Altuzan 400 mg / 16 ml Bevasizumab

Transkript

1 Altuzan 400 mg / 16 ml Bevasizumab Konsantre infüzyon çözeltisi Anti-neoplastik ajan Formülü Her bir flakon 16 ml lik çözelti içinde 400 mg bevasizumab içerir. Diğer maddeler: 960 mg α,α - Trehaloz dihidrat, 92.8 mg sodyum dihidrojen fosfat monohidrat, 19.2 mg susuz disodyum fosfat, 6.4 mg polisorbat 20 ve yeterli miktarda steril enjeksiyonluk su içerir. Farmakolojik Özellikleri Farmakodinamik Özellikler Etki Mekanizması ALTUZAN (bevasizumab), insan vasküler endotelyal büyüme faktörüne (VEGF) spesifik olarak bağlanan ve biyolojik aktivitesini nötralize eden bir rekombinant hümanize monoklonal antikordur. Bevasizumab, hümanize mürin antikorunun komplementer-determinant bölgeleri VEGF ye bağlanan, insan antikoru temel bölgelerini içermektedir. Bevasizumab, gentamisin antibiyotiği içeren besi ortamındaki Chinese Hamsterinin over memeli hücresi ekspresyon sisteminde rekombinant DNA teknolojisi ile oluşturulur ve spesifik viral inaktivasyon ve çıkarılma aşamalarından oluşan bir süreç ile saflaştırılır. Nihai üründeki tesbit edilebilir gentamisin miktarı 0.35 ppm dir. Bevasizumab 214 amino asitten oluşmaktadır ve molekül ağırlığı yaklaşık daltondur. ALTUZAN, VEGF nin, endotelyal hücreleri yüzeyindeki Flt-1 ve KDR reseptörlerine bağlanmasını inhibe eder. VEGF nin biyolojik aktivitesini nötralize ederek tümörlerin damarlanmalarını ve dolayısı ile tümörlerin büyümelerini yavaşlatır. Bevasizumab veya bevasizumabın parenteral mürin antikorlarının immün sistemi baskılanmış fare ksenotransplant kanser modellerine uygulanması, kolon, meme, pankreas ve prostat kanserleri dahil olmak üzere insan kanserlerinde yaygın bir anti-tümör aktiviteyi meydana getirmiştir. Metastatik hastalığın ilerlemesi inhibe edilmiş ve mikrovasküler geçirgenlik azaltılmıştır. Farmakokinetik özellikler Bevasizumaba ait farmakokinetik veriler solid tümörleri olan hastalarla gerçekleştirilen sekiz klinik çalışmadan elde edilmiştir. Tüm klinik çalışmalarda, bevasizumab intravenöz enfüzyon şeklinde uygulanmıştır. Enfüzyonun hızı, ilk 90 dakikalık enfüzyon hızına gösterilen tolerabilite temel alınarak belirlenmiştir. İlk faz I çalışmasında, bevasizumab farmakokinetikleri 1 ile 10 mg/kg arasında değişen doz aralığında lineer olmuştur. Dağılım Haftalık, iki haftalık veya 3 haftalık aralıklarla, 1-20 mg/kg arasında değişen dozlarda ALTUZAN verilen 491 denekten oluşan bir popülasyonun farmakokinetik analizi temel alındığında santral bölme (kompartman) hacmi (V c ) kadınlarda 2.66 L ve erkeklerde 3.25 L dir. Ayrıca sonuçlar, vücut ağırlığı için düzeltme yapıldığında erkek deneklerin (+%22) kadınlardan (%22) daha yüksek V c ye sahip olduğunu işaret etmektedirler. Metabolizma Tavşanlardaki bevasizumab metabolizmasının tek bir I.V. 125 I-bevasizumab dozu uygulanması sonrasındaki değerlendirilmesi, bevasizumabın metabolik profilinin VEGF ye bağlanmayan doğal IgG molekülü için beklenenle aynı olduğunu göstermiştir. Atılım Bevasizumab klerensi kadınlarda L/gün, erkeklerde L/gündür. Santral bölme hacmi (V c ) ve klerens 1.4 günlük başlangıç yarılanma ömrü ve kadınlarda 20 ve erkeklerde 19 gün olan eliminasyon yarılanma ömrü ile uyumludur. Bu yarılanma ömrü, insan endojen IgG nin gün arasında olan eliminasyon yarılanma ömrü ile de uyumludur. Popülasyon farmakokinetik analizi sonuçları, vücut ağırlığı düzeltmesi yapılması sonrasında erkek deneklerdeki bevasizumab klerensinin (+%26) kadınlara göre daha yüksek olduğunu göstermektedir. Bevasizumab klerensi ile deneğin yaşı arasında bir ilişki yoktur. Düşük albümin ve ( 29 g/dl) ve yüksek alkalen fosfataz düzeyleri olan hastalarda ( 484 U/L) (hastalık şiddetinin iki göstergesi), bevasizumab klerensi laboratuvar değerleri normal olan hastalardan yaklaşık %20 daha hızlıdır. ALTUZAN ROCHE 400 mg/16 ml konsantre infüzyon çözeltisi 1

2 Spesifik popülasyonlardaki farmakokinetikler Demografik karakteristiklerin etkilerinin incelenmesi amacıyla bevasizumabın popülasyon farmakokinetiği analiz edilmiştir. Sonuçlar bevasizumab farmakokinetiğinde yaş ile bağlantılı dikkate değer bir farklılık oluşmadığını göstermiştir. Çocuklar ve ergenlik çağındakiler: Bevasizumabın pediatrik hastalar üzerindeki güvenilirliği ve etkinliği araştırılmamıştır. Böbrek bozukluğu: Bevasizumabın böbrek bozukluğu olan hastalar üzerindeki güvenilirliği ve etkinliği araştırılmamıştır. Karaciğer bozukluğu: Bevasizumabın karaciğer bozukluğu olan hastalar üzerindeki güvenilirliği ve etkinliği araştırılmamıştır. Endikasyonları ALTUZAN (bevasizumab), 5-florourasil/folinik asit veya 5-florourasil/folinik asit/irinotekan ile kombine olarak metastatik kolon ve metastatik rektum kanserinin birinci basamak tedavisinde kullanılır. Daha önceki basamaklarda bevasizumab ın kullanılmadığı durumlarda 5-florourasil/folinik asit veya 5-florourasil/folinik asit/irinotekan ile kombine olarak ikinci ve sonraki basamaklarda kullanılır. Kontrendikasyonları ALTUZAN in içerdiği herhangi bir maddeye, Chinese hamster over hücresi ürünlerine veya diğer rekombinant insan veya humanize edilmiş antikorlara aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir. ALTUZAN tedavi edilmemiş Santral Sinir Sistemi (SSS) metastazları bulunan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Uyarılar/Önlemler ve Yan Etkiler/Advers