HEPATİT DELTA Epidemiyoloji ve Tedavi. Prof. Dr. Mustafa Kemal ÇELEN Diyarbakır

Transkript

1 HEPATİT DELTA Epidemiyoloji ve Tedavi Prof. Dr. Mustafa Kemal ÇELEN Diyarbakır

2 HCV KÜR. HBV UFUKTA KÜR HIV UZAKTADA OLSA KÜR HDV??????

3

4 HDV 1700 nükleotidden oluşmaktadır Delta Ag S (22 kda) 195 aminoasit L (24 kda) 214 aminoasit Delta Ag ni 4 ayrı bölgeden RNA ya bağlanır 4. bölgeden L kısmı ile bağlanır Sistin Prenilasyonu ile replikasyon tamamlanarak virüse son şekli verilir

5 Epidemiyoloji Parenteral Perinatal Horizontal Seksüel HDV infeksiyonu çoğrafi bölgelere göre ciddi farklılıklar göstermektedir!

6 HDV infeksiyonu ve güncel durumu? Dünya da HBV taşıyıcılarının %5 inin HDV ile enfekte olduğu düşünülmektedir Amazon bölgesinde hiperendemik seyir mevcut Prevelansın azaldığı düşünülmektedir

7 J Microbiol Immunol Infect 2010;43(6): HBsAg pozitif hastaların %17.3 ünde Delta Pozitifliği saptanmış Değerlendirilen 81 hastanın 14 ü HDV pozitif

8 Ülkemizde HDV Prevelansı Araştırmacı Tarih Aralığı Sağlıklı taşıyıcılarda % Kronik hepatit B (%) hastalarında Değertekin H Mıstık R Çelen MK

9 Anti-hepatitis delta virus seroprevalence and risk factors in patients with hepatitis B in Southeast Turkey Celen MK. Saudi Med J May;27(5): yılları arasında 889 inaktif hepatit B taşıyıcı 120 kronik hepatit B hastası değerlendirildi Taşıyıcılarda %6 Kronik hepatit B hastalarında %27.5 HBsAg taşıyıcılığının süresi uzadıkça, Delta infeksiyonu gelişme riskinin yükseldiği görüldü

10 Elazığ Bölgesinden bir çalışma HBsAg pozitif 282 (KHB) 128 hastada Anti-HDV pozitif %45.5 Bu hastaların 83 siroz Bahçecioğlu İH. Prevalence of hepatitis delta virus (HDV) infection in chronic hepatitis B patients in eastern Turkey: still a serious problem to consider. J Viral Hepat. 2011

11 Viral Hepatit Dergisi 2013; 19(1): 1-7

12 HDV genotipleri filogenetik analiz (yeni sınıflandırma) HDV-7 HDV-5 HDV-2 HDV-6 HDV-4 HDV-1 HDV-3 Radjef N, et al. J Virol 2004;78:

13 Genotip Sekiz adet genotip mevcut Genotip-I: Tüm Dünya da, en ciddi seyirli Yunanistan, İtalya, Afrika Genotip-2:2a sıklıkla Asya da, hafif seyirli; 2b ağır seyir, Tayvan Genotip-3: (Güney Amerika) Venezela, Peru Genotip -4: Japonya Genotip5-8: Africa Pascarella S, Negro F. Hepatitis D virus: an update Liver Int 2010 Jan;31(1):7-21 Ülkemizde yapılmış çalışmalarda neredeyse %100 oranında genotip I saptanmıştır. Bozdayı AM et al. Arch Virol 149:2115, 2004 Altuğlu I et al. Int J Infect Dis 11:58, 2006

14 HDV & Doğal Seyir

15 Titre HBV-HDV eş zamanlı enfeksiyonu Tipik serolojik süreç Semptomlar ALT yükselmesi IgM anti-hdv Anti-HBs HDV RNA HBsAg Toplam anti-hdv Maruz kaldıktan sonra geçen süre Uyarlanmıştır: Rizzetto M, & Verme G, J Hepatol;1985;1:

16 Titre HBV-HDV süper enfeksiyonu Tipik serolojik süreç Sarılık Semptomlar Alt elevated Toplam anti-hdv IgM anti-hdv ALT HDV RNA HBsAg Maruz kaldıktan sonra geçen süre Uyarlanmıştır: Rizzetto M, & Verme G, J Hepatol.1985:1:

17 Kronik Hepatit D Siroz gelişme riskini 3 kat artırır Hastaların %70 inde 5-10 yıl içinde siroza Splenomegali yüksek oranda görülür ALT ve AST yüksek seyreder Yüksek viremi görülür HDV-RNA düzeyi ile prognoz arasında bir korelasyon yok

18 HCC gelişimi HCC riski HBV ye göre 3,2 kat daha yüksek Dekompansasyon riski 2,2 kat daha yüksek

19 DELTA İNFEKSİYONUNDA RİSK FAKTÖRÜ Ülke genelinde 7366 HBsAg pozitif tarandı 206 adet HDV pozitif hasta saptandı Anti-HDV pozitifliği %2.8 GDA Bölgesinde bu oran %4.5 Hastaların %63,6 sı erkek Yaş ortalaması 34,4±15,9 HBeAg pozitifliği % merkezin katıldığı bir çalışma

20 Risk faktörleri Erkek olmak 5 yıldan uzun süreli HBsAg taşıyıcılığı Ailede en az bir HBsAg pozitiflği Güneydoğu Anadolu Bölgesinde yaşamak Ayaz C, Tekin Koruk S, Asan A, Yamazhan T, Aygen B, Tosun S, Celen MK, Tabak F. Ve HEP-NET çalışma grubu.2011

21 299 hasta 233 ay izlenmiş Akut hepatit D 7 hasta Hafif Orta kronik hepatit 101 hasta Ciddi kronik hepatit 76 hasta Siroz 104 hasta 90 hasta IFN 62 hasta Kortikosteroid 12 hasta Nükleozid analoğu 135 hasta Tedavisiz

22 82 olguda siroz gelişmiş 136 sirozlu olgunun 46 HCC 43 Asit 44 İkter 1 Ensefalopati Kadın cinsiyet, alkol kullanımı ve HDV replikasyonu dekompansasyonla, HBV replikasyonu ve IFN kullanımı HCC gelişimi ile ilişkili bulunmuş.

23 28 yılın sonunda; 186 hasta halen yaşıyormuş 63 ölüm 29 hastaya transplant yapılmış. Ölümün en sık nedeni Kc yetm (%59) Sonuç Persistan HDV replikasyonu %4 siroza, %2.8 HCC ye neden olur.

24 Hepatit Delta İnfeksiyonu ve Seyri Ko-infeksiyonunda fulminant seyir Süper infeksiyonda persistan seyir Kronik hepatit Deltada yıllık mortalite % yıllık izlemde, siroz gelişme riski %20 HCC riski, HBV ye göre 3 kat fazla

25 Tedavi Kararı HBsAg pozitif Anti-HDV pozitif HDV-RNA pozitif ALT yüksekliği, histoloji saptanan kronik karaciğer hastalığı mevcut olanlara Pegile-interferon alfa tedavisi verilmektedir

26 Tedavi Şecenekleri Pegile interferon alfa tek tedavi yöntemidir Lamivudine etkisiz Adefovir etkisiz Famsiklovir etkisiz Ribavirin etkisiz Tenofovir???? Tedavi süresi, hala bir muamma?!

27 Pegile-interferon & Adefovir 31 hastaya pegasys+adefovir 29 hastaya pegasys+plasebo 30 hastaya adefovir Grup HBsAg seviyesinde 1 log HDV RNA kaybı(%) Pegasys+Adefovir 10 hasta 23 Pegasys+Plasebo 2 hasta 24 Adefovir 0 0 Wedemeyer H, Yurdaydın C. Peginterferon plus adefovir versus either drug alone for hepatitis delta. N Engl J Med. 2011

28 188 hasta 90 hasta IFN, 6 hasta Lam 92 hasta tedaviyi reddettiği için (23), düşük trombosit (41), normal transaminaz (28) nedeniyle tedavi edilmemiş. Bunların 27 sinde (%30) kalıcı yanıt Hastalar yaklaşık 8 yıl takip edilmiş

29

30

31 Delta İnfeksiyonunda Son Durum! 30 yılı aşkın bir süredir içimizde Karaciğer sirozu ve HCC ile doğrudan ilişkilidir Oral antiviral tedaviler etkisizdir Pegile interferon alfa kullanımı viral yükü %25 oranında negatifleştirmektedir Geleceğin tedavisi Prenylation İnhibitörleri Wedemeyer H. Hepatitis D Revival. Liver Int 2011

32 HDV ve KÜR!?!? Hepatit D, karaciğer ilişkili mortalitesi en yüksek olan viral hepatit tipidir. Maalesef tedavi seçeneği çok sınırlı olup, PEG- Prenylation inhibitörleri INF alfa dışında başka bir alternatif bulunmamaktadır. Giriş yolu inhibitörleri SVR yanıt oranı %25-30 olarak bildirilmektedir. Nükleik asid polimeraz blokerleri Ciddi yan etkiler ve uzun dönem takiplerde görülen relaps mevcut. Acil olarak yeni tedavi seçeneklerine ihtiyaç var. Wranke A, Wedemeyer H. Antiviral therapy of hepatitis delta virus infection - progress and challenges towards cure. Curr Opin Virol Oct 25;20:

33 HDV kontrol altına alınabilir mi? Faz II çalışmaları umut verici Giriş Kısa Erken süreli inhibitörü sonuçlara 200 mg/gün göre olan farnesil HBV oral farnesyl PreS1-myristoyl transferaz peptid transferaz inhibitörleri ile inhibitörü 6 ve aylık giriş subkutan inhibitörleri ile tüm hastalarda tedavi HDV ile etkin bir viral replikasyonunu yanıt yük düzeyinde ile düşük düşürmektedir 10 yan kat etki düşüş profili izlenmiş izlenmiş. Ancak hastaların çoğunda Na taurocolate cotransporting polypeptide ve dispepsi ve kilo kaybı izlenmiş Heparan sulphate glypican 5 viral absorbsyon için son derece önemlidir. Abeywickrama-Samarakoon N, Cortay JC, Dény P. The hepatitis D satellite virus of hepatitis B virus: half-opening a new era to control viral infection? Curr Opin Infect Dis Dec;29(6):

34 Myrcludex B 2 mg/gün s.c. 24 hafta

35 Sonuç Olarak IFN tedavisi yetersizdir. Prenylation inhibitörleri Giriş yolu inhibitörleri Nükleik asid polimeraz blokerleri Hiçbiri, hepatit B'deki entecavir veya tenofovir veya hepatit C'de ki ilaçlarla karşılaştırılamaz. Hangi yaklaşımların HDV tedavisi için en iyi seçenek olacağını söylemek zordur. Muhtemelen yukarıdaki bildirilen ilaçların kombinasyonları veya PEG-INF ile kombinasyonlar yeni tedavi seçenekleri olacaktır. Yurdaydin C Recent advances in managing hepatitis D

36 HASAN PAŞA HANI/ SUR