ikisi de HCV NS3-4A serin proteaz inhibisyonu ile etki ettiklerinden, proteaz inhibitörü olarak adlandırılırlar. Ancak hem telaprevir hem de boseprevirin PegIFN-α ve ribavirin ile kombine olarak kullanılması gerekmektedir. Tedavi naif, genotip 1 hastalarda telaprevir ve boseprevir içeren bu üçlü kombinasyonlarla yaklaşık %65-75 oranında KVY elde edilmiştir (4-9). Ancak bu kombinasyon yeterli kalıcı viral yanıt oranına sahip olmaması, yüksek yan etki profili, interferon (IFN) ve ribavirin ile birlikte kullanılma gerekliliği gibi nedenlerle ideal bir tedavi rejimi olamamıştır yılında üç yeni DEA ilaç HCV enfeksiyonunun tedavisi için lisans almış ve kombinasyon tedavilerinin ana parçası olmuştur. Sofosbuvir bir pangenotipik NS5-B polimeraz inhibitörü, simeprevir genotip 1 ve 4 e karşı etkili ikinci kuşak NS3-4A proteaz inhibitörü, daklatasvir ise bir pangenotipik NS5A inhibitörüdür. 166

179 Özel Hasta Gruplarında HCV Enfeksiyonunun Tedavisi Bu üç ilacın tedavi kombinasyonlarına katılmasıyla yaklaşık % lere varan KVY oranlarına ulaşılmış ve IFN içermeyen yeni tedavi rejimleri oluşmuştur (10-12). HCV enfeksiyonuna bağlı dekompanse siroz olan, karaciğer nakli sonrası HCV enfeksiyonu nüks eden, son dönem böbrek hastalığı bulunan, hemoglobinopati ve kanama bozukluğu gibi hastalıkları olan özel hasta gruplarında PegIFN-α + ribavirin kombinasyon tedavileri sürekli sorun olmuştur. Telaprevir ve boseprevir içeren üçlü tedavi seçenekleri hem yoğun ilaç etkileşimleri, hem de PegIFN-α ve ribavirin kullanılması nedeniyle sorun oluşturmaya devam etmiştir. DEA ilaçları içeren ancak IFN içermeyen yeni tedavi rejimleriyle elde edilen yüksek KVY oranları göz önüne alındığında, bu hasta gruplarında daha başarılı sonuçlar elde edileceği düşünülmektedir. Ciddi Karaciğer Hastalığı Olanlarda Hepatit C Tedavisi Karaciğer Nakli Endikasyonu Olmayan Dekompanse Sirozlu Hastalarda Tedavi Karaciğer nakli, son dönem karaciğer hastalığı olan kişilerde ideal tedavi seçeneğidir. Ancak bazı hastalar, bu tedavi seçeneğinden tıbbi, sosyal, ekonomik veya sağlık sistemindeki sorunlar yüzünden yararlanamamaktadırlar. Karaciğer nakli bekleme listesinde olmayan dekompanse sirozlu hastalarda kronik hepatit C tedavisinin başlıca amacı karaciğer fonksiyonlarında ve sağkalımda düzelme elde etmektir. Sirozu ve portal hipertansiyonu olan hastalarda 48 haftalık sofosbuvir + ribavirin tedavisini değerlendiren Afdhal N. ve arkadaşlarının çalışmasında (13) tedavi yanıtının mükemmel olduğu ve karaciğer fonksiyonu testlerinde hafif düzelmeler sağlandığı saptanmıştır. Uzun vadedeki klinik yararlar ve bu tedavinin portal hipertansiyon üzerindeki etkisi bildirilmemiştir. Diğer bir çalışmada HCV genotip 1 veya 4 ile enfekte dekompanse siroz hastalarında (Child-Pugh-Turcotte-CPT- skoru 12) 12 veya 24 hafta süreyle ribavirin ile birlikte sabit doz sofosbuvir+ledipasvir kombinasyonunun güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir (14). KVY oranları 12 ve 24 haftalık tedavi sonrasında sırasıyla %87 ve %89 bulunmuştur. Tedavi, CPT-CPT- B ve CPT- CPT- C siroz hastalarında eşit ölçüde etkili olmuştur. Bilirubin, albümin ve INR değerlerinde ve bunların sonucu olarak da MELD (Model for End Stage Liver Disease) ve CPT- skorlarında anlamlı düzelmeler elde edilmiştir (14). Bu ön sonuçlar, dekompanse siroz hastalarının bu tedavi rejiminden yararlandıkla- 167

180 Kronik HCV rını göstermektedir. Ancak tedavi kararı alınırken sağkalıma etki edebilecek diğer hastalıklar göz önünde bulundurulmalıdır. Daha ileri karaciğer hastalığı (CPT-skoru >12) olan dekompanse siroz hastalarında veriler sınırlıdır European Association for Study of Liver (EASL) kılavuzunda (4) karaciğer nakli endikasyonu olmayan dekompanse sirozlu hastalar için aşağıdaki tedavi önerileri sunulmuştur: i. Karaciğer nakli listesinde yer almayan, komorbiditeleri olmayan, dekompanse siroz hastalarının (CPT-B ve CPT-C, skoru 12) hafta sofosbuvir + ribavirin kombinasyonu (genotip 2) ile veya ribavirin ile birlikte sabit doz sofosbuvir+ledipasvir kombinasyonu (genotip 1, 4, 5 ve 6) ile veya sofosbuvir ve daklatasvir kombinasyonu (tüm genotipler) ile 12 hafta süreyle tedavisi önerilmektedir. ii. Ribavirin kullanımı kontrendike ya da ribavirin tedavisine toleransı kötü olan dekompanse siroz hastalarının ise ribavirinsiz sabit doz sofosbuvir+ledipasvir kombinasyonu veya sofosbuvir + daklatasvir kombinasyonu ile 24 hafta süreyle tedavisi önerilmektedir. Karaciğer Nakli Endikasyonu Olmayan HCC li Hastalarda Tedavi HCV bütün dünyada hepatosellüler karsinomun (HCC) önde gelen nedenidir. Siroz hastalarında HCC görülme sıklığı yıllık %1-7 oranındadır (15). Risk, diğer faktörlerin yanında fibrozun şiddeti ile ilişkilidir. KVY nin hem tüm nedenlere hem de karaciğere bağlı mortalitede ve HCC riskinde azalma ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (15-16). Ancak bu çalışmalar retrospektiftir ve IFN içeren tedaviler ile elde edilen sonuçlara dayanmaktadır. IFN içermeyen yeni tedavi rejimleriyle elde edilen yüksek KVY oranları göz önüne alındığında, HCC rezeksiyonu veya ablasyonu sonrasında nüks riskini bu tedavi rejimleriyle azaltma olasılığı bulunmaktadır (17). Karaciğer Nakli Endikasyonu Olan Hastalarda Tedavi Son dönem karaciğer hastalığı olan kişilerde karaciğer nakli en önemli tedavi seçeneğidir. Ancak kronik hepatit C hastalarında karaciğer nakli sonrası hepatit C nüksü beklenen bir sorundur (18). Karaciğer nakli bekleyen hastalarda HCV enfeksiyon tedavisinin birbirini bütünleyen iki amacı vardır: tüm olgularda nakil sonrasında hepatit C nüksünü önlemek ve dekompanse karaciğer hastalığı olan kişilerde nakil öncesinde karaciğer fonksiyonunda düzelme sağlamak. Ayrıca karaciğer fonksiyonunun düzelmesi bazı hastaların listeden çıkmasını sağlayabilmektedir (19). 168

181 Özel Hasta Gruplarında HCV Enfeksiyonunun Tedavisi Yakın zamanda yayımlanmış olan bir çalışmada (20), genotip 1 veya 4 enfeksiyonu olan, sirozlu 61 hasta karaciğer naklinden önce sofosbuvir + ribavirin ile 48 hafta tedavi edilmiştir ve bunların 46 sına daha sonra nakil yapılmıştır. Nakil zamanında HCV RNA düzeyi <25 IU/ml olan 43 hastanın 30 unda (%70) nakil sonrası KVY12 saptanmıştır, yani enfeksiyon nüksetmemiştir. Bu hastalarda nakil öncesi saptanamayan HCV RNA süresi ( 30 gün süreyle saptanamayan HCV RNA) yanıtın en iyi pozitif prediktif faktörü olmuştur (20). Başka bir çalışmada (11) genotip 1, karaciğer nakli bekleyen kompanse (CPT-A) sirozlu 164 hastada PegIFN-α + ribavirin ve sofosbuvir 12 hafta süreyle uygulanmış ve hastaların %85 inde SRV4 saptanmıştır. IFN içermeyen kombinasyonlar bulunmadığında karaciğer nakli bekleyen kompanse siroz hastalarının PegIFN-α + ribavirin ve sofosbuvir ile tedavi edilebileceği bildirilmiştir. Bir çalışmada da 12 ya da 24 hafta süreyle ribavirin ile birlikte sabit doz sofosbuvir+ledipasvir kombinasyonu, kompanse (CPT-A) ya da dekompanse (CPT-B ve C, skor <12) sirozlu genotip 1 ve 4 hastalarda değerlendirilmiştir (14). CPT-A hastalarında %95 in üzerinde KVY12 oranları, CPT-B ve C hastalarında sırasıyla %88 (50/57) ve %88 lik (37/42) KVY12 oranları saptanmıştır (14). Tedaviden sonraki 4. haftada, MELD skorları CPT-B hastalarının %64 ünde (34/53) ve CPT-C hastalarının %70 inde (28/40) 1 ila 8 puan düşmüştür. Bu kombinasyonun güvenlik profilinin iyi olduğu ve ölüm dahil advers olayların çalışma ilaçları ile ilişkisi olmadığı belirlenmiştir (14). Çalışma, karaciğer nakli bekleyen hastalarda antiviral tedavinin etkisini değerlendirmek üzere spesifik olarak tasarlanmamış olsa da, veriler bu kombinasyonun bekleme listesindeki kompanse ve dekompanse siroz hastalarında kullanımını desteklemektedir. Poordad F. ve ark. çalışmalarında ritonavir ile güçlendirilmiş paritaprevir, ombitasvir ve dasabuvir ile ribavirin kombinasyonunun genotip 1 kompanse siroz hastalarındaki etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmişlerdir (21). Bu çalışmaya karaciğer nakli bekleyen ileri karaciğer hastalığı ve portal hipertansiyonu olan kompanse sirozlu hastalar alınmıştır. Trombosit sayısı <100,000/ ml olan hastalarda KVY12 oranları 12 ve 24 haftalık tedavi süresi kollarında sırasıyla %89 ve %97 bulunmuştur. Albümin düzeyi <3,5 g/dl olan hastalarda ise KVY oranları sırasıyla %84 ve %89 olarak saptanmıştır (21). Dolayısıyla, bekleme listesindeki kompanse siroz ve HCC li hastalarda bu kombinasyonun uygulanması da düşünülebilinir. Ribavirinli veya ribavirinsiz sofosbuvir + simeprevir kombinasyonu, önemli sayıda siroz hastasını içeren gerçek yaşam verileriyle değerlendirilmiştir (11). HCV genotip 1 enfeksiyonlu ve kompanse sirozlu hastalarda KVY4 %90 oran- 169

182 Kronik HCV larında, dekompanse sirozlu hastada ise iyi bir güvenlik profili ile birlikte %75 oranlarında saptanmıştır. Ancak dekompanse siroz hastalarında simeprevir yüksek ilaç konsantrasyonlarına ulaşabildiğinden, bu grup hastalarda simeprevir kullanımı önerilmemektedir. Bu verilere dayanılarak EASL 2015 kılavuzunda (4) karaciğer nakil endikasyonu olan hastalarda aşağıdaki tedavi önerileri sunulmuştur: i. Karaciğer nakli bekleyen hastalarda, nakil sonrası hepatit C nüksünü önleyebildiğinden antiviral tedavi endikedir. Nakilden önce tedavi kürünü tamamlayabilmek ve viral yükü negatifleştirmek için tedavi mümkün olan en kısa sürede başlatılmalıdır. Çünkü tedavi süreçleri karaciğer fonksiyonunda önemli düzeyde düzelme ve belirli olguların nakil listesinden çıkarılmasını sağlayabilir. ii. Karaciğer nakli bekleyen hastalar ribavirin ile birlikte IFN içermeyen bir rejimle, prensipte 12 veya 24 hafta süreyle veya pratik olarak karaciğer nakline kadar tedavi edilmelidir. iii. HCC nedeni ile nakil bekleyen, karaciğer fonksiyonu korunmuş hastalar (CPT-A): a. Sofosbuvir + ribavirin kombinasyonu ile hafta süreyle (genotip 2), b. Sabit doz sofosbuvir + ledipasvir kombinasyonu ile birlikte ribavirin kullanılarak 12 hafta süreyle (genotip 1, 4, 5 veya 6), c. Ritonavir ile güçlendirilmiş paritaprevir, ombitasvir ve dasabuvir ile birlikte ribavirin kullanılarak 12 hafta (genotip 1b) veya 24 hafta (genotip 1a) süreyle, d. Ritonavir ile güçlendirilmiş paritaprevir ve ombitasvir ile birlikte ribavirin kullanılarak 12 hafta süreyle (genotip 4), e. Sofosbuvir + simeprevir kombinasyonu ile birlikte ribavirin kullanılarak 12 hafta süreyle (genotip 1 ve 4), f. Sofosbuvir + daklatasvir kombinasyonu ile birlikte ribavirin kullanılarak 12 hafta süreyle (tüm genotipler) tedavi edilmelidir iv. IFN içermeyen kombinasyonlar mevcut değilse, karaciğer nakli bekleyen kompanse (CPT-A) siroz hastaları PegIFN-α + ribavirin ve sofosbuvir ile 12 hafta süreyle tedavi edilmelidirler. v. Karaciğer nakli bekleyen dekompanse siroz hastaları (CPT-B veya C) a. Sofosbuvir + ribavirin kombinasyonu ile hafta süreyle (genotip 2), b. Sabit doz sofosbuvir+ledipasvir kombinasyonu ile birlikte ribavirin 170

183 Özel Hasta Gruplarında HCV Enfeksiyonunun Tedavisi kullanılarak 12 hafta süreyle (genotip 1, 4, 5 veya 6), c. Sofosbuvir + daklatasvir ile birlikte ribavirin kullanılarak 12 hafta süreyle (tüm genotipler) tedavi edilmelidir. Ancak CPT-C siroz >12 puan veya MELD skoru >20 olan hastalarla ilgili veriler sınırlıdır. Sağkalımın en üst düzeye çıkarılması açısından tedavinin optimal zamanı (nakilden önce, nakilden sonra) hâlâ tartışmalıdır ve birey bazında değerlendirilmesi gerekir. Karaciğer nakli bekleyen dekompanse siroz hastalarında bildirilen güvenlik verilerinin sınırlı olması nedeniyle sık klinik ve laboratuvar değerlendirmeleri yapılması önerilir. Karaciğer Nakli Sonrası Nüks Olan Hastalarda Tedavi Karaciğer nakli sırasında HCV RNA sı pozitif olan hastalarda nakil sonrası HCV enfeksiyon nüksü önemli bir sorundur (18). HCV ile ilişkili karaciğer hastalığının süreci, karaciğer nakli olan hastalarda hızlanır ve bu hastaların yaklaşık üçte birinde, nakil sonrası 5 yıl içinde siroz geliştirir (22-23). Nakilden bir yıl sonra akut kolestatik hepatit gelişen hastalar ya da orta ve ileri derecede fibrozu olan hastalar veya portal hipertansiyonu olan hastalar greft kaybı bakımından yüksek risk altındadır ve acilen antiviral tedavi başlanması gerekir (24-25). PegIFN-α + ribavirin ile tedavi düşük KVY oranları sağlar ve karaciğer nakli alıcıları tarafından kötü tolere edilir. Telaprevir ya da boseprevir eklendiğinde genotip 1 ile enfekte hastalarda KVY oranları %60-70 e yükselir ama sık ortaya çıkan yan etkiler tedavinin ana güçlüğünü oluşturur. Ayrıca, ilaçlar arası etkileşimlerin önüne geçebilmek için kalsinörin inhibitörlerinin dozlarında ayarlamalar gerekir. Yine de HCV klirensinin gerek greft gerekse hasta sağkalımı üzerinde olumlu etkisinin olduğu gösterilmiştir (26-27). Karaciğer nakli sonrası HCV nüksü olan hastalarda IFN içermeyen bir rejimin güvenliliğini ve etkililiğini değerlendiren ilk çalışmada, sofosbuvir + ribavirin kombinasyonu 24 hafta süreyle kullanılmıştır (28). Bu kombinasyon mükemmel bir güvenlik profiliyle %70 lik KVY12 oranı sağlamıştır. Sofosbuvir ile takrolimus veya siklosporin arasında önemli etkileşim olmadığından kalsinörin inhibitörü dozunda ayarlamalar gerekmemiştir. Bir başka çalışmada, 12 ya da 24 hafta süreyle sabit doz sofosbuvir + ledipasvir kombinasyonu ile birlikte ribavirin kullanımının etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir (29). Bu çalışmaya alınan olgular önceden tedavi görmemiş veya tedavi deneyimi olan, tüm fibroz aşamalarındaki (F0 F4), 171

184 Kronik HCV HCV genotip 1 veya 4 enfeksiyonlu hastalardır. KVY oranları F0-F3 hastalarda %97 (108/111), CPT-A hastalarda %96 (49/51) ve CPT-B hastalarda %84 (37/44) bulunmuştur. CPT-C 8 hastanın 5 i (%62) KVY ye ulaşmıştır. Tedavilerin 12 ile 24 haftalık olanları arasında etkililik bakımından herhangi bir fark olmamış ve mükemmel bir güvenlik profili saptanmıştır. Bağışıklık sistemi sağlam hastalardaki gibi, viral klirens elde edilen CPT-A ve B hastaların büyük çoğunluğunda tedaviden sonraki 4. haftadaki MELD skorlarında düzelme olmuştur (29). Ritonavir ile güçlendirilmiş paritaprevir, ombitasvir ve dasabuvir kombinasyonu ile birlikte ribavirinin 24 hafta süreyle uygulandığı 34 HCV genotip 1 karaciğer nakil hastasında antiviral etkililik ve güvenlilik değerlendirilmiştir (30). Bu çalışmadaki olguların hiçbiri nakil öncesinde tedavi almamıştır ve F0 ile F2 fibrozu olan hastalardır. Biri hariç hepsi KVY12 ye ulaşmış, hastaların sadece %6 sında ciddi yan etkiler, %17 sinde anemi bildirilmiştir. Ritonavir ve paritaprevir ile takrolimus ya da siklosporin arasında ilaç etkileşimleri nedeniyle tedavi döneminde doz ayarlamaları gerekmiştir. Gerçek yaşam verilerine dayanan, ribavirinli ya da ribavirinsiz sofosbuvir + simeprevir kombinasyonu ile 12 hafta süreli tedavi verileri bildirilmiştir. HCV genotip 1 ile enfekte hastaların %91 inde (60/66) KVY12 ye ulaşılmıştır. Bu hastaların çoğu önceden tedavi görmüştür ve üçte birinde ileri fibroz veya kompanse siroz vardır. KVY oranı, ileri fibrozlu genotip 1a hastalarda biraz daha düşük bulunmuştur (31). Çoğunluğu tedavi deneyimli hastalardan oluşan, yarısından fazlasında da siroz bulunan gerçek yaşam verilerinin değerlendirildiği TARGET çalışmasında, sofosbuvir + simeprevir kombinasyonu %90 lık (61/68) bir KVY4 oranı sağlamıştır (32). Nakil sonrası hastalarda sofosbuvir + daklatasvir kombinasyonuyla tedavi konusundaki veriler azdır ve bunların da büyük bölümü küçük gerçek yaşam gruplarına aittir. Kolestatik hepatit gelişen hastaların da dahil olduğu nakil sonrası nüks hastalarının %90 ından fazlasında KVY ye ulaşılmıştır ve genel olarak bu tedavi rejimi iyi tolere edilmiştir (33). Bu verilere dayanarak EASL 2015 kılavuzunda (4) karaciğer nakli sonrası nüks olan hastalarda aşağıdaki tedavi önerileri sunulmuştur: i. Nakil sonrasında HCV enfeksiyon nüksü olan bütün hastalarda tedavi düşünülmelidir. Nakilden bir yıl sonra akut kolestatik hepatit veya orta ve ileri derecede fibroz olması veya portal hipertansiyon varlığı hızlı hastalık progresyonunu ve greft kaybını öngörür ve acil antiviral tedavi başlanması gerekliliğine işaret eder. ii. Nakil sonrasında HCV nüksü olan hastalar, ribavirin ile birlikte IFN içer- 172

185 Özel Hasta Gruplarında HCV Enfeksiyonunun Tedavisi meyen bir rejimle 12 veya 24 hafta süreyle tedavi edilmelidir. iii. Nakilden sonra sirozu olmayan veya kompanse (CPT-A) sirozu olan hastalar: a. Sofosbuvir + ribavirin kombinasyonu ile 12 hafta süreyle (genotip 2), b. Sabit doz sofosbuvir + ledipasvir kombinasyonu ile birlikte ribavirin kullanılarak 12 hafta süreyle (genotip 1, 4, 5 veya 6), c. Sofosbuvir + daklatasvir kombinasyonu ile birlikte ribavirin kullanılarak 12 hafta süreyle (tüm genotipler), immün sistemi baskılayıcı ilacın dozunda ayarlama gerekmeksizin tedavi edilebilirler. iv. Nakilden sonra sirozu olmayan veya kompanse (CPT-A) sirozu olan hastalar: a. Ritonavir ile güçlendirilmiş paritaprevir, ombitasvir ve dasabuvir kombinasyonuyla birlikte ribavirin kullanılarak 12 hafta (genotip 1b) ya da 24 hafta (genotip 1a) süreyle, b. Ritonavir ile güçlendirilmiş paritaprevir ve ombitasvir kombinasyonu ile birlikte ribavirin kullanılarak 12 (siroz olmayan, genotip 4) veya 24 hafta (siroz olan, genotip 4) süreyle, c. Sofosbuvir + simeprevir kombinasyonu ile birlikte ribavirin kullanılarak 12 hafta süreyle (genotip 1 ve 4), immün sistemi baskılayıcı ilacın dozunda ayarlama yapılarak ya da sofosbuvir + simeprevir kombinasyonunda siklosporin A kullanımdan kaçınılarak tedavi edilebilirler. v. Dekompanse (CPT-B veya C) sirozlu hastalar: a. Sofosbuvir + ribavirin kombinasyonu 12 hafta süreyle (genotip 2), b. Sabit doz sofosbuvir + ledipasvir kombinasyonu ile birlikte ribavirin kullanılarak 12 hafta süreyle (genotip 1, 4, 5 veya 6), c. Sofosbuvir + daklatasvir kombinasyonu ile birlikte ribavirin kullanılarak 12 hafta süreyle (tüm genotipler) tedavi edilmelidirler. Bu hastalarda ribavirin 600 mg/gün dozunda başlanabilir ve toleransa göre dozda daha sonra ayarlama yapılabilir. vi. Sofosbuvir + ribavirin, sofosbuvir + ledipasvir ya da sofosbuvir + daklatasvir ile birlikte kullanılan takrolimus veya siklosporin için herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir. vii. Karaciğer nakli olan kişilerde simeprevir konsantrasyonları önemli ölçüde arttığından, simeprevir ile siklosporinin bu hasta grubunda eşzamanlı kullanılması önerilmemektedir. Takrolimus ve sirolimus ile birlikte simeprevir kullanımında herhangi bir doz değişikliği gerekli değildir. Ancak serum konsantrasyonları düzenli olarak izlenmelidir. 173

186 Kronik HCV viii. Ritonavir ile güçlendirilmiş paritaprevir, ombitasvir ve dasabuvir kombinasyonu kullanılırken, takrolimus dozu haftada bir 0.5 mg veya üç günde bir 0.2 mg şeklinde ayarlanmalı, siklosporin A dozu ise daha önce verilen günlük dozun beşte biri şeklinde düzenlenmelidir; 5 mg/gün prednizon dozlarına müsaade edilmektedir ama mtor inhibitörlerinin kullanımı önerilmez. HIV/HCV Koenfeksiyonu Olan Hastalarda Tedavi HCV/HIV koenfeksiyonu olan hastalarda, tek başına HCV enfeksiyonu olan hastalara kıyasla son evre karaciğer hastalığına ilerleme daha hızlıdır ve HCV RNA düzeyleri daha yüksektir (34-35). HIV/HCV koenfeksiyonu olan kişilerde PegIFN-α + ribavirin tedavisine yanıt, HCV monoenfeksiyonu olanlara oranla daha düşüktür; bu gözlem koenfeksiyonlularda başlangıç RNA sının daha yüksek oluşuyla açıklanmaktadır (36-37). Ancak HIV/HCV koenfeksiyonlu hastalarda DEA ilaçlarla elde edilen tedavi yanıtları HCV monoenfeksiyonu olan kişilere benzerdir (38-39). Dolayısıyla, HIV/HCV koenfeksiyonlu kişilerde tedavi önerileri, HIV ilaçları ile DEA ilaçlar arası etkileşime dikkat etme koşuluyla, tek başına HCV enfeksiyonu olan kişilerdeki ile aynıdır. HIV/HCV koenfeksiyonlu hastaların sofosbuvir + ledipasvir kombinasyonuyla tedavisindeki başlıca sorun, tenofovir nefrotoksisitesindeki artıştır. Tenofovir serum düzeyleri sofosbuvir ile ledipasvirin birlikte kullanımında yükselmektedir (40). Sağlıklı gönüllülerde, ritonavir ile güçlendirilmiş paritaprevir, ombitasvir ve dasabuvir kombinasyonu ile birlikte efavirenz, emtrisitabin ve tenofovir kombine edildiğinde, ALT yükselmeleri ile birlikte gastrointestinal ve nörolojik yan etkiler meydana gelmiştir. Yine bu kombinasyon ile birlikte rilpivirin kullanıldığında da ilaç etkileşimi oluşmuştur. Bu nedenle rilpivirin ve efavirenz ile birlikte ritonavir ile güçlendirilmiş paritaprevir, ombitasvir ve dasabuvir kombinasyonu kullanılmamalıdır (41-42). Klinik çalışmalar rilpivirin, raltegravir veya efavirenz ile birlikte tenofovir ve emtrisitabini içeren antiretroviral tedavi gören HCV genotip 1 veya 4 enfeksiyonu ve HIV enfeksiyonu olan kişilerde sofosbuvir/ledipasvirin kullanımının güvenilirlik ve etkinliğini ortaya koymuştur. Bu hasta grubunda sofosbuvir/ledipasvirin 12 hafta süre ile kullanımı önerilmektedir (43-44). HCV genotip 2 veya 3 enfeksiyonu olan HIV/HCV koenfekte hastaların tedavisi, HIV enfeksiyonu olmayan kişiler için önerilenlere benzer şekilde 174

187 Özel Hasta Gruplarında HCV Enfeksiyonunun Tedavisi düzenlenmelidir (38,45). Bu grup hastada izin verilen antiretroviral rejimler arasında tenofovir ve emtrisitabin ile birlikte efavirenz, raltegravir veya ritonavir ile güçlendirilmiş atazanavir veya ritonavir ile güçlendirilmiş darunavir veya rilpivirin kombinasyonları yer almıştır. Genotip 2 ve genotip 3 için sırasıyla %89 ve %84 oranlarında yüksek SVR 12 başarısı elde edilmiştir ve tedavi genellikle iyi tolere edilmiştir. Sonuç olarak antiretroviral ve DEA ilaç etkileşimleri tedaviye başlanmadan önce değerlendirilmelidir. HIV lı hastaların hekimleri ile konuşarak gerektiğinde ilaçlar arası geçişler yapılmalıdır. HCV tedavisine olanak tanımak için antiretroviral tedaviye ara verilmemelidir. HBV/HCV Koenfeksiyonu Olan Hastalarda Tedavi HBV/HCV koenfeksiyonu olan hastalarda HBV DNA düzeyi genellikle düşüktür veya saptanamaz düzeydedir. HCV enfeksiyonu genellikle kronik hepatik aktivitenin temel nedenidir. Hastalar hem HBV hem de HCV nin replikasyonu açısından dikkatle değerlendirilmeli ve hepatit delta virüs enfeksiyonu açısından taranmalıdır. HBV/HCV koenfeksiyonu olan hastalarda HCV RNA saptandığında, tek başına HCV enfeksiyonundakiyle aynı kurallar izlenerek tedavi düzenlenmelidir. KVY tek başına HCV enfeksiyonunun tedavisinde elde edilen oranlara benzer düzeydedir (4). HCV RNA düzeyinde düşme olurken veya negatifleşmesi sonrasında potansiyel olarak HBV reaktivasyonu riski mevcuttur (46). Hastada HCV RNA ile birlikte HBV DNA da önemli düzeyde saptanırsa, HCV tedavisi ile eşzamanlı olarak hepatit B enfeksiyonu için nükleozid/nükleotid analog tedavisi de başlanmalıdır. HBV DNA yüksek, anti-hcv pozitif ancak HCV RNA negatif ise hasta HBV enfeksiyonu açısından PegIFN-α ve/veya nükleozid/nükleotid analogları ile tedavi edilmelidir (47). Yeni DEA ilaçların kronik hepatit C tedavisinde başarısı göz önüne alındığında HBV/HCV koenfeksiyonu olan hastalarda benzer yüksek SVR oranları elde edilmesi beklenen bir sonuçtur. Ancak yeni proteaz inhibitörlerinden simeprevir ile tenofovir yan etki riskini artırabilir. Dolayısıyla, HCV tedavisi için simeprevir içeren kombinasyonlar kullanılırken HBV tedavisi olarak tenofovir alan hastalarda GFR ve tübüler fonksiyon sıklıkla izlenmelidir ve bu doğrultuda tenofovir dozlarında ayarlama yapılmalıdır (4) 175

188 Kronik HCV Hemodiyaliz Hastalarında Hepatit C Tedavisi HCV enfeksiyonu, hemodiyaliz hastalarında sıktır. HCV enfeksiyonu bu hastalarda hem tüm nedenlere bağlı hem de karaciğer hastalığı ile ilişkili mortalitede artışa neden olabilir. Ancak hemodiyaliz hastalarında kardiyovasküler olaylar, HCV durumundan bağımsız biçimde başlıca ölüm nedeni olma özelliğini korumaktadır. Bu nedenle bir diyaliz hastasının antiviral tedavi adayı olup olmadığı, aynı anda var olan hastalıklarının değerlendirmesi yapılarak belirlenmelidir, çünkü prognoz üzerinde karaciğer hastalığının etkisi daha geri planda olabilir. HCV ile bağlantılı karaciğer hasarı, immünsüpresyon ile hızlanabilir. Bu nedenle böbrek nakli adayı olan bütün hemodiyaliz hastalarında nakil öncesi antiviral tedavi düşünülmelidir. Ribavirinin bu popülasyonda kullanımı sorunlara neden olabilmektedir. Dolayısıyla ribavirin dozlarının, hemodiyaliz sonrası alınan 200 mg/gün veya gün aşırı 200 mg ya da haftada üç kez 200 mg şeklinde hastaya göre ayarlanması önerilir. Bu tedavi sürecinde hematopoetik destek yapılması önem taşır. Hemodiyaliz hastaları tedavi edilirken ribavirin ile ilişkili anemi konusunda dikkatli olunmalı ve eğer başlangıçtaki hemoglobin düzeyin 10 g/dl nin altındaysa ribavirin verilmemelidir (4). PegIFN-α2a karaciğer ve PegIFN-α2b böbrekler yoluyla temizlenir. Teorik olarak kronik böbrek hastalarında PegIFN-α2b serum düzeylerinde artış beklenirken klinik olarak fark bildirilmemiştir. Son dönem böbrek hastalığı (GFR ml/dak) olan kişilerde PegIFN-α2a nın haftada bir kez 135 ug kullanımı önerilir (48-49). Henüz elimizde IFN suziçermeyen tedavi rejimlerinin hemodiyaliz hastalarındaki farmakokinetik özelliklerini, tedavi emniyetini ve etkinliğini açıklayacak yeterli veri yoktur. Son EASL kılavuzunda (4) HCV enfeksiyonlu hemodiyaliz hastalarında DEA ilaçların kullanımı için aşağıdaki tedavi önerileri sunulmuştur: i. Hemodiyaliz hastaları IFN içermeyen, mümkünse ribavirin de içermeyen bir kombinasyonla siroz olmayan hastalarda 12 hafta süreyle veya sirozlu hastalarda 24 hafta süreyle tedavi edilmelidir. ii. Simeprevir, daklatasvir ve ritonavir ile güçlendirilmiş paritaprevir, ombitasvir ve dasabuvir kombinasyonu hepatik metabolizma ile temizlenir ve şiddetli renal hastalığı olan kişilerde kullanılabilirler. iii. Sofosbuvir, GFR değeri <30 ml/dk veya son dönem böbrek hastalığı olan kişilerde daha fazla veri elde edilene kadar kullanılmamalıdır. 176

189 Özel Hasta Gruplarında HCV Enfeksiyonunun Tedavisi iv. Diyalize giren hastalarda DEA lar için doz ayarlamasının gerekli olup olmadığı bilinmemektedir. Dolayısıyla bu ilaçlar şiddetli böbrek hastalığı olan kişilerde son derece dikkatli kullanılmalıdır. Karaciğer Dışı Solid Organ Alıcılarında Hepatit C Tedavisi Böbrek nakli gruplarında gerçekleştirilen çalışmalarda, HCV pozitifliğinin renal greft fonksiyonu ve hasta yaşam süresi üzerine olumsuz etkileri olduğu gösterilmiştir (4) Siroz, böbrek nakli sonrasında kötü prognoz ve sağkalım süresi açısından önemli bir tahmin faktörü olduğundan, böbrek nakli adayı olan bütün HCV pozitif hastalarda karaciğer fibrozunun değerlendirilmesi önerilir (19). Sirozu ve portal hipertansiyonu olan, HCV tedavisinin başarısız olduğu (ya da bu tedaviye uygun olmayan) hastalarda tek başına böbrek nakli yapılması önerilmez, karaciğer ve böbrek naklinin birlikte yapılması düşünülmelidir (50). IFN içeren tedavi renal greft reddine yol açabileceğinden bu hastalarda IFN içermeyen rejimlerin kullanımı düşünülmelidir. Mümkün olan durumlarda, potansiyel renal alıcılarına, nakil listesine almadan önce antiviral tedavi uygulanmalıdır. Bu hastalar IFN içermeyen ve mümkünse ribavirin de içermeyen bir rejimle, eğer hastada siroz mevcut değilse 12 hafta süreyle, eğer kompanse (CPT-A) sirozu varsa 24 hafta süreyle tedavi edilmelidir. Ancak bu popülasyonla ilgili güvenlik ve etkililik verileri bulunmamaktadır ve yeni DEA lar için doz ayarlama gerekliliği bilinmemektedir. Bu ilaçlar son derece dikkatle uygulanmalı ve daha fazla veri elde edilene kadar GFR değeri <30 ml/dk olan veya son dönem böbrek hastalığı bulunan kişilerde sofosbuvir kullanılmamalıdır (4). Kalp nakli hastalarıyla ilgili HCV enfeksiyonu verileri kısıtlıdır ve tartışmalıdır. Çalışmalar HCV enfeksiyonlu hastalarda sağkalım oranlarının değişmediğini ya da azaldığını göstermektedir. Bu hastalarda antiviral tedavinin risklerine ve yararlarına dair çalışma yoktur ve PegIFN-α tedavisinin greft reddi bakımından riski belirsizdir. Bu nedenlerle kalp nakli alıcılarında kronik HCV enfeksiyonunun tedavisi, eğer enfeksiyon yaşamı tehdit edici düzeydeyse IFN içermeyen rejimlere dayanmalıdır ve endikasyon olgu bazında değerlendirilmelidir (4). Uluslararası kılavuzlarda kronik HCV enfeksiyonu varlığı akciğer nakli için kontrendikasyon olarak listelenmektedir (51). Akciğer nakli adaylarının nakil öncesi tedavisi bazı yazarlar tarafından önerilmiştir ama bu yaklaşımla ilgili 177

190 Kronik HCV deneyim sınırlıdır. HCV enfeksiyonunun ve tedavisinin pankreas ve ince bağırsak nakil hastalarındaki etkisi hakkında ise veri bulunmamaktadır. Aktif İlaç Bağımlılarında Hepatit C Tedavisi Kronik HCV enfeksiyonu olan, intravenöz madde kullanan hastalarda tedavi yapılmaması karaciğer hastalığının ilerlemesine ve karaciğerle ilişkili morbidite ve mortalitede artışa neden olur (52-53). İntravenöz madde kullanan hastalarda HCV prevalansı yaklaşık %65 tir (54-56). İntravenöz madde kullanan hastalarda, tedavi almak istemeleri ve randevulara düzenli gelebilecek durumda olmaları koşuluyla, HCV tedavisi düşünülebilir. Devam eden sosyal sorunları ve/veya psikiyatrik hastalığı olan ya da tedavi sırasında intravenöz madde kullanmaya devam eden hastalarda tedavi uyumu düşüktür. Böyle hastalarda KVY oranı düşüktür ve tedavi sırasında yakından izlenmeleri gerekir. Bu nedenle tedavi etme kararı hasta bazlı alınmalıdır. DEA ilaçların klinik geliştirme çalışma programlarında aktif uyuşturucu kullanan kişiler çalışma dışı bırakılmıştır. Ancak birçok araştırmada tedavi amaçlı opioid kullanan, aktif uyuşturucu kullanmayan kişiler çalışmaya dahil edilmiştir. Bu hastalarda ilaçlar arası etkileşim değerlendirilmiş, sofosbuvir ve simeprevir ile metadon ve buprenorfin arasında klinik olarak anlamlı bir etkileşim gözlenmemiştir (57-58). Bu hastalarda opioid destek tedavisine ek olarak genellikle antidepresanlar, antipsikotikler ve sedatifler de kullanılmaktadır. Bu grup ilaçlarla sofosbuvir arasında anlamlı bir ilaç etkileşimi gözlenmemiştir. Simeprevir ise oral yolla uygulanan midazolamın ve olasılıkla triazolamın kan konsantrasyonlarını yükseltir. Dolayısıyla bu ilaçların simeprevir ile bir arada kullanımında dikkatli olunmalıdır (4). Hemoglobinopati Tanısı Olan Hastalarda Hepatit C Tedavisi Kronik hepatit C ile birlikte en sık görülen hemoglobinopatiler talasemi majör ve orak hücreli anemidir. Bu hastalarda gerek PegIFN-α gerekse ribavirin anemiye neden olabildiğinden genellikle tedaviden kaçınılmıştır. IFN içermeyen tedavi rejimlerinin hemoglobinopatili hastalardaki güvenilirliğine dair çalışmalar yoktur. Ancak IFN içermeyen tedavi rejimlerinin anemiyi şiddetlendirmeme gibi büyük bir avantajları olduğu düşünülürse, özellikle 178

191 Özel Hasta Gruplarında HCV Enfeksiyonunun Tedavisi ribavirinsiz rejimlerin hemoglobinopatilerde kullanılması akılcı bir yaklaşım olacaktır (4). Kanama Bozukluğu Olan Hastalarda Hepatit C Tedavisi Hemofili kalıtsal bir kanama bozukluğudur ve hemofili A ve B ye sırasıyla faktör VIII veya IX eksikliği neden olur. Daha nadir diğer kalıtsal kanama bozuklukları von Willebrand hastalığı, fibrinojen eksikliği, faktör II, VII, X, XI ve XIII eksiklikleridir. Hemofili hastalarında son dönem karaciğer hastalığına ilerleme olasılığı, genel popülasyondaki HCV pozitif hastalardaki ile benzerdir. Kalıtsal kanama bozuklukları olan hastalarda en yaygın ölüm nedenleri arasında HCV ye bağlı karaciğer yetmezliği yer alır. Hemofilide kronik hepatit C tedavisi, kanama bozuklukları olmayan hastalarla aynıdır ve yüksek SVR başarısı nedeniyle DEA ilaçların kullanımı önerilmektedir (4). Akut Hepatit C Tedavisi Akut hepatit C genellikle asemptomatik seyir gösterir. Ancak tedavi edilmediğinde yüksek oranda (%50-90) kronikleşebilir. Bu nedenle akut hepatit C hastalarında, kronik hepatite ilerlemeyi önlemek amacıyla antiviral tedavi yapılmalıdır. PegIFN-α monoterapisinin (PegIFN-α2a, 180 μg/hafta veya PegIFN-α2b, 1.5 μg/kg/hafta) 12 hafta süreyle kullanılması ile genotipden bağımsız olarak yüksek KVY oranları (>%90) elde edilir. PegIFN-α nın ribavirin ile kombinasyonu akut HCV enfeksiyonlu hastalarda KVY oranını artırmamaktadır ancak HIV koenfeksiyonu olan ve tedavi yanıtı negatif prediktif faktörleri bulunan hastalarda ribavirin eklenmesi önerilmektedir. Bu nedenle, akut hepatit C ve HIV koenfeksiyonu olan hastalarda PegIFN-α 24 hafta süreyle ribavirin (<75 kg ve 75 kg hastalarda sırasıyla 1000 ve 1200 mg) ile kombine edilmelidir (59-67). Bir çalışmada, HCV/HIV koenfeksiyonu olan hastalarda PegIFN-α + ribavirin tedavisine telaprevir eklenmesinin daha yüksek KVY oranları sağladığı bildirilmiştir (68). Akut hepatit C hastalarında IFN içermeyen tedavi rejimlerinin sonuçları hakkında henüz yeterli veri bulunmamaktadır. Ancak yüksek KVY oranlarına ulaşmaları beklendiğinden bu hastalarda IFN içermeyen rejimler kullanılabilir. Yeni veriler ile daha kısa ve/veya daha düşük dozun KVY elde etmek için 179

192 Kronik HCV yeterli olacağı gösterilene kadar hepatit C hastalarında aynı dozlarda ve sürelerde DEA ilaçlar ribavirinsiz kullanılmalıdır (4). Tedaviye başlanacak ideal zaman henüz net bir şekilde belirlenmemiştir. Bazı araştırmacılar klinik semptomların eşlik ettiği veya etmediği ALT yükselmesinin tedaviye başlamak için en ideal zaman olabileceğini öne sürmektedir (69-72). Bazıları da, hastaların 4 haftada bir yapılacak HCV RNA tayinleri ile izlenmesi gerektiğini ve sadece 12. haftada HCV RNA pozitif olmayı sürdüren hastaların tedavi edilmesi gerektiğini ileri sürmüşlerdir (73). Günümüzde belgelenmiş HCV geçişi olmadan, HCV ile temas sonrası profilaktif olarak antiviral tedavi başlama endikasyonu bulunmamaktadır. Kaynaklar 1. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect 2011;17: Hilgenfeldt EG, Schlachterman A, Firpi RJ. Hepatitis C: Treatment of difficultto treat patients. World J Hepatol. 2015;7: European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011;55: European Association for Study of Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C J Hepatol. 2015;63: Antaki N, Craxi A, Kamal S, Moucari R, Van der Merwe S, Haffar S, et al. The neglected hepatitis C virus genotypes 4, 5, and 6: an international consensus report. Liver Int 2010;30: Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364: Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR, Bzowej NH, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364: Poordad F, McCone Jr J, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364: Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364: Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, Rodriguez-Torres M, Younossi ZM, Corregidor A, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet 2014;384: Jensen DM, O Leary JG, Pockros PJ, Sherman KE, Kwo PY, Mailliard ME, et al. Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens for hepatitis C: realworld experience in a diverse, longitudinal observational cohort. Hepatology 2014;60:219A. 180

193 Özel Hasta Gruplarında HCV Enfeksiyonunun Tedavisi 12. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T,Jacobson I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014;370: Afdhal N, Everson G, Calleja JL, McCaughan G, Symonds WT, Denning J, et al. Sofosbuvir and ribavirin for the treatment of chronic HCV with cirrhosis and portal hypertension with and without decompensation: early virologic response and safety. J Hepatol 2014;60:S Flamm SL, Everson GT, Charlton M, Denning JM, Arterburn S, Brandt-Sarif T,et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of HCV in patients with decompensated cirrhosis: preliminary results of a prospective,multicenter study. Hepatology 2014;60:320A. 15. Moon C, Jung KS, Kim DY, Baatarkhuu O, Park JY, Kim BK, et al. Lower incidence of hepatocellular carcinoma and cirrhosis in hepatitis C patients with sustained virological response by pegylated interferon and ribavirin.dig Dis Sci 2015;60: Morgan RL, Baack B, Smith BD, Yartel A, Pitasi M, Falck-Ytter Y. Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med 2013;158: Singal AK, Freeman Jr DH, Anand BS. Meta-analysis: interferon improves outcomes following ablation or resection of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2010;32: Garcia-Retortillo M, Forns X, Feliu A, Moitinho E, Costa J, Navasa M, et al. Hepatitis C virus kinetics during and immediately after liver transplantation. Hepatology 2002;35: Gane E, Pilmore H. Management of chronic viral hepatitis before and after renal transplantation. Transplantation 2002;74: Curry MP, Forns X, Chung RT, Terrault NA, Brown Jr R, Fenkel JM, et al. Sofosbuvir and ribavirin prevent recurrence of HCV infection after liver transplantation: an open-label study. Gastroenterology 2015;148: Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K, et al. ABT-450/ r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis.n Engl J Med 2014;370: Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, Feldman HI, Lucey MR. The association between hepatitis C infection and survival after orthotopic liver transplantation. Gastroenterology 2002;122: Prieto M, Berenguer M, Rayon JM, Cordoba J, Arguello L, Carrasco D, et al. High incidence of allograft cirrhosis in hepatitis C virus genotype 1b infection following transplantation: relationship with rejection episodes.hepatology 1999;29: Blasco A, Forns X, Carrion JA, Garcia-Pagan JC, Gilabert R, Rimola A, et al. Hepatic venous pressure gradient identifies patients at risk of severe hepatitis C recurrence after liver transplantation. Hepatology 2006;43: Neumann UP, Berg T, Bahra M, Seehofer D, Langrehr JM, Neuhaus R, et al. Fibrosis progression after liver transplantation in patients with recurrent hepatitis C. J Hepatol 2004;41: Berenguer M, Palau A, Aguilera V, Rayon JM, Juan FS, Prieto M. Clinical benefits of antiviral therapy in patients with recurrent hepatitis C following liver transplantation. Am J Transplant 2008;8: Gambato M, Lens S, Navasa M, Forns X. Treatment options in patients with decompensated cirrhosis, pre- and post-transplantation. J Hepatol 2014;61:S