Etkiler). Uyarılar/Önlemler Gastrointestinal Perforasyonlar Hastalar ALTUZAN ile tedavi edildiklerinde gastrointestinal perforasyon gelişme riski artabilir (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). Gastrointestinal perforasyon gelişen hastalarda ALTUZAN kalıcı olarak kesilmelidir. Hipertansiyon ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda hipertansiyon insidansında bir artış gözlenmiştir. Klinik güvenirlik verileri hipertansiyon insidansının doza bağımlı olabileceği izlenimini vermektedir. ALTUZAN tedavisinin başlangıç aşamasında ALTUZAN ın kontrol edilemeyen hipertansiyonlu hastalar üzerindeki etkisi hakkında bir bilgi yoktur. Dolayısıyla, bu hastalarda ALTUZAN tedavisinin başlatılması öncesinde dikkatli olunmalıdır. ALTUZAN tedavisi sırasında kan basıncının izlenmesi tavsiye edilir (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). Medikal tedavi gerektiren hipertansiyonlu hastalarda yeterli kontrol sağlanıncaya kadar ALTUZAN ın geçici olarak kesilmesi önerilmektedir. Hipertansiyon medikal tedavi ile kontrol altına alınamazsa, tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir. Hipertansif kriz veya hipertansif ensefalopati gelişen hastalarda ALTUZAN tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler bölümünde Klinik Çalışmalardan Edinilen Deneyimler. Yara İyileşmesi ALTUZAN yara iyileşme sürecini olumsuz etkileyebilir. Büyük cerrahi operasyonlardan sonraki 28 gün içinde veya ameliyat yarası tamamen iyileşinceye kadar ALTUZAN tedavisi başlatılmamalıdır. ALTUZAN tedavisi sırasında yara iyileşmesinde komplikasyonlar yaşayan hastalarda, yara tamamen iyileşinceye kadar ALTUZAN uygulaması durdurulmalıdır. Elektif cerrahi müdahaleler için ALTUZAN uygulaması durdurulmalıdır (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). Arteryel Tromboembolizm Beş klinik çalışmada yalnız kemoterapi uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında kemoterapi ile kombine olarak ALTUZAN verilen hastalarda serebrovasküler olay, geçici iskemik atak ve miyokard enfarktüsünü içeren arteryel tromboembolizm olaylarının görülme sıklığı daha yüksek olmuştur. Arteryel tromboembolik olaylar gelişen hastalarda ALTUZAN kalıcı olarak kesilmelidir. Arteryel tromboembolik olay öyküsü bulunmak veya 65 yaşın üzerinde olmak, ALTUZAN tedavisi sırasında arteryel tromboembolik olay riskinde artış ile birliktelik göstermiştir. ALTUZAN+kemoterapi uygulanan, 65 yaş üzerinde ve arteryel tromboembolizm öyküsü bulunan hastalar daha yüksek risk taşımaktadır. Bu hastaları ALTUZAN ile tedavi ederken dikkatli olunmalıdır. Kanama (Bkz. Uyarılar/Önlemler ve Yan Etkiler/Advers Etkiler). ALTUZAN verilen SSS metastazları bulunan hastalarda SSS kanaması riski, bu hastaların klinik çalışmalara dahil edilmemiş olması nedeniyle tam olarak değerlendirilememiştir. ALTUZAN ROCHE 400 mg/16 ml konsantre infüzyon çözeltisi 2

3 Metastatik kolon veya rektum kanserli hastalarda tümörle-ilişkili kanama riski artmış olabilir. ALTUZAN tedavisi sırasında Evre 3 veya 4 kanama görülen hastalarda ALTUZAN kalıcı olarak kesilmelidir. ALTUZAN tedavisine başlamadan önce konjenital kanama diyatezi, edinilmiş pıhtılaşma bozukluğu bulunan veya tromboemboli tedavisi için tam doz antikoagülan kullanan hastalarda ALTUZAN ın güvenilirlik profili hakkında, bu hastaların klinik çalışmalara dahil edilmemiş olmaları nedeniyle bir bilgi yoktur. Bu nedenle, bu hastalarda ALTUZAN tedavisi başlatılırken dikkatli olunmalıdır. Bununla beraber, ALTUZAN tedavisi uygulanırken venöz tromboz gelişen hastalar eşzamanlı olarak tam doz varfarin ve ALTUZAN ile tedavi edildiklerinde ciddi kanama riskinde artış sergiler gibi görünmemişlerdir. Geri Dönüşümlü Posterior Lökoensefalopati Sendromu (RPLS) ALTUZAN tedavisi görmüş Geri Dönüşümlü Posterior Lökoensefalopati Sendromu (RPLS) ile tutarlı belirti ve semptomlar gösteren hastalara ait az sayıda rapor bulunmaktadır. RPLS diğer belirtilerle birlikte aşağıda belirtilen belirti ve semptomların bulunduğu nadir bir nörolojik bozukluktur: hipertansiyon ile bağlantılı olan veya olmayan, felç, baş ağrısı, mental durum değişikliği, görme bozukluğu veya kortikal körlük. Beyin görüntüleri RPLS teşhisini konfirme eder. RPLS gelişen hastalarda, ALTUZAN tedavisinin kesilmesi ve hipertansiyonun kontrolü de dahil olmak üzere spesifik semptomların tedavi edilmesi tavsiye edilmektedir. RPLS geçiren hastalarda tekrar ALTUZAN tedavisi başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir. Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanımı Gebelik kategorisi: D Fetusun gelişiminde anjiyogenezin kritik bir önem taşıdığı gösterilmiştir. ALTUZAN uygulanması sonrasındaki anjiyogenez inhibisyonu gebelikte istenmeyen bir sonuç doğurabilir. Gebe kadınlar üzerinde yapılmış yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. IgG lerin plasenta engelini aştığı bilinmektedir ve ALTUZAN fetusta anjiyogenezi inhibe edebilir. Bu nedenle ALTUZAN, gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Doğurganlık çağındaki kadınlara ALTUZAN tedavisi boyunca uygun kontraseptif önlemler alınmaları tavsiye edilir. Farmakokinetik açıdan ele alındığında kontraseptif önlemlerin son ALTUZAN dozunu takiben en az 6 ay devam ettirilmesi önerilmektedir. Bevasizumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anneye ait IgG süte