Alexan 1000 mg / 20 ml Flakon

Transkript

1 Alexan 1000 mg / 20 ml Flakon FORMÜLÜ Her 20 ml lik flakonda; Sitarabin mg Sodyum laktat çözeltisi % mg Laktik asit mg Enjeksiyonluk su k.m 20 ml FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ 1.1 Farmakodinamik Özellikler Sitarabin, primidin antagonisti bir antimetabolittir. Deoksiribonükleik asit (DNA) sentezi yapmakta olan, bölünme fazındaki (S-fazı) hücrelere spesifik sitotoksik etki gösterir. Ayrıca, hücrelerin G1- fazından S-fazına geçmesini engeller. Hücre kültürü çalışmaları sitarabinin antiviral etkisi olduğunu da göstermiştir. Hücresel duyarlılık ve direnç: Sitarabin, deoksisitidin kinaz ve diğer nükleotid kinazlar tarafından güçlü bir DNA polimeraz inhibitörü olan arabinozil sitidin trifosfata dönüştürülür. Primidin nükleozid deaminaz tarafından inaktive edilir ve toksik etkisini kaybederek urasil türevi haline gelir. Bir hücrenin sitarabine direnci ya da duyarlılığı kinaz ve deaminaz enzimleri arasındaki dengeye bağlıdır. Farmakokinetik Özellikleri: İntravenöz enjeksiyondan sonra sitarabinin plazmadan uzaklaşma süreci bifaziktir. Dağılım fazındaki yarı ömrü 10 dakika, atılım fazındaki yarı ömrü ise 1-3 saattir. Sitarabin, enzimatik deaminasyon ile nontoksik urasil arabinozid (ara-u) haline dönüşerek atılır. 24 saat içinde verilen dozun %80 i idrarla atılır. İdrarla atılan sitarabinin %90 ı ara-u formundadır. Devamlı intravenöz infüzyon ile daha sabit bir plazma düzeyine ulaşılır. Tek doz intravenöz enjeksiyondan sonra beyin-omurilik sıvısındaki sitarabin düzeyi plazma düzeyinden daha düşüktür. Bir hastada devamlı intravenöz infüzyonun ikinci saatinde ölçülen beyin-omurilik sıvısındaki sitarabin düzeyi plazmadaki sabit düzeyin %40 ı oranında bulunmuştur. İntratekal uygulamalarda beyin-omurilik sıvısındaki sitarabin, yarılanma ömrü 2 saat olacak şekilde birinci drece kinetiğe uygun olarak atılır. Bunun nedeni beyin-omurilik sıvısındaki deaminaz düzeyinin düşük olması ve sonuçta sitarabinin ara-u ya daha az oranda dönüşmesidir. İmmünosupresif etki: Sitarabin immün sistemi baskılar. Escherichia coli-vi antijeni ve tetanoz toksoidine karşı antikor yanıtını baskıladığı gösterilmiştir. Bu baskılanma hem primer hem de sekonder antikor yanıtı sırasında görülür. Tedavi kesildikten birkaç gün sonra immün sistem normale döner. Sitarabin ayrıca, dinitroklorobenzene karşı gecikmiş aşırı duyarlık deri reaksiyonu şeklinde ortaya çıkan hücresel kaynaklı immün yanıtı da baskılar. Başlamış olan gecikmiş aşırı duyarlık reaksiyonları üzerinde etkisi yoktur. ENDİKASYONLARI Çocuklarda ve erişkinlerde görülen akut miyelositik lösemide (AML) remisyonun başlatılması ve idamesi amacıyla kullanılır. Ayrıca akut lenfositik lösemi (ALL) ve kronik miyelositik löseminin (KML) blast fazında da kullanılır. Akut miyelositik lösemi: Aynı tedavi programına çocukların verdiği yanıt oranı erişkinlerden daha yüksektir. Akut lenfositik lösemi: Diğer tedavilerden sonra alevlenme dönemine giren ALL de tek başına ya da diğer antineoplastiklerle birlikte etki gösterir.