194 Kronik HCV S Charlton M, Gane E, Manns MP, Brown Jr RS, Curry MP, Kwo PY, et al. Sofosbuvir and ribavirin for treatment of compensated recurrent hepatitis C virus infection after liver transplantation. Gastroenterology 2015;148: Reddy RK, Everson GT, Flamm SL, Denning JM, Arterburn S, Brandt-Sarif T, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of HCV in patients with post-transplant recurrence: preliminary results of a prospective, multicenter study. Hepatology 2014;60:200A 201A. 30. Mantry PS, Kwo PY, Coakley E, Te HS, Vargas HE, Brown RS, et al. High sustained virologic response rates in liver transplant recipients with recurrent HCV genotype 1 infection receiving ABT-450/r/ombitasvir plus dasabuvir plus ribavirin. Hepatology 2014;60:298A. 31. Dieterich D, Bacon BR, Flamm SL, Kowdley KV, Milligan S, Tsai N, et al.evaluation of sofosbuvir and simeprevir-based regimens in the TRIO network: academic and community treatment of a real-world, heterogeneous population. Hepatology 2014;60:220A. 32. Brown RS, Reddy KRJ, O Leary JG, Kuo A, Morelli G, Stravitz RT, et al. Safety and efficacy of new DAA-based therapy for hepatitis C post-transplant: interval results from the HCV-TARGET longitudinal, observational study.hepatology 2014;60:1269A. 33. Leroy V, Dumortier J, Coilly A, Sebagh M, Fougerou-Leurent C, Radenne S, et al. High rates of virological response and major clinical improvement during sofosbuvir and daclatasvir-based regimens for the treatment of fibrosing cholestatic HCV recurrence after liver transplantation: the ANRS CO23 CUPILT study. Hepatology 2014;60:207A. 34. Thomas DL, Astemborski J, Rai RM, Anania FA, Schaeffer M, Galai N, et al. The natural history of hepatitis C virus infection: host, viral, and environmental factors. JAMA 2000;284: Thomas DL, Shih JW, Alter HJ, Vlahov D, Cohn S, Hoover DR,et al. Effect of human immunodeficiency virus on hepatitis C virüs infection among injecting drug users. J Infect Dis 1996;174: Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK, Lissen E, Gonzalez-Garc_ıa J, Lazzarin A, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin forchronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351: Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140: Sulkowski MS, Naggie S, Lalezari J, Fessel WJ, Mounzer K, Shuhart M, et al. Sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C in patients with HIV coinfection. JAMA 2014;312: Sulkowski MS, Sherman KE, Dieterich DT, Bsharat M, Mahnke L, Rockstroh JK, et al. ombination therapy with telaprevir for chronic hepatitis C virus genotype 1 infection in patients with HIV: a randomized trial. Ann Intern Med 2013;159: AASLD/IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C guidance: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating adults infected with hepatitis C virus. Hepatology. 2015;62: Khatri A, Wang T, Wang H, Podsadecki T, Trinh R, Awni W, et al.drug drug interactions of the direct-acting antiviral regimen of ABT-450/r, ombitasvir, 182

195 Özel Hasta Gruplarında HCV Enfeksiyonunun Tedavisi and dasabuvir with HIV protease inhibitors [Abstract]. Proceedings of the 54th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC); September 5-9, 2014;Washington, DC. Abstract V Khatri A, Wang T, Wang H, Podsadecki T, Trinh R, Awni W, et al.drug drug interactions of the direct-acting antiviral regimen of ABT-450/r, ombitasvir, and dasabuvir with emtricabine1tenofovir, raltegravir,rilpivirine, and efavirenz [Abstract]. Proceedings of the 54th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy(ICAAC); September 5-9, 2014; Washington, DC. Abstract V Osinusi A, Townsend K, Kohli A, Nelson A, Seamon C, Meissner EG, et al. Virologic response following combined ledipasvir and sofosbuvir administration in patients with HCV genotype 1 and HIV coinfection.jama 2015;31: Naggie S, Cooper C, Saag M, Yang J, Stamm L, Pang PS, et al. Ledipasvir/ sofosbuvir for 12 weeks in patients coinfected with HCVand HIV-1 [Abstract]. Proceedings of the Conference on Retroviruses and OpportunisticInfections; February 23-26, 2015; Seattle, WA. Abstract 152LB. 45. Molina JM, Orkin C, Iser DM, Zamora FX, Nelson M, Stephan C,et al. Sofosbuvir plus ribavirin for treatment of hepatitis C virus in patients co-infected with HIV (PHOTON-2): a multicentre, openlabel, non-randomised, phase 3 study. Lancet 2015;385: Potthoff A, Berg T, Wedemeyer H. Late hepatitis B virus relapse in patients coinfected with hepatitis B virus and hepatitis C virus after antiviral treatment with pegylated interferon-a2b and ribavirin. Scand JGastroenterol 2009;44: McCaughan GW, Omata M, Amarapurkar D, Bowden S, Chow WC, Chutaputti A, et al. Asian Pacific Association for the Study of the Liver consensus statements on the diagnosis, management and treatment of hepatitis C virus infection. J GastroenterolHepatol 2007;22: Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: Role of hepatitis C and B infections. Hepatology. 2002;35: Nunez M. Clinical syndromes and consequences of antiretroviral-related hepatotoxicity. Hepatology. 2010;52(3): Van Wagner LB, Baker T, Ahya SN, Norvell JP, Wang E, Levitsky J. Outcomes of patients with hepatitis C undergoing simultaneous liver-kidney transplantation.j Hepatol 2009;51: Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, Conte JV, Corris P, Egan JJ, et al. International guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update-a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 2006;25: Darke S, Kaye S, Duflou J. Comparative cardiac pathology among deaths due to cocaine toxicity, opioid toxicity and non-drug-related causes. Addiction 2006;101: Grebely J, Raffa JD, Lai C, Kerr T, Fischer B, Krajden M, et al. Impact of hepatitis C virus infection on all-cause and liver-related mortality in a large community-based cohort of inner city residents. J Viral Hepat 2011;18: Hagan H, Pouget ER, Des Jarlais DC, Lelutiu-Weinberger C. Meta-regression of hepatitis C virus infection in relation to time since onset of illicit drug injection: the influence of time and place. Am J Epidemiol 2008;168: Nelson PK, Mathers BM, Cowie B, Hagan H, Des Jarlais D, Horyniak D, et al. Global epidemiology of hepatitis B and hepatitis C in people who inject drugs: results of 183

196 184 systematic reviews. Lancet 2011;378: Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis 2005;5: van Heeswijk R, Vandevoorde A, Verboven P, Boogaerts G, De Paepe E, van Solingen-Ristea R, et al. The pharmacokinetic interaction between methadone and the investigational HCV protease inhibitor telaprevir. J Hepatol 2011;54:S Luo X, Trevejo J, Van Heeswijk R, Garg V. No significant effect of the HCV protease inhibitor telaprevir on pharmacokinetics and pharmacodynamics of buprenorphine in HCV-negative volunteers. Global Antivir J 2011;7: Deterding K, Gruner N, Buggisch P, Wiegand J, Galle PR, Spengler U, et al. Delayed versus immediate treatment for patients with acute hepatitis C: a randomised controlled non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2013;13: Kamal SM. Acute hepatitis C: a systematic review. Am J Gastroenterol 2008;103: Mondelli MU, Cerino A, Cividini A. Acute hepatitis C: diagnosis and management. J Hepatol 2005;42:S108 S Santantonio T, Wiegand J, Gerlach JT. Acute hepatitis C: current status and remaining challenges. J Hepatol 2008;49: Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004;39: Wiegand J, Jackel E, Cornberg M, Hinrichsen H, Dietrich M, Kroeger J, et al. Longterm follow-up after successful interferon therapy of acute hepatitis C. Hepatology 2004;40: European ATNAHCICP. Acute hepatitis C in HIV-infected individuals: recommendations from the European AIDS Treatment Network (NEAT) consensus conference. AIDS 2011;25: Santantonio T, Fasano M, Sagnelli E, Tundo P, Babudieri S, Fabris P, et al.acute hepatitis C: a 24-week course of pegylated interferon alpha-2b versus a 12-week course of pegylated interferon alpha-2b alone or with ribavirin. Hepatology 2014;59: Mangia A, Santoro R, Copetti M, Massari M, Piazzolla V, Spada E, et al. Treatment optimization and prediction of HCV clearance in patients with acute HCV infection. J Hepatol 2013;59: Fierer DS, Dieterich DT, Mullen MP, Branch AD, Uriel AJ, Carriero DC, et al.telaprevir in the treatment of acute hepatitis C virus infection in HIVinfectedmen. Clin Infect Dis 2014;58: Camma C, Almasio P, Craxi A. Interferon as treatment for acute hepatitis C.A metaanalysis. Dig Dis Sci 1996;41: Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, Gruener NH, Jung MC, Ulsenheimer A, et al. Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatmentinducedviral clearance. Gastroenterology 2003;125: Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies. J Viral Hepat 2006;13: Poynard T, Regimbeau C, Myers RP, Thevenot T, Leroy V, Mathurin P, et al.interferon for acute hepatitis C. Cochrane Database Syst Rev2002;1:CD Hofer H, Watkins-Riedel T, Janata O, Penner E, Holzmann H, Steindl-Munda P, et al. Spontaneous viral clearance in patients with acute hepatitis C can be predicted by repeated measurements of serum viral load. Hepatology 2003;37:60 64.

197 Kronik HCV Enfeksiyonunda Yeni İlaçlar Dr. Rahmet Güner Pegile interferon (Peg IFN) ve ribavirin (RBV), yan etkileri nedeniyle tolere edilmesi güç bir rejim olmakla birlikte, uzun yıllardır kronik hepatit C (KHC) enfeksiyonunun tedavisinde standart konumda kalmıştır. Ancak genotip 1 (GT 1) hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonunda bu tedaviyle sağlanan kalıcı virolojik yanıt oranının %50 ler civarında olması, tedavinin yan etkiler yüzünden tolere edilmesinin güçlüğü ve bazı hasta grupları için kontrendike olması bu alandaki yeni tedavi arayışlarının devamına yol açmıştır. Son zamanlarda HCV genomu ve yapısal proteinleri hakkında artan bilgi ve gelişmeler sayesinde direkt etkili oral tedavilerin (DEA) kullanıma girmesi ve %95 i aşan yanıt oranlarının yanı sıra yan etki oranlarının düşüklüğü bu alandaki boşluğu doldurması açısından son derece önemlidir. Giderek artan sayıda molekülün faz çalışmalarının tamamlanması ve hızla onay alması, konu ile ilgili kılavuzların güncellemeye açık halde tutulmasına neden olmuştur (1, 2). İlk onay alan oral DEA olan sofosbuvir (SOF), pangenotipik özelliğe sahiptir. PEGINF ve RBV ile beraber GT1-6 hasta popülasyonunda ya da RBV ile beraber GT1, 3, 4, 5, 6 hasta popülasyonunda kullanılmış olup, geliştirilen ilk tamamı oral tedavi seçeneği olmuştur (1-4). Direkt Etkili Antiviral Ajanların Hedefi Olan HCV Proteinleri HCV nin yaşam döngüsü uzun süren çalışmaların ışığında aydınlatılmış ve yeni terapötik ajanların hedefi olarak kullanılabilir olmuştur. HCV genomu 185

198 Kronik HCV yaklaşık 9000 nükleotitten oluşur ve yapısal ile yapısal olmayan (NS) proteinleri oluşturur. Bir viral poliprotein üretildikten sonra üçü yapısal, geri kalan yedisi NS proteinler olmak üzere on proteine ayrılır. Yapısal proteinler yeni viral partiküllerin bir araya gelmesinde kullanılır ve viral RNA replikasyonu için NS proteinleri destekler. DEA lar virüsün yapısal ve yapısal olmayan proteinlerini hedef alır ve sonuçta viral replikasyon ile enfeksiyon gelişimi durur. Etki mekanizmaları ve terapötik hedeflerine göre dört sınıf DEA vardır: yapısal olmayan (nonstructural-ns) 3/4A (NS3/4A) proteaz inhibitörleri (Pİ ler), NS5B nükleozid polimeraz inhibitörleri (NPİ ler), NS5B non-nükleozid polimeraz inhibitörleri (NNPİ ler) ve NS5A inhibitörleri (Tablo 1) (3, 4). Yapısal proteinler nükleokapsid kor proteini ve zarf glikoproteinleri içerir. Yapısal olmayan proteinler ise NS2/3 bölgelerini, NS3 serin proteaz RNA helikaz, NS3 ün NS4A peptid kofaktörünü, NS5A proteini ve NS5B RNA-bağımlı RNA polimerazı içerir. NS3/4A Serin Proteaz İnhibitörleri NS3/4A serin proteaz inhibitörleri, posttranslasyonel süreçte, dolayısıyla da HCV replikasyonunda rol oynayan NS3/4A serin proteaz enziminin inhibisyonu yoluyla HCV replikasyonunu baskılar. Proteaz inhibitörleri (Pİ), NS3 katalitik alanı ya da NS3/4A ilişkisini bloke ederek HCV yi parçalar. Telaprevir (TVR) ve boseprevir (BOC), birinci kuşak NS3/4A proteaz inhibitörleridir ve PegIFN+RBV ile kombine edilerek genotip 1 HCV enfeksiyonunda kullanım için onay almıştır. Ancak yan etkileri, direnç bariyerlerinin düşük olması, ilaçilaç etkileşimleri ve daha etkili pek çok DEA nın geliştirilmesi nedeniyle bu ilaçlar klinik önemlerini yitirmiştir. İkinci kuşak Pİ ler simeprevir, paritaprevir, asunaprevir ve grazoprevir dir. İkinci kuşak Pİ ler daha kolay tolere edilebilmelerinin yanı sıra, daha düşük sayıda tablet olarak kullanıma uygunlukları ve doz aralıklarının geniş olmasıyla farmakolojik olarak daha gelişmiş özelliklere sahiptirler. Pİ lerin direnç gelişim bariyerleri düşük olmakla birlikte, diğer antiviral ajanlarla kombine kullanımları direnç mutasyonlarının varlığını en düşük düzeye indirmektedir. Özellikle genotip 1 HCV enfeksiyonunda etkili olsalar da, diğer genotiplere karşı da sınırlı etkililiğe sahiptirler. Diğer genotiplerde S3 proteazın aktif alanının yüksek oranda korunmuş olmaması ve proteaz alanındaki sekans farklılıkları, bu ilaç grubunun GT1 dışı genotiplerde sınırlı etkililiğinin nedenidir. Grazoprevir bir yeni potent pangenotipik Pİ dir. PI ler genotip 1 HCV enfeksiyonunun tedavisinde kullanılacak oral antiviral rejimlerin önemli bir bileşenidirler. 186

199 Kronik HCV Enfeksiyonunda Yeni İlaçlar Tablo 1: HCV enfeksiyonunda kullanılan direkt etkili ajanların belli başlı özellikleri (Kaynak 1, 2 ve 6 dan uyarlanmıştır) Viral Protein NS3/4A NS5A Fonksiyonu Serin proteaz HCV replikasyon kompleksinin bileşeni İlaçlar/Firma Kovalan yapıda; Boseprevir/MSD Telaprevir/Janssen Nonkovalan (tripeptid veya makrosiklik yapıda) Simeprevir/Janssen Paritaprevir/AbbVie Asunaprevir/BMS Grazoprevir/MSD Ledipasvir/Gilead Daklatasvir/BMS Ombitasvir/AbbVie Elbasvir/MSD Samatasvir/MSD PPI-668 NS5B Nükleos(t)id Polimeraz İnhibitörleri RNA bağımlı RNA polimeraz NS5B Non-nükleos(t)id Polimeraz İnhibitörleri Sofosbuvir/Gilead GS-9669 Beklabuvir/BMS Dasabuvir/AbbVie Etki spektrumu GT1b > GT 1a Bütün genotipler Pangenotipik Dasabuvir GT 1b > 1a Potens Yüksek (genotipe göre değişir) Yüksek (çoğu genotipe etkili) Orta-Yüksek (HCV genotipleri ve alttipler dahil) HCV genotipine göre değişir Direnç bariyeri Düşük (1a < 1b) Düşük (1a < 1b) Yüksek (1a=1b) Çok düşük (1a < 1b) İlaç etkileşimleri Yüksek Düşük-orta Düşük Değişken Toksisite Döküntü, anemi, bilirübin artışı Değişken Mitokondrial toksisite, antiretroviraller ve RBV ile etkileşim (SOF un ciddi toksisitesi yoktur) Değişken Doz Günlük/Günde 3 kere Günlük Günde 2 kere Günlük/Günde 3 kere Dasabuvir günde 2 kere Yorum Daha ileri kuşak PI lerin direnç bariyerinin daha yüksek olması ve pangenotipik etkiye sahip olması beklenir Çoklu antiviral etki mekanizması Aktif alandan bağlanma için tek hedef Allosterik alanlara bağlanma için birden çok hedef 187

200 Kronik HCV Simeprevir İlk kullanılan ikinci kuşak Pİ dir. Günde 150 mg dozda oral olarak gıdalarla birlikte alınması gerekir. Diğer antiviraller olmaksızın tek başına kullanılmamalıdır. Dozu azaltılmamalıdır. Renal yetmezlik durumunda doz ayarlamasına gerek yoktur. Eliminasyonu karaciğer yoluyladır. Genel olarak iyi tolere edilmektedir. Fotosensitivite, kaşıntı, bulantı ve hafif bilirübin yüksekliği, bildirilmiş en önemli yan etkilerdir. CYP3A üzerinden metabolize olduğundan ilaç etkileşimleri konusunda dikkat edilmelidir. Paritaprevir Farmakolojik olarak booster etkisinden yararlanılmak için ritonavir ile birlikte kullanılmaktadır. Klinik kullanım olarak paritaprevir/ritonavir ve ombitasvir tek sabit doz tablet olarak mevcuttur. Ritonavir CYP3A4 enzim inhibitörüdür. Hafif/orta/ciddi böbrek yetmezliğinde ve hafif karaciğer yetmezliğinde doz ayarı gerekli değildir. Orta karaciğer yetmezliğinde kullanımı (Child-Pugh B) önerilmez, ciddi karaciğer yetmezliğinde ise (Child-Pugh C) kullanımı kontrendikedir. Asunaprevir Asunaprevir NS3 proteaz inhibitörüdür ve primer olarak karaciğerden metabolize olur, feçesle atılır. Karaciğer yetmezliğinde daha yüksek doz maruziyeti olabilir. Hemodiyaliz ve böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekli değildir. Yapılan çalışmalarda rahat tolere edildiği görülmüştür. İlaç etkileşimleri göz önünde bulundurulmalıdır. Grazoprevir NS3/4A proteaz inhibitörü olan grazoprevir elbasvir ile birlikte günlük tek tablet olarak kullanılacak oral tedavidir. CYP3A4 ün zayıf inhibitörüdür. Böbrek yetmezliğinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Genellikle iyi tolere edilmiştir (1-4). NS5A İnhibitörleri NS5A viral proteininin fonksiyonu net olarak bilinmemekle birlikte, viral replikasyon kompleksinin bir parçasıdır ve viral replikasyon, birleşme ve çeşitli hücresel fonksiyonlar için önemli role sahiptir. NS5A inhibitörlerinin keşfi tamamen tesadüfîdir ve in vitro HCV replikon sistemindeki taramaya dayalıdır. Mekanizma tam olarak anlaşılmamış olmakla birlikte, NS5A dimerlerinin mul- 188

201 Kronik HCV Enfeksiyonunda Yeni İlaçlar timerik dizilişinde bozulma sonucu replikasyon kompleksinin inhibisyonunun gerçekleştiği düşünülmektedir. NS5A inhibitörlerinin pikomolar konsantrasyonlarda bile hücre kültüründe viral replikasyonu inhibe ettikleri, yüksek düzeyde potent oldukları gösterilmiştir. Ancak direnç bariyerleri düşük düzeydedir ve değişken toksisite profiline sahiptirler. PegIFN ve RBV ile kombine kullanıldıklarında HCV RNA düzeyini belirgin derecede düşürdükleri, kalıcı virolojik yanıt (KVY) oranlarını artırdıkları gösterilmiştir. İlk bulunan NS5A inhibitörü daklatasvirdir, ardından ledipasvir ve ombitasvir geliştirilmiştir. NS5A inhibitörleri pangenotipik olma özelliğine sahiptir ama antiviral etkileri genotip 1 dışındaki diğer genotiplere karşı bir molekülden diğerine değişiklik gösterir. GT 1 HCV enfeksiyonunda diğer DEA lardan biri ve bazen de RBV ile kombine kullanıldıklarında yüksek KVY oranlarına ulaşılmıştır (1). Dolayısıyla NS5A inhibitörleri genotip 1 HCV tedavisinde yer alan tüm oral rejimlerin anahtar komponenti olarak kombinasyon tedavileri içinde yer alır. NS5B RNA Bağımlı RNA Polimeraz İnhibitörleri Viral replikasyonda NS5B proteinin rolü çok önemlidir. Nükleozid ve nonnükleozid NS5B inhibitörleri olarak iki sınıf NS5B inhibitörü geliştirilmiştir. Nükleozid inhibitörleri aktif alana bağlanırlar ve yeni oluşmaya başlayan RNA sarmalının elongasyonunu sonlandırırlar. Aktif alandaki aminoasit değişiklikleri viral replikasyonun sonlanması bakımından son derece önemli etkiye sahip olduğundan, bu ajanların direnç bariyeri yüksektir. Ayrıca HCV genotiplerinin hepsinde aktif alanın yüksek düzeyde korunmuş olma özelliği, nükleozid inhibitörlerine pangenotipik aktivite sağlar. Çeşitli NS5B nükleozid inhibitörlerinin yüksek düzeydeki toksisiteleri nedeniyle geliştirilmeleri durdurulmuştur, ancak bazılarının daha tolere edilebilir olduğu kanıtlanmıştır. İki grup polimeraz inhibitörü vardır: nükleozid/nükleotid analogları (NPİ ler) ve nonnükleozid analoglar (NNPİ). NS5B nin non-nükleozid inhibitörleri allosterik olarak aktif alan dışındaki diğer alanlara bağlanır ve yeni oluşan RNA zincirinin uzaması için gereken yapısal değişiklikleri yapacak enzimin işlevini önlerler. Bu etkileşimin yapısı nedeniyle, non-nükleozid NS5B inhibitörleri, nükleozid NS5B inhibitörlerinden daha az güçlüdür ve direnç gelişimine daha duyarlıdır. Nükleot(s)id Polimeraz İnhibitörleri NPİ ler, nükleozid trifosfata fosforilasyon yoluyla hepatosit içinde aktive edilirler. Viral genomun RNA replikasyonu sırasındaki zincir oluşumunu bloke ederler. Bu sınıftaki DEA lar altı genotipe karşı da orta yüksek aktiviteye 189

202 Kronik HCV sahiptirler. Alttip 1a ve 1b ye karşı eşit etkinliktedirler ve yüksek düzeyde direnç bariyerleri vardır. Bu grup ilaçların bir diğer avantajı, NS5B aktif alanının aminoasit değişikliklerine karşı korunmuş olmasıdır. Ancak bu grup ilaçların en önemli problemi toksisitedir. Bu durum gelişme evresindeki pek çok ilaçla ilgili çalışmanın durdurulmasına yol açmıştır. İlk onay alan oral DEA olan sofosbuvir (SOF), pangenotipik özelliğe sahiptir. PEGIFN ve RBV ile birlikte GT1-6 hasta popülasyonunda ya da RBV ile beraber GT 1, 3, 4, 5, 6 hasta popülasyonunda kullanılmış olup, geliştirilen ilk tamamı oral tedavi seçeneği olmuştur. Sofosbuvir, PegIFN+RBV, RBV nin yanı sıra daklatasvir ve simeprevir ile beraber kullanılmıştır. Ayrıca sofosbuvir + ledipasvirin tek tablet halinde kullanımı onaylanmıştır. Sofosbuvir dirence karşı yüksek bariyere sahiptir. Renal yolla klirensi sağlanmaktadır. Hepatik CYP450 enzimleri ile metabolize edilmemektedir, dolayısıyla sınırlı bir ilaç-ilaç etkileşimine sahiptir. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda iyi tolere edilmiştir. Günde tek doz 400 mg olarak gıda ile veya aç karnına alınarak kullanılabilir. Monoterapi olarak kullanılması ya da doz azaltılması önerilmemektedir. Renal klirens en önemli eliminasyon yoludur. Farmakokinetik çalışmalarda hafif/ orta düzey böbrek yetmezliğinde doz ayarlamasına gerek olmadığı gösterilmiştir. Sofosbuvirin ciddi böbrek yetmezliği ve son evre böbrek hastalarında güvenliliği ve uygun dozu belirlenememiştir. Sirozlu hastalarda, orta ya da ciddi karaciğer yetmezliğinde doz ayarı gerekmeden kullanılabilmektedir. Non-nükleozid Polimeraz İnhibitörleri (NNPİ ler) Sınıf olarak daha az potent, daha genotip spesifik etkiye sahiptirler. Dirence karşı bariyerleri düşük orta düzeydedir. Değişken toksisite profilleri vardır. Bu grupta dasabuvir, ombitasvir-paritaprevir/ritonavir ile birlikte kullanımdadır. Dasabuvirin günde iki kere alınması gereklidir (4-6). Sabit Doz Kombinasyonları Ledipasvir-Sofosbuvir (LDV/SOF) NS5A inhibitörü ledipasvir ve NS5B nükleotid polimeraz inhibitörü sofosbuvir, tek bir tablet olarak formüle edilmiştir. Hasta karakteristiklerine göre tek başına veya RBV ile birlikte kullanılmaktadır. Bu kombine tablet 90 mg ledipasvir ve 400 mg sofosbuvir içermektedir. 190

203 Kronik HCV Enfeksiyonunda Yeni İlaçlar Günde tek doz olarak gıda ile birlikte veya aç karna alınır. Ciddi renal bozukluk, ledipasvir açısından değil ama sofosbuvirin metabolitlerinin birikimi açısından sorun oluşturabileceğinden ciddi evre renal yetmezlikte kullanımı onaylanmamıştır. Hafif/orta renal yetmezlikte doz ayarlaması yapılmasına gerek olmadan kullanılabilmektedir. Ciddi renal yetmezlik ve hemodiyaliz gerektiren hastalarda LDV/SOF güvenliliği değerlendirilmemiştir. Child Pugh sınıf B ve C (orta ve ciddi) karaciğer yetmezliği durumlarında doz ile ilgili veri kısıtlıdır. Yan etkiler bakımından eldeki veriler olumludur. Hafif ya da orta düzeyde yorgunluk, baş ağrısı, bulantı ve uykusuzluk gibi yan etkiler bildirilmiştir. İlaç etkileşimleri açısından dikkatli olunması gereken bazı durumların bulunmasına karşılık diğer birçok ilaca göre çok daha düşük düzeydedir. Virolojik yetmezlik LDV/SOF kombinasyonu ile ilgili olarak özellikle LDV ye duyarlılığı azaltan NS5A mutasyonları ile ilgili olarak bildirilmiştir. En sık GT1a da Q30R, Y93H/N, L31M, GT1b de ise Y93H mutasyonları duyarlılığı azaltmaktadır (7-9). Paritaprevir/Ritonavir+Ombitasvir+Dasabuvir (OBV/PTV/r, DSV) NS5A inhibitörü ombitasvir, Pİ olan paritaprevir ve ritonavir ile birlikte formüle edilmiştir. Ülkemizde sunulacak ticari form OBV/PTV/r için tek paket, dasabuvir için ayrı bir paket olarak tasarlanmıştır. Ritonavir direkt anti-hcv aktiviteye sahip değildir ama paritaprevirin CYP3A tarafından metabolize edilmesini inhibe ederek düzeylerini artırır. Bu tedavi RBV ile kombine olarak veya RBV siz kullanılmaktadır. Ombitasvir-paritaprevir-ritonavir (12.5/75/50 mg lık tabletten günde tek seferde iki tablet) günde bir kere yiyecekle alınır. Böbrek yetmezliğinde doz ayarı gerekmemekle birlikte, orta/ciddi karaciğer bozukluğunda kullanımı önerilmemektedir. Genel olarak iyi tolere edilmiştir, RBV ile kombine kullanıldığında yan etki sıklığı artmıştır. İlaç etkileşimleri açısından dikkatli olunmalıdır. Klinik çalışmalarda nüks gözlenen hastalarda saptanan direnç mutasyonları NS3 teki D168V, NS5A daki M28A/T/V ve Q30E/K/R ve NS5B deki S556G/R mutasyonlarıdır. Bu mutasyon verileri GT1a hastaların dahil edildiği PEARL IV çalışmasından gelmektedir. RBV eklendiği takdirde öncesinde herhangi bir mutasyon taraması önerilmemektedir. NS3 teki D168V, NS5A daki M28A/T/V ve Q30E/K/R ve NS5B deki S556G/R mutasyonları tedavi sırasındaki veya sonrasındaki relaps durumunda en sık saptanan mutasyonlardır. In vitro çalışmalarda saptanan S282T polimorfizminin dasabuvire azalmış duyarlılıkla birlikte olduğu gösterilmiştir (10, 11). 191

204 Kronik HCV Faz III Klinik Çalışmalarda Saptanan Tedavi Başarısını Etkileyen Faktörler HCV genomu konak genomu içine entegre değildir ve enfekte hepatositler birkaç gün veya haftada temizlenirler. Bu sayede, eğer viral replikasyon yeni hücrelerin enfekte olmasını önleyecek ve bütün enfekte hücrelerin temizlenmesine izin verecek yeterlikte baskılanırsa HCV enfeksiyonunun eradikasyonu mümkün olur. Tam eradikasyon olarak tanımlanabilecek olan kür tedavinin hedefidir. Klinik çalışmalarda genellikle kalıcı virolojik yanıt (KVY) primer sonlanım noktası olarak kabul edilir. Günümüzde kullanılan modern teknolojiyle saptanamaz HCV RNA için tanımlanan alt sınır 25 IU/ml olarak belirlenmiştir. Standart tedavi sonrası 24. haftada saptanamaz HCV RNA olarak tanımlanan KVY, oral direkt etkili antivirallerle tedavisiz 12. haftada saptanamaz HCV RNA olarak değiştirilmiş ve KVY12, viral eradikasyonun güçlü bir göstergesi olarak kabul edilmiştir. Direnç HCV replikasyon kompleksi yeni oluşan RNA sarmalında hata kontrolü yapamadığından mutasyon hızı yüksektir. Viral replikasyonun tam olmayan supresyonu, dirençle ilişkili varyantların ve sonuçta tedavi yetmezliğinin ortaya çıkmasına neden olur. Bundan dolayı tedavi stratejilerinin replikasyonu olabildiğince tam baskılaması, dirence yüksek bariyer oluşturulması bakımından son derece önemlidir. Direnç bariyeri, ilaç direnci için değişmesi gereken aminoasit sayısı olarak tanımlanır ve sayı ne kadar fazlaysa direnç bariyeri o kadar yüksektir. Dirence yüksek bariyer iki strateji ile sağlanabilir: 1. Direnç bariyeri yüksek olan bir ya da daha fazla direkt etkili ajanın kombine edilmesi (örn. NS5B nükleotid inhibitörleri gibi) 2. Birlikte kullanıldığında dirençle ilişkili varyant gelişimine karşı yüksek bariyer oluşması. EASL ve AASLD kılavuzlarında bazalde saptanabilir direnç ilişkili varyantları olan hastalarda bile KVY oranlarının yüksek olması nedeniyle rutin olarak tedavi öncesi direnç testlerinin yapılması önerisinde bulunulmamıştır. Sadece genotip 1a HCV enfeksiyonu olan ve pegifn alfa, RBV ve simeprevir kombinasyonu ile tedavi edilecek hastalara bazalde direnç testi yapılması önerilmiştir (12, 13). 192

205 Kronik HCV Enfeksiyonunda Yeni İlaçlar Yanıt Oranları ve Tedaviyle İlişkili Faktörler Kronik HCV enfeksiyonunda standart tedavi rejimi olan PegIFN/RBV kombinasyonu ile sağlanacak başarıda, tedavi ve hastayla ilişkili çok sayıda (IL28B genotipi, ırk, karaciğer histolojisi, önceki tedavi öyküsü, başlangıç viral yükü ve tedavi altında baskılanma düzeyi) faktör söz konusudur. Direkt etkili ajanlarla yapılan tedavilerde bu faktörler büyük oranda elimine edilmiş olmakla birlikte, özellikle viral genotip, karaciğer histolojisi ve tedavi öyküsü gibi tedavi kararını etkileyebilecek önemli birkaç faktör vardır. Uygun tedavi rejiminin seçiminde bazalde var olan direnç ilişkili varyantların rolü olup olmayacağı konusu ise netlik kazanmamıştır. Ribavirin RBV, IFN temelli tedavilerin önemli bir komponentidir. Etki mekanizması tam olarak anlaşılamamış olmakla birlikte, viral yükte azalmanın geç fazını hızlandırdığı, bu sayede de nüks oranını düşürdüğü ve KVY oranını artırdığı bilinmektedir. RBV özellikle hemolitik anemiye yol açma özelliğine sahiptir. IFN içermeyen DEA larla yapılan tedavilerde bu yan etkisi yine görülebilmektedir, ancak IFN içeren rejimlerde olduğu kadar soruna yol açmamaktadır. RBV, yeni DEA larla yapılan tedavilerde her rejimin kombinasyonunda olması gereken bir ilaç değildir. Hasta özelliklerine göre RBV eklenme endikasyonu doğmaktadır. Yeni ve yürütülmekte olan faz III çalışmalarda tamamı oral, IFN içermeyen DEA tedavilerinde RBV içermeyen kollarda sağlanan etkililik, bu rejimlerde RBV gerekliliğini ortadan kaldırmıştır (9, 14, 15). Bazı hasta gruplarında özellikle karaciğer nakil hastalarında ve dekompanse sirotik hastalarda yüksek KVY oranları, RBV içeren DEA kombinasyon rejimlerinde sağlanmıştır. Tedavi Süresi Kronik HCV enfeksiyonunda küre ulaşmak yeni oral DEA kombinasyon tedavileriyle daha kısa sürede mümkün hale gelmiştir. Yan etkilere daha kısa süreli maruziyet, potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleri ve olası artan uyum oranları gibi pek çok nedenle kısa tedavi süresi tercih edilen bir durumdur. Yeni tedavi rejimleri IFN temelli rejimlere göre daha hızlıdır ve tam virolojik yanıt sağlamaktadır. Ayrıca, viral yük azalmasının ikinci fazının enfekte hücrelerin klirens hızıyla ilişkili olduğuna inanılmaktadır. HCV viriyonlarının kanda yarılanma ömürlerinin 1-3 saat olması nedeniyle bazı DEA temelli tedavilerde saptanamaz HCV RNA düzeyine tedavi başlangıcını takiben birkaç gün içerisinde ulaşılabilmektedir. 193

206 Kronik HCV Son çalışmalarda elde edilen verilerde, yeni DEA temelli tedavilerle 12 ila 24 haftalık tedavi süresinin çoğu hasta grubunda KVY12 oranlarını %90 lara ulaştırdığı görülmüştür. LDV/SOF kombinasyonu ile HCV RNA düzeyi <6,000,000 IU/ml olan, naif ve nonsirotik hasta grubunda 8 haftalık tedavinin yeterli olduğu, hatta bazı özel hasta gruplarında 4, 6 haftalık tedavi süresinin bile yeterli olduğu saptanmıştır (9, 16, 17). ÖNEMLİ KLİNİK ÇALIŞMALAR Gilead Sofosbuvir + Ledipasvir Gilead ilaç firmasının HCV enfeksiyonu için DEA tedavisindeki kombinasyonu NS5B inhibitörü olan SOF ile NS5A inhibitörü olan LDV den oluşan tek tablet rejimi şeklindedir. SOF, diğer DEA lara kıyasla direnç bariyeri çok güçlü olan bir ajandır, hızlı ve güçlü bir şekilde viral replikasyonu baskılar (1-4). LED/SOF tek başına ya da gerekli durumlarda RBV ile kombine olarak genotip 1, 3 ve 4 ile enfekte hastalar için onaylıdır. GT1 le enfekte hastalarda 12 haftalık RBV ile kombine LDV/SOF tedavisi, hem naif, hem de daha önce tedaviye yanıt vermeyen hastalarda %100 oranında KVY sağlamıştır. LONESTAR çalışması, LDV/SOF kombinasyonunun tedavi süresinin daha önce hiç tedavi almamış, sirozu olmayan hastalarda %95 KVY ile 8 haftaya kısaltılabileceğine ve geçmişte Pİ bazlı üçlü tedavinin başarısız olduğu hastaların 12 haftalık tedavi ile %95 KVY oranlarına ulaştığına dair kanıtlar sağlamıştır (7-9,15). LDV/SOF genotip 1 hastalardaki faz III çalışmaları ION (tedavi naif hastalarda ION-1 ve ION-3, Pİ deneyimliler de dahil tedavi deneyimlilerde ION-2 ) olarak adlandırılmıştır (Tablo 2-3). Daha önce hiç tedavi almamış ve daha önce tedavi almış GT1 hastalarda 12 haftalık LDV/SOF tedavisi ile sırasıyla %99 ve %94 KVY elde edilmiştir. ION-2 de geçmişte PEG-IFN + RBV ± Pİ ile başarısız olmuş olan, daha önce tedavi almış GT1 hastalarda %94 oranında bir KVY12 sağlanmıştır. Hastaların küçük bir kısmında gözlenen başlangıçtaki mutasyonlar KVY yi etkilememiştir. ION-3 daha önce tedavi almamış, nonsirotik GT1 hastalarda LDV/SOF tedavi süresinin 8 haftaya indirilebileceği potansiyelini göstermiştir. RBV eklenmesi ve/veya LDV/SOF tedavisinin süresinin 24 haftaya uzatılması KVY12 oranlarını artırmamıştır. LDV/SOF iyi tolere edilmiştir ancak RBV eklenmesi yan etki insidansını artırmıştır (7-9). 194

207 Kronik HCV Enfeksiyonunda Yeni İlaçlar Tablo 2: HCV enfeksiyonunda kullanılan direkt etkili ajanların belli başlı özellikleri (Kaynak 1, 2 ve 6 dan uyarlanmıştır) Tedavi rejimi Çalışma adı Kaynak no. Hastalar ve hastalık karakteristikleri Tedavi naif Tedavi deneyimli Genotip Siroz Sofosbuvir + Ledipasvir (Gilead) ±RBV ION I 7 Evet 1 Sadece kompanse olgular ±RBV ION II 8 Evet 1 Sadece kompanse olgular ±RBV ION III 9 Evet 1 Dahil değil RBV siz Eradicate 18 Evet 1 Dahil değil ±RBV SOLAR 19 PI deneyimli 1 Sadece dekompanse olgular ±RBV Siroz Pı deneyimli 1 Sadece kompanse olgular Paritaprevir/ritonavir Ombitasvir Dasabuvir (AbbVie) +RBV Sapphire I 22 Evet 1 Dahil değil +RBV Sapphire II 23 Evet 1 Dahil değil +RBV Turquoise II 24 Evet Evet 1 Sadece kompanse olgular RBV siz Turquoise III 25 Evet PegIFN/RBV deneyimli 1b Siroz dahil ±RBV Pearl II 10 Evet 1b Dahil değil ±RBV Pearl III 11 Evet 1b Dahil değil ±RBV Pearl IV 11 Evet 1a Dahil değil 195

208 Kronik HCV Tablo 2: devamı Hastalar ve hastalık karakteristikleri Kaynak no. Tedavi rejimi Çalışma adı Tedavi naif Tedavi deneyimli Genotip Siroz SOF+Simeprevir (Janssen) ±RBV COSMOS 37 Evet Evet Sadece kompanse olgular Daklatasvir + Asunaprevir + Beclabuvir (Bristol- Myers Squibb) UNITY I 31 Evet Evet 1 Dahil değil ±RBV UNITY II 31 Evet Evet 1 Sadece kompanse olgular Grazoprevir + Elbasvir (Merck Sharp Dohme) RBV siz C-EDGE 33 Evet 1 Evet +RBV C-Salvage 34 Evet 1 Evet ERADICATE çalışması LDV/ SOF un, antiretroviral (ARV) rejimden bağımsız benzer bir tolerabilite profiliyle, daha önce ARV tedavi almamış ve almış olan HIV/HCV koenfekte GT1 hastalarda benzer oranlarda (%98) KVY ile etkili olduğunu göstermiştir (ARV ile tedavi edilmemiş hastalarda %100 ve ARV tedavisi almış hastalarda %97) (18). Ayrıca LDV/SOF, RBV ile kombine edilerek, 12 veya 24 hafta süreyle kullanılarak dekompanse sirotik GT1 ve GT4 ile enfekte hastalarda sırasıyla, %87 ve %89 KVY sağlamıştır (19). Pİ deneyimli sirotik hastalarda da 12 veya 24 hafta kullanılan LDV/SOF ± RBV tedavisi ile %97 KVY12 sağlanmıştır (20). Siroz 500 çalışmasında ise LDV/SOF ile KVY12 oranları Genotip 1a ve GT1b de (sırasıyla %96 ve %97), tek başına veya ribavirinle birlikte kullanımda (sırasıyla %95 ve %97), naif veya tedavi deneyimli hastalarda (sırasıyla %98 ve %95), 12 veya 24 haftalık tedavi sürelerinde (sırasıyla %95 ve %98) benzer bulunmuştur (21). Tüm çalışmalar arasında LDV/SOF rejimi advers olaylara bağlı az sayıda tedaviyi bırakma oranlarıyla iyi tolere edilmiştir. 196

209 Kronik HCV Enfeksiyonunda Yeni İlaçlar Tablo 3: IFN siz tamamen oral DEA tedavilerine ait bazı Faz II ve III çalışmalarda KVY oranları, tedavi süreleri, RBV varlığı, sirozun varlığı ve yokluğuna ait veriler. (COSMOS siroz sütunu METAVIR F3 ve F4 hastaları içermektedir) KVY 12 Çalışma adı Kaynak no 8 hf RBV siroz yok (n) 8 hf +RBV siroz yok (n) 12 hf RBV siroz yok (n) ION I 7 %99 (179/ 180) ION II 8 %95 (83/87) ION III 9 %94 (202/ 215) %93 (201/ 216) 12 hf +RBV siroz yok (n) %97 (178/ 184) %100 (89/89) 24 hf RBV siroz yok (n) %98 (181/ 184) %99 (86/87) 24 hf +RBV siroz yok (n) %99 (179/ 181) %99 (88/89) 12 hf RBV siroz (n) %94 (32/ 34) %86 (19/22) SIROZ %92 (109/ 118) %95 (206/ 216) SAPPHIRE I 22 %96 (455/ 473) SAPPHIRE II 23 %96 (286/ 297) TURQUOISE II 12 hf + RBV siroz (n) %100 (33/33) %82 (18/22) 24 %92 (191/ 208) %96 (196/ 204) 24 hf RBV siroz (n) %94 (31/33) %100 (22/22) %98 (130/ 133) 12 hf + RBV siroz (n) %100 %100 (22/22) %100 (58/ 58) %96 (165/ 172) 197

210 Kronik HCV Tablo 3: devamı KVY 12 Çalışma adı Kaynak no TURQUOISE III 8 hf RBV siroz yok (n) 8 hf +RBV siroz yok (n) 12 hf RBV siroz yok (n) 12 hf +RBV siroz yok (n) 24 hf RBV siroz yok (n) 24 hf +RBV siroz yok (n) 12 hf RBV siroz (n) 25 %100 (60/60) PEARL II 10 %100 (91/91) PEARL III 11 %99 (207/ 209) PEARL IV 11 %90 (185/ 205) COSMOS 37 %93 (13/14) UNITY I 31 %91 (379/ 415) %97 (85/88) %99 (209/ 210) %97 (97/ 100) %96 (26/27) %93 (14/15) %79 (19/24) %93 (13/14) UNITY II 32 %90 (92/102) 12 hf + RBV siroz (n) %93 (25/27) %96 (96/100) 24 hf RBV siroz (n) %100 (16/16) 12 hf + RBV siroz (n) %93 (28/30) 198

211 Kronik HCV Enfeksiyonunda Yeni İlaçlar AbbVie, 3D Rejimi Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir (OBV/PTV/r, DSV) ± RBV AbbVie ilaç firması tarafından geliştirilen ve üç DEA içeren rejim NS3/4A proteaz inhibitörü, NS5A inhibitörü ve NS5B inhibitörünü içerir. Paritaprevirin yarı ömrünü uzatma amacıyla kombinasyonda ritonavir de yer almaktadır. Ritonavir, paritaprevirin günde tek doz verilmesini ve daha düşük dozda kullanılmasını sağlar. RBV içeren ve içermeyen form da bu tedavi çalışmalarında kullanılmıştır. Bu rejimin faz 2b çalışması 14 kol olarak tasarlanmıştır ve farklı tedavi süreleri (8, 12 ve 24 hafta), RBV li ve RBV siz kollarda tedavi naif ve tedavi deneyimli hasta popülasyonlarında kullanılarak etkililik değerlendirilmiştir. 3D rejimi tedavi naif hasta kolunda 12 hafta tedavi süresinde %96, öncesinde yanıtsız olan hastalarda ise %93 KVY ile sonlanmıştır ve kollar arasında etkililik bakımından ön plana çıkarılabilecek güçte bir faktör saptanmamıştır. En düşük tedavi yanıt oranı %83 olarak saptanmıştır. Tedavi süresinin 8 haftaya kısaltılması daha düşük yanıt oranı ve yüksek relaps ile birlikte bulunurken, 24 haftaya uzatılması da ek katkı sağlamamıştır. Gerek naif gerekse önceki tedaviye yanıtsız kolda 12 haftalık tedavi süresi uygun bulunmuştur. Faz III, Sapphire I ve Sapphire II çalışmaları 12 hafta süreli 3D rejiminde >%95 tedavi naif ve deneyimli genotip 1 hasta gruplarında KVY sağlamıştır (22, 23). Kompanse sirotik hastalarda yürütülmüş olan Turquoise II çalışmasında >%92 KVY (kompanse sirotik GT1a hastalarda 24 hafta RBV ile %94,2 KVY, GT1b hastalarda 12 hafta RBV ile %98,5 KVY) elde edilmiştir (24). Pearl II ve Pearl III çalışmaları, tedavi naif veya deneyimli hastalarda RBV nin kombinasyona eklenmesine genotip 1b ile enfekte ve non-sirotik hastalarda gerek olmadığını göstermiştir (10, 11). Kompanse sirotik GT1b hastalar için özel tasarlanmış ve 60 hastanın dahil edildiği Turquoise III çalışmasında %100 KVY elde edilmiştir (25). Pearl IV çalışmasında RBV nin kombinasyona eklenmesinin, genotip 1a ile enfekte hastalarda daha yüksek KVY12 sağlaması nedeniyle gerekli olduğu gösterilmiştir (%90 a karşılık %97) (11). Faz 2 Pearl 1 çalışmasında tedavi naif genotip 4 hastalarda sadece OBV/PTV/r kombinasyonu ile KVY12 nin RBV kombinasyonu ile %91 ve RBV siz %100 olduğu görülmüştür (10). 3D rejimi, HIV-1 ile koenfekte ve atazanavir ya da raltegravir temelli antiretroviral tedavi alan hastalarda da kullanılmıştır. Mono enfekte bireylerdekine benzer KVY12 oranları (12 hf süreli tedavi ile %93.5, 24 hf süreli tedavi ile %96.9) elde edilmiştir (26). Erken evre fibrozisli (Metavir F0-F2) karaciğer nakil hastalarında da yüksek düzeyde etkililik ve güvenlililik saptanmıştır (27). Bu iki anahtar çalışma, erken evre fibrozisli hastalarda ve HIV ile koenfekte hastalar- 199

