REKTUMDA JELLEŞEN SIVI SUPOZİTUVAR ŞEKİLLERİ ÜZERİNDE ÇALIŞMALAR

Transkript

1 T.C. EGE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ REKTUMDA JELLEŞEN SIVI SUPOZİTUVAR ŞEKİLLERİ ÜZERİNDE ÇALIŞMALAR FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI PROGRAMI YÜKSEK LİSANS TEZİ Eczacı: ANİTA KARDHİQİ İZMİR-2007

2 2

3 T.C. EGE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ REKTUMDA JELLEŞEN SIVI SUPOZİTUVAR ŞEKİLLERİ ÜZERİNDE ÇALIŞMALAR FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI PROGRAMI YÜKSEK LİSANS TEZİ Eczacı: Anita KARDHİQİ DANIŞMAN Yrd. Doç. Işık (SARIGÜLLÜ) ÖZGÜNEY İZMİR-2007

4 DEĞERLENDİRME KURULU ÜYELERİ (Adı Soyadı) (İmza) Başkan : Yrd. Doç. Işık (SARIGÜLLÜ) ÖZGÜNEY... (Danışman)... Üye : Prof. Dr. Gökhan ERTAN Üye : Doç. Dr. Makbule AŞIKOĞLU Yüksek Lisans Tezinin kabul edildiği tarih:...

5 ÖNSÖZ Yüksek lisans eğitimim süresince engin bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım danışmanım, Sayın hocam Yard. Doç. Dr. Işık ÖZGÜNEY e gösterdiği ilgi ve katkılarından dolayı teşekkürlerimi sunarım. E.Ü. Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalın da, çalışmam süresince sağladığı imkan ve yardımlarından dolayı Anabilim Dalı Başkanı hocam Sayın Prof. Dr. Tamer GÜNERİ ye teşekkür ederim. Ayrıca hocam Sayın Prof. Dr. Gökhan ERTAN a da yardımlarından dolayı sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Çalışmalarım esnasında, Texture Analyzer aletinin kullanımı dolayısıyle yapmış oldukları yardımlardan dolayı hocam Sayın Doç. Dr. Esra Baloğlu na ve Dr. Sinem Karavana ya çok teşekkür ederim. Tez yazımı süresince bilgisayar konusunda yaptığı yardımlarından dolayı hocam Sayın Dr. Mehmet Ali Ege ye teşekkür ederim. Çalışmalarım sırasında benden yardım ve ilgilerini esirgemeyen tez döneminde büyük destek gördüğüm arkadaşım Uzm. Ecz. Leyla BEBA ya ve tüm arkadaşlarıma en içten teşekkürlerimi sunarım. Hayatım boyunca verdikleri sonsuz destek ve içten sevgileri sayesinde bu günlere geldiğim sevgili babam Müslüm KARDHİQİ YE, annem Anuşe KARDHİQİ YE, abim Mariglen KARDHİQİ ye ve nişanlım Adrian GURA ya sonsuz teşekkür ve şükranlarımı sunarım. V

6 İÇİNDEKİLER DEĞERLENDİRME KURULU ÜYELERİ...IV ÖNSÖZ... V İÇİNDEKİLER...VI TABLOLAR DİZİNİ...XI ŞEKİLLER DİZİNİ...XIII KISALTMALAR DİZİNİ... XV GİRİŞ VE AMAÇ... 1 I.TEORİK BÖLÜM... 2 I.1. Supozituvar... 2 I.1.1.Tanımı (43, 45, 46, 59, 60, 96)... 2 I.1.2. Tarihçesi (46, 96)... 2 I.1.3.Kullanım amaçları (55, 120)... 4 I.1.4. Sıvağlar (43, 96)... 5 I.1.5. Supozituvar sıvağlarının sınıflandırılması (45, 46, 59)... 6 I Yağlı sıvağlar (Lipofilik sıvağlar)... 7 I Tabii katı yağlar... 7 I Hidrojenlendirilmiş yağ tipi sıvağlar (43)... 7 I Sentetik ve yarı sentetik sıvağlar... 8 I Suda dağılan sıvağlar (Emülsiyon yapabilen sıvağlar) (45, 46, 96) I Suda çözünen sıvağlar (Hidrofilik sıvağlar) I.1.6. Supozituvarların hazırlanması (43, 96) I El ile yuvarlama yöntemi (Soğukta hazırlama yöntemi) I Eriterek kalıba dökme yöntemi (Sıcakta hazırlama yöntemi) I Basınçla şekillendirme yöntemi I.1.7. Supozituvarların ambalajlanması ve saklanması (43, 96) I.1.8. Supozituvarlarda yapılan kontroller (43, 111, 116) I.1.9. Supozituvarlardan ilaç salım hızı tayin yöntemleri I In vitro yöntemler (96) I In vivo yöntemler I.2.Rektal Absorbsiyon ( 43, 96) I.2.1. Rektuma ait faktörler I Rektumun anotomik yapısı ve fizyolojik özellikleri (1, 11, 44, 64, 96) I Rektal sıvıya ait faktörler I.2.2. Etken maddeye ait faktörler VI

7 I Etken maddenin çözünürlüğünün etkisi I Etken maddenin iyonizasyon katsayısı (pka) değerinin etkisi (90) I Etken maddenin yağ/su dağılım katsayısının etkisi (63, 90) I Etken maddenin partikül büyüklüğünün etkisi (34) I Etken maddenin konsantrasyonunun etkisi (109) I.2.3. Sıvağa ait faktörler I Sıvağın tipi ve bileşimi I Sıvağın erime davranışı I Sıvağın yayılma özelliği ve viskozitesinin etkisi I Sıvağın kısmi ester içeriği (Hidroksil sayısı) I Yüzey aktif ve bazı yardımcı maddelerin etkisi I.3. Değiştirilmiş salım sistemleri (50) I.4. Sürekli Etki I.4.1. Sürekli etkili preparatların avantajları (34, 58, 85, 50) I.4.2. Sürekli etkili preparatların dezavantajları (34, 50) I.4.3. Sürekli salım sağlayan dozaj şekillerinin formülasyonunu etkileyen etken madde özellikleri I İlacın fizikokimyasal özellikleri I Biyolojik özellikler I.4.4. Sürekli salım elde etmek amacıyla kullanılan rektal sistemler I Matriks tipi rektal dozaj şekilleri (1) I Etken maddenin mikrokapsül veya granüle haline getirildiği sistemler (1, 90) I Ozmotik sistemler (1) I Jel oluşturan sistemler I Jel halinde uygulanan sistemler (1) I Sıcaklığa duyarlı olarak rektumda jelleşen sıvı supozituvar şeklindeki sistemler (1) I Sıcaklığa duyarlı olarak rektumda jelleşen sıvı supozituvar şeklindeki sistemlerin avantajları (69, 123, 124, 125) I.4.5. Rektumda jel oluşturan sıvı supozituvarların hazırlanmasında kullanılan polimerler hakkında bilgiler Poloxamer (99) I Polaxamer 407 (101) I Polaxamer 188 (102) I.4.6. Rektumda jel oluşturan sıvı supozituvarlara biyoadezif özellik kazandırmak amacıyla kullanılan polimerler I Hidroksipropilmetilselüloz ( HPMC) (96, 116) VII

