Kolesterol Metabolizması. Prof. Dr. Fidancı

Transkript

1 Kolesterol Metabolizması Prof. Dr. Fidancı

2 Kolesterol oldukça önemli bir biyolojik moleküldür. Membran yapısında önemli rol oynar. Steroid hormonların ve safra asitlerinin sentezinde öncül maddedir. Diyet kolesterolu ve de novo sentezlenen kolesterol her ikisi de dolaşımda lipoprotein partiküller ile taşınır. Kolesterolun sentezi ve kullanımı sıra dahilinde çok sıkı düzenlenir. Bu şekilde aşırı birikimi ve depolanması önlenir. Kolesterolun ve kolesterolden zengin lipoproteinlerin damar çeperinde anormal depolanması klinik önemlidir. Birikim atherosclerosis olarak bilinir koroner arter hastalıklarını ifade eder.

3 Biyosentez karaciğerde (günlük üretimin yaklaşık %10 u) ve bağırsaklarda olur (yaklaşık %15). Kolesterol sentezi sitoplazma ve mikrozomlarda olur asetil CoA nın iki karbonlu asetat grubu kullanılır. Olaylar 5 temel aşamayı kapsar: 1. Asetil KoA lar 3 hidroksi 3 metil glutaril CoA (HMG CoA) ya çevrilir 2. HMG CoA mevalonata çevrilir. 3. Mevalonat izopren esaslı moleküle izopentenil pirofosfata (IPP) çevrilir, 4. IPP squalene çevrilir 5. Squalen kolesterole çevrilir.

4 Kolesterol sentezinin ön maddesi asetil CoA olup bu sentez mevalonik asit ve squlen üzerinden yürür. Başlangıçta bir mol asetil CoA bir mol asetoasetil CoA ile kondanse olur ve 3 hidroksi 3 metil glutaril CoA (HMG CoA) oluşur. Daha sonra HMG CoA, HMG CoA redüktaz adlı enzimin ve NADPH'ın etkisiyle, mevalonik asit (3,5 dihidroksi 3 metilvalerik asit)'e indirgenir.

5

6 Mevalonat üç ayrı kinaz tarafından fosforile edilerek 3 Fosfo 5 pirofosfo mevalonat'ı oluşturur. Yapıda 5. karbondaki pirofosforil grubu prenil molekülleri transfer edildikçe ayrılır. Yapıdan 3 fosfat ve bir CO 2 'in ayrılması ile de izopenteril pirofosfat oluşur. Bir izomeraz bunu dimetil allil pirofosfata izomerize eder. Bundan sonra prenil transferi gerçekleşir. Bu transfer için izopenterylpirofosfat ve dimetilallil pirofosfatın ortamda dengeli bir karışım oluşturmaları gereklidir. Prenil transferaz enzimi izopenteril pirofosfat'ın 4 dimetilallil pirofosfat 1. karbonları ile kondenzasyonunu sağlayarak geranilpirofosfat oluşturur. Bir diğer prenil molekülü zincire katılarak karbon zincir uzar ve farnesil pirofosfat meydana gelir.

7

8 Daha sonra 2 molekül farnesil pirofosfat squalen'e dönüşür. Reaksiyonda iki mol PPi serbest hale geçer. Bir numaralı karbon indirgenir ve bu reaksiyon için de NADPH gereklidir. Özetle kolesterol sentezinin mevalonik asitten skualene kadar olan safhasında meydana gelen ara ürünler sırasiyle; 5 fosfomevalonik asit, 5 pirofosfomevalonik asit, 3 izopentenil pirofosfat, dimetilallil pirofosfat, geranil pirofosfat, farnesil pirofosfattır. İki molekül farnesil pirofosfatın indirgenerek kondansasyonu ile bir izoprenid olan skualen meydana gelir.

9

10

11 Flavin monooxygenase

12 Skualenden, skualenin hidroksilasyonu ve halka kapanması reaksiyonlarından sonra, lanosterol oluşur. Lanosterol'ün kolesterole dönüşümüne kadar en az 25 reaksiyonun olduğu bildirilmektedir. Lanosterolden 3 metil grubunun CO 2 şeklinde ayrılması ile zymosterol oluşur. Zimosterolde çift bağ yer değiştirerek desmosterol'ü ve desmosterolün yan zincirindeki çift bağın hidrojenasyonu ile kolesterol meydana gelir.

13

14

15

16 Kolesterol memelilerde dışkı ile atılan sterollerin, safra asitlerinin ve steroid hormonların biyosentezinde öncül maddedeir. Kolesterol karaciğerden özellikle safra ile salgılanır, barsaklara geçer ve emilir. Emilen kolesterol lenf ve kan yolu üzerinden karaciğere gelir ve tekrar safra ile salgılanır. Yani kolesterol entero hepatik dolaşıma uğramaktadır.

17

18

19

20 Kolesterol Sentezinin Düzenlenmesi Normal sağlıklı bir yetişkin günde yaklaşık 1 g kolesterol sentezler ve günde yaklaşık 0,3 g tüketir. Kolesterolun vücutta sabit düzeyi mg/dl primer olarak de novo sentez düzeyiyle kontrol edilir. Kolesterol sentezinin hızı diyetle alınan kolesterol miktarıyla düzenlenir. Diyet ve sentezden gelen kolesterol membran yapımında ve steroid hormonların ve safra asitlerinin yapımında kullanılır. Kolesterolun hücresel kaynağı üç mekanizma düzeyi ile sağlanır: 1. HMGR aktivitesi ve düzeylerinin regülasyonu 2. Hücre içi serbest kolesterol fazlasının regülasyonu (açil KoA: kolesterol açiltransferaz, ACAT aktivitesinden gelen) 3. Plazma kolesterol düzeylerinin LDL reseptör aracılı alım ve HDLaracılı zıt transport yoluyla regülasyonu. HMGR aktivitesinin regülasyonu (Enzim dört mekanizma tarafından kontrol edilir: feed back inhibisyon, gen basımının kontrolu, enzim yıkımlanması hızı ve fosforilasyon defosforilasyon)

21 HMGR Kolesterol HMGR nin bir feed back inhibitorü olarak etkir. HMGR nin regülasyonu; fosforilasyon ve defosforilasyonun bir sonucu olarak görülen kovalan modifikasyon. Enzim modifiye formda daha çok aktiftir. HMGR; AMP aktive protein kinaz, AMPK ile fosforile olabilir. AMPRK bizzat kendisi fosforilasyonla aktive olabilir. AMPK nın fosforilasyonu AMPK kinaz ile katalizlenir.

22

23 HMGR HMGR aktivitesi ek olarak camp sinyal geçidi ile kontrol edilir. camp artışı camp bağımlı protein kinaz, PKA aktivitesini açıklar. camp nin hücreiçi düzeyi hormonal uyarı ile regüle edilir, regulation kolesterol biyosentezinin regülasyonu hormonal kontrol edilir. Insulin camp düşüşünü izah eder. HMGR activitesi üzerinde insulinin uyarıcı ve glukagonun inhibe edici etkisi bu hormonların diğer metabolik geçitlerdeki görevleri üzerine oturur. HMGR aktivitesinin uzun süreli kontrolu primer olarak enzimin sentezi ve yıkımının kontrolu esasına dayanır. Kolesterol düzeyi yükseldiğinde HMGR genin basımı düzeyini düşürür. Tersine, düşük kolesterol düzeyleri genin basımını aktive eder. Insulin şu halde HMGR sentezini artırmak suretiyle kolesterol metabolizmasını uzun vadeli regüle eder.