212 Kronik HCV da 3D rejiminin kullanım endikasyonunu sağlamış olan çalışmalardır. Genotip 1a enfeksiyonlu hastalarda 3D rejimi fibrozis evresinden bağımsız olarak RBV ile birlikte verilmesi gerektiğine işaret etmektedir. Genotip 1a sirotik hastalar 24 hafta süreli tedavi gerektirmektedir. Nonsirotik genotip 1a hastalar ise 12 hafta süreyle tedavi edilebilir. 3D rejiminin genotip 1b hastalardaki yüksek etkililiği nedeniyle, 12 hafta süre ile RBV siz tedavi sirotik olmayan hastalara önerilirken, sirotik hastalara 12 haftalık RBV li kombinasyon önerilmektedir. Bristol-Myers Squibb: Daklatasvir + Asunaprevir + Beklabuvir BMS firması tarafından geliştirilmiş olan NS5A inhibitörü daklatasvir, NS3/4A proteaz inhibitörü asunaprevir ve nonnükleozid NS5B inhibitörü beklabuvir kombinasyonu bir başka tedavi rejimidir. Daklatasvir + asunaprevir kombinasyonuyla yapılmış olan (beklabuvirsiz veya RBV siz) faz II çalışmada, tedavi yanıtsız genotip 1b kolunda olumlu sonuç alınmış ama genotip 1a hasta kolunda KVY oranları yüz güldürmemiştir (28). Bir başka faz II çalışma genotip 1 HCV enfeksiyonunda tedavi naif hastalarda yürütülmüştür ve daklatasvir + asunaprevir kombinasyonuna sadece beklabuvir (RBV siz) eklenmiştir. KVY12 oranı %92 olarak saptanmıştır (29). Yüksek KVY oranları hem genotip 1a ve hem de genotip 1b hastalarda gözlenmiştir. Hallmark Dual isimli faz II çalışmada, daklatasvir + asunaprevir (beklabuvir eklenmeksizin) genotip 1b HCV enfeksiyonlu hastalarda kullanılmıştır (30). Bu çalışmada %16 sı sirotik olan tedavi naif hastalarda KVY12 oranları %90 bulunmuştur. Önceki IFN temelli tedaviye yanıtsız (%31 i sirotik) veya IFN tedavisi için uygun olmayan veya IFN ye entoleransı olan (%47 si sirotik) hastalarda KVY12 oranı %82 bulunmuştur. Kohortun tamamında sirozun varlığı veya yokluğu, önceki tedaviye yanıtsız hastalar dışında KVY oranları üzerine çok az etkili bulunmuştur. UNITY isimli faz III çalışmada daklatasvir + asunaprevir, beklabuvir ile kombine nonsirotik genotip 1 (%73 ü genotip 1a, %27 genotip 1b) tedavi naif ve deneyimli hastalarda kullanılmıştır ve totalde KVY12 %91 oranında (tedavi naif kolda %92, tedavi deneyimli kolda %89 oranında) sağlanmıştır (Tablo 2-3) (31). Önceki tedavi %82 si genotip 1 olan naif hastalardaki faz II çalışmanın geniş versiyonunda 12 haftalık tedavi sonrası KVY4 oranı %92 olarak bulunmuştur. Bu sonucun ait olduğu 15 hastanın 13 ü sirotik hastalardır. Kompanse sirotik hastalarda yürütülmüş olan UNITY 2 çalışmasında, daklatasvir + asunaprevir + beklabuvir ± RBV kombinasyonunun etkililiği araştırılmıştır. Bu çalışmada tedavi naif hasta grubunda RBV siz kolda KVY12 oranı %93, RBV ilavesi ile bu oran 200

213 Kronik HCV Enfeksiyonunda Yeni İlaçlar %98.2 olarak; tedavi deneyimli hasta grubunda ise RBV siz kolda %86.7, RBV li kombinasyon kolunda %93 olarak saptanmıştır (32). Merck Sharp Dohme Grazoprevir + Elbasvir: Grazoprevir NS3/4A Pİ dir ve NS5A inhibitörü olan elbasvir ile birlikte kullanılarak KVY oranları araştırılmıştır. Günde tek doz olarak kullanılır. C-EDGE olarak adlandırılan faz 3 klinik çalışması naif GT 1, 4 ve 6 olan sirotik hastaların da yer aldığı kohortta yürütülmüştür ve 12 hafta süreyle verilen grazoprevir+elbasvir kombine tedavisi ile KVY12 tüm hasta grubunda %95, GT1b alt kolunda %99 saptanmıştır (33). Öncesinde Pİ tedavisi başarısız olmuş olan tedavi deneyimli hastalarda yürütülmüş olan C-SALVAGE adlı çalışmada 12 hafta verilen grazoprevir+elbasvir tedavisine RBV eklenmesiyle sağlanan KVY12 oranları tüm kohortta ve GT1b hastalarda sırasıyla %96 ve %98 olarak bulunmuştur (34). Kronik böbrek yetmezliği hastalarında yürütülmüş olan C-SURFER çalışmasında, tedavi naif veya PegIFN/RBV deneyimli sirotik/nonsirotik GT1 hastalarda 12 hafta süreli grazoprevir/elbasvir kombinasyonuyla %99 KVY sağlanmıştır (35). Bir kolda naif (kohort 1), diğer kolda PegIFN/RBV tedavisine tam yanıtsız hastaların (kohort 2) dahil edildiği ve her iki kolda da sirotik hastaların yer aldığı çalışmada (C-WORTHY) 12 hafta süreli grazoprevir + elbasvir kombinasyonu RBV li ve RBV siz olarak değerlendirilmiştir. RBV siz her iki kolda sırasıyla %97 ve %91 KVY sağlanmıştır (36). Sofosbuvir + Simeprevir Farklı etki mekanizmalarına sahip olan bu iki ilacın kombinasyonu FDA onayı olmaksızın yaklaşık 94,000 kişide kullanılmış ve veriler COSMOS çalışması olarak sunulmuştur. IDSA ve AASLD kılavuzlarında, SOF ile NS3/4A proteaz inhibitörü olan simeprevirin, RBV ile birlikte veya RBV siz kullanımı, acil tedavi gerektiren, IFN temelli tedaviyi alamayan ya da öncesinde PegIFN/RBV kombinasyon tedavisine yanıt vermemiş genotip 1 hastalar için önerilmiştir (13). Bu çalışmada RBV siz SOF/simeprevir kombinasyonu ile 12 hafta süreyle tedavi edilen hastalarda ileri evre fibrozis veya sirozu olan veya IFN temelli ikili tedaviye yanıtsız hastalarda bile KVY oranları %92 veya üzerinde saptanmıştır (36). Simeprevirin, SOF ile kombine olarak genotip 1 HCV enfeksiyonlu nonsirotik hastalarda 12 hafta, sirotik olanlarda ise 24 hafta kullanılması önerilmiştir. Genotip 1 HCV enfeksiyonlu hastalarda tamamı oral, IFN siz DEA tedavilerindeki önemli klinik çalışmaların bir kısmı Tablo 2 de özetlenmiştir. Dekom- 201

214 Kronik HCV panse siroz veya HIV koenfeksiyonu gibi komplike edici faktörleri olan hastalardaki KVY12 oranları ve çalışmalar ise Tablo 3 te özetlenmiştir. Hangi Hastaya Ne Zaman Tedavi Başlanmalı? HCV ile enfekte hastalarda total mortalite oranlarını, son evre karaciğer hastalığı ve hepatosellüler kanser dahil olmak üzere karaciğerle ilişkili sağlık problemlerini azaltmak ancak KVY ye ulaşılarak elde edilen virolojik kür ile gerçekleşmektedir. Karaciğer dışı ilişkili komorbiditeler nedeniyle beklenen yaşam süresi sınırlı olan (12 aydan daha kısa) hastalar dışında bütün HCV ile enfekte kişilere tedavi başlanmalıdır. Özellikle ileri fibrozu, kompanse sirozu olan hastalarda, karaciğer transplant alıcılarında ve ciddi ekstrahepatik hepatit kliniğinde tedavi öncelenmelidir. Ayrıca KVY sağlanması daha sonraki olası bulaşmaları da engelleyeceğinden, kronik HCV enfeksiyonlu bireylerde sağlanacak KVY nin, azalmış bulaşma oranı ve hastalık prevalansında azalma ile birlikte olacağı da göz önünde tutulmalıdır. Uluslararası Kılavuzlarda Tedavi Önerileri Yeni kullanıma giren DEA lar sayesinde değişen kronik HCV enfeksiyonunun tedavisi ışığında gerek Avrupa, gerekse Amerika da kılavuzlar yenilenmiş ve güncellemeye açık hale getirilmiştir. European Association for the Study of the Liver (EASL) kılavuzuna göre HCV monoenfekte veya HCV/ HIV koenfekte sirozu olan/olmayan, tedavi naif veya önceki PegIFN/RBV tedavisi başarısız olmuş olan hastalara önerilen tedaviler Tablo 4 ve 5 te, öncesinde bir veya birkaç DEA içeren rejimlerle tedavi edilmiş ve kür sağlanamamış kronik HCV enfeksiyonlu hastalar için önerilen tedaviler de Tablo 6 da sunulmaktadır (12). Amerika Karaciğer Hastalıkları Araştırma Derneği nin (AASLD) genotiplere göre önerdiği tedaviler aşağıdaki şekilde özetlenebilir (13): Genotip 1a Bazı tedavi rejimlerinde GT 1a ile enfekte hastalar, GT 1b ile enfekte hastalara göre daha yüksek nüks oranlarına sahiptir. Alttipi belirlenemeyen genotip 1 hastalar, 1a gibi kabul edilerek tedavi edilmelidir. Genotip 1a ile enfekte tedavi 202

215 Kronik HCV Enfeksiyonunda Yeni İlaçlar Tablo 4: EASL kılavuzuna göre HCV monoenfekte ya da HCV/HIV koenfekte sirozu olmayan, tedavi naif veya önceki PegIFN/RBV tedavisi başarısız olmuş olan hastalara önerilen tedaviler Hastalar PegIFN alfa, RBV ve SOF GT 1a PegIFN alfa, RBV ve simeprevir 12 hf (tedavi naif veya nüks hastalar için) 24 hf (kısmi yanıtlı veya yanıtsızlar için) SOF ve RBV SOF ve ledipasvir 8-12 hf RBV siz OBV/PTV/r, DSV 12 hf RBV li 12 hf GT 1b 12 hf RBV siz OBV/PTV/r SOF ve simeprevir SOF ve daklatasvir 12 hf RBV siz 12 hf RBV siz GT 2 12 hf 12 hf 12 hf RBV siz GT 3 12 hf 24 hf 12 hf RBV siz GT 4 12 hf 12 hf (tedavi naif veya nüks hastalar için) 24 hf (kısmi yanıtlı veya yanıtsızlar için) 12 hf RBV siz 12 hf RBV li 12 hf RBV siz 12 hf RBV siz GT 5 ve 6 12 hf 12 hf RBV siz 12 hf RBV siz 203

216 Kronik HCV Tablo 5: EASL kılavuzuna göre HCV monoenfekte veya HCV/HIV koenfekte kompanse sirotik (Child-Pugh A), tedavi naif veya önceki PegIFN/RBV tedavisi başarısız olmuş olan hastalara önerilen tedaviler Hastalar PegIFN alfa, RBV ve SOF GT 1a PegIFN alfa, RBV ve simeprevir 12 hf (tedavi naif veya nüks hastalar için) 24 hf (kısmi yanıtlı veya yanıtsızlar için) SOF ve RBV SOF ve ledipasvir 12 hf RBV li, 24 hf RBV siz, 24 hf RBV li (tedaviye yanıtın belirleyicileri yoksa) 12 hf GT 1b 12 hf RBV li PrOD PrO SOF ve simeprevir 24 hf RBV li SOF ve daklatasvir 12 hf RBV siz 12 hf RBV siz GT 2 12 hf hf 12 hf RBV siz GT 3 12 hf 24 hf 24 hf RBV li GT 4 12 hf 12 hf (tedavi naif veya nüks hastalar için) 24 hf (kısmi yanıtlı veya yanıtsızlar için) GT 5 ve 6 12 hf 12 hf RBV li, 24 hf RBV siz, 24 hf RBV li (tedaviye yanıtın prediktörleri yoksa) 12 hf RBV li, 24 hf RBV siz, 24 hf RBV li (tedaviye yanıtın prediktörleri yoksa) 24 hf RBV li 12 hf RBV li 24 hf RBV siz 12 hf RBV li 24 hf RBV siz 12 hf RBV li 24 hf RBV siz 204

217 Kronik HCV Enfeksiyonunda Yeni İlaçlar Tablo 6: HCV monoenfekte ya da HCV/HIV koenfekte öncesinde bir veya birkaç DEA içeren rejimlerle, tedavi deneyimli kronik HCV enfeksiyonlu hastalar için tedavi önerileri Önceki başarısız tedavi PegIFNa, RBV ve TVR veya BOC Genotip LDV/SOF OBV/PTV/r, DSV OBV/PTV/r SOF ve simeprevir SOF ve daklatasvir GT1 12 hf RBV li 12 hf RBV li GT 1 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li SOF tek başına, RBV ile kombine veya PegIFNa ve RBV ile kombine GT 2 veya 3 GT 4 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li GT 5 veya 6 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li PegIFNa, RBV ve simeprevir GT 1 veya 4 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li PegIFNa, RBV ve daklatasvir GT 1 GT 2 veya 3 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li 205

218 Kronik HCV Tablo 6: devamı Önceki başarısız tedavi PegIFNa, RBV ve daklatasvir Genotip LDV/SOF OBV/PTV/r, DSV OBV/PTV/r SOF ve simeprevir GT 4 GT 5 veya 6 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li SOF ve simeprevir GT 1 veya 4 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li GT 1 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li SOF ve daklatasvir veya SOF ve simeprevir GT 2 veya 3 GT 4 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li GT 5 veya 6 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li OBV/PTV/r +DSV GT 1 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li OBV/PTV/r GT 4 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li SOF ve daklatasvir 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li 12 hf RBV li veya F3 veya siroz varsa 24 hf RBV li 206

219 Kronik HCV Enfeksiyonunda Yeni İlaçlar Tablo 7: AASLD kılavuzuna göre tedavi deneyimli kronik HCV enfeksiyonlu hastalarda önceki başarısız tedavi durumuna göre önerilen tedaviler Önceki başarısız tedavi PegIFN+RBV GT 1a nonsirotik hastalar - SOF/ledipasvir 12 hf - OBV/PTV/r+DSV +RBV 12 hf - SOF/Simeprevir 12 hf Hasta/Hastalık karakteristikleri GT 1 GT 2 GT 3 GT 4 GT 5 veya 6 GT 1b nonsirotik hastalar - SOF/ledipasvir 12 hf - OBV/PTV/r+DSV 12 hf - SOF/Simeprevir 12 hf GT 1a veya 1b kompanse sirotik hastalar alttipe bakmaksızın - SOF/ledipasvir 24 hf - SOF/ledipasvir+RBV 12 hf OBV/PTV/r+DSV+RBV; - GT1a için 24 hf - GT1b için 12 hf SOF/simeprevir±RBV; Q80K varyantı saptanmamış GT1b ile enfekte hasta için 24 hf GT1a ve Q80K varyantı olan sirotik hastalar yukarıdaki tedavilerden biri ile tedavi edilmeli SOF/RBV kombinasyonu nonsirotik hastaya 12 hf süreyle, sirotik hastalara 16 hf süreyle önerilir. Alternatif olarak SOF/RBV/PegIFN kombinasyonu 12 hf süreyle önerilir. IFN tedavisi alabilecek hastaya; SOF/RBV/ PegIFN kombinasyonu 12 hf süreyle IFN tedavisi alamayacak hastaya; SOF/RBV kombinasyonu 24 hf süreyle -SOF/ledipasvir Nonsirotik hastaya 12 hf süreyle Sirotik hastaya 24 hf süreyle - OBV/PTV/ r+rbv nonsirotik hastaya 12 hf süreyle - SOF/RBV/ PegIFN; IFN tedavisi için uygun olan hastaya 12 hf süreyle - SOF+RBV 24 hf SOF/ledipasvir 12 hf Alternatif olarak SOF/ RBV/PegIFN 12 hf süreyle 207

220 Kronik HCV Tablo 7: devamı Önceki başarısız tedavi PegIFN/RBV ve; TVR veya BOC içeren tedavi GT1, nonsirotik hasta; Alttipe bakmaksızın SOF/ledipasvir 12 hf GT1, sirotik hasta; alttipe bakmaksızın SOF/ ledipasvir 24 hf SOF/ledipasvir+RBV 12 hafta Hasta/Hastalık karakteristikleri GT 1 GT 2 GT 3 GT 4 GT 5 veya 6 SOF içeren tedavi GT 1 alttipe bakılmaksızın; - Sınırlı veri olması nedeniyle tedavi ertelenebilir durumda bir hasta ise tedavinin ertelenmesi önerilir. - Nonsirotik ve acil tedavi gerektiren bir hasta ise, SOF/ledipasvir+RBV 12 hf - Sirotik ve acil tedavi gerektiren bir hasta ise, Sof/ledipasvir+RBV 24 hf NS5A inhibitör içeren tedavilerin başarısızlığı (SOF/ ledipasvir veya OBV/ PTV/r+DSV) GT 1 alttipe bakılmaksızın, - Sınırlı veri olması nedeniyle tedavi ertelenebilir durumda bir hasta ise tedavinin ertelenmesi önerilir. - Tedavi gerektiren ve/veya sirotik hasta durumunda NS3 proteaz inhibitörlerine ve NS5A inhibitörlerine direnç bakılması; direnç yoksa SOF/ledipasvir+RBV ile 24 hf tedavi, direnç varsa SOF/ simeprevir+rbv 24 hf önerilir. - Hem NS3 hem de NS5A direnci varsa tedavi ertelenmesi önerilir. 208

221 Kronik HCV Enfeksiyonunda Yeni İlaçlar naif hastalar için üç tedavi rejimi önerilmektedir (seçenekler alfabetik sıraya göre sıralanmıştır): hafta süreyle ledipasvir (90 mg)/sofosbuvir (400 mg) kombinasyonu 2. Paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg)/ombitasvir (25 mg) ve günde iki kere dasabuvir (PrOD) ve kiloya ayarlı dozda verilecek RBV kombinasyonunun nonsirotik hastalarda 12 hafta süreyle, sirotik hastalarda 24 hafta süreyle verilmesi 3. Günlük SOF (400 mg) + simeprevir (150 mg) ± RBV nonsirotik hastalarda 12 hafta süreyle, sirotik hastalarda 24 hafta süreyle Q80K varyantına ait direnç testinin negatif sonuçlandığı olgularda verilmesidir. Q80K varyantı olan genotip 1a ile enfekte sirotik kronik HCV hastalarına diğer tedavi rejimlerinden biri verilmelidir. Genotip 1b Tedavi naif genotip 1b kronik HCV enfeksiyonu olan hastalar için aşağıda listelenen tedavilerden biri kullanılabilir: SOF (400 mg)/ledipasvir (90 mg) kombinasyonu 12 hafta süreyle PrOD 12 hafta süreyle, sirotik hastalarda RBV ilavesi ile SOF+simeprevir ± RBV sirotik olmayan hasta grubunda 12 hafta, sirotik hastalarda ise 24 hafta süreyle (37) Genotip 2 SOF + kiloya ayarlı doz ile RBV 12 hafta süreyle tedavi naif genotip 2 HCV enfeksiyonlu hastalar için önerilen tedavidir (38). Tedavi süresinin 16 haftaya kadar uzatılması genotip 2 ile enfekte sirotik hastalar için daha fazla veri elde edilene kadar önerilmektedir (13). Genotip 3 SOF + kiloya ayarlı doz ile RBV, 24 hafta süreyle tedavi naif genotip 3 HCV enfeksiyonlu hastalar için önerilen tedavidir. IFN için kontrendikasyonu olmayan hastalarda SOF + RBV + PegIFN kombinasyonu 12 hafta süreyle verilmesi diğer alternatif tedavi şeklidir. Genotip 4 (Aşağıdaki tedaviler eş değer etkililiktedir) SOF + Ledipasvir 12 hafta OBV/PTV/r 12 hafta SOF + RBV 24 hafta 209

222 Kronik HCV Diğer alternatif tedaviler, SOF + RBV + PegIFN 12 hafta süreyle veya SOF + Simeprevir + RBV 12 hafta süreyle verilmesi şeklindedir (39). Genotip 5, 6 Mevcut verilerin HCV genotip 5 veya 6 enfeksiyonlarında tedavi kararı için yetersiz olmasına karşılık eldeki verilerle 12 hafta süreyle SOF + ledipasvir kombinasyon tedavisinin kullanımı önerilmektedir. Alternatif olarak, IFN tedavisi kullanılabilecek hastalarda SOF + RBV + PegIFN kombinasyonunun 12 hafta süreyle verilmesi önerilebilir. AASLD kılavuzunun çalışmaların verileri ışığında tedavi deneyimli hastalarda verilmesini önerdiği tedaviler ise Tablo 7 de özetlenmiştir. Sonuç olarak, HCV enfeksiyonunda ilaç gelişiminde son yıllarda dramatik bir gelişme ile karşı karşıyayız. Kolay tolere edilebilen, yan etki/toksisitesi minimal olan, kısa süreli ve tamamı oral tedavilerle sağlanan KVY oranları yakın zamanda HCV enfeksiyonunun sorun olmaktan çıkacağının müjdecisi sayılabilir. Özellikle koenfekte hastalar, kronik böbrek yetmezlikli hastalar, sirotik ve transplant hastaları gibi tedavisi güç hasta gruplarının da sorun olmaktan çıkacağını/çıktığını yapılmış olan çalışmalarla görmekteyiz. Kaynaklar 1. Pockros PJ. Direct acting antivirals for the treatment of hepatitis C virüs infection. Di Bisceglie AM (Ed). UpToDate. Erişim tarihi Gutierrez JA, Lawitz EJ, Poordad F. Interferon-free, direct-acting antiviral therapy for chronic hepatitis C. J Viral Hepat Jun 17. doi: /jvh Tencate V, Sainz B Jr, Cotler SJ, Uprichard SL. Potential treatment options and future research to increase hepatitis C virus treatment response rate. Hepat Med 2010; 2: Poordad F, Dieterich D. Treating hepatitis C: current standard of care and emerging direct-acting antiviral agents. J Viral Hepatitis 2012;19: Fusco DN, Chung RT. Novel therapies for hepatitis C: insights from the structure of the virus. Ann Rev Med 2012; 63: Schaefer EA, Chung RT. Anti-hepatitis C virus drugs in development. Gastroenterology 2012;142: Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M,et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370: Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, Lawitz E, Gordon SC, Schiff E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370: Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstein DE, Lawitz E, et al. 210

223 Kronik HCV Enfeksiyonunda Yeni İlaçlar Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med 2014;370: Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, Koksal I, Ferenci P, Maieron A et al. ABT- 450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97%and 100%sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology 2014;147: Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C, et al. ABT- 450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014;370: EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C. J Hepatology 2015; 63: Hepatitis C Guidance: AASLD and the Infectious Diseases Society of America (IDSA), in collaboration with the International Antiviral Society-USA (IAS-USA) recommendations. HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. (Erişim tarihi : ) 14. Sulkowski MS, Gardiner F, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I et al. Daklatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. New Engl J Med 2014; 370(3): Lawitz E, Poordad FF, Pang PS, Hyland RH, Ding X, Mo H et al. Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatment-naive and previously treated patients with genotype 1 hepatitis C virus infection (LONESTAR): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2014; 383: Kohli A, Osinusi A, Sims Z, Nelson A, Meissner EG, Barrett LL et al. Virological response after 6 week triple-drug regimens for hepatitis C: a proof-of-concept phase 2A cohort study. Lancet 2015;385: Borgia SM, Rowaiye A. Increased eligibility for treatment of chronic hepatitis C infection with shortened duration of therapy: Implications for access to care and elimination strategies in Canada. Can J Gastroenterol Hepatol 2015; 29: Osinusi A,Townsend K, Kohli A, et al. Virologic response following combined ledipasvir and sofosbuvir administration in patients with HCV genotype 1 and HIV co-infection. JAMA 2015; Feb 23. DOI: / jama [Epub ahead of print], 19. Charlton M, Everson GT, Flamm SL, Kumar P, Landis C, Brown RS Jr, et al. Ledipasvir and Sofosbuvir Plus Ribavirin for Treatment of HCV Infection in Patients with Advanced Liver Disease. Gastroenterology 2015 May 15. J.gastro [Epub ahead of print] 20. Bourlière M, Bronowicki JP, de Ledinghen V, Hézode C, Zoulim F, Mathurin P, et al. Ledipasvir-sofosbuvir with or without ribavirin to treat patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis non-responsive to previous protease-inhibitor therapy: a randomised, double-blind, phase 2 trial (SIRIUS). Lancet Infect Dis 2015;15: Reddy KR, Bourlière M, Sulkowski M, Omata M, Zeuzem S, Feld JJ, et al. Ledipasvir and sofosbuvir in patients with genotype 1 hepatitis C virus infection and compensated cirrhosis: An integrated safety and efficacy analysis Hepatology Jul;62(1): Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. New Engl J Med 2014;370(17):

224 Kronik HCV 23. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, Marinho RT, Poordad F, Bourlière M et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. New Engl J Med 2014; 370(17): Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K et al. ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. New Engl J Med 2014; 370: Feld JJ, Moreno C, Trinh R, Tam E, Bourgeois S, Horsmans Y et al. Turquoise- III: Safety and efficacy of 12-week ribavirin-free treatment for patients with HCV genotype 1b and cirrhosis. 15th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease, Berlin, Germany, 26 June Eron JJ, Lalezari J, Slim J, Gathe J, Ruane PJ, Wang C, et al. Safety and efficacy of ombitasvir 450/r and dasabuvir and ribavirin in HCV/HIV-1 co-infected patients receiving atazanavir or raltegravir ART regimens. J Int AIDS Soc 2014;17(4 Suppl 3): Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, Te HS, Vargas HE, Brown R Jr, et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. N Engl J Med 2014;371: Lok AS, Gardiner DF, Hézode C, Lawitz EJ, Bourlière M, Everson GT, et al. Randomized trial of daklatasvir and asunaprevir with or without PegIFN/RBV for hepatitis C virus genotype 1 null responders. J Hepatol 2014;60: Everson GT, Sims KD, Rodriguez-Torres M, Hézode C, Lawitz E,Bourlière M et al. Efficacy of an interferon and ribavirin-free regimen of daklatasvir, asunaprevir, and BMS in treatment-naive patients with HCV genotype 1 infection. Gastroenterology 2014;146: Manns M, Pol S, Jacobson IM, Marcellin P, Gordon SC, Peng CY et al. All-oral daklatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet 2014;384: Poordad F, Sievert W, Mollison L, Bennett M, Tse E, Bräu N, et al. Fixed-dose combination therapy with daklatasvir, asunaprevir, and beklabuvir for noncirrhotic patients with HCV genotype 1 infection. JAMA 2015;313: Muir AJ, Poordad F, Lalezari J, Everson G, Dore GJ, Herring R, et al. Daklatasvir in combination with asunaprevir and beklabuvir for hepatitis C virus genotype 1 infection with compensated cirrhosis. JAMA 2015;313: Zeuzem S, Ghalip R, Reddy KR, Pockros PJ, Ari ZB, Zhao Y et al. Grazoprevir- Elbasvir Combination Therapy for Treatment-Naive Cirrhotic and Noncirrhotic Patients With Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1, 4, or 6 Infection: A Randomized Trial. Ann Intern Med 2015;163: Forns X, Gordon SC, Zuckerman E, Lawitz E, Calleja JL, Hofer H, et al. Grazoprevir/ Elbasvir plus ribavirin for chronic HCV genotype-1 infection after failure of combination therapy containing a direct-acting antiviral agent. J Hepatol pii: S (15) doi: /j.jhep Roth D, Nelson D, Bruchfeld A, Liapakis AM, Silva M, Monsour H et al. C-SURFER: Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive and treatment-experienced patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and chronic kidney disease. 50th The International Liver Congress 2015, Apr 22-26, Vienna Austria. 36. Efficacy and safety of 12 weeks versus 18 weeks of treatment with grazoprevir (MK- 5172) and elbasvir (MK-8742) with or without ribavirin for hepatitis C virus genotype 1 infection in previously untreated patients with cirrhosis and patients with previous null response with or without cirrhosis (C-WORTHY): a randomised, open-label 212

225 Kronik HCV Enfeksiyonunda Yeni İlaçlar phase 2 trial. Lancet 2015;385: Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, Rodriguez-Torres M, Younossi ZM, Corregidor A et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet 2014; 384: Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, Yoshida EM, Rodriguez-Torres M, Sulkowski MS et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med 2013;368: Asselah T. Optimism for patients with genotype 4 HCV infection: clinical trials with direct acting antivirals finally available. J Hepatol 2015; 62:

226 Antiviral Direnç Dr. Selim Aydemir Giriş Kronik hepatit C (KHC) enfeksiyonu siroz ve hepatosellüler karsinom ile ilişkili, ilerleyici bir karaciğer hastalığı nedenidir. Son dönem karaciğer hastalığı oluştuğunda tek güvenilir tedavi karaciğer naklidir yılı Dünya Sağlık Örgütü Raporuna göre dünya nüfusunun yaklaşık %3 üne tekabül eden 150 milyon insan hepatit C virüsü (HCV) ile enfektedir ve her yıl den fazla kişi KHC ile ilişkili komplikasyonlardan ölmektedir (1). Hepatit C nin seroprevalansı dikkate alındığında ülkemizde HCV ile enfekte hasta bulunduğu tahmin edilmektedir ve dolayısıyla kronik HCV enfeksiyonu ülkemizin en önemli sağlık sorunlarından biridir (1-3). Hastaların tespiti ve tedavi edilmesi olumsuz sonuçların ortaya çıkmasını büyük ölçüde önlemektedir. Tedavide hedef tedavinin bitiminden 24 hafta (son zamanlarda 12 hafta da dikkate alınmaktadır) sonra HCV RNA negatifliğinin devam etmesi ile tanımlanan kalıcı viral yanıt (KVY), diğer bir ifadeyle virüsün tamamen eradikasyonudur. KVY ile semptomlarda düzelme, siroz ve komplikasyonlarında azalma ve karaciğer nakli gereksiniminin önlenmesi amaçlanır. Son yıllarda direkt etkili antivirallerin keşfiyle KHC tedavisinde çok önemli başarılar elde edilmiştir (1-4). HCV ve Antiviral Direnç HCV Flaviviridae ailesinden, tek sarmallı, zarflı bir RNA virüsüdür. Genom konak ve viral proteazlar tarafından işlenen 3000 amino asitlik tek bir polipro- 214

227 Antiviral Direnç teini kodlar. Böylece yapısal ve yapısal olmayan proteinler oluşturulur (Şekil 1). HCV 9.6 kb büyüklüğündeki genomuyla yüksek replikasyon kapasitesine sahip ( viron/gün) bir RNA virüsüdür (5). Virüsün evrimi altı ana genotip ve 40 alttipin oluşumuna yol açmıştır. Genotip 7 ise bugüne dek yalnızca bir hastada gösterilmiştir. Genotip 1, 2 ve 3 Batı ülkelerinde, genotipler 1, 4 ve 5 Afrika da ve genotip 6 ise Asya da daha sık görülmektedir. Türkiye de yapılan çalışmalarda en sık genotip 1b ye (% ) rastlanıldığı anlaşılmıştır (6-8). HCV enfeksiyonunda antiviral kullanımını kısıtlayan en önemli sorun antivirallere karşı direnç gelişimidir. Ortaya çıkan çapraz direnç ise bu sorunu daha da karmaşık hale getirmektedir. Antiviral ilaçlar viral replikasyonu hücre düzeyinde inhibe ederek virüs çoğalmasını engellerler. Antiviral ilaç geliştirmenin temelinde yatan düşünce virüsün yaşam döngüsünde etkili olan viral genom, protein veya protein kısımlarının bloke edilmesidir. HCV her gün milyarlarca sayıda kendi kopyasını yapar ( viriyon/ gün). Ayrıca NS5B geni tarafından kodlanan RNA-bağımlı RNA polimeraz enziminin (RdRp) doğrulama (proof reading) mekanizması olmadığından yüksek hata oranına sahiptir. HCV nin yüksek replikasyon kinetiği ve Rd- Rp lerin hata düzeltme özelliğinin bulunmaması viral replikasyon sırasında Yapısal Proteinler Yapısal Olmayan Proteinler kor E1 E2 P7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B NS3 Proteaz İnhibitörleri NS5A İnhibitörleri NS5B İnhibitörleri Nükleos(t)id Analogları nonnükleosid İnhibitörleri Şekil 1: Hepatit C virüsü genomu ve antiviral ilaçların etki alanları 215

228 Kronik HCV yüksek mutasyon sıklığına yol açmaktadır. Bu nedenle HCV enfeksiyonu sırasında enfekte hastanın dolaşımında aynı viral partiküllere sahip homojen bir HCV popülasyonu bulunmaz. Genetik olarak farklı ama birbirlerine oldukça yakın varyantlardan oluşan bir havuz meydana gelir. Bu varyant virüs havuzu, türümsü (quasispecies) olarak tanımlanır (8-11). Oluşan her viral varyantın farklı bir replikasyon kapasitesi vardır. Mutant virüslerin büyük çoğunluğunda ciddi replikasyon defekti olmakla birlikte, bazıları yüksek miktarda replike olabilirler. HCV türümsüleri virüse önemli derecede sağkalım avantajı sağlamakta ve virüsün yeni çevre koşullarına uyumunu kolaylaştırmaktadır. Ayrıca antiviral tedavilerde dirence de neden olabilmektedir. Bu yüzden ilaca dirençli HCV popülasyonları, herhangi bir antiviral tedavi almamış hastalarda da görülebilmektedir. Klinikte direnç ile ilişkili bazal polimorfizmler göz ardı edilemez sıklıktadır (%10-15) ve bunların varlığı bazı antiviral rejimlerde kötü virolojik yanıtla ilişkilidir (10,11). Ancak bu mutasyon her zaman ilacın tamamen etkisiz olduğu anlamına gelmez. Kolay direnç gelişen düşük genetik bariyere sahip antiviral ilaçların seçici baskısı altında virüs havuzundaki varyant virüsler arasından ilaca dirençli olanlar baskın hale gelir (seleksiyona uğrar). Bunun sonucunda virüs yükünde artış ve dolayısıyla tedavi başarısızlığı ortaya çıkar. İlacın düzensiz alındığı durumlar da mutant virüslerin seçilmesine yol açar. Baskın hale gelen bu dirençli yeni popülasyonun yeni bir tedaviyle ortadan kaldırılması o kadar da kolay olmayabilir (1,12-14). HCV enfeksiyonu tedavisinde ilaca karşı oluşan mutasyonlar diğer ilaçlara karşı da dirence neden olabilir. Buna çapraz direnç denilmektedir. İlaca dirençli virüs miktarı HCV tedavisi bırakıldıktan sonra zaman içinde azalabilir (15). Ancak hasta aynı etki mekanizmasına sahip ilaç gruplarından biri ile tekrar tedavi edildiğinde dirençli virüs suşu baskın hale gelir. Dirençli virüslerin gelecekteki tedavi seçenekleri üzerinde ne gibi bir etkisi olacağı tam olarak bilinmemektedir. Etki mekanizmaları farklı olan, sinerjistik etki oluşturan ilaçların birlikte kullanımı antiviral direnç olasılığını azaltmaktadır. Burada etkili, genetik bariyeri yüksek ve en az yan etkisi olan doğru kombinasyonun oluşturulması gerekmektedir. Etkili kombinasyon tedavileriyle direnç sorunu başlangıçta tahmin edilen klinik öneme sahip olmayabilir (16,17). Çözülmesi gereken sorun, ilaç direnç mekanizması hakkındaki günümüz bilgilerinin kullanılmasıyla daha yüksek antiviral potansiyele ve daha iyi direnç profiline sahip ilaçların üretilmesidir. 216

229 Antiviral Direnç Kronik Hepatit C Tedavisinde Kilometre Taşları KHC enfeksiyonunun tedavisinde son 30 yılda çok önemli gelişmeler sağlanmıştır yıllında kronik non-a non-b hepatitinde interferonların (IFN) etkinliğinin gösterilmesiyle tedavi süreci başlamıştır lı yıllarda artık hepatit C olarak adlandırılan virüsün tedavisinde IFN nin yanına ribavirin (RBV) eklenmiştir li yıllarda ise, pegile interferon (pegifn) ve RBV kombinasyonu tedaviye girmiştir. PegIFN+RBV kombinasyonu ile HCV tedavisinde KVY oranlarında belirgin artış sağlanmıştır (2,16-18). Son yıllarda moleküler biyolojide yaşanan hızlı gelişmeler sonucu HCV nin yaşam döngüsündeki moleküler yolaklar anlaşılmış ve böylece pek çok viral proteini spesifik olarak bloke eden ilaçlar bulunmuştur Mayıs ayında KHC tedavisinde yeni bir çığır açan direkt etkili antiviral ajanların (DAA) ilk temsilcileri olan boseprevir (BOC) ve telaprevir (TVR) ABD ve Avrupa da ruhsatlandırılmıştır. Bundan sonra her iki ilaç da KHC genotip 1 hastalarda pegifn+rbv kombinasyonu ile birlikte kullanılmaya başlanmış ve KVY oranlarında önemli artış sağladıkları gösterilmiştir (19). KHC tedavisindeki gelişmeler çok hızlı bir şekilde devam etmektedir. Viral ve konak faktörlerine etkili çok sayıda DAA geliştirilme aşamasındadır. Bunlar günümüzde hızla klinik kullanıma girmektedir. KHC tedavisinde yeni geliştirilen oral antivirallerle artık tedavide neredeyse %100 lere ulaşan KVY oranlarından bahsedilmektedir (4,19). Son derece etkili bu yeni tedavilerle HCV ile ilgili morbidite ve mortalitenin önemli ölçüde azaltılması fırsatı ortaya çıkmıştır. Ancak bu tedavilerde yanıtlanması gereken direnç ile ilgili pek çok soru bulunmaktadır. İnterferon ve Ribavirin Yakın zamana kadar kronik HCV enfeksiyonu için standart tedavi pegif- N+RBV kombinasyonu idi. İnterferonlar bakteri, virüs, parazit ve tümör hücrelerine karşı yanıtta immün sistem hücreleri tarafından oluşturulan doğal proteinlerdir. İnterferonlar antiviral etkilerini konakçı genlerini uyararak antiviral, immünomodülatör etki ile gösterirler. INF ler doğrudan virüsü hedef almazlar. Bu nedenle hepatit B ve C virüsü enfeksiyonu tedavilerinde IFN ye karşı direnç gösterilmemiştir (20,21). RBV sentetik guanozin analoğudur. Hücre içi ana metaboliti RBV trifosfatdır 217

230 Kronik HCV ve RBV etkilerinden sorumludur. In vivo olarak RBV, HCV replikasyonu üzerinde anlamlı, ancak orta düzeyde ve geçici bir azalma yapmaktadır (22). Bu durum, RBV nin RdRp üzerinde zayıf inhibitör etkisine bağlı olabilir. Buna karşılık bu etki RBV dirençli viral varyantların oluşumu için çok zayıf ve geçicidir (20,21). Direkt Etkili Antiviral Ajanlar PegIFN ve RBN ile ikili tedavi protokollerinin sınırlı etkiye ve kötü tolerabiliteye sahip olması, KHC enfeksiyonu tedavisinde yeni arayışlara yol açmış ve moleküler biyoloji bilgimizdeki artışla HCV nin pek çok viral proteinini spesifik olarak bloke eden ilaç molekülleri keşfedilmişitir. Bu bileşikler genel olarak DAA olarak adlandırılmaktadır ve NS3/4A proteaz, NS5A proteinleri, NS5B polimerazı içeren farklı proteinleri hedef alırlar. Bu ajanların tekli, birbirleri ve RBV ve/veya pegifn ile farklı kombinasyonları in vitro, in vivo ve klinik çalışmalarda test edilmiş ve edilmeye devam etmektedir. DAA Amerika ve Avrupa da son zamanlarda klinik kullanıma girmeye başlamışlardır. Yenilerinin de yakın zamanda klinik kullanıma girmesi beklenmektedir. NS3/4A Proteaz İnhibitörleri KHC enfeksiyonu tedavisi için onaylanmış ilk DAA, NS3/4A proteaz inhibitörleri (Pİ) olan TVR ve BOC dir. Her iki ilaç da HCV nin NS3/4A bölgesinde kodlanan proteaz enzimine kovalent ve geri dönüşümlü olarak bağlanır. Böylece enzimin aktivitesini bloke ederek virüs replikasyonunu durdururlar. IF- N+RBV ye Pİ lerin eklenmesi (üçlü tedavi) genotip 1 hastalarda tedavi etkisini önemli oranda artırmıştır. Ancak bu spesifik üçlü tedavi rejimlerinin karmaşık tedavi protokolleri vardır. Alınan günlük ilaç sayısının fazla olması, ilaç etkileşimleri, viral monitörizasyon, ilaç sonlandırma kriterleri ve yan etkilerinden dolayı sık kontroller hasta uyumunu azaltmaktadır. Başka bir önemli sorun da antiviral dirençtir. İlk kuşak Pİ ler viral replikasyonu baskılamada etkilidir ancak kısa süreli tedavide bile direnç ortaya çıkmaktadır (1,4,13,23). NS3 proteazın farklı pozisyonlardaki mutasyonlar Pİ lere karşı duyarlılık azalması ile ilişkilendirilmiştir. Birinci kuşak Pİ lere direnç 36., 54., 55., 80., 155., 156., 168. ve 170. pozisyonlarındaki aminoasit değişiklikleri sonucu oluşan mutasyonlar ile karakterizedir ve dirençli mutasyonlar genotip alttipleri ile de farklılaşmaktadır (13,14,24-26). 218

231 Antiviral Direnç HCV alttip 1a ile enfekte hastalarda esas olarak 36. ve 155. pozisyonlarda mutasyon görülürken, HCV alttip 1b hastalarda 54., 55., 156. ve 170. pozisyonlarda mutasyon oluşmaktadır. HCV alttip 1b de direnç gelişimi için 155. pozisyonda iki nükleotid değişikliği gerekirken 1a için sadece bir değişiklik yeterlidir. Nükleotid değişikliklerindeki bu fark HCV genotip 1b ile enfekte hastalarda 1a ile enfekte olanlardan daha fazla direnç bariyeri olmasını açıklamaktadır (13,14,26,27). İlk kuşak Pİ lerle ilgili önemli bir endişe de çapraz dirençtir. R155K/T ve A156S/T/V yer değiştirme mutasyonları hem TVR hem de BOC ile yüksek düzeyde dirence neden olur ve çoğu NS3 üzerinden etkili Pİ ler için çapraz direnç oluşturur (7). HCV NS3 proteazı hedefleyen TVR ve BOC, genetik bariyeri düşük birinci kuşak direkt etkili antiviral ilaçlar olarak sınıflandırılmaktadır. Bu nedenle tek başına kullanılamazlar ve mevcut peginf+rbv tedavisi ile kombine edilmeleri gerekir. Direnç gelişiminde sınıf etkisi söz konusu olduğundan, KHC tedavisinde bir ilaca karşı direnç gelişmesi, aynı sınıftan diğer ilaçların etkisini de değişik ölçülerde azaltmaktadır. Dirençli mutasyonların hastaların çoğunda (>%85) ortalama 30 aylık süreden sonra yok olma eğilimi gösterdiği anlaşılmıştır. Ancak bazı mutasyonlar 3 yıl gibi uzun sürelerle kalıcı olabilmektedir (4.15,26). Proteaz inhibitörleri ile yeniden tedavi stratejileri ile ilgili veriler sınırlıdır. Pİ dirençli varyantların yeniden tedavi ile ortaya çıkma riskinden dolayı düşük direnç bariyerli Pİ ile pegifn+rbv kombinasyonu kullanılması tavsiye edilmez. Tedavi maliyetleri ve yan etkiler dikkate alındığında, ilk kuşak Pİ olan TVR ve BOC ile üçlü tedavinin risk-yarar oranı standart tedaviden çok da farklı değildir. Aralık 2013 tarihinde genotip 1 ile enfekte hastaların tedavisinde kullanılmak üzere simeprevir, FDA tarafından onaylanmıştır. Simeprevir, Pİ lerin ikinci kuşağını temsil etmektedir. İkinci kuşak Pİ ler daha potent etki ve kolay kullanım pozolojisine sahiptir. Simeprevirin genotip 2, 4, 5 ve 6 ya etkisinin az olmasına karşılık genotip 1 e etkisi yüksektir. Genotip 3 hastalarında Pİ lere dirençten sorumlu D168Q polimorfizminden dolayı simeprevir, genotip 3 hastalarda etkisizdir. Simeprevir ile tedavi başarısızlığı ve relaps NS3 kısmının 80, 122, 155 veya 168. pozisyonlarındaki mutasyonlarla ilişkilidir. Ancak mutasyonların dağılımında alttip 1a ve 1b arasında da önemli farklılıklar vardır (28,29). Direnç profili iyileştirilmiş, çoğu gelişme aşamasındaki yeni ikinci kuşak Pİ lerle ilgili çalışmalar devam etmektedir (grazoprevir, ABT-450 gibi). Grazop- 219

232 Kronik HCV revir (MK-5172) ikinci kuşak Pİ olup günde bir kez oral olarak kullanılır. Daha geniş HCV genotipine etkilidir. İn vitro olarak grazoprevir diğer Pİ lere direnç mutasyonu taşıyan (V36A/M, T54A/S, R155K/Q/T, A156S, V36M + R155K veya T54S + R155K gibi) HCV virüslere karşı etkisini korur. Son zamanlarda yapılan bir faz 2 çalışmada grazoprevir tabanlı tedaviyle HCV genotip 1 de % arasında KVY sağlanmıştır (30). Tedavi naif hastalarda Pİ lere direnç ile ilişkili doğal HCV polimorfizmlerinin sıklığını değerlendiren, nüfusa dayalı örneklem kullanılarak yapılan çalışmalarda deneklerin %1 den azında 36., 155., 156. veya 168. kodonda mutasyon saptanırken, Q80K polimorfizmi alttip 1a da NS3 proteaz sekanslarında %19-48 sıklıkla bulunmuştur (27,31-33) In vitro çalışmalar, Q80K mutasyonunun simeprevire duyarlılığı azalttığını göstermiştir. Ancak sovaprevir, asunaprevir ve faldaprevir gibi diğer Pİ ler için direnç gösterilmemiştir. Q80K varlığı simeprevire duyarlılığı 10 kat azaltmaktadır. In vivo çalışmalar, in vitro gözlemleri desteklemektedir. Faz II ASPIRE çalışmasında, HCV alttip 1a ile enfekte hastalarda simeprevir (100 mg doz) ile Q80K polimorfizmi taşıyan hastalarda KVY %22 saptanırken, taşımayanlarda %70 saptanmıştır. Ancak simeprevir dozundaki artış (150 mg) ile Q80K polimorfizmi varlığından bağımsız olarak KVY oranları benzer bulunmuştur (Q80Q de %61, Q80K de %66 KVY). Bir faz II klinik çalışmada pegifn+rbv ye faldaprevir eklendiğinde 12 haftalık tedavi ile Q80K polimorfizminin KVY üzerinde önemli etkisi bulunmamıştır (1,34). QUEST-1 ve QUEST-2 faz III klinik çalışmalarda, genotip 1 ile enfekte olan hastalarda pegifn+rbv ile birlikte simeprevirin güvenliği ve etkinliği değerlendirilmiş, Q80K polimorfizminin KVY oranları üzerindeki etkisi araştırılmıştır (35). Q80K polimorfizmi olmayan HCV alttip 1a ile enfekte hastalarla karşılaştırıldığında Q80K polimorfizmi olan hastalarda KVY düşük saptanmıştır (%84 e karşı %58). NS5B İnhibitörleri HCV NS5B genomik bölge RNA-bağımlı RNA polimerazı (RdRp) kodlar. NS5B RdRp enzimi palm (avuç), finger (parmak) ve thumb (başparmak) alanları ile çevrili aktif bölgesi olan, üç boyutlu, sağ el şeklinde modellenen bir yapıya sahiptir. RdRp primer olarak nükleotid trifosfat (NTP) kullanarak, negatif iplikli RNA şablonundan viral genomu çoğaltır (36). Kimyasal yapısına ve etki mekanizmasına bağlı olarak, spesifik NS5B inhibitörleri iki gruba ayrılırlar. Bunlar nükleos(t)id analogları (NA) ve non-nükleosid in- 220