geçtiğinden ve ALTUZAN bebeğin büyümesine ve gelişimine zarar verebileceğinden, kadınlara ALTUZAN tedavisi sırasında emzirmeyi bırakmaları ve son ALTUZAN dozunu takiben en az 6 ay boyunca bebeklerini emzirmemeleri tavsiye edilmelidir. Araç ve Makine Kullanımı Üzerine Etkisi Araç ve makine kullanma becerisi üzerine etkileri ile ilgili çalışmalar yapılmamıştır. Bununla birlikte, ALTUZAN tedavisinin araç ve makine kullanma becerisinde veya zihinsel fonksiyonlarda bozukluğa yol açabilecek advers etkilerde bir artışa neden olacağına dair hiçbir kanıt bulunmamaktadır. Yan Etkiler/Advers Etkiler Klinik Çalışmalardan Edinilen Deneyimler ALTUZAN ın genel güvenilirlik profili, metastatik kolon ve rektum karsinomlu, ilerlemiş lokal ya da metastatik küçük olmayan akciğer hücresi karsinomlu, metastatik meme ve hormona dirençli prostat kanserli ve ALTUZAN ı tek başına ya da kemoterapi ile kombine olarak alan 1132 hastaya dayanmaktadır. En sık görülen advers etkiler şunlardır: Gastrointestinal perforasyonlar (Bkz. Uyarılar/Önlemler) Hemoraji (Bkz. Uyarılar/Önlemler) Arteryel tromboemboli (Bkz. Uyarılar/Önlemler) ALTUZAN ı kemoterapi ile birlikte veya kemoterapisiz alan hastalar üzerinde yapılan klinik çalışmalarda en sık gözlenen yan etkiler asteni, ishal, bulantı ve non spesifik ağrıdır. Klinik güvenirlik verilerinin analizleri ALTUZAN tedavisi ile ortaya çıkan hipertansiyon ve proteinürinin doza bağımlı olduğunu ileri sürmektedir. Bir Faz III, randomize, çift-kör, aktif-kontrollü metastatik kolon ve rektum karsinomu çalışmasında (Çalışma AVF2107g), 396 hasta IFL+plasebo ile (Kol 1), 392 hasta IFL+ ALTUZAN (Kol 2) ve 109 hasta 5-FU/LV (5-florourasil/lökovorin) + ALTUZAN (Kol 3) ile tedavi edilmiştir. Çalışmanın 5-FU/LV+ALTUZAN kolu, protokolde önceden belirtilmiş olduğu gibi ALTUZAN ile IFL kombinasyon tedavisinin güvenirliği bağımsız bir izleme komitesi tarafından kör olmayan bir interim analizi ile güvenilir olarak kabul edilmiş olduğundan çalışmadan çıkarılmıştır. ALTUZAN ROCHE 400 mg/16 ml konsantre infüzyon çözeltisi 3

4 Çalışma AVF2107g de IFL kolundaki hastaların %4.9 u, IFL+ALTUZAN kolundaki hastaların %3.0 ı randomizasyondan sonraki 60 gün içinde ölmüştür ve bunların %90 ı tümörün ilerlemesine bağlı ölümlerdir. Ortalama güvenirlik gözlem süresi IFL+plasebo kolu için 28 hafta ve IFL+ALTUZAN için 40 haftadır. Advers etki görülme sıklığı tedavinin diferansiyel süresi için ayarlanmış değildir. Randomize tedavi sırasında, ölüme yol açan ciddi advers etki IFL+plasebo kolundaki hastalarda %2.8, IFL+ALTUZAN kolundaki hastalarda ise %2.6 dır. Randomize tedavi sırasında çalışma ilacının (ALTUZAN ya da plasebo) bırakılmasına yol açan advers etki IFL+plasebo kolundaki hastalarda %7.1, IFL+ALTUZAN kolundaki hastalarda ise %8.7 dir. NCI-CTC (Ulusal Kanser Enstitüsü-Genel Toksisite Kriteri) Evre 3 ya da 4 vakaları IFL+plasebo kolundaki hastaların %74 ünde, IFL+ALTUZAN kolundaki hastaların ise %85 inde yaşanmıştır (Bkz. Tablo 1). ALTUZAN ile ilişkili toksisite olarak tanımlanan herhangi bir evredeki yaygın advers etki anoreksi, kabızlık, burun kanaması, hipertansiyon ve ağrıdır (Bkz. Tablo 2). Burun kanaması ve hipertansiyon insidansları tüm ALTUZAN çalışmalarında nispeten istikrarlıdır. Tablo 1 de sunulan veriler Çalışma AVF2107g de IFL ile tedavi edilen 788 hastada önerilen ALTUZAN dozuyla elde edilen deneyimlere dayanmaktadırlar. Tablo 1 Çalışma AVF2107g deki NCI-CTC Evre 3 ve 4 Advers Etki (Kol 2 de %2 den yüksek insidansa sahip olaylar) Advers Etki Sistem Organ Sınıfı (MedDRA) Kol 1 # IFL+Plasebo (n=396) Kol 2 # IFL+ALTUZAN (n=392) En az bir advers etki görülen hastalar 293 (%74.0) 333 (%84.9) Kalp Hastalıkları Hipertansiyon 9 (%2.3) 43 (%11.0) Kan ve Lenfatik Sistem Bozuklukları Lökopeni 123 (%31.1) 145 (%37.0) Gastrointestinal Bozukluklar Non spesifik karın ağrısı 20 (%5.1) 28 (%7.1) Non spesifik ishal 98 (%24.7) 127 (%32.4) Genel Rahatsızlıklar ve Uygulama Yeri Durumları Non spesifik ağrı 12 (%3.0) 20 (%5.1) Damar Hastalıkları Tromboembolizm (Arteryel)* 3 (%0.8) 12 (%3.1) Derin ven trombozu 25 (%6.3) 35 (%8.9) # IFL= irinotekan/5-florourasil/lökovorin *Burada miyokard enfarktüsü, serebrovasküler kaza, geçici iskemik atak dahil arteryel kaynaklı tromboembolik olayları ve diğer arteryel tromboembolizmleri içeren ortak bir liste sunulmaktadır. Veriler tedavideki diferansiyel zaman için ayarlanmamıştır. Ortalama güvenirlik gözlem süresi Kol 1 için 28, Kol 2 için 40 haftadır. ALTUZAN ROCHE 400 mg/16 ml konsantre infüzyon çözeltisi 4

5 5-FU/LV+ALTUZAN kombinasyonu (Kol 3) ve eşzamanlı olarak IFL+plasebo kolu (Kol 1) ve IFL+ALTUZAN koluna (Kol 2) ayrılan hastaların güvenirlik profili Tablo 2 de gösterilmektedir. Tablo 2 Çalışma AVF2107g de randomize tedavi sırasında tüm evrelere ait advers etkiler (Kol 1 ile karşılaştırıldığında Kol 2 de ve 3 de %10 daha yüksek insidansda olaylar): Kol 3 e dahil edilen hastalar ve aynı zamanda Kol 1 ve Kol 2 ye dahil edilen hastalar Sistem Organ Sınıfı Advers Etki Kol 1 IFL + Plasebo (n = 98) Kol 2 * IFL + ALTUZAN (n = 102) Kol 3 Bolus 5-FU/LV + ALTUZAN (n = 109) Kalp Hastalığı Hipertansiyon 14 (%14.3) 22 (%21.6) 37 (%33.9) Genel Rahatsızlıklar ve uygulama bölgesi durumları Non spesifik ağrı 34 (%34.7) 51 (%50.0) 43 (%39.4) Gastrointestinal Bozukluklar Kabızlık 28 (%28.6) 41 (%40.2) 32 (%29.4) Rektal hemoraji 2 (%2.0) 17 (%16.7) 9 (%8.3) Stomatit 13 (%13.3) 24 (%23.5) 19 (%17.4) Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları Anoreksi 29 (%29.6) 44 (%43.1) 37 (%33.9) Solunum, Toraks & Mediyastinal Bozukluklar Burun kanaması 10 (%10.2) 36 (%35.3) 35 (%32.1) Nefes darlığı 15 (%15.3) 26 (%25.5) 27 (%24.8) Non spesifik rinit 12 (%12.2) 26 (%25.5) 23 (%21.1) Deri ve Subkütan Doku Hastalıkları Kuru cilt 7 (%7.1) 7 (%6.9) 22 (%20.2) Eksfoliatif dermatit 3 (%3.1) 3 (%2.9) 21 (%19.3) Deride renk değişikliği 3 (%3.1) 2 (%2.0) 17 (%15.6) Sinir Sistemi Hastalıkları Tat alma bozukluğu 8 (%8.2) 12 (%11.8) 21 (%19.3) Göz hastalıkları Non spesifik görme bozukluğu 2 (%2.0) 6 (%5.9) 20 (%18.3) * Karar aşamasında, güvenirlik profili IFL + ALTUZAN (Kol 2) kombinasyonunun yeterli derecede güvenilir olduğunu göstermiştir ve bunu takiben 5-FU/LV+ALTUZAN kolunda (Kol 3) kayıt durdurulmuştur. Randomize, çift-kör, aktif-kontrollü bir faz II çalışmada (çalışma AVF2192g), birinci basamak irinotekan için ideal adaylar olmayan, metastatik kolon veya rektum karsinomlu 204 hastada ALTUZAN ın güvenilirliği araştırılmıştır. ALTUZAN ın güvenirliği metastatik kolon veya rektum karsinomlu birinci basamak irinotekan için ideal adaylar olmayan 204 hastada araştırılmıştır. Bu hastalardan 104 ü 5-Florourasil/Lökovorin (5-FU/LV)+plasebo (Kol 1) ve 100 hasta da 5- FU/LV+ALTUZAN (Kol 2) ile tedavi edilmiştir. Bu çalışmada, 5-FU/LV kolundaki (Kol 1) hastaların %13.5 i ve 5-FU/LV+ALTUZAN kolundaki hastaların %5.0 ı tedavinin 60 günü içinde ölürken, bu ölümlerin %5.8 i (Kol 1) ve %4.0 ı (Kol 2) ALTUZAN ROCHE 400 mg/16 ml konsantre infüzyon çözeltisi 5

6 hastalığın ilerlemesi nedeniyle olmuştur. Medyan güvenirlik gözlemi süresi Kol 1 için 23 hafta ve Kol 2 için 31 hafta olmuştur. Advers olay ortaya çıkma oranları diferansiyel tedavi sürelerine göre düzeltilmemiştir. Randomize tedavi sırasında ölüme yol açan advers olaylar Kol 1 deki hastaların %6.7 sinde ve Kol 2 deki hastaların %4.0 ında ortaya çıkmıştır. Randomize tedavi sırasında çalışma ilacının (ALTUZAN veya plasebo) kesilmesine neden olan advers olaylar Kol 1 deki hastaların %11.5 inde ve Kol 2 deki hastaların %10.0 ında ortaya çıkmıştır. NCI-CTC Evre 3 veya 4 olaylar 5-FU/LV+plasebo kolundaki hastaların %71.2 si ve 5- FU/LV+ALTUZAN kolundaki hastaların %87 si tarafından yaşanmıştır (bkz. Tablo 3). 5- FU/LV+ALTUZAN kolunda görülme sıklığı 5-FU/LV+plasebo koluna kıyasla %5 fazla olan her evredeki yaygın advers olaylar Tablo 4 te gösterilmiştir. Tablo 3: Çalışma AVF2192g de Randomize Tedavi Sırasındaki NCI-CTC Evre 3 veya 4 Advers Olaylar (Kol 2 deki görülme sıklığı %2 yüksek olan olaylar) MedDRA Kol 1 Kol 2 Sistem Organ Sınıfı Advers Olay 5-FU/LV+Plasebo (n=104) 5-FU/LV+AVF (n=100) En az bir advers olay görülen hastalar 74 (%71.2) 87 (%87.0) Kan ve Lenfatik Sistem Bozuklukları Anemi 0 4 (%4.0) Trombositopeni 0 2 (%2.0) Kardiyak Bozukluklar Hipertansiyon 3 (%2.9) 16 (%16.0) Konjestif kalp yetmezliği 0 2 (%2.0) Supraventriküler taşikardi 0 2 (%2.0) Gastrointestinal Bozukluklar Gastrointestinal bozukluk 0 4 (%4.0) İntestinal tıkanıklık 3 (%2.9) 9 (%9.0) İleus 1 (%1.0) 4 (%4.0) Genel Rahatsızlıklar ve Uygulama Bölgesi Durumları Halsizlik 12 (%11.5) 17 (%17.0) Non-spesifik ağrı 2 (%1.9) 6 (%6.0) Enfeksiyon ve Salgın Tetkikler Apse 1 (%1.0) 3 (%3.0) Sepsis 3 (%2.9) 8 (%8.0) İdrar yolları enfeksiyonu 0 2 (%2.0) ALTUZAN ROCHE 400 mg/16 ml konsantre infüzyon çözeltisi 6

7 Protrombin zamanında uzama 1 (%1.0) 3 (%3.0) Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları Hipokalemi 3 (%2.9) 5 (%5.0) Sinir Sistemi Bozuklukları Senkop 2 (%1.9) 4 (%4.0) Serebral iskemi 1 (%1.0) 3 (%3.0) Uyku hali 0 2 (%2.0) Solunum, Toraks ve Mediyastinle İlgili Bozukluklar Dispne 2 (%1.9) 7 (%7.0) Hipoksi 0 2 (%2.0) Vasküler Bozukluklar Tromboembolizm (Arteryel)* 5 (%4.8) 9 (%9.0) AVF = rhumab VEGF; 5-FU/LV = 5-florourasil/lökovorin *Bu miyokard enfarktüs, serebrovasküler olay, serebral iskemi ve enfarkt ve diğer arteryel tromboembolizmleri içeren, arteryel kaynaklı tromboembolik olayların birleştirilmiş bir listesini temsil etmektedir. Not: Veriler diferansiyel tedavi süresine göre düzeltilmemiştir. Medyan güvenirlik gözlem süresi Kol 1 için 23 hafta ve Kol 2 için 31 hafta olmuştur. ALTUZAN ROCHE 400 mg/16 ml konsantre infüzyon çözeltisi 7

8 Tablo 4: Çalışma AVF2192g de Randomize Tedavi Sırasındaki Tüm Evrelerdeki (NCI-CTC) Advers Olaylar (Kol 2 de görülme sıklığı Kol 1 e kıyasla %10 yüksek olan olaylar) MedDRA Kol 1 Kol 2 Sistem Organ Sınıfı Advers Olay 5-FU/LV+Plasebo (n=104) 5-FU/LV+AVF (n=100) Toplam 102 (%98.1) 100 (%100) Kardiyak Bozukluklar Hipertansiyon 5 (%4.8) 32 (%32.0) Gastrointestinal Bozukluklar Stomatit 13 (%12.5) 25 (%25.0) Merkezi Bozukluklar ve Uygulama Bölgesi Durumları Halsizlik 63 (%60.6) 76 (%76.0) Non-spesifik ağrı 21 (%20.2) 34 (%34.0) Ateş 11 (%10.6) 24 (%24.0) AVF = rhumab VEGF; 5-FU/LV = 5-florourasil/lökovorin Not: Veriler diferansiyel tedavi süresine göre düzeltilmemiştir. Medyan güvenirlik gözlem süresi Kol 1 için 23 hafta ve Kol 2 için 31 hafta olmuştur. ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki advers etkiler gözlenmiştir ve bunlar potansiyel olarak ALTUZAN tedavisine bağlı olabilirler: Gastrointestinal Perforasyon (Bkz. Uyarılar/Önlemler) ALTUZAN, ciddi gastrointestinal perforasyon vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Metastatik kolon veya rektum kanserli hastalarda yapılan randomize, çift kör ve aktif-kontrollü bir faz III çalışmada (AVF2107g), IFL+ALTUZAN kolunda (Kol 2) altı, 5-FU/LV + ALTUZAN kolunda (Kol 3) bir gastrointestinal perforasyon vakası rapor edilirken IFL+plasebo kolunda (Kol 1) ise sıfır vaka rapor edilmiştir. Bu olgular nedeniyle iki hasta ölmüş, geride kalan beş hasta iyileşmiş, ancak sadece üç hasta ALTUZAN tedavisini tamamlamıştır. Bu vakalar tip ve şiddet açısından, düz abdominal röntgende tedavi olmadan iyileşen gaz görülmesinden abdominal abse ve ölümle sonuçlanan kolon perforasyonuna kadar değişen çeşitlilikler göstermiştir. Bu olgular arasındaki ortak özellikler ya gastrik ülser hastalığı, tümör nekrozu, divertikülit ya da kemoterapiye bağlı kolitten kaynaklanan karın-içi inflamasyondur. Karın-içi inflamatuvar sürecin ve gastrointestinal perforasyonun ALTUZAN ile arasında nedensel bir ilişki kurulamamıştır. Bununla birlikte, karın içi inflamatuvar süreci olan hastaların ALTUZAN ile tedavisi sırasında dikkatli davranılmalıdır. Metastatik kolon veya rektum karsinomlu birinci basamak irinotekan için ideal adaylar olmayan hastalarda gerçekleştirilen randomize, çift-kör, aktif-kontrollü bir faz II çalışmada (çalışma AVF2192g), 5-FU/LV+ALTUZAN kolunda iki gastrointestinal perforasyon vakası gözlenmesine karşılık, 5-FU/LV+plasebo kolunda gastrointestinal perforasyon vakası gözlenmemiştir. Bir vaka ölümle sonlanırken, öteki vaka iyileşmiş ancak olay nedeniyle çalışma tedavisi kesilmiştir. Her iki vakada da perforasyon sigmoid kolon divertikülünde ortaya çıkmıştır. Yara İyileşmesi (Bkz. Uyarılar/Önlemler) ALTUZAN yara iyileşmesini kötü yönde etkileyebileceği için son 28 gün içinde büyük bir ameliyat geçiren hastalar, metastatik kolon ya da rektum karsinomu Faz III çalışmasında (AVF2107g) çalışma dışında bırakılmışlardır. AVF2107g çalışmasında IFL+ALTUZAN kolundaki 173 hasta (Kol 2), ALTUZAN tedavisine başlanmadan gün önce kanserle ilişkili bir operasyon geçirmiştir. Bu hastalarda postoperatif kanama ya da yara iyileşmesi komplikasyonlarında bir risk artışı gözlenmemiştir. ALTUZAN ROCHE 400 mg/16 ml konsantre infüzyon çözeltisi 8

9 IFL + ALTUZAN kolundaki (Kol 2) 40 hasta ALTUZAN alırken büyük bir operasyon geçirmiştir ve bunların dördünde postoperatif kanama ya da yara iyileşmesi komplikasyonları ile uyumlu bir advers etki yaşanmıştır. IFL + plasebo kolundaki (Kol 1) büyük bir operasyon geçirmiş olan 25 hastada ise, benzer komplikasyonlar gözlenmemiştir. AVF2192g çalışmasında, 5-FU/LV+plasebo kolunda (Kol 1) 39 hasta ve 5-FU/LV+ALTUZAN kolunda (Kol 2) 43 hasta çalışma ilacına başlanmasının 28 ile 60 gün öncesinde kanserle-ilişkili bir ameliyat geçirmiştir. Önceden geçirilen bu büyük ameliyat sonrasındaki 60 gün içinde hiçbir hasta Evre3/4 yara iyileşmesi ve kanama komplikasyonu yaşamamıştır. Kol 2 deki 15 hasta ALTUZAN alırken büyük bir ameliyat geçirmiş, bunlardan 3 ü ameliyat sonrasındaki 60 gün içinde Evre 3/4 yara iyileşme veya kanama komplikasyonu yaşamıştır. Kol 1 de yer alan 3 hasta çalışma tedavisi sırasında büyük bir ameliyat geçirmiş ve bu hastalardan hiçbirisi Evre 3/4 yara iyileşme veya kanama komplikasyonu yaşamamıştır. Hipertansiyon (Bkz. Uyarılar/Önlemler) ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda hipertansiyon insidansında bir artış gözlenmiştir. Hipertansiyon genellikle anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, diüretikler ve kalsiyum kanal blokerleri gibi oral anti-hipertansiflerle tedavi edilmiştir. Hipertansiyon, nadiren ALTUZAN tedavisinin bırakılması veya hastaneye yatırılma ile sonuçlanmıştır. Çok nadir, bazıları fetal olan, hipertansif ensefalopati vakaları raporlanmıştır (Bkz. Uyarılar/Önlemler). ALTUZAN a bağlı hipertansiyon riski hastanın bazal özellikleri, altta yatan hastalık ya da eşlik eden tedavi ile ilişkili değildir. AVF2107g çalışmasında, IFL+ALTUZAN alan hastaların (Kol 2) %22.4 ünde, tek başına IFL alan hastaların (Kol 1) ise %8.3 ünde herhangi bir derecede hipertansiyon ortaya çıkmıştır. NCI-CTC Evre 3 hipertansiyon (oral hipertansif tedavi gerektiren), IFL+ALTUZAN alan hastalarda %11.0 iken, tek başına IFL alan hastalarda bu oran %2.3 tür. ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda tedavinin 24. haftasında kan basıncı ortalama değişikliği (bazal değere göre) diyastolik kan basıncı mmhg ve sistolik kan basıncı +5.5 mmhg dir. AVF2192g çalışmasında, 5-FU/LV+ALTUZAN ile tedavi edilen hastaların (Kol 2) %32.0 ında, 5- FU/LV+plasebo ile tedavi edilen hastaların (Kol 1) ise %4.8 inde herhangi bir düzeyde hipertansiyon ortaya çıkmıştır. Evre 3 hipertansiyon Kol 2 deki hastaların %16.0 sında gözlenirken, Kol 1 deki hastaların ise %2.9 unda gözlenmiştir. Tedavinin 24. haftasında başlangıç değerlerine göre ortalama kan basıncı değişikliği ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda diastolik kan basıncı +5.4 mmhg ve sistolik kan basıncı +8.4 mmhg olmuştur. Bu çalışmada hipertansiyon ölüm veya çalışma ilacının kesilmesine neden olmamıştır. Hipertansif kriz (Evre 4) bildirilmemiştir. Proteinüri Çalışma AVF2107g de, tek başına IFL alan hastaların (Kol 1) %21.7 sinde ve IFL+ALTUZAN (Kol 2) alan hastaların %26.5 inde advers etki