2 Meningeal lösemide intratekal kullanım: Sitarabin akut lösemide intratekal olarak kullanılabilir. Doz, merkezi sinir sistemi bulgularının tipine ve şiddetine, ayrıca daha önceki tedaviden alınan yanıta bağlı olarak saptanır. Merkezi sinir sistemindeki fokal lösemik tutulmalar radyoterapiden daha fazla yarar görürler. Akut meningeal löseminin başarılı tedavisinden sonra profilaktik olarak üçlü tedavi yapılması yararlı olur. KONTRENDİKASYONLARI Sitarabine karşı aşırı duyarlı olanlarda kontrendikedir. UYARILAR/ÖNLEMLER Gebelikte kullanım: Gebelik kategorisi: D Fetüs üzerinde zararlı etkiye sahiptir. Gebe kadınlar üzerinde yapılmış kontrollü çalışmalar yeterli değildir. Sitarabin tedavisi alan çocuk doğurma çağındaki hastaların gebe kalmaması önerilir. Tedavi gebeliğin 2. ya da 3. ayında başladıysa risk daha düşüktür. Gebeliğin her 3 ayında tedavi edilmesine rağmen normal çocuk doğumlarına rastlanmışsa da bu çocukların daha ileriki yıllarda izlenmesi önerilmektedir. Gebelik sırasında tek başına ya da sitotoksik ilaçlarla birlikte sitarabin alan 32 kadından 18 i normal bebek doğurmuştur. Bunlardan dördünde anne ilk üç ay içinde ilaç almıştır. 5 tanesi düşük doğum kilolu ve prematüre doğmuştur. Bu 18 bebeğin 12 si 6 hafta ile 7 yıl arası bir süre boyunca izlenmiş ve herhangi anomali görülmemiştir. Normal doğan bebeklerden biri 90 günlük iken gastroenterit nedeniyle ölmüştür. Konjenital anomali ile doğan iki bebek de gebeliğin ilk üç ayında tedavi gören annelerin bebekleridir. Bu çocukların yedisinde neonatal dönemde pansitopeni, geçici lökopeni, hematokrit ya da trombosit azalması, elektrolit anomalileri, geçici eozinofili, Ig-M düzeylerinde artış, sepsise bağlı hiperpreksi gibi sorunlar ortaya çıkmıştır. Bu yedi bebeğin altısı prematüre doğmuştur. Pansitopenili bir bebek sepsis nedeniyle 21 günlükken ölmüştür. Terapötik nedenle gebeliği sonlandırılan 5 kadının bebeklerinden üçü, görünürde normal bulunmuş, birinde dalak büyümesi, birinde ise koryonik dokuda Trizomi C kromozom anomalisi görülmüştür. Emzirme döneminde kullanım: Sitarabinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirme dönemindeki annelerde emzirmenin ya da tedavinin sonlandırılmasına, ilacın anne için önemi göz önünde bulundurularak karar verilmelidir.

3 Kemik iliği supresyonu: Sitarabin güçlü bir miyelosupresandır. Daha önceden aldıkları tedaviye bağlı olarak kemik iliği baskılanmış hastalarda sitarabin tedavisine başlarken dikkatli olunmalıdır. İndüksiyon tedavisi sırasında hastayı yakın tıbbi gözlem altında tutmak ve her gün lökosit-trombosit sayımı yapmak gerekir. Periferik kanda blast hücreleri kaybolduktan sonra kemik iliği incelemesi yapmak gerekir. Trombosit sayısı /mm 3, ploimorf nüveli lökosit sayısı 1000 mm 3 ün altına düşmesi halinde tedavi durdurulur ya da doz ayarlaması yapılır. Tekrar tedaviye başlamak için kemik iliğinin normale dönmesi beklenir. Kemik iliği supresyonuna bağlı ölümcül komplikasyonlara (granülositopeniye bağlı enfeksiyonlar, trombositopeniye bağlı kanamalar) karşı dikkatli olmak gerekir. Periyodik olarak karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri kontrol edilmelidir. Büyük intravenöz dozlar hızlı bir şekilde verildiğinde hastalarda bulantı ve saatler süren kusmalar görülebilir. İlaç yavaş bir şekilde infüze edildiğinde bu tip rahatsızlıkların insidansı azalmaktadır. Hiperürisemi: Neoplastik hücrelerin lizisine bağlı olarak hiperürisemi gelişebilir. Hastanın kan ürik asit düzeyi izlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır. Daha önce L-asparaginaz tedavisi alan hastalarda sitarabin kullanımına bağlı akut pankreatit görülebilir. Periferik duysal ve motor nöropatiler: Akut non-lenfositik lösemi olan iki erişkin hastada yüksek doz sitarabin ile daunorubisin ve asparaginazın birlikte kullanımı sonucu periferik sinirlerde duysal ve motor bozukluklar görülmüştür. Hastalar bu gibi durumlarda irreversibıl hale gelmeden doz ayarlaması yapılmak üzere kontrol altında tutulmalıdır. İntratekal kullanım: İntratekal uygulanan sitarabin, sistematik toksisiteye yol açacağından hematopoetik sistemin dikkatle izlenmesi gerekir. İntratekal uygulamalardan sonra en sık görülen reaksiyonlar bulantı, kusma ve ateştir. Bu reaksiyonlar orta şiddette ve sınırlıdır. Parapleji ve nörotoksisite görülebilir. İntratekal olarak sitarabin yanında metotreksat ve hidrokortizon tedavisi ile radyoterapi gören beş çocukta nekrotizan lökoensefalopati görülmüştür. İntratekal uygulamada benzil alkol içeren sulandırıcılar kullanılmamalıdır. Sitarabin, yalnız antimetabolitlerle kemoterapi konusunda deneyimli uzman hekimler tarafından kullanılmalıdır. YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER Hematolojik: Sitarabin kemik iliğini baskılayan bir ilaç olduğu için tedavi sırasında anemi, lökopeni, trombositopeni, megaloblastoz, retikülositlerde azalma görülenilir. Bu reaksiyonların şiddeti doza ve tedavi programına bağlıdır. Periferik yayma ve kemik iliği morfolojisinde hücresel değişiklikler görülebilir. Enfeksiyonlar: Hücresel ya da hümoral bağışıklığı etkileyen dozlarda tek başına ya da diğer sitostatiklerle birlikte kullanılan sitarabine bağlı olarak viral, bakteriyel, fungal, parazitik ya da saprofitik enfeksiyonlar görülebilir. Bu enfeksiyonlar hafif olabildiği gibi ağır, hatta ölümcül olabilir. Sitarabin sendromu: Ateş, miyalji, kemik ağrısı, göğüs ağrısı, makülopapüler döküntüler, konjüktivit ve halsizlikle kendini gösteren bir sendromdur. İlaç uygulandıktan 6-12 saat sonra ortaya çıkar. Bu sendromun tedavisinde ya da önlenmesinde kortikosteroidler kullanılır. En sık görülen yan etkiler: İştahsızlık, bulantı, kusma (hızlı i.v. enjeksiyonu takiben), diyare, oral ya da anal enflamasyon ya da ülserasyon, karaciğer işlev bozukluğu, ateş, döküntü, tromboflebit, kanama. Uygulama sırasında: I.V. uygulama yerinde tromboflebit, deri altı uygulama sahasında nadiren ağrı ve enflamasyon görülebilir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