233 Antiviral Direnç hibitörleridir (NNI). NA lar yeni NTP lerin eklenmesini engelleyerek erken zincir sonlanmasına neden olan, polimeraz için alternatif NTP substratlarıdır. NNI inhibitörleri NTP ler ile yarışmacı olmaktan ziyade replikasyonun başlangıcında enzimi bloke ederek etki ederler (7,36). Nükleos(t)id Analogları Bu ailede yer alan bileşikler enzimin katalitik bölgesine bağlanmak için fizyolojik NTP ile yarışmaya girerek HCV-RNA sentezini durduran alternatif NTP substratlarıdır. RNA sarmalına sonraki NTP eklenemez. NA ya zincir sonlandırıcı da denir. NA direnç gelişimine karşı yüksek genetik bariyere sahiptir ve tüm genotiplere karşı antiviral aktivitesi vardır (7,36,37). Sofosbuvir bu ailenin onay alan ilk ilacıdır. In vitro çalışmalarda bu ilaç sınıfına direnç gelişimi için mutasyonların polimeraz katalitik bölgenin içinde veya yakınında olması gerektiği gösterilmiştir. Bu nedenle bu ilaç sınıfına karşı gelişen dirençli suşlarda viral replikasyon için gerekli enzim aktivitesi ciddi tehlikeye girmektedir. S282T bu sınıfa karşı oluşan mutasyondur. Ancak klinik çalışmalarda S282T mutasyonuna NA ile tedavi başarısızlığı olan hastalarda nadiren rastlanılmıştır (38,39). Farklı HCV genotipleri ile alttiplerine karşı sofosbuvirin antiviral aktivitesi in vitro test edilmiştir. S282T mutasyonu, tüm genotipler arasında sofosbuvire karşı seçilen en sık mutasyondur, ancak yalnızca genotip 1 de sofosbuvire karşı direnç oluşturmuştur. S282T mutasyonu içeren alttip 2a suşlar sofosbuvire duyarlılıkta sadece ılımlı bir azalma göstermiştir (40). Dizi analizlerinde genotip/alttipler arasında NA direnç profilinde farklılıklar ortaya çıkmaktadır. Sofosbuvir ile alttip 1a da S282T ile birlikte I434M mutasyonu gözlenirken, alttip 1b de sadece S282T görülmüştür. Alttip 2a replikonlarında, S282T oluşmadan önce veya sonra en az beş ek mutasyon (T179A, M289L, I293L, M434T ve H479P) saptanmıştır. In vivo çalışmalarda sofosbuvir ile tedavi başarısız hastalarda S282T mutasyonuna nadiren rastlanılmıştır. Klinik çalışmalardan gelen ilk verilerde sofosbuvir ile genotip 3 hastalarda KVY daha az saptanmıştır. Yeni bir çalışmada, genotip 3 hastalarda sofosbuvir/rbv tedavi başarısını artırmak için tedavi süresinin 12 haftadan 24 haftaya çıkarılması veya pegifn eklenmesi önerilmiştir. Sofosbuvir ile alttip 1a ile 1b arasında KVY de önemli bir fark gözlenmemiştir (16,41). Merisitabin sitozin nükleozid analoğunun bir ön ilacıdır. Tüm genotiplere karşı etkilidir ancak en yaygın olarak genotip 1 de çalışılmıştır. S282T mutas- 221

234 Kronik HCV yonu merisitabine in vivo duyarlılıkta 3 ila 6 kat azalma yapmıştır. Merisitabin içeren kombinasyonlarla yapılan klinik çalışmalarda pegifn+rbv ile kombine merisitabin verilen hastalarda S282T mutantların seçimine ait bir kanıt bulunmamıştır (42). NA direnci ile ilişkili mutasyonlar naif hastaların NS5B polimeraz dizilerinde saptanmamıştır. Diğer DAA ların birçoğundan farklı olarak, NA pangenotipik antiviral aktiviteye sahiptir. Yüksek direnç bariyeri ve primer direnç yokluğu nedeniyle gelecekte interferonsuz DAA tedavilerde bu grup ilaçlar çok cazip görülmektedir. HCV Non-nükleozid İnhibitörleri Non-nükleozid inhibitörleri NTP ler ile yarışmacı olmaktan ziyade replikasyonun başlangıcında enzimi bloke ederek etki ederler. Katalitik bölüm dışında allosterik bölgelerde HCV polimeraz ile etkileşir ve fonksiyonunda kritik öneme sahip polimerazın üç boyutlu yapı değişikliğini önlerler. NNI için hedef (NNI-1, NNI-2, NNI-3, NNI-4 ve NNI-5) olarak en az beş farklı allosterik bağlanma yeri belirlenmiştir. Bu bölgeler sağ el şeklinde modellenen polimeraz enziminin thumb konumu 1 ve 2 ile palm konumu 3, 4 ve 5 bölgelerinde yer alır (1,36,43). NS5B geni, HCV genomunun diğer kısımlarına göre daha az değişken olmakla birlikte, NNI ların genetik bariyerleri düşüktür. Polimerazın farklı bölgeleri ile etkileşim olduğundan farklı sınıflara ait NNI lar arasında çapraz direnç yoktur. Bununla birlikte palm bölgesinde bazı örtüşen direnç profilleri gözlenmiştir. Spesifik olarak C316Y/N ve Y448H mutasyonları sırasıyla NNI-3 ve NNI-4 inhibitörlerine direnç ile ilişkili bulunmuştur (25,26). NNI site-2 inhibitörü olan filibuvir NS5B polimerazın thumb 2 alanına bağlanır. M423I/L/T mutasyonları, filibuvir direncinin ana nedenidir. Yüksek direnç ve düşük replikasyon kapasitesine yol açar. VX-222, faz II aşamasında olan diğer bir NNI-site 2 inhibitörüdür. Tedavi sırasında alevlenme, kodon L419, R422 ve M423 de mutasyon seçimi ile ilişkili bulunmuştur. GS-9669 NS5B site-2 inhibitörüdür. Genotip 1 e etkilidir. In vitro M423T mutasyonu alttip 1b suşlarda ilaç etkisini 3 kat azaltır. Ayrıca R422K, L419M ve I482L mutasyonları gösterilmiştir. GS-9669 genotip 1 hastalarında diğer DAA ile kombinasyon tedavilerinde kullanılmaktadır (1). NNI site-3 inhibitörü olan setrobuvir ile ilgili faz II çalışmaları devam etmektedir. In vitro çalışmalarda setrobuvir dirençli mutasyonun seçilimi M414, G554 ve D559 ile ilişkilendirilmiştir. 222

235 Antiviral Direnç NS5A İnhibitörleri NS5A viral proteini, replikasyon kompleksinin temel bir bileşeni olarak HCV replikasyonunda ve konak hücre etkileşimlerinde önemli bir rol oynar. HCV ye karşı antiviral ilaçların bu yeni ailesi yakın zamanda bulunmuştur ve replikasyon kompleksinin montajını inhibe eder (36). Daklatasvir bu sınıftaki ilk bileşiktir. Farklı HCV genotiplerine karşı potent antiviral aktivitesi vardır. Bununla birlikte daklatasvir ile virolojik yanıt genotip 1a ile karşılaştırıldığında, genotip 1b hastalarda daha yüksek oranlarda gözlenmiştir. Bu bulgular alttip 1b de 1a ya göre daklatasvir için daha yüksek genetik direnç bariyeri olması ile açıklanabilir. Nitekim in vitro çalışmalarda benzer pozisyonlarda mutasyonlar genotip 1b nin duyarlılığında 3-28 kat kayıpla sonuçlansa da, 1a da bu kayıp kat arasında değişmektedir (44). Direnç açısından in vitro ile klinik bulgular arasında iyi bir korelasyon görülmektedir. HCV genotip 1a da M28, Q30, L31 ve Y93 pozisyonlarında, alttip 1b de L31 ve Y93 pozisyonlarında amino asit değişiklikleri daklatasvir direnci ile ilişkilidir. Daklatasvir özellikle HCV alttip 1a da direnç için düşük genetik bariyer ile karakterizedir ve tek mutasyon seçimi daklatasvir duyarlılığını kaybetmek için yeterli olabilir. Klinik çalışmalarda tedavi başarısızlığı olan hastalarda predominant NS5A dirençli mutasyonlar kodon 30, 31 ve/veya 93 te saptanmıştır. Tedavi başarısızlığı olan hastalarda en yaygın direnç mutasyonları ise Y93H, Q30H-Y93H, L31V-Y93H, L31I-Y93H, L31M-Y93H dir (1,44,45). Ledipasvir HCV alttipleri 1a ve 1b ye karşı antiviral aktivitesi olan yeni bir NS5A inhibitörüdür. İkinci dalga NS5A inhibitörleri (ledipasvir, BMS-766, ACH-3102, MK-8742 ve IDX-719) daklatasvir tarafından seçilen dirençli varyantlara karşı in vitro potent etki gösterirler. Örneğin alttip 1a da sık seçilen bir mutasyon olan Q30E daklatasvire yüksek düzeyde bir direnç (7500 kat) gösterirken, ledipasvir, BMS-766 ve MK-8742 ye 5-50 kat direnç gösterir. Bununla birlikte, NS5A inhibitörleri arasındaki geniş çapraz direncin bu bileşiklerin çoğunda duyarlılık kaybına neden olan 31. ve/veya 93. kodonlarındaki mutasyonlara bağlı olduğu tahmin edilmektedir. Daklatasvir ile ledipasvir arasındaki çapraz direnç başlıca L31 ve Y93 pozisyonlarındaki mutasyonların varlığına bağlı olarak beklenir (44). Sonuçlar Özellikle daha potent DAA rejimlerinin klinik kullanıma girmesi ile HCV tedavisinde IFN bazlı kombinasyonlardan hızla uzaklaşılmaktadır. DAA ların 223

236 Kronik HCV çoğunluğunun antiviral etkinliği oldukça yüksek olmasına karşılık HCV nin yüksek replikasyon kinetiği ve RdRp nin hata düzeltme yeteneğinin bulunmaması nedeniyle direnç ile ilişkili bazal polimorfizmler oluşmaktadır. Sonuçta bazal polimorfizm ve DAA kullanıma bağlı ortaya çıkan dirençli suşlar bu yeni tedaviler için tehdit oluşturmaktadır. NS5B NI ve ikinci kuşak Pİ hariç, DAA nın çoğunun direnç gelişimine karşı genetik bariyerleri düşüktür. Yüksek genetik bariyerli ilaçların kullanımının direnç oluşumunu engellemede umut verici olduğu düşünülmektedir. Ayrıca etki mekanizmaları farklı ancak sinerjistik etki oluşturan DAA sınıfına ait ilaçların birlikte kullanımı daha cazip görülmektedir. DAA direncinde rol oynayan doğal polimorfizmlerin etkisiyle kombinasyon tedavileri ortadan kaldırılabilir. Ancak DAA direnci ile ilgili halen pek çok sorunun yanıtı bilinmemektedir. Kaynaklar 1. Poveda E, Wyles DL, Mena A, Pedreira JD, Castro-Iglesias A, Cachay E. Update on hepatitis C virus resistance to direct-acting antiviral agents. Antiviral Res 2014; 108: Zaltron S, Spinetti A, Biasi L, Baiguera C, Castelli F. Chronic HCV infection: epidemiological and clinical relevance. BMC Infect Dis 2012; 12 Suppl 2:S2. 3. Ökten A. Türkiye'de kronik hepatit, siroz ve hepatoselluler karsinoma etiyolojisi. Güncel Gastroenterol. 2003; 7(3): Kabaçam G, Önder FO. Hepatit C Enfeksiyonu Tedavisinin Bugünü ve Yarını. Güncel Gastroenteroloji 2013; 17(3): Moradpour D, Penin F, Rice CM. Replication of hepatitis C virus. Nat Rev Microbiol 2007; 5: Simmonds P. Genetic diversity and evolution of hepatitis C virus--15 years on. J Gen Virol 2004; 85: Salvatierra K, Fareleski S, Forcada A, Lopez-Labrador FX. Hepatitis C virus resistance to new specifically-targeted antiviral therapy: A public health perspective. World J Virol 2013; 2: Çiftci HE, Aşık G, Aktepe OC, Altındiş M. Hepatit C Virusu (HCV) RNA Pozitif Olgularda Genotip Dağılımı. Kocatepe Tip Dergisi, 10: Rong L, Dahari H, Ribeiro RM, Perelson AS. Rapid emergence of protease inhibitor resistance in hepatitis C virus. Sci Transl Med 2010; 2: Doming E. Biological significance of viral quasispecies. Viral Hepatitis Rev. 1996;2: Weiner AJ, Geysen HM, Christopherson C ve ark. Evidence for immune selection of hepatitis C virus (HCV) putative envelope glycoprotein variants: potential role in chronic HCV infections. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: Midilli K. Antiretroviral tedavi: Direncin moleküler tanısı ve klinik yansımaları. ANKEM Derg 2014;28(Ek 2): Ogert RA, Howe JA, Vierling JM ve ark. Resistance-associated amino acid variants 224

237 Antiviral Direnç associated with boceprevir plus pegylated interferon-alpha2b and ribavirin in patients with chronic hepatitis C in the SPRINT-1 trial. Antivir Ther 2013; 18: Kieffer TL, Kwong AD, Picchio GR. Viral resistance to specifically targeted antiviral therapies for hepatitis C (STAT-Cs). J Antimicrob Chemother 2010; 65: Susser S, Vermehren J, Forestier N ve ark. Analysis of long-term persistence of resistance mutations within the hepatitis C virus NS3 protease after treatment with telaprevir or boceprevir. J Clin Virol 2011; 52: Lawitz E, Poordad F, Brainard DM ve ark Sofosbuvir in combination with peginterferon and ribavirin for 12weeks provides high SVR rates in HCV-infected genotype 2 or 3 treatment experienced patients with and without compensated cirrhosis: results from the LONESTAR-2 study. In: 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease, 1 5 November, 2013, Washington DC, USA. (Abstract LB-4). 17. Sulkowski MS, Jacobson IM, Nelson DR. Daclatasvir plus sofosbuvir for HCV infection. N Engl J Med 2014; 370: Yalçın S. Akut viral hepatitin tarihçesi. Klimik dergi 1988: 1; Aygen B, Keten D, Akalın H, ve ark. Kronik hepatit C virusu infeksiyonunun yönetimi: Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Derneği Viral Hepatit Çalışma Grubu Uzlaşı Raporu. Klimik Derg. 2014; 27(Suppl. 1): Hayden FG. Antiviral drugs (other than antiretrovirals). In: MandellLG, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas and Bennetts Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000: Sönmez E. Antiviral Direnç Monitorizasyonu ve Klinik Yararı. Klimik Dergisi l Cilt 14, Sayı:2 l 2001, Pawlotsky JM, Chevaliez S, Mchutchison JG. The hepatitis C virus life cycle as a target for new antiviral therapies. Gastroenterology 2007; 132: Demirtürk N. Kronik hepatit C tedavisinde yeni seçenekler. Tıp Derg 2011;21(4): Halfon P, Locarnini S. Hepatitis C virus resistance to protease inhibitors. J Hepatol 2011; 55: E. Poveda, V. Soriano Drug resistance testing in hepatitis C therapy Future Virol., 7 (2012), pp Sarrazin C, Zeuzem S. Resistance to direct antiviral agents in patients with hepatitis C virus infection. Gastroenterology 2010; 138: Kieffer TL, DE Ms, Bartels DJ ve ark. Hepatitis C viral evolution in genotype 1 treatment-naive and treatment-experienced patients receiving telaprevir-based therapy in clinical trials. PLoS One 2012; 7:e Moreno C, Berg T, Tanwandee T ve ark. Antiviral activity of TMC435 monotherapy in patients infected with HCV genotypes 2-6: TMC435-C202, a phase IIa, openlabel study. J Hepatol 2012; 56: Lenz O, Fevery B, Vijgen L, Verbeeck J, Peeters M, Beumont-Mauviel M, Zeuzem S, Picchio G. TMC435 in patients infected with HCV genotype 1 who have failed previous pegylated interferon/ribavirin treatment: Virological analysis of the ASPIRE trial. J Hepatol 2012; 56 Suppl 2: S Manns, M, Vierling, J.M, Bacon, B.R., ve ark., High sustained viral response at 12- and 24-week follow-up of MK-5172 with pegylated interferon alfa-2b and ribavirin in HCV genotype 1 treatment-naïve non-cirrhotic patients. In: 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2013), April, 2013, Amsterdam, Belgium. (Abstract 66). 225

238 Kronik HCV 31. Bartels DJ, Zhou Y, Zhang EZ ve ark. Natural prevalence of hepatitis C virus variants with decreased sensitivity to NS3.4A protease inhibitors in treatmentnaive subjects. J Infect Dis 2008; 198: Kuntzen T, Timm J, Berical A ve ark. Naturally occurring dominant resistance mutations to hepatitis C virus protease and polymerase inhibitors in treatmentnaive patients. Hepatology 2008; 48: Lenz O, Vijgen L, Berke JM ve ark. Virologic response and characterisation of HCV genotype 2-6 in patients receiving TMC435 monotherapy (study TMC435-C202). J Hepatol 2013; 58: BergeR KL, Lagace L, Triki I ve ark. Viral resistance in hepatitis C virus genotype 1-infected patients receiving the NS3 protease inhibitor Faldaprevir (BI ) in a phase 1b multiple-rising-dose study. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: Jacobson I, Dore G, Foster G, ve ark Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in treatment-naïve patients: efficacy in difficult-to-treat patient sub-population in the QUEST-1 and 2 Phase III trials. In: 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease. 1 5 November, 2013, Washington DC, USA. (Abstract 1122). 36. Schaefer E, and Chung R. Development of anti-hcv drugs. Thomas H. Lok A, Locarnini S, Zuckerman AJ (eds). Viral Hepatitis. 4th ed. by UK: John Wiley & Sons: 2014: Ranjith-Kumar, C. Cheng Biochemical activities of the HCV NS5B RNA-dependent RNA polymerase S.L. Tan (Ed.), Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology (1st ed.), Horizon Bioscience, Norfolk (2006), pp Gerber L, Welzel TM, Zeuzem S. New therapeutic strategies in HCV: polymerase inhibitors. Liver Int 2013; 33 Suppl 1: Pockros PJ. Non-nucleoside analogue polymerase inhibitors in development. Clin Liver Dis 2013; 17: Lam AM, Espiritu C, Bansal S ve ark. Genotype and subtype profiling of PSI-7977 as a nucleotide inhibitor of hepatitis C virus. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: Asselah T. Sofosbuvir-based interferon-free therapy for patients with HCV infection. J Hepatol 2013; 59: Gane EJ, Pockros P, Zeuzem S ve ark. Interferon-free treatment with a combination of mericitabine and danoprevir/r with or without ribavirin in treatment-naive HCV genotype-1 infected patients J. Hepatol, 56 (Suppl. S2) (2012), pp. S Bressanelli S, Tomei L, Rey FA, DE FR. Structural analysis of the hepatitis C virus RNA polymerase in complex with ribonucleotides. J Virol 2002; 76: GAO M. Antiviral activity and resistance of HCV NS5A replication complex inhibitors. Curr Opin Virol 2013; 3: Fridell RA, Wang C, Sun JH ve ark. Genotypic and phenotypic analysis of variants resistant to hepatitis C virus nonstructural protein 5A replication complex inhibitor BMS in humans: in vitro and in vivo correlations. Hepatology 2011; 54:

239 İlaç Yan Etkilerinin Yönetimi Dr. Selim Aydemir Giriş Kronik hepatit C (KHC) tedavisinde son 30 yılda çok önemli ilerlemeler sağlanmıştır yılında kronik non-a, non-b hepatitinde interferonların (IFN) etkinliğinin gösterilmesiyle tedavi süreci başlamış, 1990 lı yıllarda tedaviye IFN ve ribavirin (RBV) eklenmiştir li yıllarda ise pegile IFN (pegifn) ile RBV kombinasyonu tedaviye girmiştir ve bu kombinasyonla genotip 1 ile enfekte hastalarda %42-52 arasında değişen oranlarda kalıcı viral yanıt (KVY) sağlanmıştır Mayıs ayında kronik HCV tedavisinde yeni bir çığır açan direkt etkili antiviral ajanların (DAA) ilk temsilcileri olan boseprevir (BOC) ve telaprevir (TVR) ABD ve Avrupa da ruhsatlandırılmıştır. NS3/4A serin proteaz inhibitörü olan bu ilaçlar KHC genotip 1 hastalarda pegifn+rbv ile birlikte kullanılmış ve KVY hızlarında önemli artış sağladıkları görülmüştür (1-8). KHC tedavisindeki gelişmeler sürmektedir. Viral ve konak faktörlerine etkili çok sayıda DAA geliştirilme aşamasındadır. Bu yeni ilaçlar günümüzde hızla klinik kullanıma girmektedir. KHC tedavisinde yeni geliştirilen DAA ile yan etkiler azalırken tedavi başarısı artmaktadır (3,9). Ülkemizde günümüz standart KHC tedavisi uygulaması, pegifn+rbv ve/ veya direkt etkili antiviral ajanların (BOC veya TVR) kombine kullanımıdır. Gerek pegifn+rbv gerekse bu kombinasyona BOC veya TVR eklenmesi tedavi sürecinde ilaca bağlı birçok yan etki gelişimine neden olabilmekte, buna bağlı olarak da doz azaltımı ya da ilacın kesilmesi gerekebilmektedir. 227

240 Kronik HCV KHC tedavisinde kalıcı yanıta en fazla etkisi olan faktör hastaların tedaviye uyumlarıdır. KVY başarısı, ilaçların standart dozlarında düzenli alınması ile ilişkilidir. Doz azaltımına gitmek veya tedavinin kesilmesi tedavi başarısını olumsuz yönde etkilemekte ve yeni DAA ile direnç gelişimine neden olabilmektedir. Bu yüzden hekim ile hasta arasında iyi bir iletişim tedavi başarısında önemlidir. Hastalar tedavi başlamadan önce tedavinin yan etkileri hakkında bilgilendirilmeli ve tedavi uyumunun tedavi başarısı üzerindeki etkisi anlatılmalıdır. Hastalar tedavi sürecinde yan etkiler açısından klinik ve laboratuvar bulgularıyla izlenmelidir. Bu bölümde KHC tedavisinde kullanılan ilaçların yan etkileri ve yönetimi incelenecektir. PegIFN/RBV ve/veya NS4A Proteaz İnhibitörü Tedavisinin Yan Etkileri PegIFN+RBV kombinasyon tedavisinin yan etki profili artık iyi bilinmektedir (Tablo 1 ve 2) (1,3,4,10-14). Tedavi sürecinde tüm hastaların yaklaşık %80 inde yan etki ortaya çıkmaktadır. İkili tedavi alanların %32-42 sinde doz azaltımına, %10-15 inde ise tedavi sonlandırılmasına yol açan yan etkiler gelişmektedir. İki tip pegifn (pegifn alfa 2a-2b) arasında yan etkiler açısından belirgin fark bulunmamaktadır (1,3,4,10,12,13,15). PegIFN+RBV tedavisine NS4A proteaz inhibitörleri olan BOC ya da TVR nin eklenmesiyle KVY oranları artmakla birlikte yan etkiler de artmıştır. Tablo 1: Pegile interferonların başlıca yan etkileri Konstitüsyonel semptomlar Hematolojik yan etkiler Anemi Nötropeni Trombositopeni Nöropsikiyatrik yan etkiler Tiroid hastalıkları Solunum sistemi yan etkileri Otoimmün hastalıklar Dermatolojik yan etkiler Enfeksiyonlara yatkınlık Göz komplikasyonları 228

241 İlaç Yan Etkilerinin Yönetimi Tablo 2: Ribavirinin yan etkileri Hemolitik anemi Bulantı Dermatolojik yan etkiler Kuru öksürük Burun tıkanıklığı Gebelikte fetal ölüm ve anomaliler Böbrek hasarı Orta düzeyde lenfopeni Hiperürisemi BOC ve TVR nin kendilerine özgü yan etkileri de bulunmaktadır (Tablo 3) (16-20). Konstitüsyonel Semptomlar IFN kullanımına bağlı konstitüsyonel semptomlara sık rastlanılmaktadır. En sık, tedavinin başlangıç döneminde gelişen grip benzeri şikâyetler görülür. PegIFN alımından sonraki 48 saat içinde en şiddetlidir. Genellikle tedavinin ilk 2-3 haftasında azalmaya başlar. Hastaların %10 unda 3. aya kadar sürer. Ateş (%33-56), yorgunluk, miyalji (%48-64), baş ağrısı (%52-62) ve artralji (%25-34) en sık görülen bulgulardır. Hastaların bu yan etkiler konusunda bilgilendirilmesi gerekir. Bol sıvı almaları, hafif egzersiz yapmaları ve ilk dozların akşam saatlerinde yapılması önerilir. Semptomların azaltılmasında parasetamol (<2 g/gün) veya ibuprofen kullanılabilir (1,4,10,15,18,21). Tablo 3: Üçlü KHC tedavisinde görülen spesifik yan etkiler İlaç ve Yan Etkileri 3 lü Tedavi 2 li Standart Tedavi Boseprevir Anemi Tat alma bozukluğu Telaprevir Raş Anemi Anorektal semptomlar %45-50 %35-44 %56 %36 %29 %20-30 %11-16 %34 %17 %7 229

242 Kronik HCV Gastrointestinal sistemle ilgili iştahsızlık, kilo kaybı, bulantı ve kusma ile dispepsi gibi semptomlar olabilmektedir. Bulantı pegifn+rbv alan hastaların %29-43 ünde görülür. RBV nin yiyeceklerle birlikte alınması bulantıya iyi gelebilir. Tedavisinde antiemetikler ve antihistaminikler kullanılabilir. Hastaların yaklaşık üçte birinde oral alım bozukluğu, bulantı, hipertiroidi, depresyon ve sitokinlerin etkisine bağlı kilo kaybı olur. Nedene yönelik tedavi verilir, nadiren tedavi kesilmesine yol açar. Yorgunluk pegifn+rbv alan hastaların yaklaşık %50-65 inde görülmektedir. Etiyolojisi genellikle multifaktöriyeldir. Anemi ve depresyon bu tablonun önemli nedenlerindendir. Ağır aktivitelerden kaçınılmalı, bol sıvı alınmalı, dengeli beslenilmelidir. Buna rağmen şikâyetleri azalmayan hastalarda anemi, depresyon ve hipotiroidi araştırılmalı ve gerekirse tedav edilmelidir (15,22,23). Hematolojik Yan Etkiler Hematolojik yan etkiler, IFN veya RBV doz azaltılmasından veya kesilmesinden en çok sorumlu yan etkiler olmaları nedeniyle önemlidir. KHC tedavisinde pegifn+rbv kullanan hastalarda hematolojik yan etkilerin izlenmesi tedavinin 1., 2. ve 4. haftalarında tam kan sayımıyla yapılmalıdır. Sonrasında dört haftada bir tam kan sayımı tekrarlanmalıdır (3,10). Anemi PegIFN ve RBV tedavisinde anemi, hastaların yaklaşık üçte birinde görülen önemli bir yan etkidir. Hastaların %9-16 sında hemoglobin (Hgb) düzeyi 10 g/ dl nin altına düşer. Anemi, hem halsizliğin en önemli nedeni olarak hastanın yaşam kalitesini azaltması hem de RBV doz azaltımından veya kesilmesinden sorumlu olması nedeniyle önemlidir (14,23). PegIFN+RBV kombinasyonuna TVR ve BOC eklenmesi ile anemi daha sık karşımıza çıkar. Hastaların %35-52 sinde Hgb 10 g/dl nin altına, %9 unda ise Hgb 8.5 g/dl nin altına düşmektedir. Klinik çalışmalarda ikili tedavi ile Hgb ortalama 3 g/dl azalırken, üçlü tedavi ile Hgb nin ortalama 4 g/dl azaldığı gösterilmiştir. Tedavi öncesi Hgb değerleri ve vücut kitle endeksleri düşük olan yaşlı hastalarda anemiye daha çok rastlanılmaktadır (16,17,20,24,25). RBV ilacın plazma düzeyi ile ilişkili geriye dönüşümlü ekstravasküler hemolitik anemi yapar. Bununla birlikte IFN kemik iliği baskılaması yaparak anemiyi derinleştirmektedir. BOC ve TVR nin kemik iliği supresyonu, ayrıca TVR nin hemoliz yapıcı etkisi ile anemi üçlü tedavide daha sık görülmektedir (14,18,26-28). 230

243 İlaç Yan Etkilerinin Yönetimi Anemi esas olarak RBV ye bağlıdır ve RBV ilişkili hemolitik anemi dozla ilişkilidir. Bu nedenle anemi gelişen hastalarda öncelikli olarak RBV dozu azaltılmalıdır. Hgb düzeyi 10 g/dl nin altına düşen hastalarda Hgb düzeyi 10 g/dl üzerine çıkıncaya kadar RBV dozu haftalık 200 mg azaltılır. TVR ve BOC alan hastalarda RBV dozu 600 mg a kadar azaltılır. RBV tedavisinde doz ayarlaması Tablo 4 te gösterilmiştir. Anemi hastalarında hematopoetik büyüme faktörleri (eritropoietin) kullanılabilir. Ancak ülkemizde bu endikasyon için eritropoetin geri ödemesi bulunmamaktadır. Derin anemi varsa kan transfüzyonu diğer bir seçenektir. Hastalar demir, vitamin B12 ve folat eksikliği açısından değerlendirilmeli, varsa düzeltilmelidir. TVR ve BOC tedavisine kesinlikle ara verilmemelidir. PegIFN veya RBV kesilmek zorunda kalındığında BOC/TVR de kesilmelidir (18,29). RBV böbrekten atılmaktadır. Bu nedenle böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda RBV toksik dozlara çıkabilmektedir. RBV hemodiyalizle uzaklaştırılamaz. Hemodiyaliz hastaları ile orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda RBV kullanılmamalıdır. Hafif böbrek yetmezliklerinde bile RBV nin kanda yüksek dozlara ulaşarak hemoliz yapabileceği bilinmelidir (24,30). Nötropeni Nötrofil sayısı 1500/mm 3 ün altına indiğinde nötropeni söz konusudur. Nötrofil sayısının 500/mm 3 ün altına inmesi ciddi nötropenidir. Nötropeni pegifn+rbv kombinasyonunda %10-19 oranında görülürken, BOC ilavesi ile %14-25 e yükselmektedir. Ciddi nötropeni hastaların ancak %0.66 sında görülür. PegIFN doz azaltımının en sık nedeni nötropenidir. Tedavi kesilmesine nadiren ihtiyaç duyulur. Sıklıkla ilk iki haftada ortaya çıkar ve enjeksiyon yapılmasından sonraki Tablo 4: Anemi hastalarında ribavirin doz ayarlaması Hemoglobin g/dl g/dl <8.5 g/dl Semptom yok veya hafif: RBV dozu değiştirilmez Semptomatik hasta: RBV azaltımı değerlendirilir RBV dozu azaltılır veya eritropoetin açısından değerlendirilir Kalp hastalığı öyküsü varsa RBV dozu azaltılır, pegifn alfa-2b dozu %50 azaltılır RBV kesilir Eğer RBV nin 1 haftadan uzun süre kesilmesi gerekirse ve hasta BOC veya TVR alıyorsa BOC ve TVR kesilir 231

244 Kronik HCV ilk 24 saatte derinleşebilir. Daha sonraki 4-6 hafta içinde belli bir düzeyde sabit seyreder (12,14,15). Nötropeni interferonun kemik iliğini baskılamasına bağlı olarak gelişir. Nötropeni gelişen hatalarda öncelikli olarak IFN dozu azaltılır. Nötropeniye bağlı bakteriyel enfeksiyonlardan korkulmasına karşılık çalışmalarda HCV tedavisi esnasında gelişen nötropeniye bağlı enfeksiyöz komplikasyonlarda artış görülmemiştir. İnsan granülosit koloni uyarıcı faktör (GC-SF) öneren çalışmalar olsa da, bu uygulama yüksek maliyet ve yan etkileri nedeniyle rutinde yer bulamamıştır. Olasılıkla KHC hastalarında bağışıklık sistemi sağlam olduğundan nötropeni ile enfeksiyonlar arasında bir ilişki bulunmamıştır (11,27,28,31-34). Tablo 5 te nötropeni hastalarında IFN doz ayarlaması gösterilmektedir (29,35). Trombositopeni Trombosit değerinin in altında olmasıdır. PegIFN+RBV tedavisi altında trombositopeni %10 dan az sıklıkta görülmektedir. Genellikle enjeksiyon sonrası ilk 24 saat içinde gelişmektedir. BOC veya TVR eklenmesi trombositopeni riskini artırır. KHC tedavisinde trombositopeni birden fazla nedenle ortaya çıkar. İnterferona bağlı gelişen kemik iliği baskısı ana nedendir. HCV enfeksiyonunda immün ilişkili trombositopeni de gelişebilmektedir. Ayrıca karaciğerdeki fibrozis derecesi ile trombosit düzeyleri arasında ilişki vardır. Ciddi trombositopeni çoğunlukla siroz hastalarında görülmektedir. Trombositopeni gelişen hastalarda öncelikle IFN doz azaltımı yapılır. Trombositopeniye bağlı doz azaltımı hastaların %3-6 sında gerekmektedir. Tedavi kesilmesi ise genellikle gerekmez (11,14,21,27,28). Tablo 6 da trombositopeni hastalarında IFN doz ayarlaması gösterilmektedir. Nöropsikiyatrik Yan Etkiler IFN ye bağlı nöropsikiyatrik komplikasyonlar, ilacın ilk kullanılmaya başlandığı 1980 lerden bu yana bilinmektedir. IFN ile ilişkili nöropsikiyatrik değişikliklerin Tablo 5: Nötropeni hastalarında interferon doz ayarlaması Mutlak Nötrofil sayısı PegIFN alfa-2a: 135 mcg/hafta azalt <750 mm 3 PegIFN alfa-2b: 1 mcg/kg/hafta azalt, sonra gerekirse 0.5 mcg/kg/hafta azalt PegIFN alfa mutlak nötrofil sayısı düzelinceye kadar <500 mm 3 sonlandır 232

245 İlaç Yan Etkilerinin Yönetimi Tablo 6: Trombositopeni gelişen hastalarda interferon doz ayarlaması Trombosit sayısı <50000/mm 3 <25000/mm 3 PegIFN alfa-2a: 90 mcg/hafta azalt PegIFN alfa-2b: 1 mcg/kg/hafta azalt, gerekirse 0.5 mcg/kg/hafta azalt Trombosit düzelinceye kadar pegifn kes santral adrenerjik, serotonerjik, opiod ve nöroendokrin sistemdeki değişikliklere bağlı olduğu düşünülmektedir (36,37). IFN bilişsel, davranışsal ve affektif bozukluklara yol açabilmektedir. Nöropsikiyatrik yan etkilerin başında majör depresyon, intihar girişimi ve psikoz gelmektedir. Nöropsikiyatrik yan etkiler, interferon alfa tedavisi gören hastaların %20-30 unda bildirilmiştir (34,37-39). En sık depresyon (%29-37) görülmektedir ve depresyon sıkı izleme gerektirir. Yan etkiler çoğu zaman dozla ilişkilidir ve tedavi sonlandırıldıktan sonra düzelmektedir. Ancak bazı hastalarda ilacın sonlandırılmasına neden olabilmektedir (14,15). Nöropsikiyatrik problemi olan hastalar tedaviye alınmadan önce anamnezde depresyon öyküsü ve intihar girişimi olup olmadığı sorgulanmalıdır. Öncesinde nöropsikiyatrik problemi olan hastalarda IFN tedavisi kontrendike değildir. Ancak ayrıntılı psikiyatrik değerlendirme yapılmalı ve depresyon varlığında önce depresyon tedavisine başlanmalıdır. IFN tedavisi sırasında da hastalar depresyon açısından sıkı takibe alınmalıdır (34,39,40). Tedavi sırasında hafif klinik depresyon gelişirse IFN tedavisine devam edilir. Beraberinde selektif serotonin reuptake inhibitörleri (SSRI), trisiklik antidepresanlar ve anksiyolitikler ile depresyon tedavisi önerilmektedir. Medikal tedavi genellikle etkilidir. Antidepresanlar düşük dozda başlanılarak yavaş yavaş artırılmalıdır. Antidepresana yanıtsızlık durumunda IFN dozu azaltılmalı, buna rağmen şiddetli depresyon, intihar düşüncesi veya girişimi olan hastalarda IFN kesilmelidir (1,4,10). KHC tedavisi bittikten sonra antidepresan ajanlar 6-12 ay içinde azaltılarak kesilmelidir (6,21,38,41,42). Tiroid Hastalıkları KHC tedavisinde IFN ye bağlı hipotiroidi veya hipertiroidi ortaya çıkabilmektedir. Tedavide RBV de kullanıldığı için tiroid hastalığı riski artmaktadır. 233

246 Kronik HCV Tiroid hastalığı yaklaşık %1-6 oranında görülür. Graves hastalığına bağlı hipertiroidi, ağrısız tiroidit veya Hashimoto hastalığına bağlı hipotiroidi olabilir. Kadınlarda, özellikle 40 yaşın üzerinde ve öykülerinde tiroid hastalığı olanlarda tiroid problemlerine daha sık rastlanır. Tedavi öncesinde yüksek tiroid otoantikor düzeyi olan hastalarda tedavi sırasında tiroid hastalığı riski daha fazladır. KHC tedavisinde tedavi öncesi, tedavi sırasında her üç ayda bir ve tedavi bitiminden sonra TSH bakılmalıdır. Özellikle halsizlik gelişen hastalarda altta yatan hipotiroidi araştırılmalıdır. Hipotiroidi oluştuğunda L-tiroksin ile hormon replasman tedavisi uygulanır. Hafif hipertiroidi olan hastalara beta blokerler verilirken, şiddetli hipertiroidide tedavinin kesilmesi gerekebilir. IFN kesildiğinde genellikle tiroid bozuklukları düzelir (21,43). Göz Hastalıkları IFN ye bağlı en sık rastlanılan göz komplikasyonu hafif-orta derecede iskemik retinopatidir. Genellikle ciddi görme bozukluğu yapmaz. Retinopati öyküsü, şeker hastalığı, hipertansiyon gibi risk faktörleri olanlar ile görme bozuklukları olan hastalar için tedavi öncesi göz hastalıkları doktoruna danışılmalı ve bu kişilerin tedavi sırasında takipleri yapılmalıdır. Ancak yeni retinopati gelişir veya progresyon olursa IFN tedavisi kesilmelidir (21,44,45). Solunum Sistemi Yan Etkileri Öksürük ve nefes darlığı pegifn+rbv tedavisinde nispeten sık karşılaşılan yakınmalardır (yaklaşık %26). RBV kronik öksürük nedeni olabilir. Solunum sıkıntısı genellikle anemiye bağlıdır. İnterstisyel pnömoni ve bronşiolit nadirdir ama tedavinin kesilmesini gerektirir. Hem HCV enfeksiyonuna hem de IFN tedavisine bağlı sarkoidoz tanımlanmıştır. Sarkoidoz hastalarında IFN tedavisi hastalığın şiddetini artırabilir (46-48). Otoimmün Hastalıklar IFN içeren tedaviler ile psoriazis, vitiligo, romatoid artrit, liken planus, sarkoidoz, dermatitis herpetiformis ve tip 1 şeker hastalığı gibi otoimmün hastalıklar alevlenebilir veya yeni oluşabilir. IFN ile ilişkili otoimmün hastalıklar arasında en sık görüleni tiroid hastalıklarıdır. Otoimmün hastalığı olanlarda IFN dikkatli kullanılmalıdır. Otoimmün hepatiti olan hastalarda ise IFN kontrendikedir (47,49,50). 234

247 İlaç Yan Etkilerinin Yönetimi Dermatolojik Yan Etkiler Bu tedavinin sıklıkla neden olduğu dermatolojik yan etkiler kaşıntı, ciltte kuruma, döküntü, alopesi, herpes labialis, enjeksiyon alanında eritem ve endürasyondur. Bunlar IFN tedavisinde hastaların %5-12 inde görülür (12,51-53). Hastaların %22-36 sında saç dökülmesi olur ama geri dönüşümlüdür. Tedavi kesildikten 3-6 ay sonra düzelir (54). Tedavi sırasında saç jölesi kullanılmamalı, saçlar sık yıkanmamalı ve sert fırçayla taranmamalıdır. Saçların kısa kestirilmesi önerilebilir. Enjeksiyona ya da RBV ye bağlı döküntü de olabilir Enjeksiyon yeri değiştirilmelidir. RBV ye bağlı cilt döküntüleri çoğunlukla antihistaminiklere yanıt verir. RBV fotofobi olarak adlandırılan güneş duyarlılığına da yol açabilmektedir. Cilde ait yan etkiler, hafif şiddette olduklarında topikal antibiyotikli losyonlar, topikal kortikosteroidler ve antihistaminiklerle tedavi edilebilir. Dermatolojik bulgular tedavi sonunda ilaçların kesilmesiyle düzelir. Genellikle tedavi kesilmesine veya doz azaltımına gerek kalmamaktadır. PegIFN+RBV ile ikili tedaviye TVR veya BOC nin eklenmesi raş ve kaşıntı görülme oranlarını belirgin derecede artırır. Cilt bulguları özellikle TVR ile artar. TVR ile kombine tedavi alan hastaların %56 sında cilt reaksiyonları görülmektedir (16,20). TVR ile üçlü tedavide hastaların yaklaşık yarısında hafif raş gelişmektedir. Egzema benzeri döküntüler ve beraberinde deri kuruması ile kaşıntı görülür. Ağır ve ciddi raş, olguların %4 ünde bildirilmiştir. Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve Drug Rash with Eoshinophilia and Systemic Symptoms (DRESS sendromu) gibi ciddi, potansiyel olarak hayatı tehdit eden dermatolojik yan etkiler çok nadirdir ve bazı olgu sunumları bulunmaktadır. Raş genellikle tedavinin ilk ayında başlamakla birlikte, tedavinin herhangi bir zamanında da ortaya çıkabilir. Sıklıkla TVR kesildikten sonra kaybolur. Lokal veya derinin %50 den azını tutan orta düzey döküntülerde TVR ye devam edilir. Lokal nemlendirici krem ve losyonlar semptomları azaltır. Topikal steroid ve antihistaminikler yararlı olabilir (16,55). Deri yüzeyinin %50 den fazlasını kaplayan ciddi raşlar vezikül ve bül gibi döküntülerle ya da muköz membran tutulumuyla seyredebilir. Bu durumda TVR kesilir, pegifn+rbv ye devam edilebilir. Eğer ilk 7 günde semptomlar düzelmezse pegifn+rbv de kesilebilir. Hayatı tehdit eden TEN, DRESS veya SJS gelişen hastalarda bütün tedaviler kesilir. Dermatoloji konsültasyonu yapılmalıdır. Tedavi sırasında hiçbir zaman TVR dozu azaltılmaz (16,18,55). 235

248 Kronik HCV Enfeksiyon IFN içeren tedavilerde hafif-orta derece akut enfeksiyonlar nispeten sıktır. Hayatı tehdit eden enfeksiyonlara %0.5 oranında rastlanılmaktadır. Genellikle etiyolojik ajanlar influenza virüsü, herpes virus, stafilokok ve kandidadır. Ancak enfeksiyonlar nötropeni ile ilişkili değildir. Hafif-orta dereceli enfeksiyonlarda uygun antibiyotikler verilerek tedaviye devam edilir. Şiddetli enfeksiyonlarda hastalar hastaneye yatırılmalı ve INF lerin immün etkileri nedeniyle antiviral tedavi kesilmelidir (20,56). Gebelik PegIFN+RBV alan kadın ve erkekler hem tedavi sırasında hem de tedavi bitiminden 6 ay sonrasına kadar korunmalıdır. RBV kuvvetli teratojeniktir. Gebe olanlar ve gebe kalma olasılığı bulunanlar ilacın potansiyel yan etkilerine karşı uyarılmalıdır. IFN nin maymunlarda düşük yaptığı gösterilmiştir; insanda da önerilmez. BOC ve TVR etinil esradiolün plazma konsantrasyonunu azaltır. Bu nedenle üçlü tedavi alanlarda korunmada daha dikkatli olunmalı, ek bariyer önlemleri alınmalıdır (18,57). Anorektal Problemler TVR ile üçlü tedavilerde anorektal problemler hastaların yaklaşık %25 inde görülmektedir. Hemoroid, anorektal rahatsızlık, kaşıntı, rektal yanma hissi ortaya çıkabilir. Bu rahatsızlıklar çoğunlukla hafiftir ve topikal steroidlerden ve lokal anestezik kremlerden fayda görür (16,55). Lifli gıdalar önerilir. Perianal bölgenin aşırı temizlenmesinden ve sabunlardan kaçınılmalıdır. Sık görülmelerine rağmen anorektal yan etkiler ilacın kesilmesine yol açmazlar. Ürik Asit Düzeyinde Artış TVR tedavisinin ilk 2 haftasında başlar ve 6. ve 8. haftalarında pik yapar. Gut alevlenmelerine neden olabilir. Ürik asit düzeyi 10 mg/dl nin üzerine çıkarsa allopurinol verilebilir. Klinik çalışmalarda hiperürisemi gelişen hastaların yaklaşık %1 inde klinik olarak aşikar gut çıkmıştır (58). Tat Alma Bozukluğu Tat alma bozukluğu pegifn+rbv kombinasyonunda %11-16 oranında görülürken, BOC ilavesi ile %34-44 e yükselir. Bazı hastalarda BOC nin çikolatalı sütle alınması veya pastiller tat bozukluğunun giderilmesinde yardımcı olabilir (17,20). 236