olarak proteinüri bildirilmiştir. Evre 4 proteinüri görülmemiştir ve evre 2 ile 3 proteinüri insidansları her iki kolda da benzerdir. ALTUZAN ile tedavi edilen tüm hastaların %23.3 ünde advers olay olarak bildirilen proteinüri gözlenmiştir. Proteinüri, klinik bakımdan semptomsuz, geçici ve eser miktarlarda proteinüriden nefrotik sendroma kadar olan farklı şiddetlerde seyretmiş, hastaların büyük bir çoğunluğunda ise Evre 1 proteinüri düzeyinde kalmıştır. ALTUZAN klinik çalışmalarında ortaya çıkan proteinürinin böbrek işlevi bozukluğu ile ilişkili değildir ve ALTUZAN tedavisinin daimi olarak bırakılması nadiren gerekmiştir. AVF2192g çalışmasında 5-FU/LV+ALTUZAN (Kol 2) kullanan hastaların %38.0 i ve 5- FU/LV+plasebo kolundaki (Kol 1) hastaların %19.2 sinde proteinüri bir advers olay olarak bildirilmiştir. Bu advers olayların çoğunluğu Evre 1 olmuştur (%30.0 a karşılık %15.4). Evre 4 proteinüri (nefritik sendrom) görülmemiş ve Kol 2 de yalnızca bir Evre 3 proteinüri bildirilmiştir. Hiçbir proteinüri ölüm veya çalışma ilacının kesilmesine neden olmamıştır. Hipertansiyon hikayesi olan hastalar ALTUZAN ile tedavi edildiklerinde proteinüri gelişimi riski artmış olabilir. Evre 1 proteinürinin ALTUZAN dozu ile ilişkili olduğunu düşündüren bulgular mevcuttur. ALTUZAN tedavisine başlamadan önce ve tedavi süresince idrar analizi çubukları ile proteinürinin takip edilmesi önerilmektedir. Evre 4 proteinüri (nefrotik sendrom) geliştiren hastalarda ALTUZAN kullanımı bırakılmalıdır. Kanama Genel olarak, ALTUZAN ile tedavi edilen hastaların tamamının %4 ünde NCI-CTC Evre 3 ve 4 kanama olguları gözlenmiştir. Çalışma AVF2107g de, IFL+ALTUZAN kolu (%3.1) ve IFL+plasebo kolunda (%2.5) gözlenen Evre 3 ve 4 kanama olgularının insidanslarında anlamlı bir fark bulunmamıştır. ALTUZAN ROCHE 400 mg/16 ml konsantre infüzyon çözeltisi 9

10 AVF2192g çalışmasında da benzer bir gözlem kaydedilmiştir; Evre 3 ve 4 kanama olaylarının genel görülme sıklığı 5-FU/LV+ALTUZAN kolunda %5.0 ve 5-FU/LV+plasebo kolunda %2.9 olmuştur. ALTUZAN klinik çalışmalarında gözlenmiş olan kanama olguları, ağırlıklı olarak, tümöre bağlı kanamalar (Aşağıya bakınız) ve küçük mukokutanöz kanamalardır. Tümör ile ilişkili kanamalar faz I ve faz II ALTUZAN çalışmalarında gözlenmiştir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanserli ALTUZAN alan hastalarda, 4 ü ölümcül olmak üzere altı önemli vaka gözlenmiştir. Bu olaylar aniden ortaya çıkmış ve skuamöz hücre histolojisi ve/veya büyük kan damarlarına yakın göğüs merkezinde lokalize tümörü olan hastalarda çok miktarda veya yaygın hemoptizi olarak kendini göstermiştir. Bu vakaların beşinde, bu kanamalardan önce tümör kavitasyonu ve/veya nekrozu oluşmuştur. Tümörle ilgili kanamalar nadiren, gizli santral sinir sistemi (SSS) metastazlı hepatoması olan bir hastadaki santral sinir sistemi kanaması ve nekroze bir uyluk sarkomundan sürekli kan sızması gibi başka tümör tiplerinde ya da bölgelerde görülmüştür. Çalışma AVF2107g de, IFL+ALTUZAN kolunda (Kol 2) beş kanama vakası (üç rektal kanama, bir gastrointestinal kanama ve bir melena) tümöre bağlı kanama olarak değerlendirilmiştir. Bu çalışmada ALTUZAN in eklenmesi Evre 3 ya da 4 tipi kanamaların şiddeti veya insidansında kayda değer bir artışa neden olmamıştır. Çalışma AVF2192g de, 5-FU/LV+ALTUZAN kolundaki (Kol 2) üç hasta tümörle ilişkili olarak değerlendirilen Evre 3 ve 4 gastrointestinal kanama geçirmiştir. Yapılan tüm klinik ALTUZAN çalışmalarında, ALTUZAN ile tedavi edilen hastaların %20-40 ında mukokutanöz kanama görülmüştür. Bu kanamalar çoğunluğu 5 dakikadan daha az süren ve herhangi bir tedaviye gerek kalmadan kendiliğinden duran, NCI-CTC Evre 1 burun kanamalarıdır ve ALTUZAN tedavi rejiminde değişiklik yapılmasını gerektirmemiştir. Çalışma AVF2107g da, IFL ALTUZAN (Kol 2) alan hastaların %35.3 ünde burun kanaması bildirilirken tek başına IFL kullanan hastalarda bu oran %10.2 dir (Kol 1). Çalışma AVF2192g de, 5-FU/LV+ALTUZAN kolu (Kol 2) uygulanan hastaların %22.0 ına karşılık, 5-FU/LV+plasebo (Kol 1) uygulanan hastaların %16.3 ünde burun kanaması (tümü Evre 1) gözlenmiştir. Ayrıca, daha seyrek olarak diş eti ya da vajinal kanamalar gibi farklı bölgelerdeki küçük mukokutanöz kanamalarla da karşılaşılmıştır. Tromboemboli Çalışma AVF2107g de, IFL + plasebo (Kol 1) alan hastaların %16.2 sinde, IFL + ALTUZAN (Kol 2) alan hastaların ise %19.4 ünde tromboembolik olgular yaşanmıştır. Çalışma AVF2192g de, genel olarak tromboembolik olay görülme sıklığı 5-FU/LV+ALTUZAN kolunda (Kol 2) %18.0, 5-FU/LV+plasebo kolunda (Kol 1) %18.3 olmuştur. Arteryel Tromboemboli Çalışma AVF2107g de, serebrovasküler olaylar, miyokard enfarktüsü, geçici iskemik ataklar ve diğer arteryel tromboembolik olayları içeren arteryel tromboembolik olay görülme sıklığı IFL+ALTUZAN verilen hastalarda (%3.3) IFL+plasebo verilen hastalara (%1.3) kıyasla daha yüksek olmuştur. Çalışma AVF2192g de de arteryel tromboembolik olay görülme sıklığının 5-FU/LV+ALTUZAN kolunda (%10) 5-FU/LV+plasebo koluna (%4.8) kıyasla daha yüksek olduğu bildirilmiştir. AVF2107g ve AVF2192g çalışmalarını da içeren beş randomize çalışmada (n=1745) serebrovasküler olaylar, miyokard enfarktüsü, geçici iskemik ataklar ve diğer arteryel tromboembolik olayları içeren arteryel tromboembolik olaylar kemoterapi ile kombine olarak ALTUZAN tedavisi görmekte olan hastaların %3.8 inde (37/963) ortaya çıkarken, yalnız kemoterapi uygulanan hastaların %1.7 sinde (13/782) gözlenmiştir. ALTUZAN artı kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda, arteryel tromboembolik olaylar hastaların %0.8 inde (8/963) ölüme neden olmuştur. Yalnızca kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda, tromboembolik olaylara bağlı ölüm hastaların %0.5 inde (4/782) bildirilmiştir. Serebrovasküler olaylar (geçici iskemik olaylar dahil) kemoterapi ile kombine olarak ALTUZAN ile tedavi edilen hastaların %2.3 ünde ve yalnız kemoterapi ile tedavi edilen hastaların %0.5 inde ortaya çıkmıştır. Miyokard enfarktüsü kemoterapi ile kombine olarak ALTUZAN ile tedavi edilen hastaların %1.4 ünde ortaya çıkarken, yalnızca kemoterapi ile tedavi edilen hastaların %0.7 sinde gözlenmiştir. Venöz Tromboemboli Çalışma AVF2107g de, derin venöz tromboz, pulmoner emboli ve tromboflebiti içeren venöz tromboembolik olaylar IFL+plasebo (Kol 1) verilen hastaların %15.2 sinde ve IFL+ALTUZAN (Kol 2) verilen hastaların %16.6 sında ortaya çıkmıştır. Bu olayların hastadaki mevcut kansere, ALTUZAN ROCHE 400 mg/16 ml konsantre infüzyon çözeltisi 10

11 aldıkları sitotoksik kemoterapiye, ALTUZAN a veya diğer risk faktörlerine bağlı olup olmadıkları belirlenememiştir. Çalışma AVF2192g de, venöz tromboembolik olay görülme sıklığı 5-FU/LV+ALTUZAN kolunda kontrol grubuna kıyasla daha düşük olmuştur (%9.0 a karşılık %13.5). Konjestif Kalp Yetmezliği Bir faz III, metastatik meme kanseri kontrollü klinik çalışmasında ALTUZAN ile tedavi edilen grupta 7 (%3) konjestif kalp yetmezliği (KKY) bildirilirken, kontrol grubunda sadece 2 vaka (%1) ile karşılaşılmıştır. Bu olguların şiddetleri, semptomsuz sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu azalmasından, hastaneye yatırılmayı ve tedaviyi gerektiren semptomatik KKY ye kadar değişmektedir. ALTUZAN ile tedavi edilen tüm hastalar daha önce antrasiklinler (doksorubisin kümülatif dozu mg/m2 aralığında) ile tedavi edilmiştir. Ayrıca, bu hastaların çoğu önceden sol göğüs duvarına radyasyon terapisi almıştır. Bu hastaların çoğunluğu uygun bir tedavi sonrasında iyileşmiş semptomlar ve/veya sol ventrikül işlevleri göstermişlerdir. ALTUZAN tedavisinin başlangıç aşamasında önceden varolan NYHA II-IV KKY si bulunan hastalar klinik çalışmaların dışında bırakıldıkları için bu hastalar hakkında bir bilgi mevcut değildir. Tedaviye başlamadan önceden maruz kalınan antrasiklin ve/veya göğüs duvarına uygulanan radyasyon KKY gelişimi için muhtemel risk faktörleri olabilirler. Bu risk faktörlerini taşıyan hastalarda ALTUZAN tedavisinin başlatılması öncesinde dikkatli olunmalıdır. Metastatik kolon ya da rektum kanseri olan hastalarda, AVF2192g çalışması dahil olmak üzere, ALTUZAN tedavisi ile KKY riskinde belirgin bir artış gözlenmemiştir. Yaşlı Hastalar Beş randomize klinik çalışmada, ALTUZAN ile tedavi edilen < 65 yaşında olanlarla karşılaştırıldığında > 65 yaşında olanlar serebrovasküler olaylar, geçici iskemik ataklar ve miyokard enfarktüsünü de içeren artmış bir arteryel tromboembolik olay gelişme riski ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel uyarılar ve özel kullanım tedbirleri ve bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler tromboemboli başlığı altında). ALTUZAN ile tedavi edilen 65 yaşındakilerle karşılaştırıldığında, ALTUZAN ile tedavi edilen metastatik kolon veya rektum kanserli yaşlı hastalarda (> 65 yaş) gastrointestinal perforasyon, yara iyileşmesi komplikasyonları, hipertansiyon, proteinüri ve kanamayı içeren diğer ALTUZAN-ilişkili olayların görülme sıklığında bir artış gözlenmemiştir. AVF2192g çalışmasında, Altuzan ile tedavi edilen yaşlı hastalarda KKY sıklığında belirgin bir artış gözlenmemiştir. Çalışma AVF2107G de, IFL+ALTUZAN alan 392 hastanın 114 ü 65 yaşın üzerindedir. 65 yaşında olanlarla karşılaştırıldığında, >65 yaşında olanlarda sadece Evre 3/4 lökopeni görülme sıklığı %5 fark göstermiştir. Laboratuvar Anormallikleri Azalmış nötrofil ve lökosit sayısı ve idrarda protein bulunması ALTUZAN kullanımı ile ilişkilendirilebilirler. Tüm klinik çalışmalarda ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda, nötrofil ve lökosit sayılarındaki düşüşler en sık gözlenen evre 3 ve 4 laboratuvar anormallikleridir. ALTUZAN ile kemoterapi ile birlikte veya kemoterapisiz tedavi edilen hastaların %5 inde görülen Evre 3 ve 4 laboratuvar anormallikleri, bütün çalışmalarda, azalmış nötrofil ve lökosit sayıları, idrarda protein mevcudiyeti, düşük kan potasyum ve fosfor seviyeleri, artmış kan glukozu ve alkalen fosfataz seviyeleridir. IFL + ALTUZAN kolu (Kol 2) ve IFL + Plasebo kolu (Kol 1) arasındaki insidans farklılığının %2 den daha yüksek veya %2 ye eşit olduğu metastatik kolon ya da rektum kanseri faz III klinik çalışmasında (AVF2107g) hastalarda gözlenmiş olan Evre 3 ve 4 laboratuvar anormallikleri Tablo 3 de gösterilmiştir: Tablo 5 Çalışma AVF2107g de saptanan Evre 3 ve 4 Laboratuvar Anormallikleri (Kol 2 deki insidansı %2 olan olgular): Kol 1 ve 2 de tedavi edilen hastalar Laboratuvar Testleri Kol 1 IFL+Plasebo (n=296) Kol 2 IFL+ALTUZAN (n=271) Nötrofil sayısında azalma Toplam 40 (%14) 56 (%21) Evre 4 6 (%2) 8 (%3) Evre 3 34 (%12) 48 (%18) Lökosit sayısında azalma ALTUZAN ROCHE 400 mg/16 ml konsantre infüzyon çözeltisi 11