8 I Karboksimetilselüloz (CMC) (53, 96, 116) I Polivinilpirolidon (PVP) (96) I Karbopol (52, 96, 116) I.5. Ketoprofen I.5.1. Fiziksel ve kimyasal özellikleri (16, 20, 76, 77, 96) I.5.2. Farmakolojik özellikleri (76,90) I.5.3. Farmakokinetiği ve metabolizması (34, 90, 96) I.5.4. Ketoprofenin kullanılmaması gereken durumlar I.5.5. Etkileşimleri I.5.6. Türkiye ve dünyadaki preparatları (76) I Türkiye deki preparatlar I Dünyadaki preparatlar II.DENEYSEL BÖLÜM II.1. Gereç ve Yöntem II.1.1. Gereç II Kullanılan kimyasal maddeler II Kullanılan aletler II Kullanılan çözeltiler II.1.2. Yöntem II Kimyasal ve fizikokimyasal incelemeler II Ketoprofenin standartizasyonu ve saflık kontrolleri II Ultraviyole (UV) spektrumu II İnfrared (IR) spektrumu II Erime derecesi tayini II Partikül büyüklüğü tayini II Etken madde miktar tayini I Etken maddenin ph 7.2 fosfat tamponunda standart eğrisinin çizimi II Etken maddenin ph 7.2 fosfat tamponu içinde 37 C deki çözünürlük profilinin tayini II Etken maddenin ph 7.2 fosfat tamponu içindeki stabilitesinin incelenmesi II Formülasyon çalışmaları II Ön formülasyon çalışmaları II Supozituvarın hazırlanması II Sıvı supozituvarın hazırlanması II Biyoadezif polimer içeren sıvı supozituvarın hazırlanması II Konvensiyonel supozituvarların hazırlanması VIII

9 II Hazırlanan supozituvarlar üzerinde yapılan kontroller II Jelleşme sıcaklığının ölçülmesi II Hazırlanan sıvı supozituvarların mekanik özelliklerinin tayini II Sıcaklığa bağlı olarak jelleşen sıvı supozituvarların sertliğinin ölçülmesi II Sıcaklığa bağlı olarak jelleşen sıvı supozituvarların sıkıştıralabilirliği II Sıcaklığa bağlı olarak jelleşen sıvı supozituvarların adezifliği II Sıcaklığa bağlı olarak jelleşen sıvı supozituvarların kohezifliği II Sıcaklığa bağlı olarak jelleşen sıvı supozituvarların elastikiyeti II Viskozitenin ölçülmesi II Sıvı suppozituvar lokalizasyonunun in vivo olarak tespit edilmesi II İn vitro salım hızı tayinleri II Sıvı supozituvarların in vitro salım hızı tayinleri II Konvensiyonel supozituvarların in vitro salım hızı tayini II Kinetik değerlendirmeler II Salım mekanizmasının Peppas ın Semi-Ampirik Eşitliğine göre belirlenmesi III.BULGULAR III.1. Ketoprofenin Standardizasyonu ve Saflık Kontrollerine Ait Bulgular III.1.1.Ultraviyole (UV) analizine ait bulgular III.1.2. İnfrared (IR) analizine ait bulglar III.1.3.Ketoprofenin erime derecesinin tayinine ait bulgular III.1.4. Ketoprofenin partikül büyüklüğünün tayinine ait bulgular III.1.5. Ketoprofenin miktar tayinine ait bulgular III.1.6. Ketoprofenin ph 7.2 fosfat tamponundaki standart eğrisinin çizimine ait bulgular III.1.7. Ketoprofenin ph 7.2 fosfat tamponu içindeki çözünürlük profilinin tayinine ait bulgular III.1.8. Ketoprofenin ph 7.2 fosfat tamponu içindeki stabilitesine ait bulgular III.2. Formülasyon Çalışmaları Bulguları III.2.1. Ön formülasyon çalışmaları bulguları III.2.2. Supozituvar hazırlanması III Sıvı supozituvarların hazırlanması III Konvensiyonel supozituvar formülasyonları III.2.3.Hazırlanan supozituvarlar üzerinde yapılan kontrollere ait bulgular III Jelleşme sıcaklığına ait bulgular IX

10 III Hazırlanan sıvı supozituvarların mekanik özelliklerinin tayinine ait bugular III Sıvı supozituvarların oda sıcaklığı ve 37ºC deki viskozitesine ait bulgular88 III Ketoprofenin in vitro salım hızına ait bulgular III Hazırlanan sıvı supozituvarların in vitro salım hızı çalışmalarına ait bulgular III Hazırlanan konvansiyonel supozituvarların in vitro salım hızı çalışmalarına ait bulgular III.2.4. Sıvı suppozituvar lokalizasyonunun in vivo olarak tespit edilmesi ne ait bulgular III.2.5. Kinetik Değerlendirmeleri III.2.6. Salım Mekanizmasının Peppas ın Semi-Ampirik Eşitliğine Göre Belirlenmesine Ait Bulgular IV.TARTIŞMA VE SONUÇ SONUÇ ÖZET SUMMERY KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ X

11 TABLOLAR DİZİNİ Tablo 1. En çok kullanılan witepsol grubu sıvağlar ve genel özellikleri... 9 Tablo 2. Sanayide en çok kullanılan Massa Estarinum çeşitlerine ait özellikler Tablo 3. Polietilen Glikol (PEG) çeşitlerinin fizikokimyasal özellikleri Tablo yılından beri yapılan, poloxamer içeren sıcaklığa duyarlı çözeltilerin ilaç salım uygulamalarındaki bazı örnekleri (99) Tablo 5. Karbopolun bazı çeşitlerin ürün isimleri (52) Tablo 6. Ketoprofenin elek analizi ile elde edilmiş partikül büyüklüğü dağılımı sonuçları Tablo 7. Etken maddenin miktar tayini sonuçları (n=3) Tablo 8. Ketoprofenin ph 7.2 tamponda çizilmis kalibrasyon eğrisine ait uyum yetmezligi tablosu Tablo 9. Farklı % oranlarında P407/P188 karışımlarıyla etken madde içermeksizin ve % 2.5 oranında ketoprofen içerecek şekilde hazırlanan sıvı supozituvar ön formülasyonlarının jelleşme sıcaklıkları (n=3) Tablo 10. Sıvı supozituvar formülasyonları Tablo 11. Konvensiyonel supozituvar formülü Tablo 12. % 6/20 P407/P188 ile hazırlanmış % 2.5 oranında ketoprofen ve farklı konsantrasyonlarda değişik biyoadezif polimerler içeren sıvı supozituvarların jelleşme sıcaklıkları (n=3) Tablo 13. % 4/20 P407/P188 ile hazırlanmış % 2.5 oranında ketoprofen ve farklı konsantrasyonlarda değişik biyoadezif polimerler içeren sıvı supozituvarların jelleşme sıcaklıkları (n=3) Tablo 14. Hazırlanan sıvı supozituvarların mekanik özelliklerine ait bulgular (n=3) Tablo 15. Sıvı supozituvarların formülasyonlarının oda sıcaklığındaki viskozite değerleri. (n=3) Tablo 16. Sıvı supozituvarların formülasyonlarının 37ºC deki viskozite değerleri. (n=3)...90 Tablo 17. Karbopol içermeyen ve Karbopol nun farklı konsatrasyonlarıyla hazırlanan sıvı supozituvarlardan zamana karşı salınan kümülatif etken madde yüzdeleri (n=3) Tablo 18. HPMC içermeyen ve HPMC nin farklı konsatrasyonlarıyla hazırlanan sıvı supozituvarlardan zamana karşı salınan kümülatif etken madde yüzdeleri (n=3) Tablo 19. CMC içermeyen ve CMC nin farklı konsatrasyonlarıyla hazırlanan sıvı supozituvarlardan zamana karşı salınan kümülatif etken madde yüzdeleri (n=3) Tablo 20. PVP içermeyen ve PVP nin farklı konsatrasyonlarıyla hazırlanan sıvı supozituvarlardan zamana karşı salınan kümülatif etken madde yüzdeleri (n=3) XI

12 Tablo 21. Ketoprofenin konvensiyonel supozituvarlardan zamana karşı salınan kümülatif etken madde yüzdeleri (n=3) Tablo 22. Sıvı supozituvar formulasyonlarının kinetik değerlendirme sonuçları Tablo 23. Sıvı supozituvarlar için log(m t /M)=logk+n log(t) eşitliğinden elde edilen değerler XII