249 İlaç Yan Etkilerinin Yönetimi İlaç Etkileşimi Hem BOC hem de TVR nin çok sayıda ilaç ile etkileşimi söz konusudur ve her ikisi de güçlü CYP3A4 inhibitörleridir. CYP3A4 ilaç etkileşimlerinde önemlidir. Birlikte kullanımda CYP3A4 ile metabolize olan ilaçların seviyeleri artabilir. CYP3A4 ı inhibe eden ilaçlar BOC ve TVR serum düzeylerini artırırken, aktive eden ilaçlar ise her iki ilacın serum düzeylerini düşürürler. BOC ve TVR P-glikoprotein (P-gp) subtratları olduklarından P-gp subtratı olan diğer ilaçların konsantrasyonlarını artırabilirler. Antiretroviral ilaçlar, immünsüpresanlar, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, oral kontraseptifler, pisikotrop ilaçlar, kardiyovasküler ajanlar, analjezikler, sedatifler, antimikrobiyaller ve antifungal ilaçlarla da etkileşimleri bilinmektedir (58,59). Yeni Kuşak Direkt Etkili Antiviral İlaçlar Tedaviye BOC veya TVR eklenmesi KVY oranlarını artırır ama yan etkilerdeki artış ve ciddi ilaç etkileşimleri tedaviye hasta uyumunu azaltır. Günümüzde KHC tedavisindeki gelişmeler baş döndürücü bir hızda devam etmektedir. Viral ve konak faktörlerine etkili çok sayıda DAA geliştirilme aşamasındadır ve bunlar günümüzde hızla klinik kullanıma girmektedir. KHC tedavisinde yeni geliştirilen oral antiviraller ile artık %100 lük tedavi başarı oranları hedeflenmektedir. Yeni DAA larla yan etkiler ve ilaç etkileşimleri oldukça azalmıştır. Aralık 2013 te ilk iki ajan FDA tarafından onaylanmıştır. Simeprevir genel olarak iyi tolere edilmektedir. Simeprevire özgü yan etkiler fotosensitivite ve raştır. Ayrıca kaşıntı ve bulantı da olabilir. Bu yan etkiler genellikle tedavinin ilk 4 haftasında ortaya çıkar. Ancak tedavinin herhangi bir zamanında da görülebilir. Simeprevire bağlı fotosensitivitede güneş gören yerlerde aşırı güneş yanıkları oluşmaktadır. Eritem, eksudasyon ve ödem görülür. Hastalara tedavi süresince güneşe olabildiğince az çıkmaları ve güneş koruyucuları sürmeleri önerilir. Ciddi semptomların varlığında tedavinin kesilmesi gerekebilir (60-62). Simeprevir de CYP3A4 ile metabolize olmakta ve bu enzimi inhibe veya aktive eden ilaçlarla etkileşebilmektedir. Simeprevir ayrıca CYP1A2 ve intestinal CYP3A4 yı hafif derece inhibe eder. Buna bağlı olarak kalsiyum kanal blokerleri ve statinlerin çoğu PDE-5 inhibitörlerinin konsantrasyonlarını artırabilir (63). Sofosbuvir nükleotid NS5B polimeraz inhibitörüdür. RBV ile birlikte kullanıldığında en sık ( 20%) yan etkileri baş ağrısı ve halsizliktir. RBV ve IFN ile birlik- 237

250 Kronik HCV te kullanıldığında ise sık görülen yan etkiler halsizlik, baş ağrısı, bulantı, anemi ve uykusuzluktur. Sofosbuvir pegifn+rbv kombinasyon tedavisi ile anemi, trombositopeni ve nötropeni sıklığı pegifn+rbv tedavisindekine benzerdir. Sofosbuvire bağlı ilaç kesilen olgular çok nadir olmakla birlikte, ilaç kesilme nedenleri genellikle pegifn+rbv kullanımıyla ilişkilendirilmiştir (64-66). Sofosbuvir P-gp subtratıdır. P-gp pek çok ilacın transportunu gerçekleştiren ATP bağımlı bir transmembran proteinidir. P-gp uyarıcı ilaçlarla birlikte kullanıldığında sofosbuvirin plazma konsantrasyonu düşmekte ve ilacın etkinliği azalmaktadır. Rifabutin, rifapentin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, okskarbazepin ya da tipranavir/ritonavir ile birlikte kullanımı önerilmez. Sofosbuvir BOC, TVR ve simeprevir gibi sitokrom P450 enzimleri ile metabolize olmadığı için daha az ilaç etkileşimine yol açar. Sofosbuvir içeren rejimlerle birlikte amiadoron kullanımına bağlı semptomatik bradikardi görülebilmektedir. Kalp hastalığı olanlar ve beta bloker kullananlarda bradikardi riski artmaktadır. İlaç kesildikten sonra bradikardi genellikle düzelir. Diğer DAA ile birlikte sofosbuvir kullanan hastalarda amiadoron kullanımı önerilmez (64,67). Daklatasvir NS5A inhibitörüdür. Genellikle sofosbuvir ile kombinasyon halinde kullanılır. İyi tolere edilmektedir. Hafif ile orta derecede baş ağrısı, halsizlik ve bulantı en sık tariflenen yan etkilerdir. Daklatasvir başlıca CYP3A ile metabolize olur (68,69). Rifampin, fenitoin, karbamazepin ile birlikte kullanımı önerilmez. Güçlü CYP3A inhibitörleri (ritonavir, klaritromisin gibi) ile kullanıldığında doz azaltılması önerilir. Digoksin ile birlikte kullanıldığında digoksin dozunun ayarlanması gerekir. Ombitasvir-paritaprevir-ritonavir ve/veya dasabuvir, HCV tedavisinde kullanılan tek tablet şeklindeki diğer bir kombinasyondur. Genellikle iyi tolere edilmektedir. Hafif yan etkiler olabilir. RBV ile birlikte incelenmiştir. Bu rejimin RBV kombinasyonunda plasebodan daha fazla görülen yan etkileri bulantı, kaşıntı, uykusuzluk, ishal ve halsizliktir. Halsizlik ve baş ağrısı en sık rastlanılan yan etkiler olmakla birlikte, plasebo grubunda farksızdır. Yan etkiler genellikle RBV ye bağlıdır. RBV ile birlikte verildiğinde anemi sık görülür. Genellikle Hgb düzeyinde g/dl azalma olur (9,70,71). Sonuç Kronik hepatit C tedavisinde son yıllarda önemli başarılar elde edilmiştir. PegIFN+RBV tedavisine proteaz inhibitörü BOC veya TVR nin eklenmesi, KVY 238

251 İlaç Yan Etkilerinin Yönetimi oranlarının artmasını sağlamış ama yan etkileri de artırmıştır. Ancak iyi bir yan etki yönetimiyle hastaların büyük kısmı ilaç kesilmesine gerek olmadan tedavilerini tamamlamaktadır. KHC tedavisindeki gelişmeler sürmektedir. Viral ve konak faktörlerine etkili çok sayıda DAA geliştirilme aşamasındadır; bunlar günümüzde hızla klinik kullanıma girmektedir. Tedavi öncesi hastaların ayrıntılı biçimde değerlendirilmeleri ve hastalıkları ile tedavi uyumunun önemi hakkında bilgilendirilmeleri, ayrıca tedavi sırasında yan etkilerin izlenmesi ve gerekli müdahalelerin yapılması KHC tedavisinin başarısında ve KVY elde etmede önemlidir. Hekim ile hasta arasında kurulacak iyi bir iletişim de tedavi başarısını önemli ölçüde artırmaktadır. Kaynaklar 1. Sung H, Chang M, Saab S. Management of Hepatitis C Antiviral Therapy Adverse Effects. Curr Hepat Rep 2011; 10: Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV-related chronic disease. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep 1998; 47: EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014; 60: Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009; 49: Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E ve ark. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: GISH RG. Treating hepatitis C: the state of the art. Gastroenterol Clin North Am 2004; 33:S1-S9. 7. Kadir Demir Kronik C hepatiti tedavisinin yan etkileri ve tedavileri Nobel Med 2005; 1(3): Leblebicioğlu H Kronik hepatit C'de güncel tedavi ANKEM Derg 2006;20(Ek 2): Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E ve ark. Treatment of HCV with ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370: Aygen A, Keten D, Akalın H, Asan A ve ark. Kronik Hepatit C Virusu İnfeksiyonunun Yönetimi: Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Derneği Viral Hepatit Çalışma Grubu Uzlaşı Raporu Klimik Dergisi 2014; 27(Özel Sayı 1): Dinçer D. Kronik C hepatiti tedavisinin yan etkileri ile mücadele. Güncel gastroenteroloji dergisi aralık / Fried MW. Side effects of therapy of hepatitis C and their management. Hepatology 2002; 36:S237-S Mchutchison JG, Poynard T. Combination therapy with interferon plus ribavirin for the initial treatment of chronic hepatitis C. Semin Liver Dis 1999; 19 Suppl 1: Manns MP, Mchutchison JG, Gordon SC ve ark. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic 239

252 Kronik HCV hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001; 358: Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR ve ark. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: Jacobson IM, Mchutchison JG, Dusheiko G ve ark. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364: Poordad F, Mccone J, JR., Bacon BR ve ark. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: Kawamoto JK, Smith PJ, Han SB, Management of HCV Treatment-related Sideeffects, Toxicity, and Drug-interactions N A J Med Sci. 2014;7(1): Barritt AS, Fried MW. Maximizing opportunities and avoiding mistakes in triple therapy for hepatitis C virus. Gastroenterology 2012; 142: Gürbüz Y. Kronik hepatit tedavilerinde ilaca bağlı yan etki yönetimi Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2013;6(1): Russo MW, Fried MW. Side effects of therapy for chronic hepatitis C. Gastroenterology 2003; 124: Fried MW. Side effects of therapy of hepatitis C and their management. Hepatology 2002; 36:S Hadziyannis SJ, Sette H, JR., Morgan TR ve ark. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004; 140: Sulkowski MS, Poordad F, Manns MP ve ark. Anemia during treatment with peginterferon Alfa-2b/ribavirin and boceprevir: Analysis from the serine protease inhibitor therapy 2 (SPRINT-2) trial. Hepatology 2013; 57: Kwo PY, Lawitz EJ, Mccone J ve ark. Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor, in combination with peginterferon alfa-2b and ribavirin in treatmentnaive patients with genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT-1): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet 2010; 376: Rosch S, Johnen S, Mataruga A, Muller F, Pfarrer C, Walter P. Selective photoreceptor degeneration by intravitreal injection of N-methyl-N-nitrosourea. Invest Ophthalmol Vis Sci 2014; 55: Kowdley KV. Hematologic side effects of interferon and ribavirin therapy. J Clin Gastroenterol 2005; 39:S3-S Sulkowski MS. Management of the hematologic complications of hepatitis C therapy. Clin Liver Dis 2005; 9:601-16, vi. 29. Yee HS, Chang MF, Pocha C ve ark. Update on the management and treatment of hepatitis C virus infection: recommendations from the Department of Veterans Affairs Hepatitis C Resource Center Program and the National Hepatitis C Program Office. Am J Gastroenterol 2012; 107: Reau N, Hadziyannis SJ, Messinger D, Fried MW, Jensen DM. Early predictors of anemia in patients with hepatitis C genotype 1 treated with peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin. Am J Gastroenterol 2008; 103: Carreno V, Martin J, Pardo M ve ark. Randomized controlled trial of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for the treatment of chronic hepatitis c. Cytokine 2000; 12: Shiffman ML, Hofmann CM, Luketic VA, Sanyal AJ. Use of granulocyte macrophage colony stimulating factor alone or in combination with interferonalpha-2b for treatment of chronic hepatitis C. J Hepatol 1998; 28: Van Thiel DH, Faruki H, Friedlander L ve ark. Combination treatment of advanced HCV associated liver disease with interferon and G-CSF. Hepatogastroenterology 240

253 İlaç Yan Etkilerinin Yönetimi 1995; 42: Yuluğtekin Z. Kronik hepatit tedavisinde ilaca bağlı yan etkilerin yönetimi. Viral Hepatit Kitabı Ed: Tabak F, Balık İ. 1. baskı. İstanbul. 35. Pegasys (peginterferon alfa-2a) package insert, Hoffmann-La Roche Inc, Nutley, NJ, Vial T, Choquet-Kastylevsky G, Liautard C, Descotes J. Endocrine and neurological adverse effects of the therapeutic interferons. Toxicology 2000; 142: Oguz S, Yurdagül E, Aydin H, Ünal M. Interferon alfa kullanımına baglı psikotik bozukluk: Olgu sunumu. Klinik Psikiyatri 2003;6: HO SB, Nguyen H, Tetrick LL, Opitz GA, Basara ML, Dieperink E. Influence of psychiatric diagnoses on interferon-alpha treatment for chronic hepatitis C in a veteran population. Am J Gastroenterol 2001; 96: Raison CL, Demetrashvili M, Capuron L, Miller AH. Neuropsychiatric adverse effects of interferon-alpha: recognition and management. CNS Drugs 2005; 19: Zdilar D, Franco-Bronson K, Buchler N, Locala JA, Younossi ZM. Hepatitis C, interferon alfa, and depression. Hepatology 2000; 31: Hauser P. Neuropsychiatric side effects of HCV therapy and their treatment: focus on IFN alpha-induced depression. Gastroenterol Clin North Am 2004; 33:S35-S Schramm TM, Lawford BR, Macdonald GA, Cooksley WG. Sertraline treatment of interferon-alfa-induced depressive disorder. Med J Aust 2000; 173: Friedrich-Rust M, Theobald J, Zeuzem S, Bojunga J. Thyroid function and changes in ultrasound morphology during antiviral therapy with pegylated interferon and ribavirin in patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2009; 16: Mehta N, Murthy UK, Kaul V, Alpert S, Abruzzese G, Teitelbaum C. Outcome of retinopathy in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon and ribavirin. Dig Dis Sci 2010; 55: Kawano T, Shigehira M, Uto H ve ark. Retinal complications during interferon therapy for chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 1996; 91: Ogata K, Koga T, Yagawa K. Interferon-related bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Chest 1994; 106: Ramos-Casals M, Mana J, Nardi N ve ark. Sarcoidosis in patients with chronic hepatitis C virus infection: analysis of 68 cases. Medicine (Baltimore) 2005; 84: Slavenburg S, Heijdra YF, Drenth JP. Pneumonitis as a consequence of (peg) interferon-ribavirin combination therapy for hepatitis C: a review of the literature. Dig Dis Sci 2010; 55: Watanabe U, Hashimoto E, Hisamitsu T, Obata H, Hayashi N. The risk factor for development of thyroid disease during interferon-alpha therapy for chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 1994; 89: Moncoucy X, Leymarie F, Delemer B ve ark. Risk factors and long-term course of thyroid dysfunction during antiviral treatments in 221 patients with chronic hepatitis C. Gastroenterol Clin Biol 2005; 29: Fontaine H, POL S. Side effects of interferon-alpha in treating hepatitis C virus infection. Transplant Proc 2001; 33: Dumas V, Thieulent N, Souillet AL, Jullien D, Faure M, Claudy A. Recurrent erythema multiforme and chronic hepatitis C: efficacy of interferon alpha. Br J Dermatol 2000; 142: Hadziyannis SJ. Skin diseases associated with hepatitis C virus infection. J Eur 241

254 242 Acad Dermatol Venereol 1998; 10: Tosti A, Misciali C, Bardazzi F, Fanti PA, Varotti C. Telogen effluvium due to recombinant interferon alpha-2b. Dermatology 1992; 184: Zeuzem S, Andreone P, POL S ve ark. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: Melia MT, Brau N, Poordad F ve ark. Infections during peginterferon/ribavirin therapy are associated with the magnitude of decline in absolute lymphocyte count: results of the IDEAL study. Clin Infect Dis 2014; 58: World Health Organization. Drospirenone-containing combined oral contraceptives: possible increased risk of blood clots. WHO Pharm Newslett. 2011;6: Incivek (Telaprevir) [package insert], Vertex Inc.Cambridge MA. April Victrelis (Boceprevir) [package insert], Merck Inc. February Simeprevir [package insert]. Janssen-Cilag, SpA, Latina, Italy. Janssen Products, LP, Jacobson IM, Dore, GJ, Foster GR, ve ark. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for chronic hcv genotype 1 infection in treatment-naïve patients: results from QUEST-1, a phase III trial. Presented at the 48th annual meeting of the European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April 24-28, Abstract Manns M, Marcellin P, Poordad F ve ark. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in treatment-naive patients: results from QUEST-2, a phase III trial. Presented at the 48th annual meeting of the European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April 24-28, Abstract Williams JA, Ring BJ, Cantrell VE ve ark. Comparative metabolic capabilities of CYP3A4, CYP3A5, and CYP3A7. Drug Metab Dispos 2002; 30: Sofosbuvir [package insert]. Foster City, CA: Gilead Sciences, Inc, Lawitz E, Mangia A, Wyles D ve ark. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013; 368: Kowdley KV, Lawitz E, Crespo I ve ark. Sofosbuvir with pegylated interferon alfa- 2a and ribavirin for treatment-naive patients with hepatitis C genotype-1 infection (ATOMIC): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet 2013; 381: FDA Hepatitis Update Important safety information: Harvoni and Sovaldi. March 21, (Accessed on March 30, 2015). 68. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M ve ark. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014; 370: Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP ve ark. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study. Hepatology 2015; 61: A 4-drug combination (Viekira Pak) for hepatitis C. JAMA 2015; 313: Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T ve ark. Retreatment of HCV with ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370:

255 Başlık Korunma Dr. Selim Aydemir Giriş Sarılık, insanlık tarihi kadar eski bir hastalıktır. İlk kez Hipokrat tarafından bildirilmiştir lü yılların başında bu hastalığın bakterilerden daha küçük viral bir etkenle oluştuğu ileri sürülmüştür. İkinci Dünya Savaşı yıllarında ise serum hastalığı olarak adlandırılmış ve klinik bulgulara göre iki etken tarafından oluştuğu düşünülmüştür te hepatit B Dane partikülü, 1973 te ise hepatit A virüsü gösterilmiştir. Bunların dışında sarılık yapan viral nedenler non-a non-b (NANB) virüsleri diye adlandırılmıştır yılında ise hepatit C virüsü (HCV) keşfedilmiş, NANB hepatit vakalarının büyük çoğunluğunun nedeni olduğu anlaşılmıştır. Günümüzde alfabenin harfleri ile adlandırılan daha başka viral hepatit etkenleri de bilinmektedir (1,2) Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) raporuna göre, dünyada yaklaşık 350 milyon hepatit B olgusu vardır ve dünya nüfusunun %3 üne tekabül eden 150 milyon insan kronik HCV ile enfektedir. Her yıl den fazla kişi HCV ile ilişkili komplikasyonlardan ölmektedir (1,3). Viral Hepatitle Savaşım Derneği ve Türk Karaciğer Araştırmaları Derneği nin gerçekleştirdiği toplum taramalarında, ülkemizde % arasında değişen anti-hcv pozitifliği bildirilmiştir. Ülkemizde tahminen yaklaşık 750 bin kişi HCV ile enfektedir. Bu kişilerin çoğu hasta olduğunu bilmemektedir ve en önemli bulaşma kaynağını oluşturmaktadırlar. Ülkemizde kronik hepatitlerin ve sirozun etiyolojisinde HCV nin rolü son yıllarda giderek artmaktadır (4,5). Viral hepatitler ülkemizde ve dünyada önemli bir halk sağlığı sorunudur. Hepatitlerin kontrolü ve önlenmesi için yapılması gereken çok iş vardır. HCV 243

256 Kronik HCV enfeksiyonu sıklığını azaltmak için ulusal sağlık politikaları oluşturulmalı, yeni bilgiler eşliğinde güncellenmeli ve geliştirilmelidir. Hepatit C Bulaşımı Yolları HCV bulaşımı hemen daima kan ve kan ürünleri aracılığıyla gerçekleşmektedir (Tablo 1). Akut enfeksiyon çoğu zaman fark edilmez ve bu dönemde serolojik testler negatif olabilir. HCV enfeksiyonunun doğal seyrinde, akut enfeksiyon sonrasında hastaların %75-80 inin kronikleşmesi önemli bir sorundur. Hepatit C virüsü bulaşmasının en önemli nedenleri arasında damar içi ilaç bağımlılığı ve kan ile kan ürünü transfüzyonu bulunur. Bunun dışında tıbbi girişimler, anneden bebeğine perinatal bulaşma ve cinsel yolla bulaşma sayılabilir. Günümüzde HCV için yapılan tarama programları sonucu transfüzyonla ilişkili HCV bulaşımı sıfıra yaklaşmıştır (1,3,6,7). Ancak halen HCV ile enfekte hastaların yaklaşık %30 luk bir kesiminde risk faktörü saptanamamaktadır. ABD de 2316 HCV pozitif kan donöründe yapılan araştırmada, hastaların %49.6 sında intravenöz (IV) ilaç kullanımı, %10.9 unda kan transfüzyonu, %6.3 ünde IV ilaç kullananlar ile cinsel ilişki, %2.8 inde döv- Tablo 1: HCV bulaşımı nedenleri Perkütan temas Kan transfüzyonu Faktör eksikliği nedeniyle kullanılan preparatlar IVIG (İntravenöz immünglobülin) uygulaması Organ transplantasyonu IV uyuşturucu bağımlılığı Cinsel temas (cinsel yolla bulaşan bir başka hastalığın varlığı, HIV, HBV) Perinatal bulaşma Aile içi bulaşma Riskli temas öyküsü olan sağlık çalışanları ve hastalar (nozokomiyal bulaşma) Hemodiyaliz Dövme, piercing, akupuntur 244

257 Korunma meler, %2 sinde piercing, %1.6 sında immünglobülin enjeksiyonu öyküsü saptanmıştır (8). Hepatit C den Korunma Temel ilke olarak bulaşıcı hastalıklarla savaşta enfeksiyonlara karşı aktif veya pasif bağışıklama ilk sırada yer almaktadır. Ancak henüz, HCV nin genetik çeşitliliği nedeniyle aktif bağışıklık sağlayan etkili bir aşı bulunamamıştır. Ayrıca doğal olarak geçirilen enfeksiyondan sonra da tam bir bağışıklık gelişmemektedir. Yeni hepatit C vakalarının oluşmasının engellenmesi için, potansiyel risklerin azaltılması veya yok edilmesi için primer korunma önlemlerinin yanı sıra HCV ile enfekte hastaların erken tanınmasını, tedavisini ve bilgilendirilmesini kapsayan sekonder korunma önlemleri ile kapsamlı bir strateji yürütülmesi gerekmektedir (Tablo 2) (9,10). Günümüzde kronik hepatit C (KHC) hastalarının tedavisinde büyük ilerlemeler sağlanması önemli bir gelişmedir. Primer Korunma Önlemleri HCV enfeksiyonu için birincil korunma, sağlıklı bireylere HCV bulaşmasını önleyerek hastalığın yayılmasına engel olmaktır. Bu nedenle risk faktörlerini (kan ve Tablo 2: Hepatit C virüsü enfeksiyonu ve ilişkili hastalıkların önlenmesi ve kontrol altına alınması için stratejiler Primer Önleme Faaliyetleri Kan, plazma, organ ve meni vericilerinde tarama testlerinin yapılması Plazmadan elde edilen ürünlerin virüs inaktivasyonu Risk azaltmak için danışmanlık hizmetleri verilmesi Enfeksiyon kontrol uygulamalarının başlatılması ve idamesi Sekonder Önleme Faaliyetleri Risk altındaki kişilerin saptanması, danışmanlık hizmeti verilmesi ve testlerin yapılması Enfekte kişilerin tıbbi takipleri Sağlık çalışanlarının ve toplumun eğitimi Korunma önlemlerinin etkisini değerlendirmek için sürveyans yapılması ve daha etkili korunma yöntemlerinin geliştirilmesi 245

258 Kronik HCV kan ürünleri, IV ilaç kullanımı, çoklu partner ile cinsel ilişki, sağlık çalışanları için perkütan temas veya dövme ve piercing gibi) azaltmaya veya ortadan kaldırmaya yönelik faaliyetler yapılmalıdır. HCV ye karşı herhangi bir aşı olmadığından risk altındaki bireylerin saptanması, bulaşma riskini azaltmak için yapılması gerekenler hakkında bilgilendirme ve danışmanlık hizmetlerine olanak sağlar (9,10). Kan ve Kan Ürünleri ile Bulaşmanın Önlenmesi 1989 yılında HCV ye karşı antikor testinin bulunmasından önce HCV bulaşımının en önemli nedeni kan ve kan ürünleri nakli iken, 1992 yılında tüm dünyada kan ürünü transfüzyonu öncesinde anti-hcv için test yapılması zorunlu hale getirilmiştir. Anti-HCV testlerinin duyarlılıklarındaki artışla birlikte günümüzde bu taramaların uygun şekilde yapıldığı ülkelerde kan transfüzyonu sonrasında HCV bulaşımı önemli oranda azalmış, hatta sıfıra yaklaşmıştır. Günümüzde kan transfüzyonu ile HCV bulaşma riski milyonda birden azdır (7,11). Ülkemizde ise 1996 da anti-hcv testi yapılması bütün kan bankaları için zorunlu hale getirilmiştir. Gelişmiş ülkelerde donörlerde serolojik anti-hcv testlerinin yanı sıra moleküler testlerin kullanımının yaygınlaşmasına karşılık, DSÖ verilerine göre gelişmekte olan ülkelerde kan bankalarındaki donör kanlarının %43 ü HCV veya diğer kan yoluyla bulaşan hastalıklar açısından uygun şekilde test edilmemektedir (6,9). Kan bankalarında kanla geçen hastalıkların önlenmesinde başka bir strateji ise, plazma türevi ürünlerde uygulanan virüs inaktivasyonudur (9,10). Pıhtılaşma faktörle ri kullanan hemofili hastalarında virüslerin inaktive edilmeden hastalara verilmesi sonrasın da HCV enfeksiyonu oranı çok yüksekken (%84-100), günümüzde etkin viral inaktivasyon işlemleri ve rekombinan pıhtılaşma faktörle rinin kullanıma girmesi sonrasında bu yolla HCV bulaşımı oldukça azalmıştır. Bu gruptaki anti-hcv pozitifliği genellikle daha önceki transfüzyonlara bağlıdır (9,10,12). HCV enfeksiyonu pozitif olan vericilerden yapılan organ transplantasyonuyla alıcılara HCV bulaşması oldukça sıktır (13). Doku ve organ vericilerinde HCV taraması yapılarak HCV açısından temiz oldukları ortaya konulmalıdır. HCV li kişilere kan, organ, doku ya da semen bağışlamamaları salık verilmelidir. İntravenöz İlaç Bağımlılığında Bulaşmanın Önlenmesi HCV enfeksiyonu oranındaki düşüşe rağmen gençlerde, özellikle IV ilaç alışkanlığındaki eğilim nedeniyle, HCV prevalansında artış görülmektedir (11). Damar içi ilaç kullanımı gelişmiş ülkelerde HCV bulaşımının en önemli nede- 246

259 Korunma nidir. ABD de HCV pozitif kan donörlerinde yapılan bir araştırmada hastaların %49.6 sında IV ilaç kullanımı öyküsü saptanmıştır (8). HCV için risk grubunda olan IV ilaç bağımlılığını önlemek için danışmanlık ve eğitim hizmetleri, en önemli birincil korunma faaliyetleridir. IV ilaç bağımlıları, bağımlılığı önlemeye yönelik tedavi almaları ve yeniden başlamayı önleme programlarına katılmaları yönünde özendirilmelidir. Yüksek riskli davranışları devam edenlere enfeksiyonun bulaşma olasılığını en aza indirmek için danışmanlık verilmelidir. IV ilaç bağımlıları şırıngalarını, ilaçlarını ve ekipmanlarını paylaşmamalı, yeni ve steril şırıngalar kullanılmalı, kullanılmış şırınga ve ekipmanlarını atmalıdır. Şırınga ve iğne değişim programları, kanla bulaşan virüslerin bulaşma oranını azaltma bağlamında etkili bir politika olabilir (9,10). Yüksek riskli davranışlara sahip kişilere hepatit B ve hepatit A aşısı tavsiye edilmelidir. Sağlık Kuruluşlarında Perkütan Bulaşmanın Önlenmesi Perkütan yaralanmalar (delici, kesici alet yaralanmaları), mukozal temas veya bütünlüğü bozulmuş deri ile temas sonrasında HCV bulaşması oluşabilmektedir. Mukozal temas ile HCV bulaşması çok az olmasına karşılık perkütan yaralanmalar sonucu bulaşma riski %0 ile 7 arasında bildirilmiştir (ortalama %1.8) (9,10,14). HCV bulaşma riski perkütan yaralanmanın tipine bağlıdır. İngiltere de yapılan bir çalışmada, lümensiz iğne batmalarında ve yüzeysel yaralanmalarda HCV bulaşması oldukça az ama üzerinde kan bulunan, arter veya vende kullanılmış lümenli iğne batması ile bulaşma (%2.2) daha fazla bulunmuştur (15). Belgelenmiş HCV bulaşmalarından çoğu kez lümenli iğneler sorumlu olmakla birlikte, HCV enfeksiyonu konjunktivaya sıçramış kanla ve lümensiz iğneyle de bulaşabilir. Bu risklere karşın diş hekimleri de dahil olmak üzere sağlık çalışanları arasındaki HCV enfeksiyonu prevalansı genel toplumdakinden fazla değildir (5,10,16). HCV ve diğer kanla bulaşan enfeksiyonların önlenmesi için, etkenlerin bulaşma yolları, epidemiyolojisi, evrensel enfeksiyon kontrol önlemleri, kesici aletlerle ilgili güvenlik, uygun atık kutularının kullanılması, temas sonrası önlemler ile ilgili eğitimler verilmeli ve eylem planları oluşturulmalıdır. Kan yoluyla bulaşan enfeksiyonlardan korunmak için standart önlemlere uyulmalıdır. Ter hariç kan veya vücut sıvıları, ayrıca mukoza veya bütünlüğü bozulmuş deri ile temas durumunda eldiven giyilmelidir. Hasta kanının ya 247

260 Kronik HCV da sekresyonlarının sıçrama ihtimali olduğu durumlarda önlük, maske veya gözlük gibi bariyer oluşturacak önlemler alınmalıdır. Yüksek riskli cerrahi ve obstetrik girişimlerde çift eldiven önerilir. Kanla ve vücut sıvılarıyla kontamine delici ve kesici aletler ile yaralanmaya karşı koruyucu önlemler alınmalı; delici ve kesici cisimler delinmeye dayanıklı çöp kutularında toplanmalıdır. HCV ile enfekte sağlık çalışanları ile ilgili herhangi bir mesleki kısıtlama bulunmamaktadır. Diğer tüm sağlık çalışanları için geçerli olan standart önlemlere uymaları önerilmektedir (9,16-19). Tıbbi ya da cerrahi işlemlerle ilişkili HCV bulaşması nadirdir ve genellikle enfeksiyon kontrol protokollerine uyulmamasından kaynaklanır. Operasyon öncesi rutin olarak anti-hcv testinin yapılması önerilmemektedir (10,20). Kanla bulaşan etkenlerin hastadan hastaya geçmesini önlemek, enfeksiyon kon trol önlemleri ve güvenli enjeksiyon uygulamalarıyla mümkündür. Zaman zaman asepsi tekniklerini hiçe sayan uygulamalarla salgınlar ortaya çık abilmektedir. Sağlık kurumlarında yapılan işlemlere bağlı bulaşmayı önlemek için sağlık kurumlarında enjeksiyon güvenliği kurallarına özenle uyulması, ABD Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezi (CDC) tarafından önerilmektedir. Ayrıca hasta bakım malzemelerinin kullanımına özen gösterilmeli, el yıkama ve eldiven kullanımı konusundaki evrensel kurallara dikkat edilmelidir (6,9). Dövme, piercing ve akupunktur gibi cilt bariyerini bozan kozmetik işlemler de nadiren HCV bulaşmasına neden olabilmektedir. Dövme ya da piercing steril malzeme ve aletlerle, asepsi ve antisepsi kurallarına uyan merkezlerde yapılmalıdır. HCV bulaşımında hacamat gibi işlemler, kan kardeşliği gibi ritüeller ve berberler de rol oynamaktadır (10,21). HCV ile Temas Sonrası Profilaksi HCV ile enfekte veya enfekte olması muhtemel bir materyalle temas sonrası profilaksi için uygulanabilecek herhangi bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. İmmünoglobülinlerin profilakside yeri yoktur. HCV-RNA pozitifliği saptanmadan önce IFN tedavisinin enfeksiyonu önlemediği görülmüştür ve önerilmez (9,10). İlk olarak yaralanmanın meydana geldiği cilt bölgesi bol su ve sabunla yıkanmalıdır. HCV-RNA temastan iki hafta sonra pozitifleşir. ALT enzimi 4-8 haftadan sonra yükselir. Anti-HCV testinin pozitifleşmesi ise temastan en az 6-8 hafta sonra olur. Temastan bir ay sonra bakılan anti-hcv testinin duyarlılığı %10.2, HCV-RNA testinin duyarlılığı %100, ALT düzeyinin yükselmesinin duyarlılığı ise %36.8 bulunmuştur. Bu testlerin temas sonrası altın- 248

261 Korunma cı ayda yapılmalarının duyarlılıkları ise sırasıyla %100, %100 ve %93.6 olarak bildirilmiştir. Anti-HCV ve HCV-RNA testlerinin özgüllükleri %100 olarak kabul edilmektedir (6,9,10,22,23). Temas sonrası anti-hcv testlerinin kullanımı ülkeden ülkeye değişmektedir (14,23). ABD de temas sonrası kaynak kişide anti-hcv bakılır, eğer kaynakta pozitiflik saptanırsa temas eden kişide de anti-hcv ve ALT serum düzeyi başlangıçta ve 4-6 ay sonra incelenir; erken tanı için HCV-RNA nın 4-6 hafta sonra bakılması önerilmektedir. Enfekte olan sağlık personeli tıbbi değerlendirme ve tedavi için konunun uz manına yönlendirilir. HCV bulaşmış olguların yaklaşık yarısında spontan viral klirens olur. Erken antiviral tedavinin etkililiği yüksektir (KVY oranı %86). Semptomatik hastalarda spontan klirens olabileceğinden, akut enfeksiyon tedavisinde 12 hafta beklenmelidir. HCV-RNA negatifleşmeyen semptomatik olgular ile asemptomatik olgular pegifn ile tedavi edilir. Genotip 1 ile enfekte olgularda ve viral yükü fazla olanlarda tedaviye erken başlanabilir. Tedavi süresi 24 hafta olmalıdır (24). Tüm sağlık çalışanları bu tür temasları/yaralanmaları ivedilikle bildirmenin önemi konusunda eğitilmelidir. Hemodiyaliz Ünitelerinde Bulaşmanın Önlenmesi Hemodiyaliz ünitelerindeki nozokomiyal HCV bulaşımının başlıca nedenleri yüzeylerin kontaminasyonu, el hijyenine uyulmaması ve eldiven kullanılmamasıdır. Hemodiyaliz merkezindeki önlemler geleneksel önlemlerden daha katı olmalıdır. Kan veya sekresyonların bulunmadığı durumlarda bile hastalara ve hemodiyaliz ekipmanlarına dokunulduğunda eldiven kullanılması tavsiye edilir. Hastaların malzemeleri ortak kullanılmamalıdır. Tıbbi aletlerin başka hastalarla paylaşılmaması gerekir. Temiz ve kirli bölümler de birbirinden ayrılmalıdır. Hemodiyaliz merkezlerinde evrensel önlemlere dikkatli bir şekilde uyulur ve diyaliz makinelerinin sterilizasyonu uygun bir şekilde yapılırsa hastalar arası HCV bulaşması önlenebilir. Böylece HCV pozitif hastaların izolasyonuna ve makinelerinin ayrılmasına gerek kalmaz (10,25). Perinatal Bulaşmanın Önlenmesi HCV ile enfekte kadınlarda gebelik kontrendike değildir. HCV ile enfekte anneden bebeğine HCV bulaşması nadirdir. Viral yükün yüksek olması bulaşma riskini artırır. Doğumda HCV-RNA >10 6 kopya/ml olan anneden doğan bebeklerde HCV enfeksiyonu oranı %4-7 iken, anti-hcv seropozitif annelerin 249

262 Kronik HCV bebeklerinde %2 dir. HCV pozitif anneden doğan bebeklerde HCV profilaksisi için immünoglobülin veya antiviral ajanlar tavsiye edilmemektedir. Doğumun şekli HCV bulaşma sıklığını etkilememektedir (26,27). Göbek kordonu örneklemesi bulaşma riskinde artış ile ilişkili olabilir, bu nedenle bu işlem perinatal HCV enfeksiyonunun erken tanısında önerilmemektedir. Fetal kafa derisinden monitörizasyon ve membran rüptüründen sonra doğum eyleminin uzaması HCV bulaşma riskini artırmaktadır ve önerilmez (10). Enfekte annelerin bebeklerinde anti-hcv testi doğumdan 18 ay sonra yapılmalıdır. Daha önce bakılan anti-hcv nin pozitif olması anneden geçen antikorlara bağlı olabilir ve tek başına anlam lı değildir. Daha önce tanı konulması için HCV-RNA bakılmalıdır. Anne sütü ile beslenme anlamlı düzeyde HCV bulaşımına neden olmaz. Anne sütü alan bebeklerde bulaşma sıklığı %3.7 iken, anne sütü almayan bebeklerde %3.9 bulunmuştur. Meme ucunda çatlak, kanama ya da travma olması bulaşma riskini artırabilir (27,28). Meme başı bakımına dikkat edilmelidir. Cinsel Yolla Bulaşmanın Önlenmesi Cinsel ilişkiyle HCV bulaşması nadirdir. Uzun süre sabit bir partneri olanlarda HCV bulaşma riski oldukça düşüktür. Özellikle birden fazla cinsel partneri olanlar ve erkek homoseksüeller HCV enfeksiyonu için risk altındadır. HCV ile birlikte HIV bulunması durumunda risk daha fazladır. HCV enfeksiyonu olan kişilerin cinsel eşleri mutlaka HCV için test edilmelidir. Birden fazla cinsel partneri olanlarda kondom gibi bariyer önlemlerinin kullanılması önerilirken, tek eşlilerde önerilmemektedir (27-31). Ev İçi Bulaşmanın Önlenmesi Toplu yaşam ortamı olan aile ortamında kanla kontamine tıraş bıçağı, diş fırçası, tırnak makası gibi malzemelerin or tak kullanımıyla HCV bulaşabilmektedir. Bu bulaşmayı önlemek için bu tür malzemelerin paylaşılmamasına dikkat edilmelidir. Öpme, sarılma, aynı kaptan yemek yeme, gün içindeki temaslar ile kişiden kişiye HCV bulaşımı bildirilmemiştir (6). Sekonder Korunma Önlemleri Güncel korunma programlarının odak noktası HCV ile enfekte hastaların saptanmasıdır. Amaç, taramayla HCV ile enfekte bireyleri saptamak ve 250

263 Korunma uygun tıbbi değerlendirme sonucu antiviral tedavinin başlatılmasına olanak sağlamaktır. KHC hastalarında güncel tedavi seçenekleri ile yüksek oranlarda elde edilen kalıcı virolojik yanıt (KVY) birçok hastada sağkalımı uzatmakta, karaciğer ile ilişkili morbidite ve mortaliteyi azaltmaktadır. KHC hastalarına verilen eğitimler ve danışmanlık hizmetleriyle, hastaların hem kendi hastalıkları için yapacakları hem de HCV bulaştırmamak için alacakları önlemler öğretilir. Riskli davranış biçimlerinin değiştirilmesine yönelik eğitim çalışmaları, korunma programlarının önemli bir parçasını oluşturur (9,10). Risk Altındaki İnsanların Taranması 1998 yılında CDC (Center for Disease Control), HCV ile enfekte olması muhtemel kişilere HCV testlerinin rutin olarak uygulanmasını önermiştir (Tablo 3). Bütün nüfusun taranması ne uygun maliyetlidir ne de pratiktir. Bu nedenle HCV riski yüksek kişilerin taranması önerilmektedir (9,10). HCV enfeksiyonu için risk grubundaki kişiler yüksek, orta ve düşük risk grubu olarak üç kategoriye ayrılabilir. Bu gruplardaki kişilere rutin anti-hcv testi önerilmelidir. Riskli grupları saptamanın en iyi yolu, öncelikle sağlık merkezlerinde ve halk sağlığı ünitelerinde, HCV ye maruz kalma riskleri açısından bireylerin sorgulanmasıdır. Risk grubu içinde olanlar anti-hcv antikorlarla test edilmelidir. HCV durumunu bilmek isteyen kişilere de test yapılmalıdır. HCV ile ilgili Tablo 3: HCV enfeksiyonu için risk grupları HCV Yüksek Riskli Gruplar IV ilaç bağımlıları (geçmişte veya şimdi ) Hemofili hastaları gibi pıhtılaşma faktörü konsantreleriyle tedavi edilen hastalar HIV ile enfekte hastalar HCV Orta Riskli Gruplar 1996'dan önce kan veya kan bileşenleri (tam kan, trombosit, taze donmuş plazma ) transfüzyonu yapılanlar (tarih ülkeden ülkeye farklılık gösterebilir) Solid organ nakli yapılanlar Uzun süreli hemodiyaliz hastaları Açıklanamayan aminotransferaz yüksekliği olanlar HCV pozitif anneden doğan bebekler HCV Düşük Riskli Gruplar Birden çok partner veya enfekte tek partner ile cinsel ilişkisi olanlar HCV pozitif kanla perkütan veya mukozal temasa maruz kalanlar 251

264 Kronik HCV duyarlılığı artırmak ve enfekte olan kişileri en doğru ve hızlı bir şekilde saptamak için sağlık personelleri, risk grupları ve genel toplum eğitimleri yapılmalıdır (6,10). HCV bakımından risk altında olan kişilerin riskli davranışlarının ve alışkanlıklarının önlen mesi veya değiştirilmesi hastalığın bulaşma oranını düşürecektir. Sonuç Bir morbidite ve mortalite nedeni olan HCV, bütün dünya gibi ülkemizde de önemli bir halk sağlığı sorunudur. HCV enfeksiyonundan korunmaya yönelik çalışmaların amacı HCV enfeksiyonu sıklığını azaltmaktır. Günümüzde etkili bir aşısı bulunmayan HCV enfeksiyonu bulaşımının önlenmesi için, risk faktörlerinin azaltılması ya da ortadan kaldırılmasına yönelik faaliyetleri kapsayan primer korunma önlemleri ile HCV ile enfekte hastaların erken yakalanması ve tedavilerinin planlanmasını kapsayan sekonder önlemler etkili bir şekilde uygulanmalıdır. Günümüzde KHC tedavisinde büyük başarılar sağlanmıştır. Bütün hastalar tedavi adaylarıdır. Başarılı tedavilerle hasta havuzundaki sayının düşürülmesinin yanı sıra HCV bulaşma riski de azaltılacaktır. HCV bulaşmasına karşı korunmada ulusal sağlık politikaları oluşturulmalı, dönemsel olarak bu politikalar yeni bilgiler eşliğinde güncellenmeli ve geliştirilmelidir. Bulaşıcı enfeksiyon hastalıklarından korunmada en iyi yatırımın eğitim olduğu unutulmamalıdır. Kaynaklar 1. Zaltron S, Spinetti A, Biasi L, Baiguera C, Castelli F. Chronic HCV infection: epidemiological and clinical relevance. BMC Infect Dis 2012; 12 Suppl 2:S2. 2. Yalçın S. Akut viral hepatitin tarihçesi. Klimik dergi 1988: 1; Mohd HK, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology 2013; 57: Ökten A. Türkiye'de kronik hepatit, siroz ve hepatoselluler karsinoma etiyolojisi. Güncel Gastroenterol. 2003; 7(3): Aygen B, Keten D, Akalın H, Asan A, Bozdağ H, Cağır U. Klimik Dergisi 2014; 27(Özel Sayı 1): Baykam N. Hepatit C'den Korunma. Köksal İ, Leblebicioğlu H (ed). Kronik Hepatitlerin Tanı ve Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi, 2009:

265 Korunma 7. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C. Hepatology 1997; 26:62S-65S. 8. Murphy EL, Bryzman SM, Glynn SA ve ark. Risk factors for hepatitis C virus infection in United States blood donors. NHLBI Retrovirus Epidemiology Donor Study (REDS). Hepatology 2000; 31: Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV-related chronic disease. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep 1998; 47: Shalmani HM, Ranjbar M, Alizadeh AHM (2013) Recommendations for Prevention and Control of Hepatitis C Virus (HCV) Infection and HCV-Related Chronic Disease. J Liver 3: 147. doi: / Hepatitis C virus infection among adolescents and young adults:massachusetts, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2011; 60: Troisi CL, Hollinger FB, Hoots WK ve ark. A multicenter study of viral hepatitis in a United States hemophilic population. Blood 1993; 81: Pereira BJ, Milford EL, Kirkman RL, Levey AS. Transmission of hepatitis C virus by organ transplantation. N Engl J Med 1991; 325: Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis. MMWR Recomm Rep. 2001; 50(RR-11): Tomkins SE, Elford J, Nichols T ve ark. Occupational transmission of hepatitis C in healthcare workers and factors associated with seroconversion: UK surveillance data. J Viral Hepat 2012; 19: Whitby M, Mclaws ML, Slater K. Needlestick injuries in a major teaching hospital: the worthwhile effect of hospital-wide replacement of conventional hollow-bore needles. Am J Infect Control 2008; 36: Trim JC. A review of needle-protective devices to prevent sharps injuries. Br J Nurs 2004; 13:144, , Trim JC, Elliott TS. A review of sharps injuries and preventative strategies. J Hosp Infect 2003; 53: Tan L, Hawk JC, III, Sterling ML. Report of the Council on Scientific Affairs: preventing needlestick injuries in health care settings. Arch Intern Med 2001; 161: Berguer R, Heller PJ. Preventing sharps injuries in the operating room. J Am Coll Surg 2004; 199: Ray SC, Thomas DL. Hepatitis C. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone Elsevier, 2010: Colin C, Lanoir D, Touzet S, Meyaud-Kraemer L, Bailly F, Trepo C. Sensitivity and specificity of third-generation hepatitis C virus antibody detection assays: an analysis of the literature. J Viral Hepat 2001; 8: Deuffic-Burban S, Abiteboul D, Lot F, Branger M, Bouvet E, Yazdanpanah Y. Costs and cost-effectiveness of different follow-up schedules for detection of occupational hepatitis C virus infection. Gut 2009; 58: Hepatit C Tedavi Kılavuzu. Viral Hepatitle Savaşım Derneği Yayını, 2015:s Alter MJ, Favero MS, Miller JK, Moyer LA, Bland LA. National surveillance of dialysis-associated diseases in the United States, ASAIO Trans 1989; 35: National Institutes of Health Consensus Conference Statement. Management of hepatitis C: 2002 [cited August 21, 2013]. 253