12 Toplam 19 (%6) 24 (%9) Evre 4 1 (0%.3) 0 Evre 3 18 (%6) 24 (%9) AVF2192g çalışmasında, 5-FU/LV+ALTUZAN kolunda (Kol 2) 5-FU/LV+plasebo koluna (Kol1) kıyasla %2 görülme sıklığı ile ortaya çıkan laboratuvar anormallikleri artmış kan şekeri, azalmış hemoglobin, trombositopeni, azalmış kan sodyumu, artmış ve aynı zamanda azalmış kan potasyumu ve protrombin zamanında uzamayı içermiştir. Bununla beraber bu laboratuvar anormalliklerinin toplam sayısı düşük olup, ALTUZAN tedavisi sırasında bu laboratuvar anormalliklerinin gelişme riski ile ilgili bir çıkarımda bulunulamaz. Pazarlama Sonrası Deneyim Pazarlama sonrası deneyim olarak nazal septum perforasyonu görüldüğüne dair bildirimler olmuştur. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İlaç Etkileşmeleri Çalışma AVF2107g de, IFL yi (Irinotekan/5-Florourasil/Lökovorin) tek başına alan hastalardaki ve ALTUZAN ile kombine olarak alan hastalardaki irinotekan konsantrasyonları benzer olmuştur. Bir grup hastada (yani her bir tedavi kolunda yaklaşık 30 hastada) irinotekan ın aktif metaboliti SN38 in konsantrasyonları analiz edilmiştir. SN38 konsantrasyonları IFL ve ALTUZAN kombinasyonu alan hastalarda tek başına IFL alanlar ile karşılaştırıldığında %33 daha yüksek bulunmuştur. Hastalar arası yüksek değişkenlik ve örnek sayısının sınırlılığı nedeniyle SN38 düzeylerinde gözlenen artışın ALTUZAN a bağlı olup, olmadığı kesinlik kazanmamıştır. Bu hastalarda ishal ve lökopeni advers etkilerinde (irinotekan ın bilinen aşırı ilaç reaksiyonlarında) küçük bir artış vardır ve ayrıca IFL+ ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda irinotekan ile ilgili daha fazla doz azaltılması rapor edilmiştir. ALTUZAN ve irinotekan kombinasyon tedavisi sırasında şiddetli ishal, lökopeni ya da nötropeni gelişen hastalarda irinotekan prospektüsünde de belirtildiği şekilde irinotekan doz modifikasyonuna gidilmelidir. Başka antineoplastik ajanlar ile formal ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, mevcut veriler bevasizumabın, 5-florourasil, karboplatin, paklitaksel ve doksorubisinin farmakokinetiklerini etkilemediğini düşündürmektedirler. Kullanım Şekli ve Dozu ALTUZAN uzman bir sağlık görevlisi tarafından ve aseptik teknikler kullanılarak hazırlanmalıdır. 5 mg/kg vücut ağırlığı dozuna eşit miktarda ALTUZAN hacmi çekilir ve toplam hacmi 100 ml steril, pirojensiz %0.9 sodyum klorür içinde seyreltilir. Daha fazla bilgi için (Bkz. Saklama koşulu,kullanım, uygulama ve imha etme bilgileri). ALTUZAN ile polivinil klorür ya da poliolefin torbalar arasında bir geçimsizlik gözlenmemiştir. ALTUZAN enfüzyonları dekstroz ya da glukoz çözeltileriyle uygulanmamalı ya da bunlarla karıştırılmamalıdır (Bkz. Geçimsizlikleri). İntravenöz enjeksiyon veya bolus olarak uygulamayınız. Başlangıç ALTUZAN dozu intravenöz enfüzyon halinde 90 dakikanın üzerinde bir zaman periyodunda verilmelidir. İlk enfüzyon iyi tolere edildiği takdirde ikinci enfüzyon 60 dakikalık süre boyunca uygulanabilir. 60 dakikalık enfüzyon da iyi tolere edildiği takdirde sonraki bütün enfüzyonlar 30 dakikalık süre boyunca verilebilirler. Standart Dozaj Önerilen ALTUZAN dozu, her 14 günde bir intravenöz enfüzyon şeklinde verilen 5 mg/kg vücut ağırlığı dozudur. Özel Doz Bilgileri Çocuklar ve ergenlik çağındakiler: ALTUZAN ın çocuklardaki ve ergenlik çağındakilerdeki güvenilirliği ve etkinliği incelenmemiştir. Böbrek bozuklukları: ALTUZAN ın böbrek bozukluğu olan hastalardaki güvenilirliği ve etkinliği incelenmemiştir. Karaciğer bozuklukları: ALTUZAN ın karaciğer bozukluğu olan hastalar üzerindeki güvenilirliği ve etkinliği incelenmemiştir. Doz Aşımı İnsanlarda test edilmiş olan en yüksek dozun (20 mg/kg vücut ağırlığı, intravenöz) birkaç hastada görülen şiddetli migren ile ilgisi olmuştur. Saklama Koşulu Flakonları, 2-8 C de buzdolabında saklayınız. Flakonları ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız. DONDURMAYIN. ÇALKALAMAYIN. ALTUZAN ROCHE 400 mg/16 ml konsantre infüzyon çözeltisi 12

13 Hazırlandıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Kullanım, Uygulama ve İmha Etme Bilgileri ALTUZAN uzman bir sağlık görevlisi tarafından ve aseptik teknikler kullanılarak hazırlanmalıdır. 5 mg/kg vücut ağırlığı dozuna eşit miktarda ALTUZAN hacmi çekilir ve toplam hacmi 100 ml olan steril, pirojensiz %0.9 sodyum klorür içinde seyreltilir. Flakonun içinde kalan kullanılmamış kısmı, ürün koruyucu içermediği için atınız. Parenteral ilaç ürünleri uygulanmadan önce partikül ve renk değişikliği bakımından gözle kontrol edilmelidirler. Geçimsizlikleri ALTUZAN ile polivinil klorür ya da poliolefin torbaları arasında bir geçimsizlik gözlenmemiştir. ALTUZAN, %5 dekstroz çözeltisi ile seyreltildiğinde konsantrasyona bağlı degradasyon profili gözlenmiştir. Ticari Şekli ALTUZAN ROCHE 400 mg / 16 ml konsantre infüzyon çözeltisi, 1 flakon Diğer Ticari Şekli ALTUZAN ROCHE 100 mg / 4 ml konsantre infüzyon çözeltisi, 1 flakon Ruhsat Sahibinin İsim ve Adresi Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi, Maslak, İstanbul Üretim Yeri İsim ve Adresi F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, İsviçre lisansı ile Genentech Inc., Güney SanFransisko, ABD Ruhsat Tarihi ve Numarası: /94 Reçete ile satılır. Onay Tarihi: ALTUZAN ROCHE 400 mg/16 ml konsantre infüzyon çözeltisi 13