13 ŞEKİLLER DİZİNİ Şekil 1. Supozituvarlarda etken maddenin in vitro salım hızı tayin yöntemleri Şekil 2. Kalın bağırsağı (kolon) oluşturan kısımlar (95) Şekil 3. Rektum ve kalın bağırsağın kan dolaşımı ve venleri (95) Şekil 4. Çeşitli dozaj şekillerinin plazma konsantrasyonu-zaman grafikleri (a. Hemen salım, b. Geciktirilmiş salım, c. Tekrarlanan etki, d. Uzatılmış salım, e. Sürekli salım, f. Kontrollü salım) (50) Şekil 5. Poloxamerin açık kimyasal formülü Şekil 6. Ketoprofen Şekil 7. Texture analiz cihazı Şekil 8. Jellerin sertliğine ait kuvvet-zaman eğrisi Şekil 9. Jellerin sıkıştırabilirliğine ait kuvvet-zaman eğrisi Şekil 10. Jellerin adezifliğine ait kuvvet-zaman eğrisi Şekil 11. Jellerin kohezifliğine ait kuvvet-zaman eğrisi Şekil 12. Jellerin elastikiyetine ait kuvvet-zaman eğrisi Şekil 13. Ketoprofenin UV spektrumu Şekil 14. Ketoprofenin IR spektrumu Şekil 15. Ketoprofenin standart eğrisi Şekil 16. Ketoprofenin zamana karşı çözünürlük profili Şekil 17. F ve F1 formulasyonlarına ait kuvvet-zaman eğrisi Şekil 18. F2, F3, F4 ve F5 formulasyonlarına ait kuvvet-zaman eğrileri Şekil 19. F7, F8, F9 ve F10 formulasyonlarına ait kuvvet-zaman eğrileri Şekil 20. F12, F13, F14 ve F15 formulasyonlarına ait kuvvet-zaman eğrileri Şekil 21. F17, F18, F19 ve F20 formulasyonlarına ait kuvvet-zaman eğrileri Şekil 22. Biyoadezif polimer konsantrasyonunun sıvı supozituvarların sertliği üzerindeki etkisi Şekil 23. Ketoprofen ve farklı bioadezif polimerlerin konsantrasyonunun %4/%20 P407/P188 karışımlarıyla hazırlanan sıvı supozituvarların jel sertliği üzerine etkileri Şekil 24. Biyoadezif polimerlerin farklı konsantrasyonlarının oda sıcaklığındaki sıvı supozituvarların viskozitesi üzerine etkileri Şekil 25. Biyoadezif polimerlerin farklı konsantrasyonlarının 37ºC deki jelleşmiş sıvı supozituvarların viskozitesi üzerine etkileri Şekil 26. Karbopol içermeyen ve karbopolün farklı konsantrasyonlarıyla hazırlanan sıvı supozituvarların in vitro salım profilleri XIII

14 Şekil 27. HPMC içermeyen ve HPMC nin farklı konsantrasyonlarıyla hazırlanan sıvı supozituvarların in vitro salım profilleri Şekil 28. CMC içermeyen ve CMC nin farklı konsantrasyonlarıyla hazırlanan sıvı supozituvarların in vitro salım profilleri Şekil 29. PVP içermeyen ve PVP nin farklı konsantrasyonlarıyla hazırlanan sıvı supozituvarların in vitro salım profilleri Şekil 30. Ketoprofenin konvansiyonel supozituvardan in vitro salım profili Şekil 31. In vivo olarak sıvı supozituvarların tespit edilmesi ile ilgili çalışmaların aşamaları Şekil 32. Karbopol içeren sıvı supozituvarlardan ketoprofenin zamana karşı salım miktarının log-log grafiği Şekil 33. HPMC içeren sıvı supozituvarlardan ketoprofenin zamana karşı salım miktarının log-log grafiği Şekil 34. CMC içeren sıvı supozituvarlardan ketoprofenin zamana karşı salım miktarının log-log grafiği Şekil 35. PVP içeren sıvı supozituvarlardan ketoprofenin zamana karşı salım miktarının log-log grafiği Şekil 36. Bioadezif polimer içermeyen ve %1.6 oranında PVP, CMC, HPMC ve Karbopol içeren sıvı supozituvarların in vitro salım hızların karşılaştırılması Şekil 37. Konvensiyonel supozituvar formülasyonu ile biyoadezif polimer içermeyen sıvı supozituvar formülasyonunun (F1) in vitro salım hızların karşılaştırılması XIV

15 KISALTMALAR DİZİNİ AUC...Eğri altı alan B.P...British Pharmacopeia. Cmax...Maksimal plazma konsantrasyonu CMC...Karboksilmetilselüloz HPMC...Hidroksipropilmetilselüloz HCL...Hidroklorur HGH...İnsan Büyüme Hormonu GnRH...Gonatropin Salıverilme Hormonu GI...Gastrointestinal F...Sıvağ ile hazırlanan supozituvarların ağırlığı (boş kalıbı) f...deplasman faktörü IR...IR Spektroskopisi KH 2 PO 4....Monobazik potasyum fosfat KBr...Potasyum bromür k...peppas kinetiğin salım sabiti λ...dalga boyu M...Sıvağ miktarı NSAID...Non-Steroidal antienflamatuvar ilaç NaOH...Sodyum hidroksit n...salım üstel sayısı P...Poloxamer pka...iyonizasyon kasayısı PVP...Polivinilpirolidon PEG...Polietilen Glikol PHEMA...Poli(hidroksietilen metakrilat) r 2...Determinasyon katsayısı s...etken madde miktarı SH...Standart hata SS...Standart sapma SD...Standart sapma UV...Ultraviyole USP...United States Pharmacopeia VK...Varyasyon katsayısı Xort...Ortalama miktarı XV

16 GİRİŞ VE AMAÇ Supozituvarlar özellikle bebekler, çocuklar ve bilinci açık olmayan hastalar için uygun dozaj şekillerdir. İdeal bir supozituvar, uygulama esnasında ağrı yapmamalı ve kolay tatbik edilmelidir. Ayrıca karaciğerde ve gastrointestinal sistemde ilk geçiş etkisine uğramaması için uygulandığı bölgede kalmalıdır. Konvensiyonel yöntemle hazırlanan supozituvarlar rektumda eriyen ya da yumuşayan katı dozaj şekilleridir. Böyle katı şekildeki supozituvarlar hastaya bir yabancı cisim hissi ve rahatsızlık vermekte ve dolayısıyle de hasta uyumu düşük olmaktadır. Ayrıca mukoadezif olmayan ve kolonun sonuna kadar ulaşan konvansiyonel katı suppozituvarlar, ilaçların ilk geçiş etkisine uğramalarına da sebebiyet verebilmektedir. Katı suppozituvarların bu problemlerini çözmek için, uygulanmalarından sonra anüsten dışarı kaymalarını engelleyecek uygun bir jel sertliği taşıyan ve kolonun sonuna doğru kaymasını engelleyecek uygun bir biyoadezif kuvvet taşıyan in vitro olarak sıvı halde, in vivo olarak ise jel halinde bulunan sıvı supozituvarların geliştirilmesi daha fazla önem kazanmıştır. Çalışmamızda ise, iki ayrı polaxamer tipinin farklı konsantrasyonlardaki karışımları ve değişik biyoadezif polimerler kullanmak suretiyle ketoprofenin rektum fizyolojik sıcaklığında jelleşen ve kayma göstermeyen sıvı supozituvarlarının geliştirilmesi amaçlanmıştır. Ayrıca hazırlanan formülasyonların jelasyon sıcaklığı, jel sertliği, biyoadezif kuvveti ve etken maddenin in vitro salım hızı çalışmalarının yapılmasına karar verilmiştir. Geliştirilen bu yeni formülasyonla supozituvarın rektumun alt kısmında kalmasıyla etken maddenin karaciğerdeki ilk geçiş etkisinden korunacağı ve dolayısıyle de biyoyararlanımının arttırılacağı düşünülmüştür.

17 I.TEORİK BÖLÜM I.1. Supozituvar I.1.1.Tanımı (43, 45, 46, 59, 60, 96) Supozituvarlar, çeşitli şekil ve ağırlıkta olup, oda sıcaklığında katı halde bulunan, vücut sıcaklığı ile eriyen ya da uygulandığı bölgedeki vücut salgılarında dağılan veya çözünen, rektum, vajina veya üretra gibi vücut boşluklarına tedavi amacıyla yerleştirilen, katı kütlelerdir. Lokal dokularda koruyucu amaçla veya sistemik ve lokal kullanılan terapotik maddeler için taşıyıcı sistem olarak kullanılabilirler. Supozituvarlar aynı zamanda kronik hastalıkların uzun süreli tedavisinde sürekli salım formulasyonları olarak da kullanılabilmektedirler. Rektal yolla kullanılan supozituvarlar genellikle 1-3 g ağırlığında ve 2-4 cm boyunda hazırlanırlar. Koni şeklindeki supozituvarlar rektuma uygulanırken, rektum adalelerinin kasılmasıyla dışarı atılabildikleri için, bugün daha çok torpido şeklinde olanlar tercih edilmektedir. Bu şekil sayesinde supozituvarlar, adale kontraksiyonu ile içeri çekilmektedir ve uygulanması daha kolay olmaktadır. Çocuklar ve erişkinlerde kullanılan supozituvarların ağırlıkları farklıdır. Çocuklar için hazırlanan supozituvarların ağırlığı, erişkinlerinkinin yarısı kadardır. 2 g civarında olan supozituvarlar genelde kakao yağı ile hazırlanılır. 2g daha az veya daha fazla olanlarda ise sıvağ olarak diğer maddeler kullanılmaktadır. Supozituvarlar, etken madde ve sıvağ olarak iki kısımdan meydana gelirler. I.1.2. Tarihçesi (46, 96) Supozituvarlar, eski Mısır, Yunan ve Roma yazılarına dayanarak, eski çağlardan beri kullanılan en eski ilaç şekillerindendir. Papyrus Ebers te supozituvarların, Mısır da M.Ö yılında, kabızlık ve hemoroid tedavisinde 2

18 kullanıldığına dair kayıtlar bulunmuştur. O zamanlarda kullanılan suppozituvarlar küçük parmak büyüklüğünde, konik şekilde, ağaçtan yapılmış kalıplarda hazırlanıyordu. İlk defa, Hippocrates, supozituvarların çocuklar ve yaşlılar için en uygun ilaç taşıyıcısı olduğu ifadesini kullandı. Hippocrates, İbn-i Sina ve Al Abbas tedavilerde antispazmodik supozituvarları kullandılar. Al Abbas, susam yağında eritilmiş afyon ihtiva eden supozituvar formülünü bulmuştur. 17. yüzyılda supozituvarlar, pancarın yumru köklerinden yapılan kalıplarla hazırlanılırdı. Bu yüzyılda ilk defa latince Supositorium kelimesi kullanılmıştır. 18. yüzyıla kadar supozituvarlar domuz yağı, mum, iç yağı, sabun, kaynatılmış bal ve yumurta sarısı gibi değişik sıvağlar ile hazırlanmıştır. ( ) yıllarında yaşayan Antoine Baume kalıplara dökme yöntemi ile hazırlama tekniğini geliştirmiş ve ilk defa kakao yağını sıvag olarak kullanmıştır yılında supozituvar sıvağı olarak gliserin-jelatin kütlesi kullanılmıştır de Kimmer, basınçla supozituvar hazırlama tekniğini geliştirmiştir. 19. yüzyılın sonunda hemoroid tedavisinde kullanılan supozituvarların yanısıra, digitalis ve morfin içeren kalp hastalıklarında ve ağrılarda kullanılan formüller hazırlanmıştır. Supozituvarlar eski bir dozaj şekli olmasına rağmen, uzun süre ilaç aktivite ve absorbsiyonu ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Son zamanlarda pek çok ilacın tatbiki supozituvar formülasyonu içerisinde yapılabilmektedir. Aynı anda supozituvarlar, özellikle Amerika ve Avrupa da en çok kullanılan farmasötik şekillerden birisi olmuştur. 3

19 I.1.3.Kullanım amaçları (55, 120) Supozituvarlar, lokal veya sistemik etki elde etmek için kullanılmaktadır. Örneğin hemoroid, konstipasyon, rektal veya vajinal bölgelerdeki enfeksiyon hastalıklarında lokal etki; kalp hastalıkları, ateş yükselmesi, romatizma ağrıları gibi hastalıklarda ise sistemik etki gösterebilmektedir. Bu tedavileri gerçekleştirebilmeleri için emoliyanlar, astrenjanlar, hormonlar, steroidler, antibakteriyel ajanlar, lokal anestezikler, aspirin, parasetamol, naproksen, indometazin, ketoprofen gibi ilaçların supozituvarları hazırlanmıştır. Supozituvarlar oral yoldan ilaç kullanımının mümkün olmadığı durumlarda da hastalara verilir. Bunlar şöyle sıralanabilir (13, 40, 55, 126); İlacın oral yolla kullanımından sonra bulantı, kusma gibi yan etkilerin görüldüğü durumlarda, Gastrik irritasyona neden olan ilaçların kullanılması gereken durumlarda, Hastaların ilacı yutmak istememesi veya ilacın hasta tarafından yutulmasının zor olduğu durumlarda, Oral olarak verildiğinde, karaciğerde ilk geçiş etkisine uğrayan ve önemli miktarı metabolize olan ilaçların kullanımında, Mide vasatında bozulan ilaçların kullanımında (mide ph sının ve barsak ortamındaki enzimlerin etkisi), Oral yolla ilaç verilmesinin güç olduğu durumlarda (yeni doğan bebeklerde, bilinçsiz veya çok yaşlı hastalarda, şiddetli bulantı ve kusması olan hastalarda), Supozituvarlar, hastane dışında da hasta tarafından kolaylıkla uygulanabilir. Lokal etki ve absorbsiyonun daha hızlı olmasından dolayı çabuk etki istendiği durumlarda da rektal yol yaygın olarak kullanılmaktadır. 4

20 Günümüzde supozituvar kullanımı giderek yaygınlaşmaktadır. Tanaka ve arkadaşları (113) yaptıkları bir başka çalışmada, platin ajanları ile sistemik (siklohekzilamin) platinum içeren supozituvarlar hazırlamışlar ve klinik tedavide yaygınlaştırmak için ideal salım verdiğini kanıtlamışlardır. Bunlar: Supozituvarlar yararları yanısıra bazı dezavantajları da taşımaktadır (34, 55). Rektumdaki sıvı içeriğinin duedonuma göre daha az olması nedeni ile bazı ilaçlar için çözünme problemi yaratması, Bazı ilaçların rektum mikroorganizmaları tarafından degredasyona uğraması, Rektumun yüzey alanının duedonuma göre daha küçük olması nedeni ile etken maddenin absorbsiyonunun azalması, Özellikle irritan ilaçların verilmesinde defekasyon uyarılması nedeni ile absorbsiyonun kesilmesi, Hasta uyumu açısından problem çıkarması. I.1.4. Sıvağlar (43, 96) Etkili bir supozituvar oluşturabilmek için uygun bir sıvağ seçilip kullanılmalıdır. Etken maddenin biyoyararlanımın yükselmesi ve istenilen etkiyi gösterebilmesi, supozituvar sıvağından istenen sürede ve miktarda salıverilmesine bağlıdır. En fazla kullanılan supozituvar sıvağları kakao yağı, gliserinize jelatin, hidrojene bitkisel yağlar ve değişik molekül ağırlıklarına sahip polietilen glikoller ve polietilen glikol yağ asidi esterleridir. İdeal bir supozituvar sıvağında bulunması gereken özellikler şunlardır: Mukoza membranına toksik ve irrite edici etkisi olmamalı. Fizyolojik olarak etkisiz olmalı. 5

21 İçerdiği etken maddelerle uyumlu olmalıdır. Etken maddeyi serbestleştirebilmelidir. Vücut sıcaklığında erimeli, vücut sıvılarında dağılıp, çözünebilmelidir. Mukoza ile temas haline olmalıdır. Erime derecesi ve donma derecesi arasındaki fark optimum olmalı, erimiş haldeyken içindeki etken maddeyi süspansiyon halinde tutabilmesi için yeterli viskozluğa sahip olmalıdır. Donduğu zaman kalıplardan kolayca çıkarılabilmesi için yeterince büzülme özelliğine sahip olmalıdır. İçerisine etken madde ilavesi ile donma derecesi düşse bile, oda sıcaklığında istenilen kıvamda kalmalıdır. Uzun süre muhafaza edilebilmelidir. Kokusuz veya güzel kokulu olmalıdır. Fabrikasyon üretimine elverişli olmalıdır. ph sı nötr olmalıdır. Ucuz ve kolay bulunmalıdır. Bütün bu özelliklerin bir sıvağın içinde bulunması çok zor olmasına rağmen formülasyon hazırlanma sırasında istenilen koşullara göre en uygun olan sıvağ veya sıvağ karışımı seçilmelidir. I.1.5. Supozituvar sıvağlarının sınıflandırılması (45, 46, 59) Supozituvar sıvağları fiziksel özelliklerine göre üç gruba ayrılırlar: 1. Yağlı sıvağlar (Lipofilik sıvağlar) 2. Suda dağılan sıvağlar (Emülsiyon yapabilen sıvağlar) 3. Suda çözünen sıvağlar (Hidrofilik sıvağlar) 6

22 I Yağlı sıvağlar (Lipofilik sıvağlar) I Tabii katı yağlar Kakao Yağı (43, 96) Kakao yağı doğal olarak oluşan bir trigliseriddir. Theobroma Cacao Linne bitkisinin tohumlarından mekanik olarak basınçla veya ekstraksiyon yolu ile elde edilir. Katı, 25ºC nin altında gevrek, sarımsı beyaz renkte, kakao kokusunda bir yağdır. Kimyasal olarak oleik, palmitik ve stearik asitlerin trigliseritlerinin bir karışımıdır. Erime derecesi 30-35ºC dir. İçerdiği yağ asidlerin %40 ı doymamış haldedir. Asitlik derecesi < 4 olmalıdır. Doğal kaynaklı, zararsız ve inert olması, ayrıca kolay bulunması nedeni ile uzun yıllar supozituvar sıvağı olarak kullanılmıştır. Etken maddenin hızla açığa çıkmasına sağlar. Kakao yağı içeren supozituvarlar iyi kapalı ambalajlarda, 30 C nin altında saklanmalıdır. Ancak, sıcaklığın etkisiyle polimorfizim göstermesi, uzun süre dayanıklı olmaması ve pahalı olması endüstriyel üretim açısından dezavantajlıdır. I Hidrojenlendirilmiş yağ tipi sıvağlar (43) Kakao yağının sakıncalari nedeniyle supozituvar hazırlamada daha yeni maddeler olan sentetik trigliseritler kullanılmıştır. Hidrojenlenmiş bitkisel yağlar bu grupta yer alır. Bitkisel ve hayvansal yağlardaki mono, di ve trietilenik yapıya sahip yağ asitlerinin hidrojenlenmesiyle elde edilir. Örneğin; hidrojene yerfıstığı yağı, suppositol (hidrojenlenmiş hindistan cevizi yağı), suppocire (hidrojenlenmiş hurma çekirdeği yağı), suppolanol (bitkisel yağlar ve hidrojenlenmiş lanolin karışımı) verilebilir. 7

23 I Sentetik ve yarı sentetik sıvağlar Doymuş düz zincirli yağ asitlerinin (C 10 C 18 ) mono, di ve trigliseritlerinin karışımlarıdır. Üretimde aşırı ısıya dayanıklı, kalıplara yapışmama ve emülsifikasyon özellikleri nedeniyle kakao yağına göre daha avantajlıdırlar. Ayrıca supozituvarlara kaygan özellik kazandırırlar. Witepsol (İmhausen) (43, 51, 59, 60) Witepsol, bitkisel yağların sabunlaştırılması, fraksiyonlu distilasyon ile laurin asidi ayrılması ve bunun gliserin ile esterleştirilmesiyle elde edilir. Yapısında, kimyasal olarak, laurik, miristik, palmitik ve stearik trigliseritleri ile %1 kadar emülsiyon oluşturucu olarak monogliseritler içerir. Eter, kloroform, benzol ve karbontetraklorürde iyi çözünür. Witepsol grubu sıvağlar kimyasal yapılarına ve fiziksel özelliklerine göre 4 şekilde isimlendirilirler; Witepsol E: Erime derecesi yüksektir. Erime derecesini düşüren maddelerle beraber kullanıldığında veya sıcak ülkelerde formülasyonları hazırlandığında, erime derecesini yükseltmek için Witepsol H, W, S tipleri ile birlikte karışım halinde kullanılırlar. Witepsol H: Bir miktar ester içerirler. Sert ve hızlı soğutmada kırılabilir özelliktedir. Erime dereceleri düşük olup çabuk katılaşırlar. Witepsol H 15 en çok kullanılan Witepsoldur. Özellikleri kodekslere uygundur. Hemen hemen tüm formülasyonlarda başarı ile uygulanabilmektedirler. Witepsol S: Mukoza üzerine çok iyi yayıldığı için vajinal supozituvarların formulasyonlarında kullanılması uygundur. Yüksek yoğunlukta etken maddelerle 8

24 çalışılabilir. Yüksek hidroksil indislerinden dolayı sıvıların absorbsiyonunu iyileştirirler. Witepsol W: Yapılarında ester yüzdesi daha yüksektir. H serisine kıyasla daha az sert ve kırılabilir özelliktedir. W 25 ve W 31 tiplerin özellikleri kodekslere uygundur. Tablo 1. En çok kullanılan witepsol grubu sıvağlar ve genel özellikleri H 15 W 35 S 55 E 75 Erime derecesi (ºC) Donma derecesi (ºC) Asitlik indisi <0.2 <0.3 <0.1 <0.1 Sabunlaşma indisi Hidroksil indisi < <15 İyot indisi <7 <7 <7 <7 Massa Estarinum (37) Kakao yağından daha iyi özellikleri olan massa estarinum grubu sıvağlar, beyazdan sarıya kadar değişen renkte maddelerdir C lu doymuş yağ asitlerinin mono, di ve trigliseritleri karışımıdır. Yapılarında gliserin ile esterleşmiş halde laurik, miristik ve palmitik asitler ile, emülgatör özellik gösteren mono ve digliseritler içerirler. Erime noktası vücut sıcaklığının altındadır. Sertlik ve erime noktalarındaki farklılıklara göre A, B, C, E olmak üzere 11 çeşidi vardır. Su tutma yetenekleri çoktur. 9

25 Tablo 2. Sanayide en çok kullanılan Massa Estarinum çeşitlerine ait özellikler A B C E Asit indisi Sabunlaşama indisi Asetil indisi İyot indisi Sabunlaşmayan kısım (%) Erime derecesi (ºC) Katılaşma derecesi(ºc) Refraksiyon indisi (40ºC) Yoğunluk (20ºC) Massa Estarinum A tipi sulu çözeltilere karşı iyi emülgator özelliği olan ve yavaşlatılmış difüzyona olanak sağlayan bir sıvağdır. AB tipinin erime noktası ve katılaşma sıcaklığı düşüktür. Yüksek miktarda etken madde taşınımı ve hızlı absorbsiyon için elverişlidir. Estarinum B ve C tipleri de benzer özellikler taşımakta, eczane ve endüstride pek çok formülasyonda kullanılmaktadır. Cremao (Witepsin) (51) Cremao, sabunlaşma değeri 246, iyot değeri maksimum 1, asitlik değeri maksimum 0.3, peroksit değeri 0.5, erime derecesi 36-38ºC, hidroksil değeri maksimum 3 olan bir sıvağdır. Kakao yağı yerine kullanılabilir. Novata (45) karbonlu doymuş yağ asitlerinin mono, di ve trigliseritlerinin karışımıdır. Farklı tiplerde bulunur; Novata A: Aşırı soğutmaya karşı dirençlidir. Derin donduruculu otomatik makinelerde imalatta kullanılır. Novata B: Soğutulmuş kalıp kullanılmasından etkilenmeyen, seri üretimlerde kullanılan bir bileşimdir. 10

26 Novata BC: Uygun elastik bir özelliğe sahip olduğu için geniş çaplı endüstriyel üretimlerde kullanılır. Novata BD: Hidroksil değeri düşüktür. Etken maddesi hidroksil gruplarıyla etkileşebilen supozituvarların hazırlanmasında kullanılır. Kalıplar, kırılmaya meydan vermemek için fazla soğutulmamalıdır. Novata BBC: B tipleriyle kıyaslarsak erime derecesi daha yüksek ve katılaşma aralığı daha düşüktür. Otomatik aletler için uygundur. Novata BCF: Erime derecesi yüksektir. Erime derecesini düşüren maddelerle çalışılabilir. Novata C: Erime derecesini düşüren ilaçlar ve tropik iklimlerde kullanım için uygundur. Novata D: Erime derecesini düşüren ilaçlarla birlikte kullanılır. Novata 229: Endüstriyel üretimde hidroksil gruplarıyla etkileşen ilaçlarla beraber kullanılır. Hidroksil değeri 0.5 in altındadır. Massupol (43) Yapısında az miktarda gliserin monostearat içeren laurik asidin gliserin esteri olan bir sıvağdır. Erime noktası vücut sıcaklığının altındadır. Gliserin monostearat içerdiği için su bağlama özelliği yüksektir. Fazla ısıdan etkilenmez. Suppository Base G (43) karbonlu doymuş yağ asidi ve alkollerinin karışımıdır. Doymuş yapısından dolayı stabilitesi iyidir. Erime dereceleri 33-41ºC arasında değişen 5 çeşidi vardır. Vajinal supozituvarlarda düşük dereceli olanlar kullanılır. Erime dereceleri ve donma dereceleri arasındaki fark düşüktür. Bu bakımdan çabuk katılaşır. Mukoza ile uyumlu, görünüşü iyidir ve kokusuzdur. 11

27 I Suda dağılan sıvağlar (Emülsiyon yapabilen sıvağlar) (45, 46, 96) Noniyonik yüzey aktif maddelerin bazıları supozituvar sıvağı olarak kullanılabilmektedir. Hem lipofilik, hem de hidrofilik maddelerin formülasyonlarında kullanılabilirler. Bu grup sıvağların toksik olmaması, birçok ilaçla geçimli olması, yüksek sıcaklıklara dayanıklı olması gibi üstünlükleri vardır. Bu grupa yer alan sıvağlar şunlardır: Gliserin-sabun sıvağları (45) Mukozada tahrişe neden olurlar ve etki etmek için hiçbir etken maddeye ihtiyaç duymazlar. Bu grubun en çok kullanılan preparatı gliserin-stearat içerir. Polioksietilen 30 stearat (Myrj 51) (45) Supozituvarların hazırlanmasında karışım halinde kullanılan bir sıvağdır. Erime derecesi 50ºC civarındadır. Formülasyonların içine suyun eklemesi hem suda çözünen ilaçları çözmek için hem de supozituvara düzgün bir şekil vermek için yararlıdır. Örnek olarak bu formülü verebiliriz; %5 su, % 0.5 aerosol OT, %3 beyaz balmumu, polioksietilen 30 stearat k.m. Propilen Glikol Alfa Monostearat (Monolene) (43) Emülsiyon tipinde, yağsız ve kolay çalışılabilen bir sıvağıdır. Uzun ömürlüdür. Kalıpların yağlanmasına ihtiyaç yoktur. Elde edilen supozituvarlar düzgün, temiz ve muntazam yüzeylidir. Bu sıvağlardan etken maddenin difüzyon yolu ile absorbsiyonu çok kolay olur. 12

28 Tweenler (43) Tweenler, iyonize olmayan emülgatörlerdir. Sorbitanın polioksialkil türevlerinin, kısmen yağ asitleri ile esterleşmesi ile hazırlanılır. Suda dağılan ve suda eriyen katı veya sıvı maddelerdir. Sanayide, %40 Tween 60 ile %60 Tween 61 ve %90 Tween 61 ile %10 Gliserillaurat karışımı içeren iyi bir supozituvar sıvağı hazırlanmıştır. Diğer Tweenlerin karışımı da uygun özellikler göstermiştir. Uzun ömürlüdür, fiziksel özellikleri zamanla değişmez acımaz ve bozulmaz. Erime noktası yüksek sıvağ hazırlamada çok kullanılır. I Suda çözünen sıvağlar (Hidrofilik sıvağlar) Polietilen Glikol sıvağları (Carbowax) (43) Polietilen glikoller topikal preparatlarda ve supozituvarlarda kullanılan suda çözünür sıvağlardır. Etilen oksit polimeridir. Genel formülleri: HOCH 2 (CH 2 OCH 2 ) n CH 2 OH dir. Farmasötik formülasyonlarda çözücü, taşıyıcı, çözünürlük artırıcı, tabletlerde bağlayıcı ve lubrikan, film tabletlerin kaplanmasında plastizer olarak da kullanılırlar. Makrogol 3350 gibi bazı tipleri oral yoldan elektrolitlerle kombine halde laksatif olarak kullanılır. Polietilen glikoller, etilenoksit ve suyun kondenasyon ürünleridir. Ortalama molekül ağırlığı arasındaki polietilen glikoller berrak, renksiz yada hafif sarı renkte, viskoz sıvılardır. Hafif karakteristik kokulu ve acı maddelerdir. Ortalama molekül ağırlığı 1000 in üzerinde olan polietilen glikoller beyaz ya da beyaza yakın renkte, değişik kıvamda katı ya da toz halinde bulunurlar. Hafif bir karakteristik kokuları vardır. Viskoziteleri molekül ağırlığının artmasına bağlı olarak artarken, 13

29 higroskopiklikleri azalır. Örneğin PEG 4000 ve üzeri polietilen glikoller higroskopik değildir. Başlıca PEG tipleri Tablo 3 te verilmektedir Tablo 3. Polietilen Glikol (PEG) çeşitlerinin fizikokimyasal özellikleri PEG çeşidi N Molekül ağırlığı Erime derecesi (ºC) PEG PEG PEG PEG PEG PEG PEG PEG PEG PEG PEG PEG PEG Molekül ağırlığı farklı PEG ler birbirleriyle etkinleştirilerek, uygun fiziksel özelliklerde, suda ve vücut sıvılarında eriyen supozituvarlar elde edilir. Polietilen glikoller tümü suda çözünür ve kendi aralarında her oranda karışırlar. %10 luk çözeltilerinin ph sı 4-7 arasındadır. Sıvı tipleri aseton, alkoller, benzen, gliserin, ve glikollerde çözünür. Katı tipleri aseton, diklorometan, etanol ve metanolde çözünür. Alifatik hidrokarbonlar ve eterde güç çözünür. Sabit yağlarda ve sıvı parafinde pratik olarak çözünmez. Polietilen glikol gibi ağırlığı yüksek olan tipleri sulu çözeltilerde jel oluşturur. Asit indisi 0.2 den küçüktür. Nem miktarı %0.5, yoğunluğu 1.2 dir. Katılaşma esnasında hacmi küçülür. PEG ler eritme metodu ile supozituvar hazırlamaya elverişlidir. Bazılarında erime noktası 50-60ºC ye kadar yüksek olmasına rağmen, suda eriyebildikleri için etken madde rezorbsiyonu kolay olur. Görünüşü yağsız, yapışmaz ve kolay donar. 14

30 PEG ler hidroliz olmaz ve acımazlar. Uzun süre dayanıklı olup, özellikle tropik bölgeler için tavsiye edilir. Rahat bir çalışma temin eder. Mikroorganizmalara karşı dayanıklıdır. Viskozitesi fazla olduğu için sedimentasyon ihtimali azdır. Kalıplar yeni ve temiz olduğu zaman yağlanmadan çalışılabilir. Kalıpların çok soğuk olması, kalıptan çıkarma ve ambalajlama esnasında kütlenin kırılmasına sebep olur. PEG ler antiseptik maddeler için uygun sıvağlardır. PEG 4000 ve daha yüksek polimerler sıvağ olarak kullanıldıkları zaman formüle %10 kadar su ilavesi tavsiye edilmektedir. Formülde suda eriyen (afyon, belladon ekstreleri, papaverin ve morfin kloralhidrat gibi) maddeler ve ayrıca su varsa, etken maddeler formül suyunda, su yoksa ilave edilen 3-5 damla suda çözündürüldükten sonra azar azar ilave edilen erimiş sıvağ ile karıştırılır ve kalıplara dökülür. Suda erimeyen tozlar ise, önce iyice toz edilir, karıştırılır ve hemen kalıplara dökülür. Dezavantajları ise bazı kimyasal maddelerle (örneğin; aspirin, fenol, krezol, rezorsin, iyot) geçimsizlik göstermesi, higroskopik olması, saklama sırasında sertleşerek kırılma özelliğinin olmasıdır. Spozituvarlar kalıba döküldüğü zaman parlak renklidir, kalıptan çıkartıldıktan sonra donuk bir hal alır ve zamanla kristallenme meydana gelir. Saklama şartlarına göre, bu durum ilerler ve kütlenin sertleşmesine neden olur. Kütleye %5 gliserin ilave edilerek uzun süre saklanacak supozituvarların kristallenmesi önlenebilir. Ayrıca anhidr bileşikleri kullanıldığında rektumda dehidratasyona bağlı olarak irritasyon oluştururlar. Bu nedenle, PEG karışımlarına formülasyon aşamasında veya uygulamadan önce bir miktar su eklenerek, organizmadan su çekerek ağrı vermesi ve irritasyon etkisi önlenebilir. 15

31 Gliserin-Jelatin sıvağları (43, 60, 96) Bu sıvağ ilk defa 1875 yılında kullanılmaya başlanmıştır. Genelde gliserinjelatin vajinal supozituvarlarda sıvağ olarak kullanılmıştır. Rectal uygulamalarında supozituvarlar daha fazla jelatin içerirler. Gliserin-jelatin supozituvarları formüllerinde sıvağ olarak farklı miktarda gliserin, jelatin ve su içerirler. Su miktarı supozituvar ağırlığın %10 u kadardır. Vücut sıcaklığında erimezler, ancak uygulandıkları vücut boşluklarındaki salgılar içinde çözünürler. Antiseptik maddeler için iyi bir sıvağdır. Vasatta bulunan su, gliserinin bazı maddelerle reaksiyona girmesine neden olur ve istenmeyen bazı durumlar ortaya çıkar. Bu sıvağın geçimsizliğine sık rastlanır. Geçimsiz olduğu maddeler arasında fenol, tanen, kloralhidrat, gümüş nitrat, kuvvetli alkaliler ve kuvvetli asitler sayılabilir. Ayrıca aspirin bu tip sıvağla supozituvar şeklinde hazırlanmamalıdır. Hidroliz olması ve salisilik asit açığa çıkarması nedeniyle tahriş edici özelliktedir. Olumsuz şartlarda saklanması veya fazla karıştırma sonucu kütle içine giren hava, sıvağ içinde mikroorganizma üremesine neden olabilir. Ayrıca bu sıvağ, rektum mukozasında tahriş meydana getirdiği için rektal supozituvarlarda elverişli değildir. I.1.6. Supozituvarların hazırlanması (43, 96) Supozituvarlar genel olarak üç yöntemle hazırlanabilirler: 1. El ile yuvarlama yöntemi (Soğukta hazırlama yöntemi) 2. Eriterek kalıba dökme yöntemi (Sıcakta hazırlama yöntemi) 3. Basınçla şekillendirme yöntemi 16

32 I El ile yuvarlama yöntemi (Soğukta hazırlama yöntemi) Diğer yöntemlerle kıyaslarsak en eski ve en basit hazırlama yöntemidir. Supozituvarlar hazırlanırken ilk önce toz ilaçlar oda sıcaklığında karıştırılır ve az miktar katı sıvağ ekleyerek iyice ezilir. Daha sonra geri kalan sıvağ azar azar ilave edilerek hamur haline getirilir. Hazırlanan kütle belirli kalınlıkta çubuk haline gelinceye kadar el ile yuvarlanır, ondan sonra kesilir ve supozituvar şekline sokulur. Bu yöntem basit olmasına rağmen nadiren kullanılmaktadır. I Eriterek kalıba dökme yöntemi (Sıcakta hazırlama yöntemi) En fazla kullanılan bir yöntemdir. Hazırlama sırasında birden daha fazla supozituvar elde edilir. Bu yöntemde kullanılan supozituvarlar kalıpları farklı şekil ve boyda supozituvar elde edilmesini sağlar. Alüminyum metali, pirinç veya plastikten yapılır ve altı ile yüz arasında veya daha fazla boşluk içerebilir. Hazırlama sırasında belirli bir sıcaklığa getirilmiş su banyosunda sıvağ eritilir. Sıcaklığın çok yüksek olmamasına dikkat edilir. Daha sonra etken madde eklenir. Etken madde sıvağ içinde çözünüyorsa, tamamen eriyinceye kadar karışıtırılır ve donmaya yakın kalıplara, bombeli olacak şekilde dökülür. Eğer etken madde sıvağ içinde çözünmüyorsa, süspansiyon halinde dağılıncaya kadar karıştırılarak ısıtılır ve donmaya yakın kalıplara dökülür. Karıştırma sırasında hava kabarcıklarının oluşmaması, çökelme (sedimentasyon) veya yüzeye çıkma (flotasyon) yolu ile etken maddenin ayrılmaması için sıcaklık, viskozluk, tanecik büyüklüğü, karıştırma vb. faktörler iyice kontrol edilmelidir Kütle dökülmeden önce, supozituvarların kalıptan kolay çıkabilmesi için kalıplar, sıvı parafin, gliserin veya badem yağı gibi yağlı maddeyle yağlanır. Kütle, 17

33 kalıp delikleri tamamen dolduktan sonra biraz taşacak şekilde, bombeli olarak dökülür. Bunun nedeni, soğuyunca, kütlenin hacminin küçülmesi sonucu üst yüzde oluşabilecek deliği önlemektedir. Kalıplar soğumaya bırakılır, soğuduktan sonra bir spatül veya jilet yardımı ile üzerindeki fazlalık kısmı alınır. İyice sertleştikten sonra hazırlanan supozituvar kalıplardan çıkarılır. Bu yöntem bütün supozituvar sıvağlarına uygulanabilir. I Basınçla şekillendirme yöntemi Sıcaklık kullanılmadığı için, sıcaklığa hassas maddelerle ve polimorfizm gösteren sıvağlarla çalışılabilir. Hazırlama sırasında supozituvar kütlesi özel bir aletin silindiri içine konur ve silindir kapatılır. Aletin vidası bükülerek veya üstten bastırılarak, kütlenin piston yardımıyla kalıp içine girmesi sağlanır. Daha sonra kalıplar açılarak supozituvarlar alınır. Aletin dışı, soğutmayı sağlayan bir ceket ile çevrilidir. I.1.7. Supozituvarların ambalajlanması ve saklanması (43, 96) Ambalaj materyali mikroorganizmalara, ısıya, ışığa ve havaya karşı koruyucu olmalıdır. Kullanılan materyal sıkı olmalı, UV yi geçirmemeli, inert olmalı, transparan olmamalı ve su buharı geçirmemelidir. Supozituvarlar aralıklı ve birbiriyle temas etmeyecek şekilde dizilip, ambalajlanmalıdır. Bu amaç için temiz, mumlu veya yağlı kağıtlar kullanılır. Plastik yuvalı kutu veya kalıplar, polietilenden yapılan ve içerisine supozituvarların doğrudan doğruya dökülebildiği boşlukları olan ambalaj şekilleri, alüminyum ve selofan şeritler günümüzde sıkça kullanılmaktadır. 18

34 Alüminyum şeritle ambalajlanan supozituvarlar, 45ºC lik suya batırıldığında 1 saat dayanabilmelidir. Ayrıca, filtre kağıdı üzerinde, 50ºC lik etüvde 1 saat bekletilen supozituvarlar, kağıt üzerinde yağ lekesi oluşturmamalıdır. Genel olarak ideal olarak ambalajlanmış bir supozituvarın, buzdolabında 4-15ºC de saklanması önerilmektedir. Yapılan bir çalışmada supozituvarların depolanmasının önemi belirtilmiş, yeni hazırlanmış ve bir ay bekletilmiş Novata BD sıvağı ile hazırlanan supozituvarlarda yapılan in-vitro çalışmalar sonucu ilaç salımında fazla bir değişim olmadığı görülmüştür. Supozituvarların ambalaj kutuları üzerine, hazırlama ve son kullanma tarihleri, uygulama yeri ve serin yerde saklanacağı yazılmalıdır. I.1.8. Supozituvarlarda yapılan kontroller (43, 111, 116) Kontroller genelde supozituvar hazırlandıktan sonra veya belirli bir süre geçtiğinde yapılır. Kontroller sıvağa ve supozituvarlara yapılmaktadır. Sıvağa ait kontroller Sabunlaşma, iyot, refraksiyon, asit ve hidroksil indisi, sabunlaşmayan kısım, peroksit sayısı, donma derecesi, dansite ve kül tayinidir. Supozituvara ait kontroller (13, 114) Homojenite, ağırlık sapması, optik değerlendirme, ph, mekanik mukavemet, erime derecesi, analitik testler, zaman ve etken madde miktar tayinidir. 19

35 I.1.9. Supozituvarlardan ilaç salım hızı tayin yöntemleri Supozituvar sıvağlarından etken maddenin salımı tayini iki yöntemle yapılmaktadır; in vitro ve in vivo yöntemle. I In vitro yöntemler (96) Supozituvarlardan ilaçların in vitro salım oranları için yapılan testler, dissolüsyon ortamında supozituvarın erimesi, deformasyonu ve dağılması yüzünden daima zor bir problem oluşturur. Supozituvarlardan ilaç salımı üzerinde birçok araştırmalar yapılmasına rağmen, farmasötik labratuvar için standart tek bir yöntem ve cihaz dizaynı uzun yıllar oluşturulmamıştır. (42, 102) İn vitro salım hızının incelenmesi yöntemleri genel olarak iki grupta toplanır a) Membranlı yöntemler: Etken maddenin erimiş supozituvarlardan sulu ortama yarı geçirgen bir membrandan difüzyonunu inceler (78). b) Memransız yöntemler: Belirli hacimdeki su içine daldırılan supozituvarlardan, 37ºC de belirli zaman aralıklarıyla alınan numunelerle ilacın serbestleşme mıktarının ölçülmesidir. Roseman ve arkadaşları (103), in vitro salım hızı tayin yöntemlerini 5 grupta toplamışlardır. Birinci tip tayinde, supozituvar bir beher içine atılır. İkinci tipte tablet dissolüsyon apareyi kullanılır. Üçüncü ve dördüncü grupta örnek, dializ ortamından bir membranla ayrılır. Burada diyaliz tüpü veya diyaliz hücresi denen bir kısım kullanılır (114). Beşinci tip tayinde devamlı akışı sağlayan bir sistem kullanılır (41, 42) Kullanılan bu sistemler Şekil 1 de gösterilmiştir. 20

36 1. Beher 2. Basket 3. Membran 4. Dializ Hücresi 5. Devamlı Akış Şekil 1. Supozituvarlarda etken maddenin in vitro salım hızı tayin yöntemleri Membransız yöntemlerde, supozituvar test çözeltisi ile doğrudan temas halindedir. Tel örgü sepet kullanılan yöntemlerde, sepet içerisine yerleştirilen supozituvarlardan etken maddenin test ortamına bırakılma hızı ölçülmektedir. Bazı araştırmacılar, bu yöntemi tercih etmelerinin nedenini, yarı geçirgen olan zardan gelecek olan kısıtlayıcılığı gidermek olarak bildirmişlerdir. Ancak bu sistemlerde de supozituvar, sepetin içinde kek oluşturabilmekte ve yüksek dönme hızına rağmen, düşük salım hızı elde edilmektedir. Bu durum özellikle lipofilik sıvağlarla hazırlanan supozituvarlarda görülmektedir (41). Supozituvarlardan ilaç salım hızı incelenirken, supozituvarın test süresince yumuşaması, deformasyonu ve erimeyi takiben çözünme ortamında farklı genişlikte ara yüzeyler oluşturması sorun yaratabilir. Salım hızı da oluşan ara yüzeye bağlı olduğu için, bu faktördeki değişkenlik deney sonuçlarının tekrarlanabilirliğini azaltabilmektedir. Bu nedenle membranlı sistemlerde kullanılan membranlar, ara yüzey alanını kontrol ederek sınırlandırmak açısından yararlı olmaktadır, fakat membran transportu gibi ilave fiziksel süreçlerin eklenmesi de olayı karmaşıklaştırmakta ve bazı supozituvar kombinasyonlarının gerçek salım özelliklerinin maskelenmesine neden olabilmektedir. Bu nedenle son yıllarda yapılan çalışmalarda supozituvarların cam boncuk yataklar içerisinde emniyete alındığı 21

37 sürekli akış tekniği geliştirilmiştir. Bu teknikle pek çok supozituvar formülasyonu için ara yüzey alanının kontrol edildiği ve supozituvar ile çözünme ortamı arasındaki doğrudan temasın sağlandığı açıklanmaktadır (34, 103). Langenbucher tarafından dizayn edilen özel akış hücresinin kullanıldığı dissolüsyon testi üzerinde araştırmalar sürmektedir. Sistem birbiri içerisine geçmiş üç parçadan oluşmaktadır. İndometazin içeren supozituvarların bu hücre kullanılarak in vitro salım hızı çalışması yapılmış ve in vitro in vivo korelasyon kurulmuştur. Bu hücre kullanılarak rektal kapsül ve yağlı süspansyonların da salım hızı çalışmalarını yapmak mümkündür (10). İndometazinle yapılan bir çalışmada suda çözünen sıvağlarla yapılan supozituvarlarda kalite kontrol testleri için palet ve modifiye Muranishi yöntemlerinin kullanılabileceği, ancak yağlı sıvalarla hazırlanan supozituvarlarda özel olarak belirtilmedikçe Muranishi ve ya diyaliz tüp yönteminin kullanılmaması gerektiği belirtilmiştir (3). Nair ve Bhargava yaptıkları bir çalışmada (88), flükonazolün hidrofilik, lipofilik ve ampifilik sıvağlarla supozituvarlarını hazırlamışlar ve USP ye göre döner sepet yöntemi kullanılarak in-vitro dissolüsyon ve sıçan rektal membranı ile Franz difüzyon hücreleri kullanarak permeasyon çalışmaları yapmışlardır. İn vitro salım çalışmaları sonucu PEG> Suppocire AP= Witepsol W 45> kakao yağı sırasına göre salım elde edilmiştir. Difüzyon çalışmaları sonucunda da Suppocire AP> PEG= Witepsol W45> kakao yağı sırası gözlenmiştir. Suppocire AP nin difüzyonunun en yüksek olması da, sıvağın yüzey aktif özelliklerinden dolayı rektal membran özelliklerinde değişiklik oluşturmasına bağlanmıştır. 22