266 Kronik HCV 27. Powell M, Bailey J, Maggio LA. Clinical inquiries. How should you manage children born to hepatitis C-positive women? J Fam Pract 2010; 59: Prasad MR, Honegger JR. Hepatitis C virus in pregnancy. Am J Perinatol 2013; 30: Hagan H, Jarlais Dc, Friedman Sr, Purchase D, Alter Mj. Reduced risk of hepatitis B and hepatitis C among injection drug users in the Tacoma syringe exchange program. Am J Public Health 1995; 85: Alter MJ, Coleman PJ, Alexander WJ ve ark. Importance of heterosexual activity in the transmission of hepatitis B and non-a, non-b hepatitis. JAMA 1989; 262: Vandelli C, Renzo F, Romano L ve ark. Lack of evidence of sexual transmission of hepatitis C among monogamous couples: results of a 10-year prospective followup study. Am J Gastroenterol 2004; 99:

267 Başlık Kronik HDV 255

268

269 Başlık Hepatit Delta Virüsünün Moleküler Virolojisi Dr. Yusuf Kayar Dr. Ahmet Danalıoğlu Hepatit B yüzey antijeninin (HBsAg) keşfi ile 1970 li yıllarda viral hepatitlerin gizem kapısının aralanması hepatolojide büyük bir heyecan yaratmıştır. Yine aynı yıllarda hepatit B virüsünün (HBV) viriyon ve nükleokapsid özellikleri tanımlanmaya başlandı (1). Ancak hepatit D virüsünün (HDV) bulunması beklenmedik bir şekilde gerçekleşti. HDV, 1970 li yıllarda Mario Rizzetto ve arkadaşları tarafından tanımlandı (2). Araştırmacılar kronik hepatit B (KHB) hastalarının karaciğerlerinde immünfloresan yöntemiyle yeni bir antijen-antikor sistemi bularak hepatit delta antijeni adını verdiler. Bu antijenin boyanma paterni KHB hastalarının karaciğerinden eksprese edilen hepatit B kor antijenine (HBcAg) benzediğinden, önce HBV nin başka bir komponenti olduğu düşünüldü. Ancak yıllar sonra National Institutes of Health tarafından şempanzelerde yapılan aşı amaçlı çalışmalarda delta antijeninin HBV antijeni olmadığı HBV ye bağlı RNA genomuna sahip başka bir virüse ait olduğu anlaşıldı (3). Bu nedenle yeni tanımlanan virüse delta virüs, defektif veya satellit virüs adı verildi (2,3). Bu virüsün bulaşması, HBV ye benzer şekilde parenteral yollarla, anneden bebeğe vertikal yolla ve nadiren cinsel ilişki yoluyla gerçekleşmektedir (2). HBV ve HDV nin eşzamanlı alınmasıyla koenfeksiyon, HBsAg pozitif bir kişinin sonradan HDV ile enfekte olmasıyla ise süperenfeksiyon gelişmektedir (4). Ayrıca daha nadir olarak, kronik hepatit D (KHD) nedeniyle karaciğer transplantasyonu yapılanlarda HBV replikasyonu ya da karaciğer hasarı olmaksızın HDV reenfeksiyonu gelişebilmektedir (5). Hastalığın gidi- 257

270 Kronik HDV şatını virüse ait genetik farklılıklar ve konağa ait faktörler belirlemektedir. Seyri, asemptomatik enfeksiyondan fulminan hepatite kadar uzanan geniş bir yelpazede farklılık göstermektedir. Ancak genel olarak HBV-HDV enfeksiyonunun kliniği kötüleştirdiği, hepatik fibrozda progresyona, siroza yol açtığı ve hepatosellüler kanser (HCC) riskinde artışa neden olduğu bilinmektedir (6). HDV nin Sınıflandırılması HDV günümüzde tanımlanan ve hayvanlarda enfeksiyona neden olan hiçbir virüse benzemez ama viroidler, virüsoidler ve satellit RNA virüsleri gibi bitkileri enfekte eden ajanlara benzerlik gösterir. Bitkilerde bulunan satellit RNA virüsleri gibi HDV de başka bir yardımcı virüsün proteinini kullanarak kendisini bir zarfla sarar. HDV genomik olarak, küçük tek sarmallı RNA molekülüne ve çubuk benzeri yapısıyla satellit RNA virüsleri ile viroidlere çok benzer. Günümüzde HDV, diğer hayvan virüsleri ile bir ilişki göstermemesinden dolayı tek başına delta virüs cinsinde sınıflandırılmaktadır ancak nihai taksonomik sınıflandırma henüz yapılmamıştır (7,8). HDV Genotipleri HDV enfeksiyonuna dünyanın her yerinde rastlanılır ancak insidansı, prevalansı, kliniği ve epidemiyolojik özellikleri coğrafi bölgelere göre değişiklik gösterir (9). Bazı bölgelerde HDV nin benign seyir göstermesinin veya hastaların karaciğer fonksiyonlarının normal olmasının HDV genotipindeki farklılıklardan kaynaklandığı sanılmaktadır. Hastalığın seyri boyunca HDV RNA da evrilmekte ve nükleotid dizileri değişikliğe uğrayabilmektedir. KHD hastalarında RNA da oluşan değişiklikler ile HDV RNA nın evrim oranı tanımlanmıştır. HDV de mutasyon sıklığının 3x10-2 ile 3x10-3 nükleotid/yıl olduğu belirtilmektedir (11). HDV genomunda %39 oranında heterojenite görülmekle birlikte, sekiz farklı HDV genotipi belirlenmiştir (12). HDV genotip 1 neredeyse bütün dünyaya yayılmışken genotip 2-8 daha çok lokal olarak görülmektedir. HDV enfeksiyonuna Uzakdoğu Asya da, Avrupa nın birçok ülkesinde ve Amerika Birleşik Devletleri nde nadiren rastlanılmasına karşın Asya nın merkezinde, Ortadoğu ülkelerinde, Türkiye de ve Balkan ülkele- 258

271 Hepatit Delta Virüsünün Moleküler Virolojisi rinde endemik olarak görülmektedir. Genotip 1 dünyanın her yerinde bulunur ve majör grubu oluşturur. Hem hafif hem ciddi seyir gösterebilmektedir (13). Genotip 2 ve 4 genellikle Japonya ve Tayvan civarında görülmekte ve hastalığın hafif formunu oluşturmaktadır (14). Genotip 3 genellikle Amazon bölgesinde görülmekte ve hastalığın ciddi formunu oluşturmaktadır (15). Genotip 5-8 in Afrika da görülmesine karşılık son zamanlarda genotip 8 e Maranhao bölgesinde ve Brezilya nın kuzeydoğusunda da rastlanıldığı bildirilmiştir (16,17). HDV nin Yapısı HDV ribonükleoproteini konak hücre kökenli lipidler ve HBsAg ile çevrili olarak bulunmaktadır (18). HDV RNA dairesel, tek zincirli ve birbiri ile yüksek derecede komplementer olan yaklaşık 1700 nükleotidden oluşan, bugüne kadar tanımlanmış en küçük hayvan virüsü genomudur (19). HDV RNA içerdiği komplementer nükleotidler ile kendi üzerine katlanabilir ve %70 oranında intramoleküler baz eşleşmesi yaparak dallanmamış çomaksı ikincil yapı oluşturur (20). Bu yapı ökaryot genlerdeki intronlar gibi bitkilerin subviral ajanlarına çok benzemektedir. Bu da, iki yapının kökeninin ya aynı veya evrimsel bir yakınlığa sahip olduğu görüşünü desteklemektedir (21). Delta antijeni (HDAg) viral RNA nın antigenomik sarmalı tarafından RNA da oluşan mutasyon sonucu kısa (S: 22 kda) ve uzun (L: 24 kda) olmak üzere iki farklı şekilde kodlanmaktadır. S proteini 195 aminoasitten, L proteini ise 214 aminoasitten oluşmaktadır. L proteini adenozin deaminaz enzimi sayesinde 19 aminoasit daha fazla okunarak oluşturulmaktadır (22). HDAg nin RNA ya bağlanma özelliği vardır ve dört ayrı bağlanma bölgesi bulunmaktadır. Bu dört bağlanma bölgesinden üçü her iki formda da görülürken dördüncü bağlanma bölgesi sadece L formunda bulunmaktadır. L formunda bulunan bağlanma bölgesindeki sistin prenilasyonu, HBsAg ile HDAg arasında etkileşime yol açarak replikasyonu inhibe etmekte ve böylece viral partiküle son şekli verilmektedir (23). S-HDAg nin 177. pozisyonundaki serinin fosforilasyonu sonrası RNA polimeraz II aktiflenmekte ve antigenomik RNA replikasyonu artmaktadır. Oysaki S-HDAg nin stimülasyonu sonucu genomik RNA ve mesajcı RNA sentezi artmakta ancak antigenomik RNA sentezi etkilenmemektedir. Bu özellikler asetilasyon sonrası da ortaya çıkmaktadır (24). Ayrıca 259

272 Kronik HDV S-HDAg de bulunan 13-argininin arginin metil transferaz enzimiyle metilasyonu sonrası da antigenomik RNA da replikasyon olmaktadır (21). HBV ile HDV Arasındaki Moleküler Etkileşim Çift sarmallı DNA yapısına sahip olan HBV, HDV için yardımcı virüs rolü görerek hepatositlerin HBV/HDV ile enfekte olmasına neden olur. HBV genomu viral yüzey zarf proteinini kodlar (25). Bu alan pre-s1, pre-s2 ve S alanlarından oluşur ve büyük (L-HBsAg), orta (M-HBsAg) ve küçük (S-HBsAg) HBV yüzey antijenlerinin kodlanmasında rol oynar (18). Yapılan in vivo çalışmalarda bu üç HBsAg proteininin HDV de de bulunduğu gösterilmiştir. L-HBsAg nin bulunması hem HBV hem de HDV nin infektivitesini artırmaktadır. S-HBsAg nin bulunması ise HDV nin birleşmesi ve sekresyon aşamalarını tamamlamaktadır. Ayrıca HBsAg proteinlerinin varlığında HDAg nin nükleer eksport ve sitoplazmik retansiyonunda artma olmaktadır (26). HBV de yüzey antijeninin kodlandığı alan polimerazın kodlandığı gen ile örtüşmektedir. Bu nedenle meydana gelebilecek herhangi bir mutasyon hem polimeraz hem de HBsAg aktivitesini etkilemektedir. HBV polimeraz geninde oluşan mutasyon HBV yüzey antijenini etkileyerek HBV de olduğu gibi HDV replikasyonunu da etkilemektedir. Ancak bu ilişki henüz net olarak anlaşılamamıştır. Yapılan çalışmalarda lamivudin rezistan mutantın (rtm204v) HDV sekresyonunu artırdığı, başka bir rezistan mutantın (rtm204i) ise HDV üretimini azalttığı gösterilmiştir (27). Ayrıca zarf proteinin C-terminal kolunda meydana gelen mutasyonun HDV birleşmesini ve sekresyonunu önemli oranda azalttığı bildirilmiştir (28). HBV/HDV koinfeksiyonunun hastalarda kliniği kötüleştirdiğinin bilinmesine rağmen, yapılan çalışmalarda virüslerin karaciğer hasarı üzerindeki etkileri açısından farklı sonuçlar bildirilmiştir. HBV ve HDV nin karaciğer hastalığı progresyonunda oynadığı rol konusunda tam bir görüş birliği sağlanamamıştır. Bazı araştırmacılar mevcut HBV enfeksiyonunun HDV enfeksiyonu ile sinerjistik etki göstererek hepatosit hasarını artırdığını savunurken, bazıları HDV enfeksiyonunun karaciğer hasarı ve malign transformasyonda önemli rol oynayan HBV yi baskıladığını öne sürmektedirler (29,30). Yapılan çalışmalarda, koenfekte olan hastalarda HBV replikasyonunun baskılanmış olmasına rağmen her iki serum virüs düzeyinin yüksek olduğu veya dalgalanma gösterdiği bildirilmiştir. HBsAg düzeyi HDV mevcudiyetinde dalgalanma göster- 260

273 Hepatit Delta Virüsünün Moleküler Virolojisi S2 R13 K72 S123 S177 C211 P M A P P I L-HDAg RBD 2 27 CCS NLS RBD RBD VAS S-HDAg Şekil 1: HDAg lerdeki posttranslasyonal modifikasyonlar. RBD: RNA bağlayıcı alan, CCS: Sarmal coil dizini, NLS: Nükleer lokalizasyon dizini, VAS: Virüs birleşme sinyali, (P) Fosforilasyon, (M) Metilasyon, (A) Asetilasyon, (I) Isoprenilasyon mekle birlikte, HBsAg düzeyi ile HBV-DNA ve HDV-RNA arasında anlamlı pozitif ilişki bulunduğu gösterilmiştir (30,31). Görünüşe göre HDV nin HBV replikasyonunu inhibe etmesi her zaman için geçerli olmamakta, bazen HBV nin HDV yi inhibe ettiği anlaşılmaktadır. Bu gözlemsel değişikliklerin HBsAg ile HDV arasındaki etkileşim sonucu ortaya çıktığı belirtilmektedir ama hastalığın progresyonunda HBV-HDV etkileşiminin moleküler mekanizması henüz net değildir ve bu konuda çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. HDV Replikasyonu ve Yaşam Döngüsü HDV replikatif döngüsünün tüm aşamalarında (bağlanma, penetrasyon, kılıftan sıyrılma, viral protein sentezi, viriyon birleşmesi ve salınması) konak hücrenin elementlerini kullanmak zorundadır. Ayrıca HDV kendi zarfının protein bileşenlerini temin etmek için de yardımcı bir hepadnavirüse ihtiyaç duymaktadır (32). HBV veya HDV partiküllerinin enfektivitesi viral zarfta L-HBsAg varlığına bağlıdır. L-HBsAg nin N-terminal kısmı HDV nin hepatositlere girişine aracılık eder (33). Hepatositlere girişin ardından HDV nükleoprotein kompleksi kılıfından ayrılır. S-HDAg HDV nükleoprotein kompleksine eşlik ederek nükleusa taşınır. Ardından bu kompleks nükleolusa girer (29,34). RNA virüslerinin çoğu RNA bağımlı RNA polimeraz aktivitesine ihtiyaç duyar. Ancak HDV nin, kodladığı enzim sayesinde böyle bir ihtiyacı yoktur. Ge- 261

274 Kronik HDV nellikle HDV konak hücrenin RNA polimerazını kullanır. HDV-RNA genomu viral yaşam döngüsünde çok önemli rol oynayan ribozimler sayesinde kendi kendine bölünme yeteneğine sahiptir (35,36,37). HDV genom replikasyonu RNA sentezi, RNA bölünmesi ve RNA ligasyonu olmak üzere üç aşamadan oluşur. İlk olarak DNA bağımlı RNA polimerazlar aracılığı ile transkripsiyon sonucu RNA oluşturulur. Sonrasında HDV RNA replikasyonu, simetrik çift sarmal mekanizması içinde ribozimlerin katalizörlüğünde kendi kendine bölünerek gerçekleşir ve hücre ligazları tarafından ligasyon işlemi yapılarak son şekli verilir (38,39,40). Replikasyon spesifik RNA şaperonu olan HDAg tarafından stimüle edilir. HDV genomik sarmalı RNA polimeraz 1 tarafından RNA bağımlı RNA sentezine uğrar. Oluşan molekül daha sonra polimeraz 2 tarafından başka bir sarmal döngüsüne girer ve genoma yeni bir şekil verilir. Genomik ve antigenomik sarmallar toplamda 85 nükleotid içerir (38). Ayrıca genomik RNA HDAg leri kodlayan mesajcı RNA yı da oluşturur. Kullanılan çift sarmal modeli sonucunda sirküler genomik RNA, sirküler antigenomik RNA ve mesajcı RNA olmak üzere üç formda RNA ortaya çıkar. Değişik RNA ların oluşması farklı subselüler lokalizasyonda farklı polimerazlar kullanılması ile ilişkilidir. Antigenomik RNA oluşmasında RNA polimeraz I görev alırken, genomik RNA nın oluşmasında RNA polimeraz II rol oynamaktadır (21,39,41). Replikasyon sonrası delta antijenleri üretilir. HDAg sinyali sonrası nükleusta translokasyon olur. Viral proteinler HDV genomik RNA lı nükleoprotein komplekslerini oluştururlar. S-HDAg nin replikasyon oluşumunu tetiklemesine karşılık L-HDAg replikasyonu sonlandırmakta ve HBV yüzey antijeni ile etkileşime girmektedir. Böylece viriyon oluşumu tamamlanmakta ve viriyon hücreyi terk etmektedir (31,39,40,41). Hepatit D yaşam döngüsü Şekil 2 de şematik olarak sunulmaktadır. Hepatit B virüsü yüzey antijeni ile sarılmış HDV nükleoproteini konak hücre reseptörüne bağlanarak hepatositlere girdikten sonra endositoz olmakta ve viriyonlar kılıflarından ayrılmaktadır (1). S-HDAg HDV nükleoprotein kompleksine eşlik ederek nükleusa taşınmaktadır. Ardından bu kompleks, içinde RNA polimeraz I bulunan nükleolusa ulaşmaktadır (2). Muhtemelen RNA polimeraz I tarafından HDV genomik RNA transkripsiyonu yapılarak multimerik tam uzunluğa sahip antigenomik RNA (AG-RNAs) üretilmektedir. AG-RNA nın ribozim aktivitesi tarafından oluşturulan sirküler AG-RNA molekülleri nükleoplasmaya gitmektedir (3). AG sarmalları RNA polimeraz II için şablon oluşturarak genomik sarmalları oluşturmaktadır (4). RNA polimeraz II, genomik sarmallardan mrna yı üretmeye başlamaktadır 262

275 Hepatit Delta Virüsünün Moleküler Virolojisi Şekil 2: Hepatit D virüsünün yaşam döngüsü (5a), AG sarmallarından da tam uzunluklu transkripsiyon yapmaktadır (5b). Çift sarmallı RNA spesifik adenozin deaminaz tarafından S-HDAg nin 1012 pozisyonunda yapılan düzenleme ile mrna nın açık okunan alanına 19 amino asit ilavesi yaparak L- HDAg yi üretmektedir (6). Küçük ve büyük delta antijenlerini kodlayan mrna sitoplazmaya hareket ederek ilgili proteinlerin translasyonunu yapmaktadır (7,8). Küçük delta antijenleri genomik RNA replikasyonunu aktive etmekteyken (7), büyük proteinler viriyon birleşmesini desteklemektedir (8). Viral proteinler HDV genomik RNA lı nükleoprotein komplekslerini oluşturur (9). HDV ribonükleoprotein içindeki L-HDAg hücrenin HBV yüzey antijeni ile etkileşime girmektedir (10). HDV nin, HBV yüzey protein ile kapsüllenmesiyle (enkapsidasyon) (11), tamamlanan viriyonlar ekzositoz yoluyla hücreyi terk etmektedirler (12). HBV yüzey proteinleri konak hücresinin golgi cisimciği membranı veya endoplazmik retikulum vasıtasıyla tomurcuklanmaktadır (A). 263

276 Kronik HDV Kaynaklar 1. Rizzetto M. Hepatitis D Virus: Introduction and Epidemiology. Cold Spring Harb Perspect Med Jul 1;5(7): Rizzetto M, Canese MG, Aricò S, Crivelli O, Trepo C, Bonino F, et al. Immunofluorescence detection of new antigen-antibody system (delta/anti-delta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers. Gut Dec;18(12): Rizzetto M The delta agent. Hepatology 3: Smedile A, Rizzetto M, Gerin JL. Advances in hepatitis D virüs biology and disease. Progr Liver Dis. 1994; 12: Ottobrelli A, Marzano A, Smedile A, Recchia S, Salizzoni M, Cornu C, et al. Patterns of hepatitis delta virus reinfection and disease in liver transplantation. Gastroenterology. 1991; 101(6): Wedemeyer H. Re-emerging interest in hepatitis delta: new insights into the dynamic interplay between HBV and HDV. J Hepatol. 2010; 52: Mayo MA. Current ideas about the taxonomy of sub-viral virus-like agents. Prog Clin Biol Res. 1993;382: Alvarado-Mora MV, Locarnini S, Rizzetto M, Pinho JR. An update on HDV: virology, pathogenesis and treatment. Antivir Ther. 2013;18(3 Pt B): Nath N, Mushahwar IK, Fang CT, Berberian H, Dodd RY. Antibodies to delta antigen in asymptomatic hepatitis B surface antigen-reactive blood donors in the United States and their association with other markers of hepatitis B virus. Am J Epidemiol Aug;122(2): Rizzetto M, Ciancio A. Epidemiology of hepatitis D. Semin Liver Dis. 2012; 32: Krushkal J, Li WH. Substitution rates in hepatitis delta virus. J Mol Evol Dec;41(6): Le Gal F, Gault E, Ripault MP, Serpaggi J, Trinchet JC, Gordien E, et al. Eighth major clade for hepatitis delta virus. Emerg Infect Dis 2006; 12: Casey JL, Brown TL, Colan EJ, Wignall FS, Gerin JL. A genotype of hepatitis D virus that occurs in northern South America. Proc Natl Acad Sci U S A Oct 1;90(19): Lee CM, Changchien CS, Chung JC, Liaw YF. Characterization of a new genotype II hepatitis delta virus from Taiwan. J Med Virol Jun;49(2): Alvarado-Mora MV, Romano CM, Gomes-Gouvêa MS, Gutierrez MF, Carrilho FJ, Pinho JR. Dynamics of hepatitis D (delta) virus genotype 3 in the Amazon region of South America. Infect Genet Evol Aug;11(6): Dény P. Hepatitis delta virus genetic variability: from genotypes I, II, III to eight major clades? Curr Top Microbiol Immunol. 2006;307: Barros LM, Gomes-Gouvêa MS, Pinho JR, Alvarado-Mora MV, Dos Santos A, Mendes-Corrêa MC,et al. Hepatitis Delta virus genotype 8 infection in Northeast Brazil: inheritance from African slaves? Virus Res Sep;160(1-2): Hourioux C, Sureau C, Poisson F, Brand D, Goudeau A, Roingeard P. Interaction between hepatitis delta virus-encoded proteins and hepatitis B virus envelope protein domains. J Gen Virol 1998; 79 (Pt 5): Wang KS, Choo QL, Weiner AJ, Ou JH, Najarian RC, Thayer RM, et al. Structure, sequence and expression of the hepatitis delta (delta) viral genome. Nature Oct 9-15;323(6088):

277 Hepatit Delta Virüsünün Moleküler Virolojisi 20. Kuo MY, Goldberg J, Coates L, Mason W, Gerin J, Taylor J. Molecular cloning of hepatitis delta virus RNA from an infected woodchuck liver: sequence, structure, and applications. J Virol Jun;62(6): Hughes SA, Wedemeyer H, Harrison PM. Hepatitis delta virus. Lancet Jul 2;378(9785): Polson AG, Bass BL, Casey JL. RNA editing of hepatitis delta virus antigenome by dsrna-adenosine deaminase. Nature Apr 4;380(6573): Glenn JS, Watson JA, Havel CM, White JM. Identification of a prenylation site in delta virus large antigen. Science May 29;256(5061): Tseng CH, Cheng TS, Shu CY, Jeng KS, Lai MM. Modification of small hepatitis delta virus antigen by SUMO protein. J Virol Jan;84(2): Tacke F, Manns MP, Trautwein C. Influence of mutations in the hepatitis B virus genome on virus replication and drug resistance--implications for novel antiviral strategies. Curr Med Chem 2004; 11: Huang CR, Lo SJ. Hepatitis D virus infection, replication and cross-talk with the hepatitis B virus. World J Gastroenterol Oct 28;20(40): Vietheer PT, Netter HJ, Sozzi T, Bartholomeusz A. Failure of the lamivudineresistant rtm204i hepatitis B virus mutants to efficiently support hepatitis delta virus secretion. J Virol 2005; 79: Jenna S, Sureau C. Mutations in the carboxyl-terminal domain of the small hepatitis B virus envelope protein impair the assembly of hepatitis delta virus particles. J Virol 1999; 73: Gudima S, Chang J, Moraleda G, Azvolinsky A, Taylor J. Parameters of human hepatitis delta virus genome replication: the quantity, quality, and intracellular distribution of viral proteins and RNA. J Virol 2002; 76: Schaper M, Rodriguez-Frias F, Jardi R, Tabernero D, Homs M, Ruiz G, et al. Quantitative longitudinal evaluations of hepatitis delta virus RNA and hepatitis B virus DNA shows a dynamic, complex replicative profile in chronic hepatitis B and D. J Hepatol 2010; 52: Dastgerdi ES, Herbers U, Tacke F. Molecular and clinical aspects of hepatitis D virus infections. World J Virol June 12; 1(3): Abou-Jaoudé G, Sureau C. Entry of hepatitis delta virus requires the conserved cysteine residues of the hepatitis B virus envelope protein antigenic loop and is blocked by inhibitors of thiol-disulfide exchange. J Virol Dec;81(23): Engelke M, Mills K, Seitz S, Simon P, Gripon P, Schnölzer M, et al. Characterization of a hepatitis B and hepatitis delta virus receptor binding site. Hepatology. 2006; 43: Huang WH, Chen YS, Chen PJ. Nucleolar targeting of hepatitis delta antigen abolishes its ability to initiate viral antigenomic RNA replication. J Virol. 2008; 82: Kuo MY, Sharmeen L, Dinter-Gottlieb G, Taylor J. Characterization of self-cleaving RNA sequences on the genome and antigenome of human hepatitis delta virus. J Virol Dec;62(12): Hampel A, Tritz R. RNA catalytic properties of the minimum (-) strsv sequence. Biochemistry Jun 13;28(12): Haussecker D, Cao D, Huang Y, Parameswaran P, Fire AZ, Kay MA. Capped small RNAs and MOV10 in human hepatitis delta virus replication. Nat Struct Mol Biol 2008; 15:

278 Kronik HDV 38. Flores R, Grubb D, Elleuch A, Nohales MA, Delgado S, Gago S. Rolling-circle replication of viroids, viroid-like satellite RNAs and hepatitis delta virus: variations on a theme. RNA Biol Mar-Apr;8(2): Pascarella S, Negro F. Hepatitis D virus: an update. Liver Int Jan;31(1): Reid CE, Lazinski DW. A host-specific function is required for ligation of a wide variety of ribozyme-processed RNAs. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: Modahl LE, Lai MM. Transcription of hepatitis delta antigen mrna continues throughout hepatitis delta virüs (HDV) replication: a new model of HDV RNA transcription and replication. J Virol. 1998; 72:

279 Başlık Hepatit Delta Virüsü Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi Dr. Mustafa Kemal Çelen Dr. Özlem Kandemir Hepatit Delta virüsü kendi başına replike olamayan defektif bir virüstür. Zarf proteinini yapamadığından viral bütünlüğünü sağlamak için hepatit B virüsü yüzey antijenine (HBsAg) gereksinim duyar. Bu nedenle sadece hepatit B virüsü (HBV) varlığında Delta enfeksiyonu meydana gelebilir. Hepatit Delta virüsü (HDV) ilk kez 1977 yılında bulunmuştur. HDV zarflı, sferik bir partiküldür ve içinde bir nükleokapsid bulunur. Nükleokapsid, RNA genomu ve tek bir yapısal proteinden yani hepatit delta antijeninden (HDAg) oluşur. HDV enfeksiyonu, HBV enfeksiyonundan daha az sıklıkta görülmesine karşılık, oluşturduğu hastalık tablosunun daha ağır olması nedeniyle halen önemini ve ciddiyetini korumaktadır. HDV enfeksiyonu sıklığının, HBV enfeksiyonlarının yaklaşık %5 i olduğu kabul edilmektedir. Bu bağlamda dünyada 20 milyon kişinin Delta hepatit virüsü ile enfekte olduğu tahmin edilmektedir. Defektif bir virüs olan Delta virüsü, son dönemlerde yapılan etkili HBV aşılaması ve toplumda artan farkındalık nedeniyle ciddi anlamda azalma göstermiştir. HDV enfeksiyonunun epidemiyolojisi kısmen HBV epidemiyolojisine benzemekle birlikte, bazı bölgelerde farklılıklar gösterebilmektedir. HDV enfeksiyonu tüm dünyada görülebilir ama Güney Avrupa, Balkanlar, Ortadoğu ve Kuzey Afrika da endemiktir. Akdeniz ülkelerinde de HDV endemik olarak görülebilmektedir. Batı ülkelerinde oldukça nadir olup, olgular daha çok ilaç bağımlılarıdır. Uzakdoğu da ise Batı ülkelerine benzer şekilde olgu sayısı azdır. 267

280 Kronik HDV Avrupa da virüsün henüz eradike edilmediği ve endemik bölgelerde, özellikle de göçmenlerde olgu sayısının daha fazla olduğu vurgulanmaktadır. Bu anlamda Delta hepatiti Avrupa da genel olarak azalmış olmakla birlikte, sorun henüz tümüyle ortadan kalkmış değildir (1-5). Dünya genelinde HDV ile ilgili yapılan endemisite haritasında HBV taşıyıcılığı ve kronik HBV enfeksiyonu göz önüne alınmaktadır. Buna göre HDV sıklığı çok düşük endemisite alanlarında asemptomatik HBV taşıyıcılarında %0-2 ve kronik hepatit B de <%1, düşük endemisite alanlarında asemptomatik HBV taşıyıcılarında %3-9 ve KHB veya sirozlularda %10-25, orta endemisite alanlarında asemptomatik HBV taşıyıcılarında %10-19 ve kronik hepatit B de %30-60 ve yüksek endemisite alanlarında asemptomatik HBV taşıyıcılarında %20 ve kronik hepatit B de >%60 olarak tanımlanır. Dünya üzerindeki prevalans dağılımı Şekil 1 de gösterilmiştir (6). Bu tanımlamaya göre ülkemiz HDV enfeksiyonu için orta endemisite alanında sayılmaktadır. Ülkemizde yapılmış çeşitli çalışmalarda inaktif HBV taşıyıcılarında anti-delta IgG pozitiflikleri yılları arasında toplam 3652 kişiyi kapsayan değişik çalışmalarda %5.3 olarak bildirilirken, arası 5476 kişiyi kapsayan çalışmalarda bu oranın ortalama %4.6 olduğu ancak %0 ile %50 arasında çok farklılık gösterdiği belirlenmiştir Rusya 1, 2 Kuzey Amerika 1 Orta Amerika 3 Güney Amerika 1, 3 Avrupa 1 Afrika 1, 5, 6, 7, 8 Moğolistan 1 Ortadoğu 1 Güney Asya 1, 2 Japonya 1, 2, 4 Çin 1, 2 Tayvan 1, 2, 4 Yüksek Orta Düşük Çok Düşük Veri yok Şekil 1: HDV'nin prevalansı ve genomik dağılımı (6 no lu kaynaktan alınmıştır). 268

281 Hepatit Delta Virüsü Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi Ülkemiz HDV enfeksiyonu için orta endemisite alanında yer almaktadır ve ülkemizde en yaygın genotip HDV genotip1 dir (7,8). Anti-Delta IgG pozitiflikleri kronik hepatitli olgularda yıllarında % arasında; yıllarında ise % arasında bildirilmiş; sirozlu olgularda ise aynı oranlar yıllarında %41-74 arasında, yıllarında % arasında bildirilmiştir. (7,8). Viral Hepatitle Savaşım Derneği (VHSD) tarafından yürütülen bir proje olan Otobüs projesi yılları arasında gerçekleştirilmiştir. VHSD Otobüs çalışmasının 2009 yılında gerçekleştirilen bölümünde toplam kişiden kan örnekleri alınmıştır. Yapılan tetkikler sonucunda HBsAg pozitifliği saptanan 1805 kişide (%2.39) ayrıca EIA yöntemiyle anti-hdv IgG bakılmıştır ve toplam 43 kişide (%2.39) anti-hdv pozitifliği saptanmıştır (9,10). Bölgesel olarak bakıldığında kronik HBV olgularında anti-hdv pozitiflik oranları Doğu Anadolu ve Güneydoğu Anadolu bölgelerimizde, diğer bölgelerden daha yüksektir. Bu konuda Değertekin ve arkadaşlarının yapmış olduğu bir metaanalizde Delta pozitifliği kronik HBV olgularında %20, sirotik olgularda %32.5 olarak saptanmıştır. Bu metaanaliz sonucunda da HDV enfeksiyonunun esas olarak Güneydoğu Anadolu bölgesinde sorun olduğu; 1995 yılı öncesi ile sonrası karşılaştırıldığında 1995 sonrası dönemde olgu sayısında azalma sağlandığı, bu azalmanın özellikle batı bölgelerinde daha belirgin bulunduğu bildirilmiştir (11). Ülkemizde Ayaz ve arkadaşları, 15 merkezin katılımı ile 7366 HBsAg pozitif hastada; anti-hdv pozitifliğinin Güneydoğu Anadolu bölgesinde daha yüksek olduğunu göstermişler, ayrıca erkek olmanın, beş yıldan uzun süre HBsAg pozitifliği bulunmasının ve Güneydoğu Anadolu bölgesinde yaşamanın risk faktörü olduğunu belirtmişlerdir (12). Son yıllarda ülkemizdeki Delta hepatit olgularında, batı bölgelerinde daha belirgin olmak üzere azalma vardır ancak yine de Diyarbakır, Batman, Elazığ ve Van illerinde hâlâ çok sayıda hepatit Delta hastası bulunmaktadır (2,7,8,11,13,14). 269

282 Kronik HDV HDV nin sekiz ayrı genotipi vardır. Genotipik varyasyon coğrafi bölgelere göre değişiklik göstermektedir. Genotip 1 Yunanistan, İtalya ve Afrika da, Genotip-2a Asya da, 2b Tayvan da, genotip 3 Venezuela ve Peru da, genotip 4 Japonya da, genotip 5-8 Afrika da daha sıktır (6). Ülkemizde yapılan çalışmalarda Türkiye de yaygın HDV genotipinin HDV-1 olduğu bildirilmiştir (7,8). Fulminan hepatitten sorumlu tutulan tip ise genotip 3 tür. Genotip 3, özellikle Güney Amerika ülkelerinde sıktır (15-17). HDV nin bulaşma yolları diğer kronik viral hepatit etkenlerinden farklı değildir. Hepatit Delta virüsünün bulaşması kan yolu, perkütan yol, vertikal yol, horizontal yol ve cinsel temasla olabilmektedir. Enfeksiyonu kazanım yönünden riskli popülasyonlar damar içi ilaç kullananlar, HIV pozitif hastalar, hemodiyaliz hastaları ve sık kan ile kan ürünleri alan hemofili hastalarıdır. HIV ile enfekte kişilerde anti-hdv pozitifliği %15 olarak bildirilmektedir (18,19). Hemodiyaliz hastalarındaki HDV enfeksiyonu oranlarını belirlemek üzere yılları arasında bu konu ile ilgili yapılmış yayınların değerlendirildiği bir metaanalizde, HDV enfeksiyonunun Asya ülkelerinde ciddi bir sorun olmaya devam ettiği ve hemodiyaliz hastalarında HDV enfeksiyonu oranlarının Türkiye de %8, Umman da %7.7, Suudi Arabistan da %12.5 olduğu saptanmıştır (20). Ancak damar içi madde kullanımındaki yaygınlık da HDV enfeksiyonu sıklığını artırmaktadır. Vietnam da HDV prevalansının %10.7 saptanmasına karşın yapılan risk faktör analizinde damar içi madde bağımlılarında oranın %25.6 olduğu görülmüştür. Aynı çalışmada, seks çalışanlarında bu oran %8.8 olarak bulunmuştur (21). Risk gruplarında yer almanın dışında, çeşitli risk faktörlerinin de bu enfeksiyonu kazanmada rolü olabileceği belirtilmektedir. Bununla ilgili olarak İran da HDV enfeksiyonundaki risk faktörlerinin belirlenmesi amacıyla 509 hastayı kapsayan bir çalışma yapılmıştır. Sonuçta hastaların %7.7 sinde HDV pozitifliği saptanmış, ileri yaş, periodental girişim, endoskopi ve kolonoskopik işlemlerin HDV pozitifliğinde bir risk faktörü olduğu belirlenmiştir (22). Çocuklarda HDV enfeksiyonu ile ilgili veriler sınırlıdır. Pakistan da yapılan bir çalışmada çocuklarda HDV enfeksiyonunun klinik seyri değerlendirilmiş ve 18 yaş altı HDV enfeksiyonlu çocuklar ile HBV monoenfeksiyonlu çocuklar klinik açıdan karşılaştırılmıştır. HDV enfeksiyonlu çocuklarda prognozun monoenfekte çocuklara göre daha kötü olduğu görülmüştür (23). Sonuç olarak Delta enfeksiyonu son yıllarda azalma eğiliminde olmakla birlikte halen önemini sürdüren bir enfeksiyon hastalığıdır. Hepatit B enfeksiyonu ile mücadelede yaygın aşılama ve müdahalelerin steril koşullara uygun 270

283 Hepatit Delta Virüsü Enfeksiyonunun Epidemiyolojisi yapılması, enjeksiyon güvenliği, halkın bilinçlendirilmesi gibi çeşitli aşamalarda sürdürülen kampanyaların başarısı arttıkça HBV enfeksiyonunun yanı sıra HDV enfeksiyonu da kuşkusuz azalacaktır. Bu nedenle, bu yöndeki çalışmalara ağırlık verilmesi ve halen HBV enfeksiyonu olanların Delta virüsü enfeksiyonu yönünden de izlenmesi uygun olacaktır. Kaynaklar 1. Değertekin H. HDV İnfeksiyonunun epidemiyolojisi ve korunma. Tabak F, Balık İ, Tekeli E. (editörler). Viral Hepatit 2007 Viral Hepatitle Savaşım Derneği yayını Birinci baskı, Oban Matbaası, İstanbul, Smedile A, Rizzetto M. HDV: thirty years later.dig Liver Dis Jan;43 Suppl 1:S Rizzetto M. Hepatitis D: clinical features and therapy.dig Dis. 2010;28(1): Epub 2010 May 7. Review. 4. Wedemeyer H,Manns MP. Epidemiology, pathogenesis and management of hepatitis D: update and challenges ahead. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010; 7: Celik I, Karataylı E, Cevik E, Kabakcı SG, Karataylı SC, Dinc B, et al. Complete genome sequences and phylogenetic analysis of hepatitis delta viruses isolated from nine Turkish patients. Arch Virol. 2011; 156(12): Pascarella S, Negro F. Hepatitis D virus: an update. Liver Int. 2011;31(1): Mıstık R, Balık İ. Türkiye de Viral Hepatitlerin Epidemiyolojisi: Bir Meta Analiz. (Kılıçturgay K. ed.) Viral Hepatit 98. Viral Hepatitle Savaşım Derneği yayını Birinci baskı, Bursa, Deniz Ofset, 1998; Değertekin H, Yalçın K, Yakut M. The prevalance of hepatitis delta virus infection in acute and chronic liver diseases in Turkey: An analysis of clinical studies. Turk J Gastroenterol 2006; 17(1): Örmeci N, Balık İ, Tabak F, Saltoğlu N, Tosun S, Şencan İ, Güner R, Öztoprak N, Gürbüz Y. Otobüsle dolaşılan illerdeki HBsAg pozitif kişilerdeki HDV sonuçları. X. Ulusal Viral Hepatit Kongresi Antalya, Nisan 2010, s.173, P Tosun S. Hepatit Delta virüs enfeksiyonu epidemiyolojisinde değişim ve ülkemizdeki güncel durum. Viral Hepatitis Journal 2013; 19(1): 1-7) 11. Önder FO, Toy M, Richardus JH, İdilman R, Kabaçam G, Değertekin H, Yalçın K, Schalm S, Yurdaydin C. An aggregated analysis of Delta hepatitis in Turkey and the quantification of burden of disease. EASL Monothematic conference, Delta Hepatitis, September 24-26, 2010, Istanbul,Turkey. 12. Ayaz C, Tekin Koruk S, Yalci A, Yamazhan T, Aygen B, Tosun S, Dal T, Çelen MK, Tabak F. Epidemiology and risk factors of Hepatitis Delta Infection in Turkey. Journal of Pure and Applied Microbiology. 2013; 7(4): Yurdaydin C. Delta hepatitis in Turkey: decreasing but not vanishing and still of concern. Turk J Gastroenterol. 2006; 17(1): Mıstık R. Türkiye de viral hepatit epidemiyolojisi Yayınların irdelenmesi. Tabak F, Balık İ, Tekeli E. (editörler). Viral Hepatit 2007: Soriano V, Martin-Carbonero L, Vispo E, Labarga P, Barreiro P. Human immunodeficiency virus infection and viral hepatitis. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011; 29(9):

284 Hughes SA, Wedemeyer H, Harrison PM. Hepatitis delta virus. Lancet. 2011; 378(9785): doi: /S (10) Botelho-Souza LF, Souza Vieira Dde Oliveira, Dos Santos A. Characterization of the Genotypic Profile of Hepatitis Delta Virus: Isolation of HDV Genotype-1 in the Western Amazon Region of Brazil. Intervirology Jun 19;58(3): Calle Serrano B, Manns MP, Wedemeyer H. Hepatitis delta and HIV infection. Semin Liver Dis. 2012; 32(2): doi: /s Altuğlu I, Ozacar T, Sertoz RY, Erensoy S. Hepatitis delta virus (HDV) genotypes in patients with chronic hepatitis: molecular epidemiology of HDV in Turkey. Int J Infect Dis. 2007; 11(1): Alavian SM, Hosseini-Moghaddam SM, Imani AA, Rizzetto M. Vıral hepatıtıs d among hemodıalysıs patıents: a worldwıde underestımated problem. EASL Monothematic conference, Delta Hepatitis, September 24-26, 2010, Istanbul,Turkey. 21. Naomi Hall, Linh Nguyen Thuy, Trinh Do Thi Diem. High Prevalence of Hepatitis Delta Virus among Persons Who Inject Drugs, Vietnam. Emerg Infect Dis Mar; 21(3): Tahaei SM, Mohebbi SR, Azimzadeh P. Prevalence of hepatitis D virus in hepatitis B virus infected patients referred to Taleghani hospital, Tehran, Iran. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2014;7(3): Abbas Z, Soomro GB, Hassan SM, Luck NH. Clinical presentation of hepatitis D in Pakistani children. Eur J Gastroenterol Hepatol Oct;26(10):

285 Başlık HDV Enfeksiyonu: Patogenez Dr. Evrim Kahramanoğlu Aksoy Dr. Seyfettin Köklü Hepatit D virüsü (HDV) aracılı karaciğer hasarının patogenezi tam olarak aydınlatılamamıştır. HDV sadece hepatositlerde replike olur. Bu yüzden HDV enfeksiyonu ile ilişkili hücresel hasar başlıca karaciğerde oluşur. HDV enfeksiyonunun neden olduğu karaciğer hasarının sitopatik ve/veya immün aracılı olduğu düşünülmekle birlikte, temel mekanizmanın immün aracılı olduğu görüşü hakimdir (1). Bunun yanı sıra, 1980 lerin ortalarında şempanzelerle yapılan çalışmalardan elde edilen veriler, özellikle akut hepatit D gelişiminde HDV nin hepatositler üzerindeki doğrudan sitopatik etkisinin de rol oynayabileceğini göstermiştir (2,3). Hücre kültürü ve insan çalışmalarında, akut HDV enfeksiyonunda karaciğerde enflamatuar hücrelerin yanı sıra hepatositlerde küçülmüş eozinofilik sitoplazma ve piknotik (hücre çekirdeğinde kromatinin iyi renklendirilmiş, koyu bir kütlecik oluşturacak biçimde küçülmesi ve yoğunlaşmasıyla ortaya çıkan bir değişiklik) çekirdekçik ile karakterize bazı dejeneratif değişiklikler tanımlanmıştır. Bu durum sitopatik hepatosellüler hasar ile uyumludur (4,5). HDV nin doğrudan sitopatik etkisinden, enfekte hepatositlerde eksprese olan küçük delta antijeninin (HDAg-S) sorumlu olduğu düşünülmektedir (4). Büyük delta antijeni (HDAg-L) sitotoksik değildir; HDV nin devamlılığını (kronisisite) sağlar ve hepatositleri immün aracılı hasara uygun hale getirir (6). Sadece Hepatit D virüsü antijenini (HDAg) eksprese eden karaciğer greftlerinde doku hasarına rastlanmaması da virüsün doğrudan sitopatik etkisinin bulunmadığını düşündürmektedir (7). HDV nin sitotoksik etkisi transgenik farelerde de araştırılmıştır. HDAg-L veya HDAg-S inin farelerde hepatosit hasarına yol açmadığı gösterilmiştir (8). Klinik bir çalışmada, HDV viral yükünün karaciğer hasarının ciddiyeti ile ilişkili olmadığı, HBsAg düzeyi 273

286 Kronik HDV ile ilişkili olduğu saptanmıştır (9) ve bu durum, patogenezdeki sitopatik etki görüşünden uzaklaşmaya neden olmaktadır. Ayrıca, HDV aracılı karaciğer hasarının HDV ye karşı immünolojik yanıt ile ilişkili olduğunu düşündüren çeşitli mekanizmalar tanımlanmıştır, bunlar maddeler halinde aşağıdaki gibidir: 1. IFN-α sinyal yolağının inhibisyonu 2. HDV spesifik T lenfosit aktivasyonu 3. Sitokin yanıtı 4. Hücre proteom değişiklikleri IFN-a Sinyal Yolağının İnhibisyonu IFN-α sinyalizasyonu konakçının virüsü eradike etmek için ilk defans mekanizmasıdır. Virüsle enfekte hücrelerin komşu hücreleri virüs varlığı açısından uyarmasını sağlar. IFN-α, viral replikasyon sırasında oluşan çift zincirli RNA tarafından indüklenir. IFN ler etkilerini hücre yüzeyindeki α ve β reseptörlerine bağlanarak gösterirler. Reseptöre bağlandıktan sonra Janus kinaz (JAK) ailesinden olan tirozin kinazlar aktive olur. Bu tirozin kinazlar, sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü (STAT) olarak çalışan sitoplazmik transkripsiyon faktörlerinin tirozin rezidülerini fosforile eder. JAK/STAT sinyal yolağının aktivasyonu IFN ile indüklenen genlerin ekspresyonunda artışa yol açar. IFN-α ile stimüle olan genler miksovirüs rezistans A, ds-rna aktive protein kinaz ve 2,5 -oligoadenilat sentetaz gibi antiviral yanıtı düzenleyen antiviral proteinleri kodlar (10). Sonuç olarak doğuştan spesifik olmayan ve kazanılmış spesifik immün yanıt, viral enfeksiyonla mücadeleye yardım eder; ancak HDV enfeksiyonu oluşumunda durum böyle değildir. HDV tek zincirli bir viral yapı olduğundan IFN-α salınımını tetiklediği düşünülmemektedir. Diğer yandan IFN-α sinyal aktivasyonunun HDV enfeksiyonunda inhibe olduğu da gösterilmiştir. HDV, STAT-1 VE STAT-2 fosforilasyonunu ve IFN ile indüklenen genlerin ekspresyonu için bunların hücre içerisine geçişini engeller. Ayrıca HDV, IFN-α sinyal aktivasyonunun inhibisyonu ile JAK/STAT sinyal yolağının aktivasyonunu da önler. Bütün bunların virüs kalıcılığını ve tedavi başarısızlığını açıklayabileceği düşünülmektedir (11). IFN-α aynı zamanda RNA düzenleyici bir hücresel enzim olan ADAR1 i stimüle eder ve erken dönemde HDAg-L ekspresyonunda artışa yol açar. HDV enfeksiyonuna bağlı IFN-α sinyal yolağının inhibisyonu, HDAg-L nin erken üretiminin ve viral replikasyonunun durmasından sorumlu olabilir (12). HDV enfeksiyonundaki IFN-α sinyal inhibisyonu virüs klirensinde başarısızlık ve 274