4 İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ VE DİĞER ETKİLEŞİMLER Sitarabin içeren kombine tedavilerde tedavi sonlandırıldıktan birkaç gün sonrasına kadar digoksinin emilimi azalır. Digoksin kapsül ve digitoksin ile etkileşimi yoktur. Daha önceden L-asparaginaz ile tedavi gören hastalarda sitarabin tedavisine geçildiğinde akut pankreatit görülebilir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Sitarabin subkutan, intratekal, intravenöz enjeksiyon ya da intravenöz infüzyon yoluyla verilir. Genelde iyi tolere edilebilen bir ilaçtır. Akut non-lenfositik lösemi: Diğer antimetabolit ilaçlarla kombine olarak devamlı i.v. infüzyon yoluyla 100 mg/m 2 /gün olarak (tedavinin gün arası) ya da yine aynı günler boyunca i.v. enjeksiyon şeklinde 12 saatte bir 100 mg/m 2 olarak verilir. Tedaviye dirençli akut lösemi: 2-3 haftalık aralarla tekrarlanmak üzere her 12 saatte bir 3g/m 2 olacak şekilde 4-12 doz verilir. Bu uygulamanın yapıldığı bir çalışmada hastaların remisyona girme oranları AML ve ALL hastaları ile aynı bulunmuştur. Her iki haftada bir 4-6 doz uygulama ile her üç haftada bir 9 doz uygulama etkinlik açısından aynı ve diğer uygulamalardan daha az toksiktir. Meningeal lösemide intratekal uygulama: doz, 4 gün boyunca günde bir kez 5-75 mg/m 2 ile 4 günde bir kez 5-75 mg/m 2 arasında değişir. En çok kullanılan doz şeması, beyin-omurilik sıvısı bulguları normale dönene kadar her 4 günde bir 30 mg/m 2 dir. Bulgular normale döndükten sonra son bir uygulama daha yapılır. AŞIRI DOZ Sitarabinin antidotu yoktur. Bir hastada 12 kez, her 12 saatte bir, intravenöz infüzyon yoluyla (bir saatten uzun sürede) 4.5 g/m 2 dozunda verilen sitarabin, merkez sinir irreversibl toksisiteye ve ölüme neden olmuştur. Hızlı infüzyon ile verilen tek doz 3 g/m 2 sitarabin ise herhangi toksisite belirtisine yol açmaz. SAKLAMA KOŞULLARI 25 C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Işıktan koruyarak muhafaza ediniz. Hafif bulanıklık oluşursa ilaç kullanılmamalıdır. Enjeksiyonluk su, %5 dekstroz ya da enjeksiyonluk sodyum klorür içinde sitarabinin %94-96 sı, oda sıcaklığında 192 saat boyunca stabilitesini korur. Çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. Doktora danışmadan kullanılmamalıdır. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI Her biri, 20 ml izotonik çözelti içinde 1000 mg sitarabin içeren 1 flakonluk ambalajlarda. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK ŞEKİLLERİ Preparatın ayrıca; Alexan 40 mg/2 ml, 10 ve 30 flakon Alexan 100mg/5ml, 10 flakon Alexan 500 mg/25 ml, 1 flakon Alexan 500 mg/10 ml, 1 flakon İsimli formları mevcuttur.

5 RUHSAT SAHİBİ Eczacıbaşı İlaç Ticaret A.Ş. Büyükdere Cad. Ali Kaya Sok. No.7 Levent İstanbul ÜRETİCİNİN ADI, ADRESİ EBEWE PHARMA GES.M.B.H. NFG. KG A-4866 Unterach, AVUSTURYA Ruhsat tarihi: Ruhsat no: 91/22 Reçete ile satılır. Tescil edilmiş marka