ANTĠFUNGAL ANTĠBĠYOTĠKLER VE DĠĞER ANTĠFUNGAL ĠLAÇLAR

Transkript

1 ATĠFUGAL ATĠBĠYOTĠKLER VE DĠĞER ATĠFUGAL ĠLAÇLAR 1

2 Cilt ve mukozaların lokal mantar enfeksiyonlarının ve/veya çeşitli sistemik mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılırlar. 2

3 Antibakteriyel etkileri çok zayıftır veya hiç yoktur. Genellikle antibakteriyel ilaçlara göre daha toksiktirler. 3

4 Mantar hücreleri, memeli hücreleri gibi ökaryotiktir. Bakteri hücreleri ise prokaryotiktir. Bu nedenle antifungal ilaçların, her ikisi de ökaryotik olan mantar ve memeli hücresi arasındaki seçiciliği düşüktür. 4

5 Tedavi açısından sınıflandırma -Dermatofitik mantar enfeksiyonları -Mukokütanoz mantar enfeksiyonları -Sistemik mantar enfeksiyonları 5

6 i) Dermatofitik mantar enfeksiyonları (Dermatofitozlar) 6

7 Cilt, saç, kıl ve tırnaklarda gözlenirler. Ciltte esas olarak stratum corneum u tutarlar. Epidermophyton, Trichophyton ve Microsporum türleri tarafından oluşturulurlar. Tinea enfeksiyonları olarak da adlandırılırlar. Özel durumlar dışında lokal uygulanan ilaçlarla tedavi edilirler. 7

8 ii) Mükokütanoz mantar enfeksiyonları 8

9 Candida türü mantarlar tarafından oluşturulurlar. Islak kalma olasılığı fazla olan cilt bölgeleri ve mukozalarda görülürler. Parmak araları, ağız boşluğu, bağırsak, anüs çevresi ve vulvovajinal bölge vb. Genellikle diyabet, uzun süren glukokortikoid veya geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi vb. faktörler eşliğinde ortaya çıkarlar. 9

10 iii) Sistemik mantar enfeksiyonları 10

11 Sistemik mikozlar: asperjillozis, blastomikozis, histoplazmozis, kriptokokkozis, sporotrikozis vb. Bulaşıcı olmaması ile diğer mantar enfeksiyonlarından farklılanır. 11

12 Sistemik mantar infeksiyonları; - Organ transplantasyonları, - Kanser tedavisini takiben, - AIDS hastaları vb. bağışıklık sistemi baskılanmış bireylerde nisbeten daha sık görülür, tanısı zordur. 12

13 Mantar Enfeksiyonları Tam olarak iyileşmesi uzun sürer, üks olasılığı fazladır, Cilt ve mukozların yüzeysel enfeksiyonları ilaçla tedaviye iyi cevap verir. Fakat sistemik infeksiyonların ilaçla tedavisinin başarı şansı türüne göre değişir, hastanın immün savunma mekanizmaları normalse mutlaka antifungal ilaçla tedavisi gerekmez, 13

14 ATİFUGAL İLAÇLAR 1) Antifungal antibiyotikler 2) Ġmidazoller ve triazoller (Azoller) 3) Allilamin türevleri 4) Diğer ilaçlar a) Sistemik b) Lokal 14

15 1. ATİFUGAL ATİBİYOTİKLER 15

16 A- Polien Makrolid Grubu Antibiyotikler Büyük bir lakton halkası taşımaları ile makrolitlere benzerler. Farklı olarak 4-7 konjuge çifte bağ ile lipofilik, asit, alkol veya şeker ile de hidrofilik bölge içerirler. 16

17 AMFOTERĠSĠ-B SÜLFAT 17

18 Streptomyces nodosus dan elde edilir. Molekülündeki amino şeker grubundan dolayı bazik bir maddedir, tuzu yapılabilir. HCl tuzu suda çözünmez. Safra ac. ile yapılan kuru kompleks halinde verilir. Günümüzde yan etkileri ve doz sınırlayıcı toksisitesi nedeniyle lipid bazlı amfoterisin B formülasyonları geliştirilmiştir. Antifungal spektrumu nistatin den daha geniştir. Sistemik kandidiyazis başta olmak üzere sistemik mantar enf. tedavisinde etkilidir. 18

19 Amfoterisin B, duyarlı fungus türlerinin hücre membranında bulunan (memeli hücre membranında olmayan) sterol (ergosterol) irreversibl bağlanır ve membranın permeabilitesini bozar ve fungusit etki gösterir. Bunun aksine insan hücre membranında bulunan kolesterole afinitesinin yüksek olmaması sistemik kullanımını açıklamaktadır. Gastrointestinal kanaldan çok az absorbe olur bu nedenle sistemik mantar enfeksiyonlarında parenteral yolla kullanılır. Parenteral kullanılan tek poliendir. 19

20 H 3 C CH 3 CH 3 CH 3 H CH 3 H CH 3 H 3 C CH 3 H CH 3 CH 3 H H CH 3 HO H H HO Kolesterol Ergosterol 20

21 İSTATİ 21

22 Streptomyces noursei dan izole edilmiştir. Ağız, bağırsak kandidiyazisinin tedavisinde, bebeklerde pamukçuk tedavisinde kull. 22

23 ATAMĠSĠ (=primarisin) Streptomyces natalensis den izole edilmiştir. 26 Üyeli lakton halkasından oluşmuştur. 23

24 GRİSEOFULVİ (2S,5'R)-7-chloro-3',4,6-trimethoxy-5'- methylspiro[1-benzofuran-2,4'-cyclohex-2- ene]-1',3-dione Penicillium griseofulvum dan izole edilmiştir. Ġnsanda Microsporum, Trichophyton ve Epidermophyton lar gibi dermatofit mantarların yaptığı yüzeysel infeksiyonlara karşı etkilidir. 24

25 2. AZOL GRUBU ATİFUGAL BİLEŞİKLER 25

26 Bu gruptaki bileşiklerin hepsi, fungus hücre membranının esansiyel hücre bileşeni olan ergosterolun biyosentezini lanosterol demetilazı inhibe ederek gösterirler. 26

27 Hidroksi-metil-glutaril HMG CoA Squalen Lanosterol Ergosterol 27

28 Mikonazol ve klotrimazol ise buna ilaveten sitoplazmik membranının yapısını bozarak esansiyel hücre bileşenlerinin kaybına yol açar. 28

29 Triazol ve imidazol türevi antifungallere ortak olarak azol antifungaller denir. Triazol türevleri imidazol türevleri ile aynı etki mekanizmasına ve aynı antifungal spektruma sahiptir. 29

30 MİKOAZOL ( + ) 1-[2-(2,4-Diklorofenil)-2-[(2,4-diklorofenil) metoksi]etil]-1h-imidazol 30

31 Maya mantarlarına, kandidalara ve çeşitli dermatofitlere etkilidir. Tinea enfeksiyonlarında % 2 lik krem, losyon, sprey veya pudra formunda lokal kull. Vajinal kandidiyazisde ise krem ve supp.ları kullanılır. 31

32 H + BrH 2 C O Cl Cl C H2 O Cl Cl abh 4 HO C H2 H Cl Cl 2) 1) ah BrH 2 C Cl Mikonazol Cl 32

33 Cl R = O CH 2 Cl Mico nazole O CH 2 Cl Eco nazole CH 2 Cl HC Cl O CH 2 Cl Oxicon azo le R Cl S CH 2 Cl Sulconazole Cl O CH 2 S Tiocon azo le 33

34 Sertakonazol 1-{2-[(7-Kloro-1-benzotiyofen-3-il)metoksi]-2-(2,4- diklorofenil)etil}-1h-imidazol 34

35 1-[(2-Klorofenil)(difenil)metil]-1H-imidazol 35

36 36

37 Klotrimazol de diğer azol grubu antifungaller gibi lanosterol ün ergosterol e dönüşümünü sağlayan bir enzim olan 14- -demetilaz ile etkileşerek hücre membranının esansiyel bileşenlerinden biri olan ergosterol sentezini inhibe eder. 37

38 Ergosterol sentezinin inhibisyonu hücre geçirgenliğini arttırarak hücre içinde bulunan fosforlu bileşikler ile potasyumun hücre dışına kaçmasına yol açar. Klotrimazol insanda kolesterol sentezi üzerinde aynı aktiviteyi göstermez. Mantarların klotrimazole çok az rezistans kazandığı gösterilmiştir. 38

39 Klotrimazol sistemik olarak kullanılmaz. Krem, topikal losyon, vajinal suppozituvar ve pastil gibi farmasötik formlarda preparatları mevcuttur. 39

40 KETOKOAZOL 1-[4-(4-{[(2R,4S)-2-(2,4-Diklorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il metil)-1,3- dioxolan-4-il]metoksi}fenil)piperazin-1-il]etan-1-on 40

41 Terapötik dozlarda fungustatiktir. Aktif üreme dönemindeki mantarlara etkilidir. Mide-barsak kanalından çabuk absorbe edilir; Dibazik yapıdadır, mide asiditesi ilacın çözünmesinde önemlidir ve absorbsiyonunu arttırır. 41

42 1-(p, -Difenilbenzil)imidazol 42

43 FLUKOAZOL F OH F 2-(2,4-diflurofenil)-1,3-bis-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-propanol Florlu bis-triazol türevidir. 43

44 Antifungal spektrumu ve etki mekanizması bakımından ketokonazole benzer, daha az toksiktir. Yeterince lipofilik ve ufak moleküllü olduğu için BOS ve diğer vücut sıvılarına dağılır. AIDS hastalarında gelişen mantar enf. da amfoterisin-b kadar etkilidir. GI kanaldan tam abs. edilir. Oral ve parenteral (IV) olarak kull. 44

45 Lokal ve sistemik kandidiyazis, dermatofitoz ve kriptokoksik (proflaksisinde de) enf.larda endikedir. Cryptococcus ların neden olduğu menenjit tedavisinde de kull. 45

46 O F F MgBr F OH F flukonazol 46

47 VORĠKOAZOL (2R,3S) 2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)-butan-2-ol Flukonazole duyarlı ve rezistan kandidalar, Cryptococcus neoformans ve Aspergillus vb. küflere etkilidir. 47

48 İTRAKOAZOL (2R,4S)-1-(Butan-2-il)-4-{4-[4-(4-{[(2R,4S)-2-(2,4- diklorofenil)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4- il]metoksi}fenil)piperazin-1-il]fenil}-4,5-dihidro-1h-1,2,4- triazol-5-on 48

49 Oral olarak aktiftir. Aspergillozis, kandidiazis ve kriptokoksik menengit dahil sistemik enf. da diğer antifungallerin etkisiz olduğu durumlarda kull. Kriptokokkal enf.da flukonazolden üstün değil. AIDS li hastalarda mantar enf. nüksünü önlemek için idame tedavisinde seçenek oluşturur 49

50 3. ALLİLAMİ TÜREVLERİ 50

51 Asetil CoA SKUALE naftifin tolnaftat skualen epoksidaz skualen epoksit ERGOSTEROL 14-demetil lanosterol AZOLLER lanosterol demetilaz LAOSTEROL 51

52 AFTİFİ CH (E)--Metil--(3-fenil-2-propenil)-1-naftalen metanamin Tinea pedis vb. tinea enf. kull. Dermatofitlere karşı düşük konst. da fungusid, maya mantarlarına karşı ise yüksek konsantrasyonda fungustatiktir. Fungal ergosterol biyosentezinde önemli bir enzim olan squalen epoksidazın spesifik inhibitörüdür. 52

53 TERBİAFİ CH (E) -(6,6-dimetil-2-hepten-4-in-il)--metil- 1-naftalen metanamin Oral (günde tek doz) veya topik kull. Fungusid aktivitesi ve tırnakta konsantre olma öz. nedeniyle onikomikoz (tırnak mantarı) ted. kull. (Griseofulvin ve itrakonazole üstün) 53

54 4- DĠĞER ĠLAÇLAR a- Sistemik olarak kullanılanlar Flusitozin Kaspofungin asetat b- Lokal olarak kullanılanlar Yağ asidleri : Undesilenik, benzoik ve salisilik Ġyot (alkoldeki %1-2 lik solusyonu) Tolnaftat Siklopiroks olamin 54

55 FLUSĠTOZĠ (5-fluorositozin) H O 4-amino-5-floro-2(1H)-pirimidinon F H 2 Sentetik, çok toksik Rezistans gelişir Sistemik fungal enf. da oral Amfoterisin B den etkisi ve toksisitesi düşüktür bu nedenle kombine kull. 55

56 flusitozin H 2 F O H sitozin deaminaz 5-fluorourasil (antineoplastik) O H O H F 5-fluorodezoksi urasil (metabolit) timidilat sentetazi inhibe eder. RA, DA sentezi inhibe olur insan dokuları çok az sitozin deaminaz içerir 56

57 Flusitozin, ilk kez antilösemik bileşik olarak geliştirilmiştir. Candida, Cryptococcus ve Aspergilluslara etkilidir. Sadece sitozin deaminaz üreten funguslar flusitozine duyarlıdır. GI kanaldan absorbsiyonu oldukça iyidir. 57

58 KASPOFUGİ asetat (Cancidas IV infüzyon için liyofilize toz) H 2 HO H 2 O H O H OH O H O H OH C H 3 OH OH HO HO O H H O CH 3. 2 H 3 CCO 2 H OH O OH HO Ekinokandinler olarak adlandırılan yarı sentetik bir lipopeptid (ekinokandin) dir. Glarea lozoyensis in bir fermantasyon ürününden yarı sentezle elde edilir. Fungus hücre duvarının önemli bir bileşeni olan β-1,3-d-glukan ın sentez inhibitörüdür. Glukan içeriğinin azalması fungus hücre duvarını zayıflatır. 58

59 59

60 Memeli hücreleri β-1,3-d-glukan içermez bu nedenle önemli bir hedeftir. Kaspofunginin etki mekanizması kendine özgü olduğu için amfoterisin-b ve azoller ile kaspofungin arasında çaprazrezistans beklenmez. Aspergillus sp., Candida sp., karşı etkilidir. Cryptococcus neoformans a karşı etkili değildir ancak amfoterisin-b veya flukonazol ile kombine kullanıldığında C. neoformans a karşı sinerjik etki göstermektedir. 60

61 b- Lokal olarak kullanılanlar Yağ asidleri 61

62 Undesilenik asit, fungusit amaçla kullanılan asit türevlerinin en etkililerindendir. %10 luk çözeltisi, merhem veya emülsiyonu halinde topik olarak uygulanır. Hint yağından distilasyonla hazırlanır. 62

63 Tolnaftat CH 3 O H 3 C S O-2-aftil 3,-dimetiltiyokarbanilat Haricen % 1 lik krem, pudralı spreyleri kullanılmaktadır. 63

64 SİKLOPİROKS olamin OH O H 2 CH 2 CH 2 OH CH 3 6-sikloheksil-1-hidroksi-4-metil-2-(1H)-piridinon etanolamin Geniş sp. Candidalar Düşük konst. hücre membranını etkiler ve amino asidlerin hücre içine transferini bloke eder. Yüksek konst. ise hücre bileşenlerinin kaybı Onikomikozis tedavisinde.