287 HDV Enfeksiyonu: Patogenez IFN-α tedavisine yanıtsızlıkla sonuçlanabilir. Babiker ve arkadaşları ciddi akut HDV enfeksiyonu olan bir hastada interferon olmadan antiviral tedavi etkililiğini test etmişlerdir. Bu hastada 16 aylık tedaviden sonra, HBV DNA ve HBsAg düzeyinde ciddi azalma ile birlikte HDV RNA nın başarılı supresyonu sağlanmıştır. İnterferonsuz antiviral tedavi rejimlerinin akut hepatit D tedavisindeki etkisi konusunda ise daha fazla veriye ihtiyaç vardır (13). T Hücre Yanıtı İtalya dan yapılan bir çalışmada, inaktif HDV taşıyıcılarında HDAg ye karşı HDV spesifik CD4 yanıtı oluştuğu gösterilmiştir. Bu durum, HDV enfeksiyonunu hücresel immün yanıtın düzenlediği izlenimini vermektedir (14). HDV hepatosit içine girdikten sonra antijeni endoplazmik retikulumda işlenir ve MHC-I ile hücre yüzeyine sunulur. CD8+ sitotoksik T lenfositleri hücre içinde işlenmiş antijeni tanır ve virüsle enfekte hücreyi iki mekanizmayla öldürür: 1) Perforin ve granzimlerin salınması, 2) FAS reseptör ile FAS ligand arasında etkileşim. Bu mekanizmaların ikisi de DNA parçalanmasına ve hedef hücrenin apoptozisine yol açar (15). HDV enfeksiyonunda perforin eksprese eden CD4+ sitotoksik T hücre oranı, HBV ve HCV monoenfeksiyonundakinden daha fazla bulunmuştur (16). Eksojenik antijenler ve enfeksiyöz olmayan viral parçacıklar antijen sunan hücreler (makrofajlar, B lenfositler ve dendritik hücreler) tarafından hücre içine alınır. Bunlar MHC-II ile antijeni hücre yüzeyine sunarlar. CD4+ yardımcı T hücreler, antijenleri MHC-II proteinleri aracılığıyla sunulan antijenleri tanırlar. Yardımcı T hücrelerin virüs spesifik klonu aktive olur ve viral enfeksiyonu temizlemek için çoğalırlar (14). Sitokinler HDV spesifik yardımcı T hücrelerin aktivasyonu IL-2, IL-2 reseptörü, IFNγ, IL- 10 gibi sitokinlerin salınmasına yol açar. IL-2, HDV spesifik yardımcı T hücre ve CD8+ sitotoksik T hücre proliferasyonunu artırır (17). Sitotoksik T hücreler virüsle enfekte hücreleri öldürürken aktive olmuş yardımcı T hücreler IL-12 nin etkisi altında Th1 alt grubuna dönüşürler ve IFNγ salgılarlar. Sitotoksik T hücrelerin ve Th1 hücrelerinin çok miktarda IFNγ ürettiği gösterilmiştir (14). 275

288 Kronik HDV IFNγ fagositozu stimüle eder, hücre yüzeyinde MHC-I ve MHC-II ekspresyonunu artırır, viral replikasyonu direkt olarak veya immünmodulatör ve immünstimülatör etkisiyle inhibe eder (16). IFNγ aynı zamanda IFNγ aracılı protein 10 (CXCL-10) üretimini de stimüle eder. Kemoatraktan bir protein olan CXCL-10, NK hücreleri, T-hücreleri, makrofaj/monosit ve dendritik hücreleri, virüsle enfekte hücreleri parçalamak için ortama çağırır. Bu durum karaciğer hasarına yol açar (13). IFNγ aynı zamanda hepatositlerde MHC-I in yanı sıra MHC-II nin de artmış ekspresyonuna neden olur. Bu durum HDV ile enfekte hastalarda hepatitin ciddi seyretmesiyle sonuçlanabilir (18). HDV enfeksiyonunun Th-2 aracılı IL-10 salımını artırdığı da gösterilmiştir. Antiviral tedaviye yanıt vermeyenlerde HDV spesifik IL-10 düzeyinin arttığı saptanmıştır. Tedaviye yanıt verenlerde IFN ile indüklenen protein 10 düzeyi daha yüksek bulunmuştur (19). Hücre Proteom Modifikasyonları ve Hücresel Proteinlerin Rolü HDV kendi çoğalması için gerekli enzimlerden yoksun olduğundan, konakçı hücre proteinleri ve komponentleri HDV patogenezi ile yakından ilişkilidir. Hücre proteinlerinin HDV RNA ve HDAg ile etkileşimleri esas olarak hücre proteomunu değiştirir. HDV RNA transkripsiyonunu ve translasyonunu hızlandırmak için hücresel RNA polimeraz alt grupları, helikazlar, RNA bağlayan proteinler, heterojen ribonükleoproteinler (hnrbps) ve transkripsiyonel ile birleştirici faktörlerin HDAg-S ile etkileşime geçtiği bilinmektedir. HDAg ile etkileşime geçen doku transkripsiyonel faktörleri hücresel gen ekspresyonunu değiştirebilirler. Bu durum sitokin büyüme faktörlerinin, enflamatuar enzimlerin ve anti-apopitotik proteinlerin artışı yanı sıra ciddi nekroenflamasyon, artmış karaciğer hasarı ve HDV ile enfekte hastalarda artmış hücre sağkalımı ile sonuçlanabilir (20). Aynı zamanda, karaciğerde belirgin nekroenflamatuar değişikliklerin bulunması ve serumda dolaşan çeşitli antikorlar (örn. üridin difosfat glukuronil transferaz a karşı gelişen anti-lkm3) da immün aracılı karaciğer hasarını destekler (21). Akut ve kronik HDV enfeksiyonunda immün aracılı yanıtın çeşitlilik gösterdiği dikkat çekmiştir. Bu durum HDV süperenfeksiyonunun devamlılığının ve kronisisitesinin açıklaması olabilir. Sitotoksik T lenfositler, HDV ile enfekte ol- 276

289 HDV Enfeksiyonu: Patogenez muş hücrelere hasar vererek virüsü temizlemede etkili olabilir. Sadece sınırlı sayıda viral epitopu temizleme yeteneği ile gecikmiş ve yetersiz immün yanıt, enfeksiyonu temizlemekte yetersiz kalarak, kronik enfeksiyonun yerleşmesine katkıda bulunur (22). Fulminan hepatik yetmezlik, HBV/HDV koenfekte hastaların %1 inde gözlenirken, süperenfekte hastaların %5 inde gözlenir. Fulminan hepatik yetmezlikte özellikle hücresel aracılı abartılı immün yanıtın ağır hepatik nekroza ve hasara yol açtığı düşünülmektedir (23). HBV-HDV Etkileşimi HDV patogenezinde HBV-HDV iletişiminin de etkisi olduğu düşünülmektedir. HDV enfeksiyonu koenfeksiyon veya süperenfeksiyon şeklinde oluşur. HBV/ HDV koenfeksiyonu sıklıkla tam iyileşmeyle sonuçlanırken süperenfeksiyon genellikle kronikleşir (24). Yüksek serum HBsAg düzeyi HDV viremisini de artırır. HDV replikasyonu ile birlikte HBV replikasyonunun baskılandığı gösterilmiştir. HDAg-L, HBV replikasyon supresyonuna katkıda bulunan IFN ile indüklenebilir antiviral yanıt mediyatörü olan miksovirüs direnç-a transkripsiyonunu artırır. Bu yüzden HBV/HDV süperenfeksiyonundaki karaciğer hastalığının HDV ye bağlı olduğu düşünülmektedir (25). Kronik HBV/HDV enfeksiyonu, tek başına HBV enfeksiyonundan daha ciddi bir hastalığa yol açar. Hastalık daha hızlı ilerler. Erken siroza gidiş, hızlı dekompansasyon, HCC gelişme riskinde artış ve 5 yıllık sağkalımda kısalma gözlenir. Nadiren HDV enfeksiyonu, HBsAg nin ortadan kaybolmasına ve anti-hbs oluşmasına yol açabilmektedir (26). HBV replikasyonunun HDV tarafından supresyonu sürekli değildir. Zaman içinde viral yanıt değişebilir. Kronik hepatit D kabaca üç faza ayrılabilir: 1) Erken aktif faz, aktif HDV replikasyonu ve HBV supresyonu; 2) Orta derecede aktif faz, HDV replikasyonunda azalma ve HBV reaktivasyonu; 3) Geç faz, siroz ve HCC gelişimi ve iki virüsten herhangi birinin replikasyonu veya her iki virüste de azalmayla sonuçlanan remisyon (27). Genotiplerin İlgisi HBV ve HDV genotipleri arasındaki farklılıklar ve bunların hastalık prognozuyla ilişkisi araştırılması gereken bir konudur. Sekiz HDV genotipi vardır. Bu 277

290 Kronik HDV genotiplerin coğrafi dağılımı farklıdır. Tüm dünyada en sık görülen genotip I dir (28). Tayvan da yapılan bir çalışmada; HDV genotip I ve HBV genotip C hastaları genotip II den daha düşük remisyon oranına ve daha ciddi sonuçlara sahiptir. HBV viremisi, düşük sağkalım ile ilişkilidir (29). Güney Amerika da HDV genotip III ve HBV genotip F birlikteliği fulminan hepatit ile ilişkilendirilmiştir (30). HDAg-L deki C terminal parçacık sırası genotipler arasında farklılık gösterir. Genotip I ve diğer HDV genotipleri arasında paketleme sinyal alanları arasında %74 e varan farklılık bulunmaktadır. Genotip I deki HDAg-L sırası genotip II den daha iyi paketleme yeteneğine sahiptir. Bütün HDV genotipleri klatrini (hücre dışı veziküllerin belirli bir şekle kavuşması için rol oynayan temel proteindir ve sitoplazmada küçük veziküller oluşmasını kolaylaştırır) belli oranda bağlama kapasitesine sahiptir. Genotip II klatrinle daha zayıf etkileşime geçerek parçaların daha az etkin şekilde toplanmasına neden olur. Bu durum genotipler arasındaki kronisisite farklılığını açıklayabilir, farklı tedavi yaklaşımları için yol gösterici olabilir (31,32). HDV ve Siroz HDV enfeksiyonunda karaciğer hasarının ilerlemesi, enfeksiyon şekli (süperefeksiyon veya koenfeksiyon) ve özgün HDAg çeşitleri gibi farklı faktörlere bağlıdır (33,34). Süperenfeksiyon, önceden bulunan HBV enfeksiyonuna bağlı karaciğer hasarı nedeniyle daha ciddi hasara yol açar (35). HDAg-L nin, TGF-β ve c-jun aracılı sinyal yolaklarını aktive ettiği gösterilmiştir. Bu durum epitelyal mezenşimal geçişi ve fibrogenezisi indükler. Fulminan hepatit ya da siroza hızlı gidiş görülür (36). Bu süreç HDAg-L nin isoprenilasyonu ile gerçekleşebildiğinden, isoprenilasyon inhibitörlerinin bu süreci durdurmada kullanılabileceği ileri sürülmüştür (37). HDV ve Hepatosellüler Karsinoma Tüm hücre tiplerinde bulunan bir transkripsiyon faktörü olan nükleer faktör kappa B (NFKB); oksidatif stres yolağı üzerinden aktive olur. NFKB aktivasyonunun enflamasyon ve kanser ile ilişkili olduğu bilinmektedir (38). HDAg-L nin oksidatif stresi indüklediği gösterilmiştir. HDAg-L, TNFα ile de 278

291 HDV Enfeksiyonu: Patogenez NFKB yi stimüle edebilir. HDV enfeksiyonundaki ciddi nekroenflamasyonun ve HCC ye gidişin NFKB stimülasyonu ile olabileceği ileri sürülmüştür (39). Klusterin yaşlanma, kanser, ateroskleroz, diyabet ile renal ve nörodejeneratif hastalıklar gibi oksidatif stresin arttığı birçok durumla ilgili bir glikoproteindir. Hem HDAg-L nin hem de HDAg-S nin klusterin gen ekspresyonunu artırdığı gösterilmiştir. Klusterinin tümör hücrelerinde arttığı ve tümör gelişimine katkıda bulunduğu da belirlenmiştir. HDAg nin klusterin gen promoter bölgesindeki histon H3 asetilasyonunu artırdığı gösterilmiştir. Benzer modifikasyonlar çeşitli onkojenik virüslerde de saptanmıştır. Artmış histon asetilasyonu ve klusterin gen ekspresyonu HDV ile enfekte hücrelerin sağkalımında artışa yol açar. Bu durum HCC gelişimine katkıda bulunabilmektedir (40). Kaynaklar 1. Niro GA, Smedile A. Current concept in the pathophysiology of hepatitis delta infection. Curr Infect Dis Rep 2012; 14: Govindarajan S, Fields HA, Humphrey CD, Margolis HS. Pathologic and ultrastructural changes of acute and chronic delta hepatitis in an experimentally infected chimpanzee. Am J Pathol 1986; 122: Canese MG, Rizzetto M, Novara R, London WT, Purcell RH. Experimental infection of chimpanzees with the HBsAgassociated delta (delta) agent: an ultrastructural study. J Med Virol 1984; 13: Cole SM, Gowans EJ, Macnaughton TB, Hall PD, Burrell CJ. Direct evidence for cytotoxicity associated with expression of hepatitis delta virus antigen. Hepatology 1991; 13: Lefkowitch JH, Goldstein H, Yatto R, Gerber MA. Cytopathic liver injury in acute delta virus hepatitis. Gastroenterology 1987; 92: Wu JC1, Chen CL, Lee SD, Sheen IJ, Ting LP. Expression and localization of the small and large delta antigens during the replication cycle of hepatitis D virus. Hepatology Nov;16(5): Ottobrelli A, Marzano A, Smedile A, et al. Patterns of hepatitis delta virus reinfection and disease in liver transplantation. Gastroenterology 1991;101: Guilhot S, Huang SN, Xia YP, La Monica N, Lai MM, Chisari FV. Expression of the hepatitis delta virus large and small antigens in transgenic mice. J Virol 1994; 68: Zachou K, Yurdaydin C, Drebber U, et al, for the HIDT-1 Study Group. Quantitative HBsAg and HDV-RNA levels in chronic delta hepatitis. Liver Int 2010; 30: Larner A, Reich NC. Interferon signal transduction. Biotherapy 1996; 8: Pugnale P, Pazienza V, Guilloux K, et al. Hepatitis delta virus inhibits alpha interferon signaling. Hepatology 2009;49: Hartwig D, Schütte C, Warnecke J, Dorn I, Hennig H, Kirchner H, Schlenke P. The large form of ADAR 1 is responsible for enhanced hepatitis delta virus RNA editing 279

292 Kronik HDV in interferonalpha- stimulated host cells. J Viral Hepat 2006; 13: Babiker ZO, Hogan C, Ustianowski A, Wilkins E. Does interferon-sparing tenofovir disoproxil fumarate-based therapy have a role in the management of severe acute hepatitis delta superinfection? J Med Microbiol 2012; 61: Nisini R, Paroli M, Accapezzato D, et al. Human CD4+ T-cell response to hepatitis delta virus: identification of multiple epitopes and characterization of T-helper cytokine profiles. J Virol 1997; 71: Kuhla A, Eipel C, Abshagen K, Siebert N, Menger MD, Vollmar B. Role of the perforin/granzyme cell death pathway in D-Gal/LPS-induced inflammatory liver injury. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2009; 296: G1069-G Aslan N, Yurdaydin C, Wiegand J, et al. Cytotoxic CD4 T cells in viral hepatitis. J Viral Hepatol 2006; 13: S, Craxì A, Carini C, Colombo P, di Blasi F, Spinelli G, Fratazzi C, Messina MC, Antonelli G, Ausiello C. Interleukin-2, interleukin-2 receptor and gamma-interferon synthesis by peripheral blood mononuclear cells in chronic hepatitis delta virus infection. J Hepatol 1989; 8: Franco A, Barnaba V, Natali P, Balsano C, Musca A, BalsanoF. Expression of class I and class II major histocompatibility complex antigens on human hepatocytes. Hepatology 1988; 8: Wedemeyer H, Ciner A, Yurdaydin C, et al. Diff erential cytokine pattern of HDVspecifi c cellular immune responses distinguishes treatment responder and nonresponder to PEG-IFNα-2a treatment: results from the HEP-NET/International HIDIT-1 study. J Hepatol 2007; 46 (suppl 1): S Greco-Stewart V, Pelchat M. Interaction of host cellular proteins with components of the hepatitis delta virus. Viruses 2010; 2: Philipp T, Durazzo M, Trautwein C, et al. Recognition of uridine diphosphate glucuronosyl transferases by LKM-3 antibodies in chronic hepatitis D. Lancet 1994;344: Fiedler M, Roggendorf M. Immunology of HDV infection. Curr Top Microbiol Immunol 2006; 307: Hansson BG, Riesbeck K, Nordenfelt E, Weiland O. Successful treatment of fulminant hepatitis B and fulminant hepatitis B and D coinfection explained by inhibitory effect on the immune response? Prog Clin Biol Res 1991; 364: Hourioux C, Sureau C, Poisson F, Brand D, Goudeau A, Roingeard P. Interaction between hepatitis delta virus-encoded proteins and hepatitis B virus envelope protein domains. J Gen Virol 1998; 79 ( Pt 5): Williams V, Brichler S, Radjef N, et al. Hepatitis delta virus proteins repress hepatitis B virus enhancers and activate the alpha/beta interferon-inducible MxA gene. J Gen Virol 2009; 90: Romeo R, Del Ninno E, Rumi M, Russo A, Sangiovanni A, de Franchis R, Ronchi G, Colombo M. A 28-year study of the course of hepatitis Delta infection: a risk factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2009; 136: Wu JC, Chen TZ, Huang YS, et al. Natural history of hepatitis D viral superinfection: significance of viremia detected by polymerase chain reaction. Gastroenterology 1995;108: Wedemeyer H, Manns MP. Epidemiology, pathogenesis and management of hepatitis D: Update and challenges ahead. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 7: Su CW, Huang YH, Huo TI, et al. Genotypes and viremia of hepatitis B and 280

293 HDV Enfeksiyonu: Patogenez D viruses are associated with outcomes of chronic hepatitis D patients. Gastroenterology 2006;130: Casey JL, Niro GA, Engle RE, et al. Hepatitis B virus (HBV)/hepatitis D virus (HDV) coinfection in outbreaks of acute hepatitis in the Peruvian Amazon basin: the roles of HDV genotype III and HBV genotype F. J Infect Dis 1996;174: Wang YC, Huang CR, Chao M, Lo SJ. The C-terminal sequence of the large hepatitis delta antigen is variable but retains the ability to bind clathrin. Virol J 2009; 6: Huang C, Chang SC, Yang HC, Chien CL, Chang MF. Clathrin-mediated post-golgi membrane trafficking in the morphogenesis of hepatitis delta virus. J Virol 2009; 83: Kiesslich D, Crispim MA, Santos C, Ferreira Fde L, Fraiji NA, Komninakis SV, Diaz RS. Influence of hepatitis B virus (HBV) genotype on the clinical course of disease in patients coinfected with HBV and hepatitis delta virus. J Infect Dis 2009; 199: Tang JR, Hantz O, Vitvitski L, Lamelin JP, Parana R, Cova L, Lesbordes JL, Trépo C. Discovery of a novel point mutation changing the HDAg expression of a hepatitis delta virus isolate from Central African Republic. J Gen Virol 1993; 74 ( Pt 9): Smedile A, Farci P, Verme G, Caredda F, Cargnel A, Caporaso N, Dentico P, Trepo C, Opolon P, Gimson A, Vergani D, Williams R, Rizzetto M. Influence of delta infection on se D, Fagard R, Kremsdorf D, Dény P, Gordien E. Hepatitis delta virus proteins repress hepatitis B virus enhancers and activate the alpha/beta interferon-inducible MxA gene. J Gen Virol 2009; 90: Choi SH, Jeong SH, Hwang SB. Large hepatitis delta antigen modulates transforming growth factor-beta signaling cascades: implication of hepatitis delta virus-induced liver fibrosis. Gastroenterology 2007; 132: Brehm A, Nielsen SJ, Miska EA, McCance DJ, Reid JL, Bannister AJ, Kouzarides T. The E7 oncoprotein associates with Mi2 and histone deacetylase activity to promote cell growth. EMBO J 1999; 18: Surh YJ, Chun KS, Cha HH, Han SS, Keum YS, Park KK, Lee SS. Molecular mechanisms underlying chemopreventive activities of anti-inflammatory phytochemicals: downregulation of COX-2 and inos through suppression of NF kappa B activation. Mutat Res 2001; : Williams V, Brichler S, Khan E, Chami M, Dény P, Kremsdorf D, Gordien E. Large hepatitis delta antigen activates STAT-3 and NF-κB via oxidative stress. J Viral Hepat 2012; 19: Abbas Z, Abbas M, Abbas S, Shazi L. Hepatitis D and hepatocellular carcinoma. World J Hepatol Apr 18;7(5):

294 HDV Enfeksiyonu: Klinik Dr. Evrim Kahramanoğlu Aksoy Dr. Seyfettin Köklü HDV, HBV taşıyıcılarını enfekte eden defektif bir virüstür. Dünyadaki 350 milyon kronik HBV taşıyıcısının 15 milyonunun HDV ile karşılaştığının serolojik kanıtı vardır lerde yapılan araştırmalar, bölgeden bölgeye değişiklik göstermesine karşılık, HDV nin endemik olduğunu ortaya koymuştur (1). HDV bulaşması cinsel yoldan, kan yoluyla (iğne batması yaralanmaları, damar içi ilaç kullanıcıları, transfüzyonlar) ve perinatal yoldan olabilir. Perinatal yoldan bulaşma oldukça nadirdir. Şempanzelerde yapılan testlerde parenteral bulaşma için çok düşük miktarda virüsün yeterli olduğu gösterilmiştir (2). HDV, tüm viral hepatit enfeksiyonları içinde en ciddisi olarak kabul edilir. HDV, HBV enfeksiyonu varlığında iki şekilde bulaşabilir: 1) eşzamanlı HBV/ HDV enfeksiyonu (koenfeksiyon), 2) HBV ile enfekte bir bireyde HDV enfeksiyonu (süperenfeksiyon). Bu iki farklı durum serolojik ve genomik testlerle anlaşılabilmektedir (3). HDV enfeksiyonu genellikle HBV enfeksiyonunu baskılar. Karaciğer dokusundaki HBcAg azalır veya kaybolur, HBsAg düzeyi düşer (4). Koenfeksiyon Bireyin HBV ve HDV ile eşzamanlı enfeksiyonu akut hepatit B ve akut hepatit D ile sonuçlanır. HDV enfeksiyonu, HBV hepatositleri enfekte ettikten sonra başlar. HDV replikasyonu eşzamanlı HBV virülansına ve replikasyonuna bağlıdır. İki virüs arasındaki etkileşim, koenfeksiyonun kliniğe, hafif enfeksi- 282

295 HDV Enfeksiyonu: Klinik HDV, HBV taşıyıcılarını enfekte eden defektif bir virüs olup, tüm viral hepatit enfeksiyonları içinde en ciddisi olarak kabul edilir. yondan ciddi enfeksiyona veya fulminan enfeksiyona kadar geniş bir klinik yelpaze içinde yansımasına neden olur (5). Akut enfeksiyon tek bir pik veya bifazik pik gösterebilir. İlk pik HBV tarafından, ikinci pik HDV tarafından gerçekleşir (6). Koenfeksiyon genellikle kendi kendini sınırlar, çoğu vakada klinik ve histolojik olarak diğer akut hepatitlerden ayrılmaz. Hastaların %95 i kendiliğinden düzelir. Süperenfeksiyonla karşılaştırıldığında daha sık fulminan hepatite gidiş gösterilmiştir (7). Fulminan HDV enfeksiyon sıklığı HBV nin başarılı aşılama programıyla azalmıştır. Hastalığın ciddiyeti her iki virüsün genotipine bağlıdır. Akut koenfeksiyon prognozunun, HBV monoenfeksiyonu ile karşılaştırıldığında daha ciddi seyrettiğini ve daha sık fulminan hepatite yol açtığını gösteren çalışmalar vardır (8). Koenfeksiyon sonrası kronikleşme oldukça nadirdir. Caredda ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada kronikleşme sıklığı %2.4 olarak bulunmuştur (9). Süperenfeksiyon Kronik HBV hastalarının HDV süperenfeksiyonu genellikle HBV veya HCV monoenfeksiyonundan daha ciddi seyreder. Hastaların %90 ı kronikleşir; enfeksiyonun spontan klirensi oldukça nadirdir. Kronik HDV fibrozun ilerlemesine, hepatosellüler kanser riskinde artışa, sirozun erken dekompansasyonuna yol açar. Süperenfekte HBsAg taşıyıcılarının çok küçük bir kısmında enfeksiyon kendini sınırlar ve HBV kaybolur (10). HDV süperenfeksiyonunun doğru tanısı anti-hbc IgM negatifliği ve HDV belirteçlerinin pozitifliği ile konur (11). Bu formaların yanı sıra latent enfeksiyon olarak adlandırılan kronik hepatit D (KHD) nedeniyle karaciğer transplantasyonu olanlarda yüksek düzeyde bir HBV replikasyonu ve karaciğer hasarı olmaksızın HDV reenfeksiyonu gelişebilir. Bu enfeksiyon, yüksek düzeyde bir HBV enfeksiyonu ortaya çıkma- 283

296 Kronik HDV dıkça sessiz seyreder. Başlangıçta, kullanılan testlerin düşük duyarlılığı nedeniyle anlaşılamamıştır. Düşük miktarda HBV replikasyonu ile HDV enfeksiyon belirteçleri mevcuttur (12). HDV, HBV, HCV üçlü enfeksiyonunda HDV genellikle dominanttır; çünkü HDV, HBV ve HCV viral replikasyonunu inhibe eder. Bir çalışmada HDV enfeksiyonu olan hastaların %80 inde HCV RNA ve HBV replikasyon belirteçleri negatif bulunmuştur. İspanya da yapılan başka bir çalışmada %20 vakada HBV DNA yokluğunda HDV RNA saptanmış hastaların %50 sinden fazlasında virüslerden herhangi birinde veya her ikisinde birden viremide dalgalı seyir izlenmiştir. Bu durum HDV nin, daha önce tanımlandığından daha dinamik bir hastalık olduğunu desteklemektedir. Akut Hepatit D Semptom ve Klinik Akut hepatit D kliniği genellikle tek başına akut HBV kliniğinden daha ciddi seyreder. Ciddi ve fulminan hepatit HBV-HDV koenfeksiyonunda, HBV monoenfeksiyonuna göre daha sık görülür. Akut koenfeksiyon vakalarının %95 i düzelirken, süperenfeksiyonda vakaların %70 i kronikleşir (13). Üç yedi haftalık inkübasyon süresinden sonra halsizlik, letarji, bulantı, anoreksi, serum ALT ve AST düzeylerinde artışla birlikte viral replikasyonda azalma meydana gelir. Bu durumu serum bilirubin düzeyinin yükseldiği, idrar renginin koyulaştığı, kil rengi gaitanın gözlendiği ikterik faz takip eder. Akut, kendi kendini sınırlayan hepatitte semptomların düzelmesiyle iyileşme dönemi başlar (5). Süperenfeksiyon sırasındaki akut HDV enfeksiyonu daha ciddi seyredebilir; koagülopati, sarılık, hepatik ensefalopati ile karakterize akut karaciğer yetmezliği ile sonuçlanabilir. ALT ve AST seviyesi azalmış veya artmış olabilir. HDV replikasyonu azalmıştır. Klinik gidiş çok hızlıdır (14). Kronik Hepatit D Semptom ve Klinik Sıklıkla HDV süperenfeksiyonu sonucu oluşur. HBV/HDV koenfeksiyonu nadiren kronikleşir. Bu iki durum klinik veya morfolojik olarak ayırt edilemez. Süpe- 284

297 HDV Enfeksiyonu: Klinik renfeksiyon gelişen hastaların yaklaşık %90 ı kronikleşir. Kronik hepatit D (KHD) kronik hepatit B den daha progresif bir hastalıktır. KHD kliniği her hastada farklılık gösterir. Hafif progresif bir hastalıktan, ciddi progresif hastalığa uzanan; kronik karaciğer hastalığı zemininde akut KC yetmezliği geliştirerek haftalar veya aylar içinde ölüme götüren çeşitli klinik tipleri vardır. Hastaların %10-15 inde 2 yıl içinde, %70 inde 5-10 yıl içinde siroza gidiş bildirilmiştir (13). HBV ve HDV nin aktif viral replikasyonu kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir (15). HBV ile monoenfekte hastalarla karşılaştırıldığında siroz geliştirme riski 3 kat artmıştır (16). Hastaların yaklaşık yarısında HDV süperenfeksiyonu akut hepatit kliniği gibi bulgu verir. Klinik prezentasyon çok değişkendir; kronik hepatit D semptomsuz tesadüfen saptanabilir veya halsizlik, yorgunluk, anoreksi gibi bulgular eşlik edebilir. Siroz geliştikten sonra hastalık stabil kalabilir veya siroz komplikasyonları gelişebilir, karaciğer yetmezliği oluşabilir. KHD hastalarının büyük çoğunluğunda ALT, AST düzeyleri yüksek olabilir, splenomegali görülebilir (5). KHD hastalarında yüksek viremi görülebilir (17). Viral yükün hastalık ciddiyeti ile ilgili olduğu sanılmamaktadır (18). Bununla birlikte, HDAg ye karşı yüksek miktarda IgG ve IgM antikoru, anti-hbe ve düşük miktarda HBV replikasyon belirteçleri ile birliktelik gösterebilir. Tanısal değerinin yanı sıra anti- HDV-IgM hastalık aktivitesi ile de ilişkilidir (19). Spontan veya IFN tedavisi ile iyileşme için tehdit oluşturabilir (20). Kronik hepatit D çeşitli otoimmün bulgularla ilişkili olabilir. Örneğin nükleer lamin C, timik hücreler, sıçan ön midesinin basal hücre tabakasına karşı heteroantikorlar gibi otoantikorlar bulunabilir. Kronik hepatit D hastalarının yaklaşık %15 i karaciğer ve böbreğin mikrozomal membranlarına karşı antikor geliştirir (LKM3). LKM3, UDP glukroniltransferaz (UGT-1) ile haberleşen 55-kd mikrozomal band ile etkileşir. LKM3 ün UGT-1 üzerinde herhangi bir biyolojik etkisinin olup olmadığı bilinmemektedir (21). Tam doz IFN tedavisi alan, ciddi hepatit geliştiren dört HDV hastasının birinde anti-lkm3 e rastlanılmaktadır. Günümüzde otoantikorların antiviral tedavi izlemi ve HDV prognozundaki yeri sınırlıdır (22). Kronik Hepatit D nin HCC Gelişimi ve Hepatik Dekompansasyon Üzerindeki Etkisi Erken veriler, kronik hepatit D hastalarında yaşam beklentisi azaldığı için HCC gelişiminin nadir olduğunu göstermektedir (23). Fattovich ve arkadaşlarının 285

298 Kronik HDV çalışmasında, HBV ile monoenfekte hastalarla karşılaştırıldığında KHD hastalarında 3.2 kat artmış HCC ve 2.2 kat artmış hepatik dekompansasyon riski saptanmıştır (16). Buna karşılık İtalya da yapılan bir çalışmada HCC de ve hepatik dekompansasyonda artış saptanmamıştır (24). HDV nin HCC gelişimindeki rolü tam olarak anlaşılamamıştır. HDV nin defektif yapısı, son dönem karaciğer yetmezliğine hızlı gidiş ve hepatit D deki prospektif çalışmaların yetersizliği, HDV nin HCC patogenezindeki rolünün tam anlaşılamamasına yol açmıştır. Diğer Hepatit Virüsleri ile Etkileşim Hepatit D virüsünün diğer hepatit virüsleri ile etkileşimi karmaşıktır. Hepatit B, C ve D virüsleri aynı yollarla bulaştıklarından, hastaların bir kısmında eşzamanlı veya sırayla üçlü enfeksiyon görülebilir. Bugüne kadar elde edilen bilgiler, çoklu enfeksiyonun karaciğer fibrozisine hızlı gidiş ve HCC gelişimi ile ilişkili olduğunu göstermiştir (25). Üçlü enfeksiyonda HDV enfeksiyonunun genellikle dominant olduğu, HDV nin HBV ve HCV replikasyonunu baskıladığı belirlenmiştir (26). Yine başka bir çalışmada, aktif HDV enfeksiyonu olan hastaların %80 inde HCV RNA ve HBV replikasyon belirteçlerinin negatif olduğu görülmüştür (27). İtalya da yapılan bir çalışmada HBV-HCV koenfekte hastalara HDV eklendiğinde siroz riski %50 bulunurken, HBV-HCV ile ikili enfekte hastalarda %33 bulunmuştur (28). HIV ile Etkileşimi Sheng ve arkadaşları HBV-HIV koenfekte hastalarla karşılaştırıldığında HBV- HDV-HIV koenfekte hastalarda hepatit alevlenmesinde, karaciğer sirozunda, hepatik dekompansasyonda ve ölümde artış saptamışlardır (29). İspanyol araştırmacılar HBV-HIV, HCV-HIV ve HBV-HCV-HDV hastalarını karşılaştırdıklarında, HIV ile enfekte grupta daha yüksek oranda siroza rastlamışlardır (30). Kaynaklar 1. Alvarado-Mora MV, Locarnini S, Rizzetto M, Pinho JR. An update on HDV: virology, pathogenesis and treatment. Antivir Ther. 2013;18(3 Pt B): Noureddin M, Gish R. Hepatitis delta: epidemiology, diagnosis and management 286

299 HDV Enfeksiyonu: Klinik 36 years after discovery. Curr Gastroenterol Rep Jan;16(1): Hourioux C, Sureau C, Poisson F, Brand D, Goudeau A, Roingeard P. Interaction between hepatitis delta virus-encoded proteins and hepatitis B virus envelope protein domains. J Gen Virol 1998; 79 ( Pt 5): Williams V, Brichler S, Radjef N, et al. Hepatitis delta virus proteins repress hepatitis B virus enhancers and activate the alpha/beta interferon-inducible MxA gene. J Gen Virol 2009; 90: Taylor J, Farci P, Purcell RH. Hepatitis D (Delta) virus. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Field s Virology. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams and Wilkins; 2006: Purcell RH, Satterfield WC, Bergmann KF, Smedile A, Ponzetto A, Gerin JL. Experimental hepatitis delta virus infection in the chimpanzee. Prog Clin Biol Res 1987;234: Purcell RH, Satterfield WC, Bergmann KF, Smedile A, Ponzetto A, Gerin JL. Experimental hepatitis delta virus infection in the chimpanzee. Prog Clin Biol Res 1987;234: Kiesslich D, Crispim MA, Santos C, Ferreira Fde L, Fraiji NA, Komninakis SV, Diaz RS. Influence of hepatitis B virus (HBV) genotype on the clinical course of disease in patients coinfected with HBV and hepatitis delta virus. J Infect Dis 2009; 199: Caredda F, Antinori S, Re T et al. Course and prognosis of acute HDV patients. Prog Clin Biol Res 1987; 364: Deterding K, Raupach R, Cornberg M, Manns MP, Wedemeyer H: Long-term outcome of hepatitis delta: A 14-year single center experience. Hepatology 2009; 50: 737A. 11. Smedile A, Dentico P, Zanetti A, et al. Infectionwith the delta agent in chronic HBsAg carriers. Gastroenterology 1981;81(6): Ottobrelli A, Marzano A, Smedile A, et al. Patterns of hepatitis delta virus reinfection and disease in liver transplantation. Gastroenterology 1991;101(6): Yurdaydın C, Idilman R, Bozkaya H, Bozdayi AM. Natural history and treatment of chronic delta hepatitis. J Viral Hepat Nov;17(11): Saracco G, Macagno S, Rosina F, RizzettoM. Serologicmarkers with fulminant hepatitis in persons positive for hepatitis B surface antigen. A worldwide epidemiologic and clinical survey. Ann Intern Med 1988;108(3): Niro GA, Smedile A, Ippolito AM, et al. Outcome of chronic delta hepatitis in Italy: A long-term cohort study. J Hepatol 2010; 53: Fattovich G, Giustina G, Christensen E, et al. Influence of hepatitis delta virus infection on morbidity and mortality in compensated cirrhosis type B. The European Concerted Action on Viral Hepatitis (Eurohep). Gut 2000; 46: Zachou K, Yurdaydin C, Drebber U, et al; HIDT-1 Study Group. Quantitative HBsAg and HDV-RNA levels in chronic delta hepatitis. Liver Int 2010;30(3): Zachou K, Yurdaydin C, Drebber U, et al, for the HIDT-1 Study Group. Quantitative HBsAg and HDV-RNA levels in chronic delta hepatitis. Liver Int 2010; 30: Farci P, Gerin JL, Aragona M, et al. Diagnostic and prognostic significance of the IgM antibody to the hepatitis delta virus. JAMA 1986;255(11): Borghesio E, Rosina F, Smedile A, et al. Serum immunoglobulin M antibody to hepatitis D as a surrogate marker of hepatitis D in interferon-treated patients and in patients who underwent liver transplantation. Hepatology 1998;27(3): Philipp T, Durazzo M, Trautwein C, et al. Recognition of uridine diphosphate 287

300 288 glucuronosyl transferases by LKM-3 antibodies in chronic hepatitis D. Lancet 1994;344: Rosina F, Pintus C, Meschievitz C, Rizzetto M. A randomized controlled trial of a 12-month course of recombinant human interferon-alpha in chronic delta (type D) hepatitis: a multicenter Italian study. Hepatology 1991;13(6): Rizzetto M, Verme G. Delta hepatitis-present status. J Hepatol 1985; 1: Romeo R, Del Ninno E, Rumi M, Russo A, Sangiovanni A, de Franchis R, Ronchi G, Colombo M. A 28-year study of the course of hepatitis Delta infection: a risk factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2009; 136: Rizzetto M. Hepatitis D: virology, clinical and epidemiological aspects. Acta Gastroenterol Belg 2000; 63: Jardi R, Rodriguez F, Buti M, et al. Role of hepatitis B, C, and D viruses in dual and triple infection: Influence of viral genotypes and hepatitis B precore and basal core promoter mutations on viral replicative interference. Hepatology 2001; 34: Mathurin P, Thibault V, Kadidja K, et al. Replication status and histological features of patients with triple (B, C, D) and dual (B, C) hepatic infections. J Viral Hepat 2000; 7: Raimondo G, Brunetto MR, Pontisso P, et al. Longitudinal evaluation reveals a complex spectrum of virological profiles in hepatitis B virus/hepatitis C viruscoinfected patients. Hepatology 2006; 43: Sheng W, Hung C, Kao J, Chang S, Chen M, Hsieh S, Chen P, Chang S: Impact of hepatitis D virus infection on the long-term outcomes of patients with hepatitis B virus and HIV coinfection in the era of highly active antiretroviral therapy: a matched cohort study. Clin Infect Dis 2007; 44: Castellares C, Barreiro P, Martin-Carbonero L, Labarga P, Vispo ME, Casado R, Galindo L, Garcia-Gasco P, Garcia-Samaniego J, Soriano V: Liver cirrhosis in HIVinfected patients: prevalence, aetiology and clinical outcome. J Viral Hep at 2008; 15:

301 Başlık HDV Enfeksiyonu: Tanı Dr. Mustafa Kemal Çelen Dr. Özlem Kandemir Genel olarak hepatit Delta virüsü (HDV) enfeksiyonu tanısı için bütün HBsAg pozitif hastalarda anti-hdv IgG testinin yapılması önerilir. Pozitif sonuç alındığında, ardından nükleik asit testleriyle HDV replikasyonu (HDV RNA) gösterilmelidir (1,2). Ancak HDV RNA kantitasyonu için uluslararası bir standart belirlenmediğinden farklı laboratuvarlardan farklı sonuçlar alınabilir. Bu nedenle yanlış negatif sonuçların olabileceği unutulmamalıdır. HDV enfeksiyonunun meydana getirdiği koenfeksiyonun ve süperenfeksiyonun klinik formları birbirinden farklı değildir ama prognozları farklı olduğu için ayırt edilmeleri gerekir. Bu amaçla tanıda laboratuvar testlerinin kullanımı yaygındır (3). HBV-HDV Koenfeksiyonu Bu tabloda HBV ve HDV bulaşması genellikle birlikte ya da HBV bulaşmasından kısa bir süre sonra olur. Koenfeksiyonda 2-5 hafta arayla iki kez transaminaz artışına sıklıkla rastlanılır. Genel olarak ilk yükselme HBV, ikinci yükselme HDV enfeksiyonuna bağlanır (4). Şekil 1 de koenfeksiyon durumunda HBV-HDV serolojisi gösterilmektedir. Semptomların başlamasını izleyen 10 gün içinde HDV antijeni ve HDV RNA serumda saptanabilir. Anti-HDV IgM antikorları ise 2-3 hafta sonra saptanabilir. Bu antikorların kaybolmasının ar- 289

302 Kronik HDV İkter Semptom ALT Anti HBc IgM / IgG Anti Delta HBs Ag HDV RNA Bulaşmadan sonra geçen süre (ay) Şekil 1: Koenfeksiyonda HBV-HDV serolojisi (4 no lu kaynaktan alınmıştır) dından (yaklaşık 2-4 hafta) (5,6,7) serumda anti-hdv IgG antikorları saptanır hale gelir. Standart testlerde anti-hdv IgG ve IgM antikorları ölçülmektedir. Koenfeksiyonda fulminan hepatit gelişme riski tek başına HBV enfeksiyonuna göre daha fazladır. Koenfeksiyon sırasında HDV, HBV nin replikasyonunu baskılayabilir ve serumdan HBsAg kaybolabilir. Bu durumda tanı anti-hbc IgM pozitifliği ile konur (Tablo 1). Koenfeksiyonda kronikleşme riski %2-7 dir (8,9). HBV-HDV Süperenfeksiyonu Kronik olarak HBV ile enfekte bir hastada ALT değerlerinde artış (üst sınırın 10 katı ve üzeri) olduğunda anti-hdv de pozitif saptanırsa HBV-HDV süperenfeksiyonu düşünülmelidir. HBsAg taşıyıcılarında gelişen süperenfeksiyonda akut hepatit oranı %50-70 tir. Koenfeksiyonda izlenen bifazik seyir süperenfeksiyonda görülmez. HDAg ve HDV RNA serumda saptanabilir. Ancak HD- VAg nin serumda erken dönemde kaybolması nedeniyle, negatif sonuçlarda testin yinelenmesi gerekebilir. Anti-HDV süperenfeksiyonda pozitif saptanır. HBV DNA inaktif HBV taşıyıcılarında negatif bulunur. Ayrıca kronik HBV en- 290

303 HDV Enfeksiyonu: Tanı Tablo 1: Delta hepatitinde laboratuvar tanı (3 no lu kaynaktan alınmıştır) Tanı göstergeleri Akut HBV/HDV koenfeksiyonu HDV süperenfeksiyonu HBsAg Pozitif Anti-HBc IgM Pozitif Serum HDAg Serum HDV RNA Erken ve kısa süreli, sıklıkla yakalanamayabilir Erken, geçici fakat HDAg den daha uzun süreli Erken ve kısa süreli, sıklıkla yakalanamayabilir Erken, sürekli Anti-HDV, total Geç, düşük titre Hızlıca yükselen titreler Anti-HDV, IgM Geçici, belki tek gösterge Hızlıca yükselen ve kalıcı titreler Kronik HDV enfeksiyonu Saptanamaz Genellikle pozitif Yüksek titreler Değişen titreler, genellikle yüksek Karaciğer HDAg Endike değil Pozitif Genellikle pozitif, geç dönemde negatif olabilir İkter Semptom ALT Anti Delta Anti-HBc IgG HBsAg HDV RNA Bulaşmadan sonra geçen süre (ay) Şekil 2: Süperenfeksiyonda HBV-HDV serolojisi (4 no lu kaynaktan alınmıştır) 291

304 Kronik HDV feksiyonlu olgularda da HDV etkisiyle bir süre sonra HBV DNA yine negatif saptanabilir (Şekil 2) (7,10,11). Süperenfeksiyonda akut HBV enfeksiyonuna göre daha sık (%14) fulminan hepatit gelişir. Süperenfeksiyonun koenfeksiyondan en önemli farkı, akut enfeksiyon sonrası daha sık kronikleşme olması ve siroz gelişmesidir. Kronik HDV Enfeksiyonu Kronikleşen hastalarda HBsAg, total anti-hdv pozitif, anti-hbc IgM negatif ve 6 aydan uzun süreli ya serum HDV RNA PCR pozitifliği veya serum HDVAg pozitifliği mevcuttur. KHD enfeksiyonunda HDV, HBV yi baskıladığı için kanda HDV RNA pozitif olmasına rağmen HBV DNA negatiftir (6). Altıncı aydan sonra şüpheli olgularda karaciğer biyopsisinde HDVAg nin saptanmasıyla tanı kesinleştirilebilir. HDV RNA düzeyleri, tedavi izleminde önemli bir parametre olsa da standardizasyonunda halen önemli sorunlar vardır (10). Kaynaklar 1. Mederacke I, Bremer B, Heidrich B, Kirschner J, Deterding K, et al. Establishment of a novel quantitative hepatitis D virus (HDV) RNA assay using the Cobas TaqMan platform to study HDV RNA kinetics. J Clin Microbiol. 2010;48: Benjamin Heidrich & Michael P. Manns & Heiner Wedemeyer. Treatment Options for Hepatitis Delta Virus InfectionCurr Infect Dis Rep (2013) 15: Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015; S Ayaz C, Yardımcı C, Çandır N, Ersöz G, Şanlıdağ T, Tığlı A ve ark. Kronik Hepatit D Virusu İnfeksiyonunun Yönetimi: Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Derneği Viral Hepatit Çalışma Grubu Uzlaşı Raporu Klimik Dergisi 2014; 27(Özel Sayı 1): Hughes SA, Wedemeyer H, Harrison PM. Hepatitis delta virus. Lancet. 2011; 378(9785): Huang CR, Lo SJ. Hepatitis D virus infection, replication and cross-talk with the hepatitis B virus. World J Gastroenterol. 2014; 20(40): Farci P. Delta hepatitis: an update. J Hepatol. 2003; 39(Suppl. 1): Negro F, Rizzetto M. Diagnosis of hepatitis delta virus infection. J Hepatol 1995; 22: Mıstık R. Viral hepatitler. Klinisyenler için laboratuar tanı rehberi, Çeviri Editörü. Ulukaya E, Nobel ve Güneş Kitabevi,İstanbul, 2004: Altındiş M, Yoldaş Ö. Viral hepatitlerin tanısında serolojik ve moleküler testler. In: Tabak F, Tosun S, eds. Viral Hepatit Ankara:Viral Hepatitle Savaşım Derneği, 2013:

