Kronik Hepatit C Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar

Transkript

1 Kronik Hepatit C Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar Asıl Dr. Alpay alt başlık ARIstilini düzenlemek için tıklatın İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği NAİV HASTALAR

2 Sunum İçeriği Hepatit C virüsü ne yapıyor? Kimler tedavi edilmeli? Endikasyonlar Kontraendikasyonlar Güncel tedavi seçenekleri Kılavuzlar ve gerçek hayat Tedavi başarısını etkileyen faktörler Tedavi öncesi Tedavi sırasında Yakın gelecekte ülkemizde olması beklenen tedavi seçenekleri

3 Kısaltma figürler AASLD EASL VHSD SUT

4 Hepatit C

5 Hepatit C

6 Hepatit C Yüksek kronik karaciğer hastalığı gelişim olasılığı (%75-85) Yüksek siroz gelişim oranı Enfekte olma yaşı < 40 yaş 20 yılda %5 > 40 yaş 20 yılda %20 Süre > 40 yıl %60 HBV, HIV koenfeksiyonu Alkol Erkek cinsiyet DM

7 Hepatit C Yüksek Karaciğer kanser (KK) riski Siroz gelişenlerde 5 yılda % 13,4 HCV, KK ilişkisi tüm dünyada oransal olarak artıyor Ek riskler Genotip 1 Dekompansasyon ve Transplantasyon gereksiniminin yüksekliği Sirozlularda 5 yılda %3,9 Yüksek ölüm riski

8 Kimler tedavi edilmeli? 18 yaş üstü Anti HCV ve HCV RNA pozitif Orta ileri derece fibrozisi olan Kompanse karaciğer hastalığı olan Kabul edilebilir hematolojik ve biyokimyasal değerlere sahip Tedavi almayı isteyen ve alma potansiyeli olan Kontraendikasyonu olmayan

9 Kimler tedavi edilmeli Opsiyonel hasta bazlı Düşük fibrozisli hastalar 18 yaş altı HIV koenfeksiyonu Kronik Böbrek yetmezliği Alkol kullanıcıları

10 Kimler tedavi edilmeli Opsiyonel hasta bazlı Kan hücre eksiklikleri Hb < 12 mg/dl(erkek 13) Trombosit < /mm3 Nötrofil < 1500 /mm3 Önceden yanıtsızlar Ifn α ± ribavirin (R) veya Pegifn monoterapi (2009) Genotip 1 Peg + R ye yanıtsız ise tekrar tedavi? İlacın yetersiz kullanımında ver Transplant bekleyenler Child A-(B) verilebilir, Child C kontraendike

11 Düşük Fibrozisli Hastalar

12 Kontraendikasyonlar Kontrol edilmemiş depresyon, psikoz, epilepsi Tedavi ile aktive olacağı düşünülen otoimmune hepatit veya diğer otoimmün hastalıklar Kontrol edilmemiş otoimmün hastalık Solid organ transplantasyonu (böbrek, kalp, akciğer v.b) Tedavi edilmemiş tiroid hastalığı Hamilelik yada kontrasepsiyon uygulamayacağı düşünülenler Ağır ek hastalık (HT, DM, KOAH, Kalp Yetmezliği, KAH)

13 Standart Tedavi Seçenekleri Genotip 1-4 için Pegileinterferon alfa 2a (180 µg) / 2b (1,5 µg/kg) Ribavirin 1000 / 1200 mg/gün 48 haftalık tedavi Genotip 2-3 için Pegileinterferon alfa 2a (180 µg) / 2b (1,5 µg/kg) Ribavirin 800 mg/gün 24 haftalık tedavi

14 Tedavi başarısını etkileyen faktörler (tedavi öncesi ) Olumsuz Olumlu Genotip 12-3 (4) Viral yük > < IU/ml Yüksek Düşük fibrozis Erkek Kadın > < 40 yaş Siyah Beyaz ırk IL28 CT, CC TT Alkol + HIV ++ Yüksek Düşük VKİ vücut kitle indeksi İnsülin direnci varlığı yokluğu

15 IL kromozom İnterferom lambda genine yakın bölgesi Rs CC tip Kronik enfeksiyonda kalıcı yanıt oranı yüksek Akut enfeksiyonda daha çok iyileşme Genotip 1 enfeksiyonlarda önemli Yeni tedavi seçeneklerin de de benzer etki

16 Tedavibaşarısını etkileyen faktörler (tedavi sırasında) Tedaviye uyum 80/80/80 kuralı İlk üç ay ribavirin kullanımı Viral kinetik Hızlı virolojik yanıt Erken virolojik yanıt Geç virolojik yanıt Viral response guided therapy (viral yanıta göre tedavi)

17 Hızlı virolojik yanıt HCV RNA IU/ml HAFTALAR

18 Erken Virolojik Yanıt HCV RNA IU/ml HAFTALAR

19 Geç Virolojik Yanıt (GVY) HCV RNA IU/ml HAFTALAR

20 Virolojik Kırılma HCV RNA IU/ml HAFTALAR

21 Yanıtsızlık HCV RNA IU/ml HAFTALAR

22 Yanıtsızlık HCV RNA IU/ml HAFTALAR

23 Kalıcı viral yanıt (KVY) HCV RNA IU/ml HAFTALAR

24 Relaps HCV RNA IU/ml HAFTALAR

25 Genotip 1 (4) *LVL Y<400, ,000 IU/ml

26 4. hafta negatifliği Tedavinin etkinliği belirgin biçimde yüksek > % 80 tedavi başarısı Genotip 1 (4) de % oranında Genotip 2-3 de > % 60 oranında Yoksa tedavi süresi 72 hafta? Başlangıç viral yük < IU\ml ise 48 hafta 24 hafta

27 GVY 72 haftalık tedavi Tedavinin etkinliği yükselebilir Etkili Etkili değil Muti M, Hepatol 2010

28 Genotip 2-3 (5-6) *G3 ve yüksek viral yük varlığında belirgin yüksek relaps oranları

29 Standart tedavilerden beklentilerimiz Kalıcı viral yanıt Genotip 1 : %40-54 Genotip 2-3: %65-82

30 Uzak Gelecek

31 Yakın gelecekteki tedavi seçenekleri Üçlü tedavi Pegileinterferon + ribavirin (PR) +BOCEPREVİR PR + TELAPREVİR

32 PR + BOCEPREVİR Sprint 2 (Peg.2b) Hipotez Naiv Genotip 1 HCV enfeksiyonunda üçlü tedavi standart tedaviden etkilidir Naiv hastada yanıta göre tedavi ile 28 haftalık tedavi yeterli olabilir Tedavi kesme kriteri Yan etkiler 24 haftada saptanabilir HCV RNA varlığı Saptama alt limiti = 9,3 IU/ml (Rache Taqman 2,0)

33 Sprint-2 Standart tedaviye üstünlük 4 hafta 44 hafta p< 0,001 KVY Kontrol grubu PR PR + placebo %40 Deney grubu 1 PR PR + boceprevir 3 x 800 mg %68 4. Hafta 48. Hafta

34 Sprint-2 Tedavi süresinin kısalması 4 hafta 24 hafta HCV RNA 8 ve 24 haftalar arasında saptanmıyorsa p< 0,001 KVY Deney grubu 2 PR PR + boceprevir 3 x 800 mg PR + boceprevir 3 x 800 mg PR + placebo %67 8. Hafta 28. Hafta 48. Hafta Grubun % 22 si

35 Sprint-2 Tedavinin başarısını etkileyen faktörler (tedavi öncesi) Yaş > 40 Siroz Siyah ırk Başlangıç HCV RNA > IU/ml IL28

36 Sprint-2 Tedavi başarısını etkileyen faktörler (Viral Kinetik) % (beyaz ırk) Viral Kinetik Kontrol Deney 1 Deney 2 p HCV RNA nın 4 hafta 1 log düşüşü (n) HCV RNA nın 4. haftada saptanamaması (n) HCV RNA nın 8. haftada saptanamaması Var < 0,001 Yok < 0,001 Var ,56 Yok < 0,001 Var ,38 Yok ,046

37 Viral Kinetik Kontrol Deney 1 Deney 2 p HCV RNA nın 4 hafta 1 log düşüşü (n) Var < 0,001 Yok < 0,001

38 Viral Kinetik Kontrol Deney 1 Deney 2 p HCV RNA nın 4. haftada saptanamaması (n) Var ,56 Yok < 0,001

39 Viral Kinetik Kontrol Deney 1 Deney 2 p HCV RNA nın 8. haftada saptanamaması Var ,38 Yok ,046

40 Sprint-2 Yan etkiler (3 lü tedavi > standart tedavi) Anemi Nötrofil azalması Tat duyusu bozukluğu

41 Sprint-2 Naiv hastada PR+ boceprevir > PR Üçlü tedavi ile tedavi süresi kısaltılabilir?? Yan etkiler standart tedaviden daha fazla görülür

42 PR + Telaprevir ADVANCE (Peg.2a) ILLUMINATE (Peg.2a)

43 PR + Telaprevir ADVANCE Hipotez Naiv genotip 1 HCV enfeksiyonunda üçlü tedavi, standart tedaviden etkindir Naiv hastada üçlü tedavi ile tedavi süresi kısaltılabilir Tedavi kesme kriterleri 4. haftada HCV RNA > 1000 IU/ml (PR devam) 12. haftada HCV RNA düşüşü 2 logdan az ise HCV RNA haftalar arasında saptanabiliyorsa

44 ADVANCE PR + TLP (3 x 750 mg) PR 12.hafta PR + TLP (3 x 750 mg) PR 8.hafta ghvy (+) tedavi yok ghvy (-) PR ghvy (+) tedavi yok ghvy (-) PR PR + Plasebo PR 12.hafta 24.hafta 48.hafta ghvy(genişletilmiş HVY): 4-12 haftalarda HCV RNA nın saptanamaması

45 ADVANCE Kalıcı viral yanıt oranları % (hasta sayısı) Tlp 12 hafta Tlp 8 hafta PR p ghvy (+) 89 (212) 83 (207) 97 (29) >0,05 ghvy (-) 54 (151) 50 (157) 39 (332) 0,02-0,002 Toplam 75 (363) 69 (364) 44 (361) < 0,0001

46 Üçlü tedavi PR p ghvy (+) 89 (212) 97 (29) >0,05 ghvy (-) 54 (151) 39 (332) 0,002 Toplam 75 (363) 44 (361) < 0,0001

47 ADVANCE Tedavinin başarısını etkileyen faktörler Siroz Siyah ırk IL28 Yan etkiler (üçlü tedavi > PR) Anemi Döküntü

48 ADVANCE Naiv hastada Üçlü tedavi standart tedaviden etkilidir Telaprevir ile tedavi süresi azaltılabilir Üçlü tedavide yan etkiler daha fazladır

49 PR + Telaprevir ILLUMINATE Hipotez Üçlü tedavide ghvy sağlanmışsa, 24 haftalık tedavi süresi 48 hafta dan daha az etkili değildir ghvy: HCV RNA nın 4-20 haftalar arasında saptanamaması Tedavi kesme kriterleri 4. haftada HCV RNA > 1000 IU/ml (PR devam) 12. haftada HCV RNA düşüşü 2 logdan az ise HCV RNA haftalar arasında saptanabiliyorsa

50 ILLUMINATE 24.hafta PR ghvy (+) 48.hafta PR + TLP PR PR 12.hafta 20.hafta ghvy (-) PR

51 ILLUMINATE Kalıcı viral yanıt oranları % (hasta sayısı) ghvy (+) ghvy (-) Tedavisi yan etki nedeniyle kesilenler 24 hafta 48 hafta 48 hafta < 20 hafta Toplam 92 (162) 88 (160) 64 (118) 23 (100) 72 (540)

52 ILLUMINATE Tedavinin başarısını etkileyen faktörler Siroz, ırk etkili değil ghvy varlığı etkili Yan etkiler Anemi Döküntü

53 ILLUMINATE ghvy sağlanan hastalarda 24 haftalık PR + telaprevir tedavisi = 48 haftalık PRT

54 Üçlü tedavi Standart tedaviden etkilidir. Tedavi sürelerini azaltacaktır Yan etkileri arttıracaktır. Genotip 1 dışında etkili değildir (Boceprevir genotip 2?)

55 Boceprevir - Telaprevir Yiyeceklerle birlikte alınıyorlar İlaç etkileşimleri fazla Anemi gelişirse Ribavirin dozunun düşürülmesi ile düzeltilebiliyor Tat duyusu bozukluğu (boceprevir) Tedavi kesilmesine etkili değil Döküntü (telaprevir) Tedavi kesilmesine yol açıyor

56 Sonuç HCV ciddi ama tedavi edilebilen bir hastalıktır Genç, istekli yada yüksek fibrozisli hastalara standart tedavi verilebilir (verilmelidir) IL28? Yakın gelecekte hepatit C ye karşı elimiz daha güçlü Bekletmek (hasta insiyatifi) İzlem (biopsi?) Yeni tedavi ne zaman? (2014?) Yeni tedavi nasıl? Yeni tedavilerde yeni sorunlar Günlük uygulamalarda viral kinetiğin izlemi daha

57 Temel Kaynaklar AASLD 2009 HCV kılavuz 2011 HCV kılavuz EASL 2011 HCV kılavuz VHSD 2009 (Prof.Dr. N. Saltoğlu) NEJM Sprint-2, ADVANCE, ILLUMINATE www. clinicaloptions. com

58 Teşekkür ederim