305 HDV Enfeksiyonu: Tanı 11. İnan D. Kronik delta hepatitinde tanı (akut ve kronik hepatit tanısı). In: Köksal İ, Leblebicioğlu H, eds. Kronik Hepatitlerin Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi, 2007:

306 Kronik HDV HDV Enfeksiyonu: Tedavi Dr. Mustafa Kemal Çelen Dr. Özlem Kandemir Hepatit Delta virüsü (HDV) enfeksiyonu tedavisinde ideal sonlanım sadece HDV nin değil, aynı zamanda yardımcı virüs olan HBV nin de klirensinin sağlanmasıdır. Bu nedenle optimum tedavinin tanımlanmasında en büyük sorun, iki persistan viral enfeksiyonu hedeflemenin karmaşıklığıdır (1). Halen kronik HDV enfeksiyonu tedavisinde onaylanmış tek ilaç interferon alfadır (IFNa). Rekombinan interferon (IFN) ile yapılmış 5 çalışmanın metaanalizinde, bu tedaviyle serum aminotransaminaz düzeyleri azalsa da yanıtın tedavi kesildikten sonra kalıcı olmadığı gösterilmiştir. Daha yüksek doz IFN ile (5MU/gün veya 9MU/haftada 3 gün) 12 ay tedavinin 6 aylık tedaviye göre daha iyi olduğu belirtilmiştir (2). Uzun süreli IFN kullanımı HDV RNA nın klirensini artırmış ve bazı olgularda histolojik enflamatuar aktivite ve fibrozis derecesinde iyileşme ile beraber olan HBsAg kaybı gözlenmiştir (3). Bu tür çalışmalardan sonra uzun süreli tedavi yaklaşımlarının daha faydalı olduğunu savunanların bulunmasına karşılık (4), 24 aylık tedavinin 12 aylık tedaviye göre ek bir fayda sağlamadığı gösterilmiştir. Ayrıca uzun süreli tedavi yaklaşımının potansiyel faydaları düşünülürken yan etkiler, maliyet ve lojistik desteklerin de göz önüne alınması önerilmiştir. IFN nin artırdığı HDV RNA klirensi, HBsAg konsantrasyonunun azalması, bazen de kaybolması ile ilişkilendirilmiştir. HBsAg azalması olmayanlarda tedavi yanıtı alınamamıştır (5). HBsAg kantitasyonunun rutinde daha fazla kullanılır hale gelmesi için çalışma sayısının artması gerekmektedir. 294

307 HDV Enfeksiyonu: Tedavi Pegile IFN (pegifn) kullanımı ile ilgili araştırmalarda İtalya (6), Fransa (7) ve Almanya da (8) kalıcı virolojik yanıt oranları (KVY) sırasıyla 38 olgunun %21 i, 14 olgunun %43 ü ve 12 olgunun %28 inde sağlanabilmiştir. HIDIT 1 çalışmasında (9) Almanya, Türkiye ve Yunanistan dan 90 olgu randomize edilmiş ve bu hastalarda pegifnα tedavisiyle %28 KVY sağlanmıştır. Ayrıca bu araştırmada adefovir eklemenin virolojik yanıtı iyileştirmediği ama HBsAg konsantrasyonunda azalmaya neden olduğu gösterilmiştir. Oysa adefovir monoterapisi etkili bulunmamıştır (9). Seriler arasındaki yanıt oranlarının neden farklı olduğu konusunda kesin bir bilgi yoktur ama olasılıkla bunun sorumlusu bazal klinik, demografik ve virolojik karakteristiklerin heterojenliğidir. Tablo 1 de başlıca IFN çalışmalarının verileri sunulmaktadır. Delta virüsünün basitliği, özellikle viral polimerazın olmaması terapötik ilaçlar için hedefleri sınırlamaktadır. Araştırmacılar HBV polimerazı inhibe eden nükleos(t)id (NUC) analoglarını tedavide kullanmışlar, ancak tek başına lamivudin (LAM) HDV RNA konsantrasyonunu azaltmada etkili bulunmamış, IFN ile kombinasyon yapıldığında bile KVY oranlarını artırmamıştır (10). Famsiklovir (11), sadece ribavirin (12) veya IFN ile kombinasyonu (13) veya pegifn kombinasyonu (6) da virolojik yanıtı artırmamıştır. Entekavir HDV viremisini azaltmamış ama düşük HDV RNA ve yüksek HBV DNA lı hasta grubunda ALT ve HBV DNA yı azaltmıştır (14). Bir olgu raporunda, yüksek HBV DNA ve HDV RNA sı olan bir erkek hastada pegifn+tenofovir/emtrisitabin tedavisiyle HDV klirensi ile birlikte HBsAg serokonversiyonu sağlandığı bildirilmiştir (15). Uzun süreli gözlemsel bir çalışmada (16) ise, HBV+HDV+HIV koenfekte ve anti-hbv aktiviteli HAART tedavisi alan (tenofovir kombinasyonlu) 16 olguda HDV RNA da azalma ortalama 6.1 yılda gözlenmiş ve 3 olguda HDV RNA negatifleşmiştir. Bu azalmanın mekanizması bilinmemektedir. NUC analogları HDV replikasyonunda azalma sağlamamaktadır ancak HBV replikasyonu yüksek olan olgularda kullanılmaları faydalı olabilir ve uzun süreli kullanıldıklarında HBsAg konsantrasyonunda giderek azalma da potansiyel etki sağlayabilir. HBV mutasyonuna neden olan daha eski NUC analoglarının tedavide kullanımı konusu tartışmalıdır. IFN tedavi sonuçlarını etkileyen temel ve tedavi ile ilişkili faktörler iyi tanımlanmamıştır. HDV RNA HBsAg ile pozitif korelasyon gösterir (17,5). Bu nedenle iki belirleyicinin bazal değeri tedaviye yanıtta yol gösterici olmaktadır. HDV genotip 1 de pegifn tedavisine yanıt daha düşüktür. HCV nin aksine HDV ye bağlı siroz pegifn yanıtında açıkça etkili bulunmamıştır (6,8). Bazal karaciğer biyokimyasal test değerleri de tedavi sonucu ile ilişkili değildir (7). HDV 295

308 Kronik HDV Tablo 1: Kronik HDV enfeksiyonu tedavisinde kullanılan IFNα ile ilgili anahtar çalışmaların özeti (1 no lu kaynaktan alınmıştır) Castelnau ve ark (2006) Niro ve ark (2006) Erhardt ve ark (2006) Wedemeyer ve ark (2011) Yurdaydın ve ark (2008) Gunsar ve ark (2005) Tedavi özeti Tedavi dozu ve süresi PEG PEGIFNa2b, 12 ay PEG veya PEG+rbv PEGIFNa2b,72 hafta +rbv 800mg/ gün ilk 48 hafta PEG PEGIFNa2b, 48 hafta PEG+plasebo veya PEG+adv veya adv LAM veya LAM+IFN veya IFN IFN veya IFN+rbv PEGIFNa2a 180µg/ 48hafta +adv 10mg adv 10 mg 48 hafta LAM100mg/ gün 12 ay +IFNa2a 9MU/ haftada 3 gün son 10 ay IFNa2a 9MU haftada 3 gün 12 ay IFNα2a 9MU haftada 3 gün 96 hafta +rbv mg/gün Hasta sayısı Ortalama yaş Siroz (%) Ortalama başlangıç HDV RNA HDV genotip * 1(%86), 5(%14) KVY(%) KBY (%) * 1 veya * 6* 6* 6* 6* 6*

309 HDV Enfeksiyonu: Tedavi Tablo 1: devamı KVY(%) KBY (%) HDV genotip Ortalama başlangıç HDV RNA Siroz (%) Ortalama yaş Hasta sayısı Tedavi dozu ve süresi Tedavi özeti ^ IFNa2a 9MU haftada 3 gün 48 hafta IFNa2a 3MU haftada 3 gün 48 hafta İlaçsız kontrol Yüksek doz IFN veya Farci ve ark (2004) ^ Düşük doz IFN veya ^ ilaçsız RNA kinetikleri tedavi altında uzun süreli virolojik sonucun tahmininde kullanılmıştır ama bu konudaki veriler sınırlıdır (5,18). Castelnau ve ark. (7) tedavinin 6. ayında, HDV RNA negatif olguların %75 inde tedavi sonu yanıt aldıklarını belirtmişlerdir. Altıncı ayda tedavi yanıtı olmayanların hiçbirinde bu gözlenmemiştir. Ancak tedavi ortasında RNA kaybı gözlenmesinin relaps olmayacağı anlamı taşımayacağını da bildirmişlerdir. Ayrıca araştırmacılar, yanıt vermeyen bazı olgularda HDV RNA değerlerinin, tedavi sonunda başlangıca göre daha düşük olduğunu belirtmişlerdir ki bu da bu grupta tedavinin uzatılması gerektiği düşüncesini haklı çıkarmaktadır. Karaciğer transplantasyonu HBV HDV koenfeksiyonunun neden olduğu son dönem karaciğer hastalığında tek seçenektir (19). Greftin yeniden enfekte olması HBsAg ye karşı uzun süreli immünoglobülin kullanımıyla azaltılır (20,21). HBV ye karşı potent bir antiviralin kullanımı da HBV reenfeksiyon riskini daha da azaltır. Kronik HDV enfeksiyonunun günümüzde kabul gören tedavisi pegifnα nın subkutan yoldan haftada 1 kez, 48 hafta boyunca uygulanmasıdır. Bu tedavi HDV aktif replikasyonu olan, histolojik olarak hastalık aktivitesi kanıtlanmış ve IFN tedavisinin kontrendike olmadığı durumlarda 297

310 Kronik HDV düşünülmelidir. Kırk sekiz haftada PCR ile HDV RNA klirensi başarılamayan olgularda bireyselleştirilmiş tedavi önerilir. Sürekli yüksek düzeyde viremili, anti-hdv IgM pozitif ve devamlı transaminaz yüksekliği olanlar muhtemelen daha fazla tedaviye yanıt vermeyeceklerdir. Aksine viral yükü azalmış, IgM antikor titreleri düşmüş ve transaminazları normal olan veya HBsAg düzeylerinde sürekli azalma olanlar, tolerabiliteleri iyiyse, 72 hafta veya daha uzun süreli tedaviden fayda görebilirler. HBV DNA sı yüksek olan olgularda HBV replikasyonunu inhibe etmek için potent NUC analogları eklemek uygundur. Ancak bu tedavinin uzun süreli etkililiği henüz tanımlanmamıştır. Potent NUC analogları, HDV replikasyonu başarıyla kontrol edildikten sonra, HBV reaktivasyonu olan hastalar için ve pegifn ile tedavi edilemeyen (ilerlemiş karaciğer hastalığı gibi) serumda saptanabilir DNA sı olan hastalar için de kullanılabilir (1). Kronik Hepatit Delta İçin Gelecekteki Muhtemel Tedavi Seçenekleri Hepatit Delta virüsü HIV, HBV ve HCV den farklı olarak, tedavide kullanılacak ilaçlar için hedef olan kendi enzimlerini kodlayamaz. Ancak virüs toplanması ve posttranslasyonel modifikasyon, HDV yaşam döngüsünde esas adımlardır (22). Önemli bir modifikasyon HDV antijeninin prenilasyonudur. In vitro modeller ve farklı hayvan çalışmaları, HDV replikasyonuna karşı prenilasyon inhibitörlerinin antiviral etkilerini göstermiştir (23). Aslında anti-kanser tedavi için geliştirilmiş prenilasyon inhibitörlerinin delta hepatitli hastalarda kullanımıyla ilgili çalışmalar başlatılmıştır. HDV enfeksiyonu tedavisinde bir yaklaşım da, HBsAg klirensiyle sonuçlanan HBV yaşam döngüsündeki diğer adımların hedef alınmasıdır. Bu amaçla mirkludeks olarak adlandırılan ve HBV pres lipopeptidlerinden oluşan hepatit B giriş inhibitörleri kullanılır. Bunların in vitro ve in vivo fare modellerinde HBV enfeksiyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir (24). Mirkludeks B aynı hepatosite hepatit viriyonlarının girişini önler. Fare modellerinde HDV enfeksiyonuna da faydalı etkisi olduğu gösterilmiştir (25). Mirkludeks B ile ilgili olarak erken faz I ve faz II klinik çalışmalar yapılmaktadır, ayrıca Delta hepatit hastalarında da çalışmalar başlatılmıştır. Alternatif interferonlar, toll benzeri reseptör agonistleri veya terapötik aşılama gibi alternatif immün tedaviler gibi yaklaşımlar da vardır. Bugün hepato- 298

311 HDV Enfeksiyonu: Tedavi loji alanında kullanılan IFN lerin çoğu tip 1 interferonlardır. Bunların vücuttaki birçok farklı hücreler üzerinde reseptörleri vardır ve bu nedenle çeşitli yan etkilere neden olurlar. IFN lambda bu yönden bir avantaja sahip olabilir, çünkü reseptörleri daha az yaygın eksprese edilir. Daha iyi tolere edildiği ve potent aktiviteli olduğu, hepatit C enfeksiyonunda yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (26). Bu IFN nin HBV ve HDV de işe yarayıp yaramadığı ileride gözlenecektir. Öneriler ALT yüksek ve HDV RNA (+) kompanse evrede karaciğer hastalığı olan bütün hastalar tedavi edilmelidir. Bu hastalarda tedavi kararı için karaciğer biyopsisine gerek yoktur. ALT yüksekliğine rağmen HDV RNA (-) olan durumlarda HDV RNA tekrarlanmalıdır, yine negatif sonuç alınırsa, enzim yüksekliğinin başka nedenleri (ilaç, alkol, NASH, otoimmün hepatit gibi) araştırılmalıdır. HDV enfeksiyonlarında pegifnα kullanılmalıdır, ilacın dozu hepatit B de olduğu gibidir. Delta hepatitinde tedavi süresi bir yıldan az olmamalıdır. HBV replikasyonu ön planda olan kompanse Delta hepatitli hastalarda NUC analogları kullanılabilir. Delta hepatitine bağlı dekompanse karaciğer sirozunda IFN tedavisi kontrendikedir. Bu hastalarda NUC analogları kullanılabilir. Karaciğer transplantasyonlu hastalarda reenfeksiyon oranının azaltılması için uzun süreli hepatit B immünoglobülini ve NUC analogları verilmelidir (27). Sonuç olarak, HDV nin keşfinden bu yana 30 yıldan uzun bir süre geçmiş olmasına karşılık tedavisindeki seçenekler hâlâ sınırlıdır. Ancak gelecek için tedavide ümit verici seçeneklerin olduğu görülmektedir. Delta hepatiti sadece hasta tanımlandığında tedavi edilebilir. Bu nedenle çabalar sadece yeni ilaçlar bulmaya değil aynı zamanda hekimlerde HDV farkındalığını artırmaya yönelik olmalıdır. Kaynaklar 1. Hughes SA, Wedemeyer H, Harrison PM. Hepatitis delta virus. Lancet 2011; 378: Farci P, Roskams T, Chessa L, et al. Long-term benefi t of interferon alpha therapy 299

312 Kronik HDV of chronic hepatitis D: regression of advanced hepatic fi brosis. Gastroenterology 2004; 126: Lau DT, Kleiner DE, Park Y, Di Bisceglie AM, Hoofnagle JH. Resolution of chronic delta hepatitis after 12 years of interferon alpha therapy. Gastroenterology 1999; 117: Farci P. Delta hepatitis: an update. J Hepatol 2003; 39 (suppl 1): S Manesis EK, Schina M, Le Gal F, et al. Quantitative analysis of hepatitis D virus RNA and hepatitis B surface antigen serum levels in chronic delta hepatitis improves treatment monitoring. Antivir Ther 2007; 12: Niro GA, Ciancio A, Gaeta GB, et al. Pegylated interferon alpha-2b as monotherapy or in combination with ribavirin in chronic hepatitis delta. Hepatology 2006; 44: Castelnau C, Le Gal F, Ripault MP, et al. Effi cacy of peginterferon alpha-2b in chronic hepatitis delta: relevance of quantitative RT-PCR for follow-up. Hepatology 2006; 44: Erhardt A, Gerlich W, Starke C, et al. Treatment of chronic hepatitis delta with pegylated interferon-alpha2b. Liver Int 2006; 26: Wedemeyer H, Yurdaydin C, Dalekos GN, et al. Peginterferon plus adefovir versus either drug alone for hepatitus delta. N Engl J Med 2011; 364: Yurdaydin C, Bozkaya H, Onder FO, et al. Treatment of chronic delta hepatitis with lamivudine vs lamivudine + interferon vs interferon. J Viral Hepat 2008; 15: Yurdaydin C, Bozkaya H, Gurel S, et al. Famciclovir treatment of chronic delta hepatitis. J Hepatol 2002; 37: Garripoli A, Di Marco V, Cozzolongo R, et al. Ribavirin treatment for chronic hepatitis D: a pilot study. Liver 1994; 14: Gunsar F, Akarca US, Ersoz G, et al. Two-year interferon therapy with or without ribavirin in chronic delta hepatitis. Antivir Ther 2005; 10: Onder F, Yakut M, Idilman R, et al. Entecavir may be benefi cial in a subset of patients with chronic delta hepatitis. Hepatology 2009; 50 (suppl 4): 735A (abstr). 15. Mansour W, Ducancelle A, Le Gal F, et al. Resolution of chronic hepatitis Delta after 1 year of combined therapy with pegylated interferon, tenofovir and emtricitabine. J Clin Virol 2010; 47: Sheldon J, Ramos B, Toro C, et al. Does treatment of hepatitis B virus (HBV) infection reduce hepatitis delta virus (HDV) replication in HIV-HBV-HDV-coinfected patients? Antivir Ther 2008;13: Zachou K, Yurdaydin C, Drebber U, et al, for the HIDT-1 Study Group. Quantitative HBsAg and HDV-RNA levels in chronic delta hepatitis. Liver Int 2010; 30: Le Gal F, Gordien E, Aff olabi D, et al. Quantifi cation of hepatitis delta virus RNA in serum by consensus real-time PCR indicates diff erent patterns of virological response to interferon therapy in chronically infected patients. J Clin Microbiol 2005; 43: O Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM, Williams R. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989; 97: Samuel D, Zignego AL, Reynes M, et al. Long-term clinical and virological outcome after liver transplantation for cirrhosis caused by chronic delta hepatitis. Hepatology 1995; 21: Rosenau J, Kreutz T, Kujawa M, et al. HBsAg level at time of liver transplantation determines HBsAg decrease and anti-hbs increase and aff ects HBV DNA decrease during early immunoglobulin administration. J Hepatol 2007; 46:

313 HDV Enfeksiyonu: Tedavi Heidrich B, Manns MP, Wedemeyer H. Treatment options for hepatitis Delta virus infection. Curr Infect Dis Rep (2013) 15: Bordier BB, Ohkanda J, Liu P, Lee SY, Salazar FH, et al. In vivo antiviral efficacy of prenylation inhibitors against hepatitis delta virus. J Clin Invest. 2003;112: Petersen J, Dandri M, Mier W, Lutgehetmann M, Volz T, et al. Prevention of hepatitis B virus infection in vivo by entry inhibitors derived from the large envelope protein. Nat Biotechnol. 2008;26: Lutgehetmann M, Mancke LV, Volz T, Helbig M, Allweiss L, et al. Humanized chimeric upa mouse model for the study of hepatitis B and D virus interactions and preclinical drug evaluation. Hepatology. 2012;55: Muir AJ, Shiffman ML, Zaman A, Yoffe B, de la Torre A, et al. Phase 1b study of pegylated interferon lambda 1 with or without ribavirin in patients with chronic genotype 1 hepatitis C virus infection. Hepatology. 2010;52: Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015; S

314

315 Dizin Dizin 303

316

317 Dizin Dizin 0-9 3D rejimi, 199, 200 A AASLD kılavuzu, 68-71,80, 95, 207, 210 AASLD, 68-74, 79-83, 95, 192, 201, 202, 207, 210, Adaptif immün yanıt, 29, 30, 33, 34, 37 Adefovir (ADV), 70, 71, 76, 78, 79, 81-83, 88, 91, 97, 295 Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 100 Akciğer nakli, 177 Akut HDV, 273, 275, 284 Akut hepatit B, 52, 53, 55, 58, 59, 64, 65, 95, 109, 282 Akut hepatit C enfeksiyonu, 133, 143, 144, 153 Akut hepatit D, 273, 275, 282, 284 Akut kolestatik hepatit, 171, 172 Alfa fetoprotein (AFP), 46, 68, 71, 73 Alkalen fosfataz (ALP), 61 ALT düzeyleri, 29, 34, 43, 44, 47, 54, 68-70, 94, 133, 134, 148 Alternatif interferonlar, 298 Amerika Karaciğer Hastalıkları Araştırma Derneği (AASLD), 68-74, 79-83, 95, 192, 201, 202 Anemi, 136, 172, 176, 178, 187, 193, , 234, 238 Anorektal semptomlar, 229 Anti-Delta IgG, 269 Anti-enflamatuar sitokinler, 34 Antigenomik RNA (AG-RNA), 259, 260, 262 Anti-HBc IgM, 58-61, 283, Anti-HCV, 121, 123, , 130, 134, 136, 138, 151, 153, 154, 161, 163, 175, 191, 243, 246, prevelansı, , 122, 123, 126 Anti-HDV IgG, 269, 289, 290 Anti-HDV IgM, 285, 289, 291, 298 Antijen sunan hücreler, 29, 30, 275 Antiretroviral Pregnancy Registry (APR), 90 Antiretroviral tedavi (ART), 88, 110, 174, 175, 199 Antiviral sitokin, 29, 35 APASL, 68-75, 79-80, 82, Apoptoz, 31, 36, 275 APRI, 154, 155 Aşı, 17-19, 22, 23, 58, 60, 61, 90, 92, , 120, , 257, 267, 270 dozu, 102 şemaları, 102 yapılışı, 102 Aşılama öncesi ve sonrası testler,

318 Dizin Aşının kontrendikasyonları, 107 Asunaprevir,163, ,196, 200, 220 B B hücreleri ve antikorlar, 32 Beklabuvir, 187, 200 Birinci kuşak NS3/4A protez inhibitörleri, 186 boseprevir (BOC), 161, 163, 166, 167, 171, 186, 187, 188, 217, 227, 229 telaprevir (TVR), 161, 163, 166,167, 171, 179, 186, 187, 217, 227, 229 Biyokimyasal testler, 49, 61, 295 Böbrek nakli, 91, 176, 177 Böbrek yetmezliği, 87, 91, 188, 190, 191, 201, 231 Boseprevir, 161, 163, 166, 167, 171, 186, 187, 188, 217, 227, 229 Bulaşma yolları, 18, 19, 22, 126, 127, 130, 247, 270 cinsel yolla, 26, 27, 106, 123, 127, 130, 244, 250 dövme, 24, 126, 127, 130, 131, 133, 153, 244, 246, 248 ev içi, 127, 130, 250 HBV, 24, 22-26, 90, 103, 289 HCV, 120, , , HDV, 282, 289 intranazal ilaç kullanımı, 130 nozokomiyal, 22, 25, 26, 244 parenteral/perkütan, 22, 24 perinatal, 22, 23, 53,90, 244, 249 piercing, 127, 130, 133, 153, , 248 sağlık çalışanları, 25, 26, 106, 109, 111, 122, 127, 130, 153, 244, sünnet, 127, 130, 153 vertikal, 90, 127, 129 Buprenorfin, 178 C C geni, 9, 11 C RNA, 9, 11, 152, 154 Catch-up hepatit B aşılama, 109 cccdna, 5, 7, 10, 14, 62,66 CD25 CD4 T hücreleri, 35 CD4 sayısı, 88, 110 CD4 ve CD8 T hücre, 29, 33, 35, 37 C-EDGE, 196, 201 Child Pugh skoru, 95, 149, 167, 188, 191, 204 COSMOS çalışması, , 201 Covalently closed circular DNA (cccdna), 5, 7, 10, 14, 62,66 C-Salvage, 196, 201, C-SURFER, 201 C-WORTHY, 201 CXCL10, 30 CXCL9, 30 D Daklatasvir, 162, 163, 166, 168, , 176, 187, 189, 190, 196, 200, , 223, 238 Dane partikülleri, 3, 10, 14 Dasabuvir, 169, 170, , 176, 187, 190, 191, 195, 199, 209, 238 Dekompansasyon, 41, 45-47, 49, 65, 67, 79,80, 94, 143, 149, 157, 277, 283, 285, 286 Dekompanse siroz, 48, 69, 79, 80, 8-88, 94, 95, 144, 150, 156, Delta antijeni, 257, 259, 267 Dermatolojik durumlar, 93 hastalıklar, 93, 135, 137 yan etkiler, 228, 229, 235 Direkt etkili antiviraller (DAA), 161 Direkt etkili oral tedaviler (DEA), 185 Direnç gelişme, 75, 78, 79, 82, 83, 94, 97, 219 Direnç, 8, 56, 75-79, 82, 83, 90, , 154, 156, 161, 162, 164, 186, 187, , 208, 209, Dirence yüksek bariyer, 95, 192 Diyaliz, 24, 91, 106, 109, 122, 128, 138, 176, 177, 249 DNA polimeraz, 4, 5, 7-9, Doğal immün yanıt, 11, 29, 30, 32, 143 DRESS sendromu,

319 Dizin ds-rna, 274 Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), 17, 87, 120, 214, 243 E E1 bölgesi, 152 EASL, 68-74, 79-83, 95, 168, 170, 172, 176, 192, Efavirenz, 174, 175 Ekstrahepatik bulgular, 55, 87, 93, 133, 135, 156 Elastografi, 62, 154 Elastometri, 48 Elbasvir, 187, 188, 196, 201 ELISA, 151, 153 Emtrisitabin (FTC), 80, 174, 175, 295 Endemisite, 17, 18, 22, 26, 87, 90, 103, 268 düşük, 17, 18, 26, 103, 268 orta, 17, 87, 109, 268, 269 yüksek, 17, 107, 268 Entekavir (ETV), 62, 65, 75, 76, 78, 79, 80, 83, 88, 94, 95, 97, 295 ERADICATE çalışması, 196 Erişkin aşılaması, 105 Escape mutasyon, 61 European Association for the Study of the Liver (EASL) kılavuzu, 68, 202 F Faktör II, VII, X, XI ve XIII, 179 Fas ligand, 35, 36, 275 Fas reseptör, 35, 275 Faz III klinik çalışmalar, 192, 220 FIB-4 skoru, 155 Fibrinojen eksikliği, 179 Fibromiyalji, 135 Fibroscan, 154 Fibrozis skoru, 43, 77 Fulminan hepatit, 17, 41, 53, 55, 64, 95, 96, 257, 270, 278, 283, 284, 290, 292 G Gamma-glutamil transpeptidaz (GGT), 61 Gebelik, 73, 92, 93, 105, 109, 231, 238, 251 Gebelikte fetal ölüm, 131 Genişletilmiş Bağışıklama Programı genelgesi, 114 Genotip 1, 120, 123, 148, 152, 154, 161, , 185, 186, 189,194, 199, 200, 215, , 227, 249, 258, 270, 295 Genotip 1a, 170, 172, 173, 192, 196, 199, 200, 202, 209, 223 Genotip 1b,123, 170, 173, 199, 200, 209, 215, 219, 223 Genotip 2, 120, 123, 148, 168, 170, , 209, 219, 258, 270 Genotip 3, 120, 121, 123, 145, 147, 148, 175, 209, 209, 221, 259, 270 Genotip 4, 120, 123, 170, 173, 199, 209, 270 Genotip 5, 6, 210 GFR değeri, 176, 177 Glomerülonefrit, 56, 93, 135, 136, 138 Göz hastalıkları, 234 Grazoprevir, , 196, 201, 219 GT 1b, 187, , 207 Guillain Barre sendromu, 56, 57, 93 Güvenlik kategorisi, 91 H Hallmark Dual, 200 Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (CDC), 18, 26, 248, 251 HBV genotipleri, 20 HBeAg negatif KHB fazı, 48 HBeAg pozitif immün reaktif faz, 44, 45 HBeAg serokonversiyonu, 35, 44, 45, 55, 56, 67, 68, 71, 75, 76, 81 HBeAg, 9, 11, 20, 23, 25, 30, 32-37, 42-49, 53-56, 58-60, 62, 63, 65-76, 78-82, 88, 90, 94 HBIG, 90, 92, 96, 97, 103, 104, HBsAg kantitasyonu, 62, 294 HBsAg kaybı, 49, 54, 62, 66, 67, 75-77, 81, 82, 95, 294 HBsAg pozitif kaynakla temas, 110 HBsAg prevalansı, 18, 19, 106, 107 HBsAg/anti-HBs nin birlikte pozitifliği, 61 HBV aşısı, , 101,

320 Dizin HBV DNA düzeyi, 43-45, 47, 49, 62, 69-71, 75, 82, 88, 89, 990, 92, 175 HBV DNA PCR (kantitatif), 59 HBV enfeksiyonunun doğal seyri, 41, 48, 53, 87 HBV epidemiyolojisi, 18, 24, 267 HBV genomu, 4, 8, 10, 12, 66, 260 HBV genotipleri, 20 HBV immünizasyonu, 22 HBV replikasyonu, 9, 12, 29, 30, 35, 44, 49, 66, 68, 81, 94, 95, 257, 260, 261, 277, 283, 284, 295, 298, 299 HBV ve gebelik, 90 HBV/HCV koenfeksiyonu, 89, 175 HBV+HDV+HIV koenfekte, 295 HBV-HDV koenfeksiyonu, 284, 289 HBV-HDV süperenfeksiyonu, 290 HBV-spesifik CD4 ve CD8 T hücre, 33, 35, 37 HBV-spesifik CTL, 31,35, 37 HBV ye bağlı esansiyel mikst kriyoglobülinemi (EMK), 56 HBV ye bağlı glomerülonefrit, 56 HBx proteini, 12, 34, 36 HCV koenfeksiyonu, 89, 174, 175 HCV prevalansı, , 122, 123, , 156, 178, 246 HDV antijeni, 289, 298 HDV genotipleri, 258, 277, 278 HDV replikasyonu ve yaşam döngüsü, 261 HDV RNA, 89, 258, 259, 262, 275, 276, 284, 289, , HDVAg, 290, 292 HDV nin bulaşma yolları, 270 Hematolojik yan etkiler, 232 Hemodiyaliz, 18, 91, 106, 107, 109, 120, 122, , 153, 176, 188, 191, 231, 244, 249, 241, 270 hastalarında aşılama, 109 Hemoglobinopati, 167, 178, 179 Hepadnaviridae, 3, 6 Hepatik ensefalopati, 64, 65, 96, 149, 284 Hepatik stellat hücreleri (HSC), 36 Hepatit B aşılaması, 100, 109, 114 kombinasyon aşıları, 101 maya kökenli aşılar, 101 memeli hücresinden üretilen aşılar, 101 tek antijen içeren Hepatit B aşıları, 101 Hepatit B immünglobulin (HBIG), 90, 92, 96, 97, 103, 104, Hepatit B kor antijeni (HBcAg), 5, 257 Hepatit B reaktivasyonu, 65 Hepatit C den korunma, 245 Hepatit delta antijeni (HDAg), 257, , 267, 273, , 285, 290, 291 HDV enfeksiyonu tanısı, 289, Hepatosellüler kanser, 41, 66, 95, 143, 144, 146, 148, 149, 258, 283 Hepatosellüler karsinoma, 68, 71, 123, 156 HIDIT 1 çalışması, 295 Hipervariabl bölge (HVR1), 159 Histolojik, aktivite, 45, 55, 66, 75, 294, 297 hasar, 42 iyileşme, 76, 77 lezyonlar, 43, 45, 47 özellikler, 42 Histopatoloji, 54, 134, 155 HIV Koenfeksiyonu, 68, 88, 174, 179, 202 HLA sınıf II CD4 T hücre, 34 Horizontal bulaşma, 22, 24 Hücre proteom modifikasyonları, 276 Human leukocyte antigen (HLA) sınıf I molekül, 29 Hümoral yanıt, 32 I-İ IFN lambda, 299 IFN-α sinyal yolağının inhibisyonu, 274 IL-10, 34, 275, 276 IL-12, 30, 32, 35, 36, 275 IL28B genotipi, 193 IL28B polimorfizmi, 145 IL-4, 34 İlaç bağımlılarında hepatit C tedavisi, 178 İlaç etkileşimi, 237 İlaç yan etkileri, 227 İmmün klirens,

321 Dizin İmmün reaktif faz, 44, 45, 48 İmmün toleran faz, 42, 43, 71 İmmünkompromize kişilerde aşılama, 109 İmmünosupresif tedavi, 55, 69, 92, 153 İmmünpatogenez, 28 İnaktif dönem, 54 İnaktif HBV taşıyıcılığı, 46, 48 İnaktif sirozlu hastalar, 47 İnkübasyon dönemi, 133, 143 Inno-LIPA, 152 İnsidans, 17, 18, 46, 89, 102, 109, 129, 157, 158, 194, 258 İnsülin rezistansı, 147 İnterferon alfa (IFNα), 29, 71, 162, 233, 294 İnterferon alfa/beta (IFN-α/β), 29 İnterferon gama (IFN-γ), 29-31, İnterlökin-18 (IL-18), 29 İnterlökin-26B polimorfizmi, 75, 80, 145 İntravenöz ilaç bağımlılıığı, 18, 129, 246 ION, 194 ION-1, 194, 195, 197 ION-II, 194, 195, 197 ION-III, 194, 195, 197 Ishak, 155 İzole anti-hbc pozitifliği, 59, 60 J JAK/STAT, 274 K Kalıcı virolojik yanıt (KVY), 67,89, 136, 157, 161, 185, 189, 192, 251, 295 Kalsinörin inhibitörleri, 171 Kan donörü, 24, 55, 122, 244 Kantitatif HBsAg düşüşü, 75 Karaciğer biyopsisi, 43, 45-49, 53, 54, 62, 70-73, 77, 95, 146, 155, 292, 299 Karaciğer histolojisi, 55, 68, 70, 88, 147, 193 Karaciğer nakli, 69, 96, 109, 167, , 214 Kemoterapi, 18, 92, 93, 107, 136 Kılavuzlar, 23, 42, 43, 45, 68-72, 74, 79-84, 88, 91, 92, 155, 156, 177, 185, 192, 201, 202 Koenfeksiyon, 45, 49, 65, 68, 88, 89, 145, 147, 149, 153, 174, 175, 179, 202, 257, 277, 278, , , 297 Kompanse ve dekompanse siroz, 87, 94, 169, Konsolidasyon tedavisi, 81, 94 Konstitüsyonel semptomlar, 228, 229 Kor proteini HBcAg, 11 Kor/pregenomik promoter (Cp), 9 Koruyucu anti-hbs düzeyi, 108 Kriyoglobülinemi, 56, 93, 135, , 153 Kronik HDV enfeksiyonu, 89, 276, 291, 292, 294, 296, 297 Kronik hepatit B tedavisi, 68, 73, 77, 83 Kronik hepatit B, 33, 41, 45, 48, 49, 53, 59, 61-63, 66-71, 73, 77, 81-83, 89, 92, 97, 257, 268, 287 Kronik hepatit C enfeksiyonu, 133, 134, 144, L L ve M proteinleri, 10 Laktik asidoz, 79, 95 Lamivudin (LAM), 66, 69,70, 71, 75,76, 78, 79, 83, 88, 94, 95, 260, 295 Ledipasvir, 163, , 173, 174, 187, , 194, 195, 203, 204, , 223 Lenfoma, 135, 136, 156 L-HBsAg, 260, 262 Liken planus, 135, 137, 234 Limiting plate, 146 LKM3, 276, 285 LONESTAR çalışması, 194 M M204V/I, 78 Marihuana, 147, 148 MELD skoru, 95, 171 Membranoproliferatif glomerülonefrit (MPGN), 56, 93 Memeli hücresinden üretilen aşılar, 101 Merisitabin, 163, 221, 222 Mesleki olmayan temas, 110, 111 Mesleki temas, 110, 111,

322 Dizin Metadon, 178 Metavir, 154, 155, 197, 199 M-HBsAg, 260 MHC-II proteinleri, 275 Midazolam, 178 Mikst esansiyel kriyoglobulinemi, 56 Mirkludeks B, 298 MK-5172, 163, 220 N N236T, 78 Nakil öncesi yaklaşım, 96 Nakil sonrası profilaktik yaklaşım, 96 Natal geçiş, 23 National Institutes of Health, 257 Natural killer (NK) hücre, 29 Negatif iplikçik, 4, 7, 8, 12, 13, 220 Non-A non-b (NANB) virüsleri, 243 Non-nükleos(t)id polimeraz inhibitörleri (NNPİ), 187 Non-nükleozid NS5B inhibitörleri, 189 Nonsitopatik HBV eliminasyonu, 36 Nörolojik bozukluklar, 135, 139 Nörolojik/psikolojik bulgular, 93 Nötropeni, 228, 231, 232, 236, 238 Nozokomiyal bulaşma, 22, 25, 26, 244 NS3 proteaz inhibitörü, 188 NS3, NS4 NS5 antijenleri, 151 NS3/4A proteaz inhibitörleri, 186, 218 NS3/4A serin proteaz inhibitörleri, 186 NS4B, 159, 215 NS5A inhibitörleri, 162, 166,186, 188, 189, , 208, 215, 223, 238 NS5A mutasyonları, 191 NS5A, 159, , 166, 187, 188, 191, 218, 223 NS5B inhibitörleri, 162, 189, 194, 199, 200, 215, 220 NS5B non-nükleozid polimeraz inhibitörleri (NNPI), 186 NS5B nükleozid polimeraz inhibitörleri (NPI lar), 186 NS5B RNA bağımlı RNA polimeraz inhibitörleri, 189 Nükleos(t)ide analogları (NUCs), 65, 70, 75, Nükleot(s)id polimeraz inhibitörleri, 191 Nükleokapsid, 5, 7-9, 11, 13, 14, 30, 59, 186, 257, 267 Nüks, 96, 97, 156, , 191, 193, O-Ö Okült HBV enfeksiyonu,49, 60, 61 Ombitasvir-paritaprevir/ritonavir, 190 Organ vericileri, 26, 246 Östrojen, 147 Otoimmün bozukluklar, 135, 138 otoimmün hastalıklar, 75, 228, 234 Otoimmün sitopeni, 135, 136 Özel hasta grupları, 87, 152, 153, 166, 167, 194 P P geni, 9, 11 P7 polipeptiti, 159 Pangenotipik, 166, , 189, 190, 222 Pankreatit, 56 Parenteral bulaşma, 127, 282 Paritaprevir, 169, 170, , 176, , 190, 191, 195, 199, 209, 238 Paritaprevir/ritonavir+ombitasvir+dasabuvir (OBT/PTV/r, DSV), 191 PDE-5 inhibitörleri, 237 Pearl II, 195, 198, 199 Pearl III, 195, 198, 199 PEARL IV, 191, 195, 198, 199 Pegile interferon (Peg INF), 62, 75, 88, 161, 166, 185, 217, 228 Pencere dönemi, 60, 61, 127 Perforin/granzim, 36 Perikardit, 56 Perinatal bulaşma, 22, 23, 53, 90, 244, 249 Periton diyalizi, 106, 122 Perkütan bulaşma, 24, 247 Plazma ürünleri, 127, 128 Poliarteritis nodoza (PAN), 55, 56,

323 Dizin Poliartritler, 93 Polimeraz inhibitörleri, 162, 163, 164, 186, 187, 189, 190 Polinöropati, 56 Postnatal geçiş, 23, 23 Pozitif iplikçik, 4, 7, 13 Prekor mutasyonu, 68 Preemptif tedavi, 92 Pregenomik RNA (pgrna), 4, 8, 29 Prekor ve/veya bazal kor promoter, 48 Prekor/kor, 9 Pre-S1 promoter (S1p), 9 Pre-S2, 9, 11, 260 Primer korunma önlemleri, 245, 252 Profilaksi, 25, 92, 96, 97, 100, , 248, 250 Prognoz, 46-48, 56, 65, 67, 68, 136, 150, 151, 154, 176, 177, 270, 277, 283, 285, 289 Proteaz inhibitörleri (Pİ ler), 161, 162, 175, 186, 208, 215, 218, 219, 228 Protrombin zamanı (PT), 45, 61 Q Q80K varyantı, 207, 209 R Raltegravir, 174, 175, 199 Rapel doz, Raş, 229 Raynaud fenomeni, 93 rcdna, 4, 7, 8, 13, 14 Reaktivasyon dönemi, 54 Real-time HCV RNA, 152 Rekombinan DNA teknolojisi, 100 Rekombinan interferon, 294 Revers transkripsiyon, 3, 5, 8, 9, RIBA, 151 Ribavirin (RBV), 78, 89, 137, 138, 161, , , 185, 193, 196, 217, 227, 229, 231, 295 Rilpivirin, 174, 175 Ritonavir, 169, 170, , 188, 190, 191, 195, 199, 209, 238 RNA helikaz/ntpaz, 161 RNase H, 9, 12, 13 rtm204v, 260 S S geninde escape mutasyon, 61 S proteini, 9-11, 14, 259 Sapphire I, 195, 197 Sapphire II, 195, 197, 199 Satellit RNA virüsleri, 258 Sekonder korunma, 245, 250 Serolojik testler, 58-60, 107, 151, 244 anti-hbc, 26, 56, 58-61, 92, 104, 107 anti-hbe, 44, 46, 48, 55, 58-60, 66, 67, 80, 84, 94, 285 anti-hbs, 18, 20, 46, 54, 58, 60, 61, 64, 66, 67, 92, 94-96, 101, 102, 104, 105, 107, 108, 110, 112, 277 HBeAg, 9, 11, 20, 22, 23, 25, 30, 32-37, 42-49, 53-56, 58-60, 62, 63, 65-76, 78-82, 88, 90, 94, 103, 109 HBsAg, 4, 5, 9, 10, 14, 18-20, 22-26, 34, 4142, 44, 46-49, 53, 54, 56-62, 65-67, 69, 75-82, 88, 91, 92, 94-96, , 257, , 267, 269, 273, 275, 277, 282, 283, , 294, 295, 297, 298 Serum hastalığı benzeri sendrom, 93 Serum hastalığı, 243 Serum HDAg, 291 Serum HDV RNA, 291, 292 S-HBsAg, 260 S-HDAg, 259, 260, 261, 262, 263 Sialadenit, 135, 139 Siklosporin, Simeprevir, 163, 166, 169, 170, 172, 173, 175, 16, 178, , 190, 192, 196, 201, , 219, 220, 237, 238 Siroz, 17, 20, 36, 41, 43-49, 52, 54, 55, 61, 62, 66-71, 73, 78-82, 87-89, 94-96, 134, , , , 176, 190, , , 205, 206, 214, 232, 243, 258, 269, 277, 279, 283, 285, 286, 292, , 299 Sitokin yanıtı, 31, 33,

324 Dizin Sitokinler, 29, 30, 34, 35, 230, 275 Sitopatik etki, 31, 147, 273, 274 Sitotoksik T lenfosit (CTL), 31, 32, 275, 276 Sofosbuvir (SOF), 163, 164, , , 185, 187, 190, 191, 194, 195, 201, 209, 221, 237, 238 Sofosbuvir + ledipasvir (LDV/SOF), 170, 171, 173, 194, 190, 194, 195 SOLAR, 195 Solunum sistemi yan etkileri, 228, 234 STAT-1, 274 STAT-2, 274 Statinler, 237 Süperenfeksiyon, 257, , , SRV4, 169 T T helper tip 1 (Th1), 30 T hücre yanıtı, 30-34, 36, 275 Takrolimus, TARGET çalışması, 172 Tat alma bozukluğu, 229, 236 TDF + FTC, 88 Tedavi süresi, 65, 67, 79, 80, 82, 91, 94, 95, 169, 193, 194, 199, 209, 221, 237, 249, 299 Telaprevir, 161, 163, 166, 167, 171, 179, 186, 187, 217, 227, 229 Telbivudin, 65,75, 76, 78, 79, 83, 88, 91, 95, 97 Temas sonrası profilaksi, 108, , 248 Tenofovir (TNF), 62, 65, 70, 75, 76, 78-81, 83, 88, 91, 94, 95, 174, 175, 295 Terapötik aşılama, 298 Teratojen etkisi, 90 Th1 CD4 T hücreleri, 30, 31 Tiroidit, 135, 139, 234 TNF + LAM, 88 TNF ilişkili apoptoz indükleyen ligand (TRAIL), 36 TNF reseptör 1 (TNF-R1), 36 TNF-α, 30 TNF-α aracılı apoptoz, 36 Toll benzeri reseptör agonistleri, 298 Toll like reseptörler (TLR), 29 Transfüzyon, 24, 25, 120, 123, , 231, 244, 246, 251, 282 Transkripsiyon, 3, 5, 8-14, 31, 152, 262, 263, 274, Translasyon, 5, 8-12, 159, 160, 186, 263, 276, 298 Transplantasyon, 18, 41, 65, 69, 73, 91, 94-97, 122, 128, 134, 144, , 157, 158, 244, 246, 257, 283, 297, 299 Transplasental geçiş, 23 Triazolam, 178 Trombositopeni, 136, 150, 154, 228, 232, 233, 238 Tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α), 29 Türk Karaciğer Araştırmaları Derneği, 121, 243 Turquoise II, 195, Turquoise III, 195, 198, 199 U-Ü UDP glukroniltransferaz, 285 UNITY I, 196, 198 UNITY II, 196, 198 Ürik asit, 236 V Vaskülit, 56, 93, , 156 Viral genotip, 193 Viral Hepatitle Savaşım Derneği, 19, 68, 121, 243, 269 Viral replikasyon, 4, 8, 9, 29, 33, 37, 42, 47, 53-55, 59, 62, 66, 89, 161, 186, 188, 189, 192, 194, 215, 218, 221, 274, 276, 284, 285 Viroidler, 258 Virolojik tedavi, 66 Virolojik testler, 151, 152 Virüsoidler, 258 Vitamin D, 147 von Willebrand hastalığı, 179 Woodchuck hepatit virüsü, 5 X X geni, 9 312

325 Dizin X promoter, 9 X proteini, 9, 10, 12 Y Yan etkiler inteferon tedavisinde, 75 NUCs tedavisinde, 79 Yapısal olmayan proteinler, 10, 11, 32, 159, 160, 163, 186, 215 Yapısal olmayan 3/4A NS3/4A proteaz inhibitörleri, 186 Yapısal proteinler, 145, 159, 160, 163, 185, 186, 215 Yenidoğan aşılaması, 103, 112 Yüksek direnç bariyerli NUCs, 83 Yüksek normal ALT seviye, 47 Z Zarf proteinleri, 9, 10, 14, 32, 158, 159,

326

327

328 ISBN: