Antifungal Tedavide Direnç. Dr. Atahan Çağatay İstanbul Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

Antifungal Tedavide Direnç Dr. Atahan Çağatay İstanbul Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

Antifungal Tedavide Direnç İnvazif Fungal İnfeksiyonlarda Sıklık Tanımlama Test Yöntemleri Direnç Mekanizmaları Epidemiyolojik Sonuçlar

Son 150 Yıl İçinde Mantar 3 Hastalıklarının Tarihçesi Mantar Etkenleri 1. Olgu Sunumları Mikroorganizmaların Tanımlanması Candida 1839, Langenbeck 1839, Langenbeck Aspergillus 1847, Sluyter 1729,Micheli Mucor 1855, Kurchenneuster 1880, Lindt, Paltauf Actinomyces 1857, Lebert 1891, Wolff & Israel Coccidioides 1892, Posadas, Wernicks 1900, Ophuls & Moffitt Cryptococcus 1894, Busse 1895, Sanfelics Okudaira M, Jpn J Pathology: 74, 61-91, 1985

ABD de Fatal İnvazif Mikoz İnsidansı Kandiyaz Aspergilloz Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641

Klinik Epidemiyolojik Veri (ABD) Altta Yatan hastalıklar(960 hasta) (2004-2008) 1. Hematolojik Malignite 464 % 48.3 2. Solid organ transplantı 280 % 29.2 3. Kök hücre transplant 268 % 27.9 4. HIV/AIDS 14 % 1.5 5. İmmün yetmezlik 4 % 0.4 6. Diğer 22 % 2.3 Steinbach WJ et al. Clinical epidemiology of 960 patients with invasive aspergillosis from the PATH Alliance registry. J Infect 2012, 65, 453-464

23 ABD Hastanesinde 983 IAA Tanısı Alan Hastada-Erişkin KİT Alıcısı (2001-2006) 12. Ay %Kümülatif İnsidans 6. Ay D. Kontoyiannis et al., CID 2010, 50: 1091-1100 Aspergilloz Kandiyaz Küfler Zigomikoz Mayalar Tanımlamayan Küfler PCP

15 ABD Hastanesinde (Organ Transplantasyon Merkezi) 1208 IAA Tanısı Alan Hastada-Erişkin SOT Alıcısı (2001-2006) Kandiyaz Aspergilloz Kriptokok Küfler Endemik Manterlar Mayalar Zigomikoz Tanımlamayan Mayalar Tanımlamayan Küfler PCP P. Pappas et al., CID 2010, 50: 1101-1111

SOT Alıcısı Hastalarda İnvazif Fungal İnfeksiyon 60 50 Candida spp Aspergillus Cryptococcus Endemik Diğer 50 40 30 20 18 18 10 0 8 5 4 1 2 2 1 Böbrek KC İB Kalp AC Kubak Bm. Transpl Infect Dis 2002; 4: 24-31

(%) 5 Otopsi Sonuçları: Sistemik Mantar Sıklıkları AMPH-B 1962 MCZ 1980 5-FC 1979 FLCZ 1989 ITCZ 1993 F-FLCZ 2004 VRCZ 2005 MCFG 2002 L-AMB 2006 9 Sıklık (%) 4 3 2 İFİ Sayısı Kandiyaz Aspergilloz Kriptokokkoz Mukor? 1 0 1960 1970 1980 1990 2000 Yıl Kume et al. Med Mycol J 52: 117-127, 2011 2007

Antifungal Direnç Microbiyolojik Direnç İnvitro bir antifungal ajana karşı mantarların duyarlı olmaması Belirlenen organizmaya yönelik duyarlık MİK değerinin üzerine çıkması Klinik Direnç İnfeksiyon etkeni olan patojene yönelik invitro aktivitesi olan antifungallerin uygulanmasına rağmen fungal infeksiyonun eradike edilememesidir. Kombine

Antifungal Direnç BMD (Broth Microdilution): Maya ve Küf -CLSI -EUCAST Disk Difüzyon (DD): Maya ve Küf -CLSI Değişik ticari ürünler -E-Test -Vitek2 -Sensititre YeastOne

CLSI/EUCAST: Klinik Direnç Gelişimine Yaklaşım Standard Yöntemler Kalite Kontrol MİK Sıklık Dağılımı (her tür için) Direnç Mekanizmaları ve Çapraz Direnç FK/FD Klinik Sonuçlar ile Türe Özgü MİK Değerleri Alternatif Yöntemler

Mikrodilüsyon MİK/MEC Aspergillus

Aspergillus Duyarlık Testleri (E-Test)

Agar Dilüsyon-Tarama Agarı

Antimikrobik Duyarlık Testlerinde Önemli Sonuçlar Sınır değerler kişisel türlerin Wild-type dışı suşların saptamayı optimize etmek için seçilmelidir. Sınır değerler önemli hedef türlerinin Wild-type dağılımına bölünmemelidir. Sınır değerler türe özgü olmalıdır.

Sonuçlar: Flukonazol MİK Dağılımı (İnvazif Candida spp. etkeni: 10 803) İzolat Sayısı S S-DD Dirençli MİK (µg/ml) AJM 125;3-13:2012

Epidemiyolojik Cutoff Değeri Wild-type MİK dağılımının üst limitini tanımla: edinsel direnç mekanizması yok. Klinik sınır değerin olmadığında duyarlık azalmasını saptamaya yardım eden cutoff değerini belirlemek için Veya klinik sınır değere eklemek için İleri karakterizasyon gereken patojenler için tanımlamaya dikkat edilmeli AJM 125;3-13:2012

MİK, WT izolatları ve ECOFF-ECD

Sonuçlar: Flukonazol MİK Dağılımı (İnvazif Candida spp. etkeni: 10 803) İzolat Sayısı ECD-çoğu tür ECD-Cg MİK (µg/ml) AJM 125;3-13:2012

Kaspofungin MİK Dağılımı İzolat Sayısı ECD (çoğu Candida spp için) Klinik sınır değer MİK (µg/ml) J Clin Microbiol 2010;48:52-6.

Klinik Sınır Değer (KSD) Gelişimine CLSI Yaklaşımı ECD, KSD gelişimine yaklaşım ile her zaman aynı değildir. Patojene yönelik verilmiş olan antimikrobik ajanlar ile tedaviye olası yanıtı belirleyen izolatları indike edilmesinde KSD kullanılırken, ECD bu duyarlığı (edinsel direnç mekanizması) azalmış suşların ortaya çıkışını saptamada en hassas ölçüt olarak hizmet verebilir. J Clin Microbiol 2007;20:391-408.

Türler Flukonazol ECD ve KSD ECD (µg/ml) KSD (µg/ml) C.albicans 0.5 2 C.tropicalis 2 2 C.parapsilosis 2 2 C.lusitaniae 2 2 C.glabrata 32 32 Drug Resist Updates 2010;13:180-195.

Antifungal Hedefler

GENEL ETKİ MEKANİZMALRI Alilaminler/tiyokarbamatlar Azoller Squalen lanosterol Epoksidaz siklaz C-14 demetilaz Morfolinler 14 redüktaz 8-7 isomeraz Ergosterol Ergosterol biyosentez basamakları ve antifungal ilaçların etki yerleri

Antifungaller ve Etki Mekanizmaları

Azol Antifungal Dirençler: Direnç Mekanizmaları Hedef değişimi/amplifikasyonu Eflluks Ekinokandinler Hedef değişimi

Antifungal Ajanlara Duyarlılığın Saptanması Mantar üremesini inhibe eden konsantrasyon: MIC (µg/ ml) MIC i tanımlamada kullanılabilen çeşitli yöntemler MIC okuma: Kullanılan yönteme bağlı (EUCAST, CLSI, E-test, )

Increasing Concentrations AmB 5FC FLU ITRA VORI CASPO candida

E-test ile tanımlanan MIC Mantar üremesi MIC= inhibisyon zonu

Duyarlılık testleri: Büyük gap! MIC bakılması ama standardize etmek oldukça zordur. Doğrulama izolat temelinde yapılmalıdır. Bazı hastalarda MIC e rağmen iyileşebilir. Bazı hastalar MIC e rağmen iyileşemeyebilir. Rex, 2005

Clin Microbiol Rev 1998;11:382-402.

Azollerin Etki Mekanizmaları 34 ー Triazol + Triazol Ergosterol Toksik sterol Azol Ergosterol Ergosterol P450 14DM Erg3 P450 14DM Erg3 Erg3 Toksik sterol Cowen LE. Eukaryotic Cell 2008 7:747-764

Azollere Direnç Mekanizmaları 35 ap450 14DM geninde değişiklik, mutasyon ve aşırı işlenmesi Erg3 Mutasyonu ve sentez değişikliği Effluks pompasının aşırı işlenmesi Sterolün Değişimi Triazol Triazol Triazol Ergosterol Ergosterol Ergosterol P450 14DM Erg 3 P450 14DM Erg 3 Mutasyon P450 14DM Erg 3 Erg 3 Toksik sterol Cowen LE. Eukaryotic Cell 2008 7:747-764

A. fumigatus de Azol Direnci Mekanizması; Cyp51A mutasyonu 36 Çoklu Azol Direnci G54 TR +L98H M220 İngiltere 12 6 9 Hollanda 0 94 3 (%) TR TR L98H M220 G448 Promoter G54 F-helix G-helix Cyp51A G138 ITCZ direnci POSA direnci Membrana bağlı bölge Çoklu Azol Direnci Çoklu Azol Direnci Membrana bağlı bölge Verweij PE, et al. Lancet Infect Dis 9: 789-795, 2009

Aspergillus fumigatus un İlaç Duyarlılığı-Nagasaki Universite Hastanesinde Klinik İzolatlar (196 izolat) İzolatlar: 1994-2010 arasında izole edilen A. fumigatus 37 Tanımlama Yöntemi: Mikroskopik morfoloji 48 derecede üreme yeteneği Moleküler doğrulama (ITS sekansı ve D1/D2) İlaç duyarlık testi: CLSI M38 A-2 Denenmiş antifungaller: FLK, ITKZ, VRKZ, POSA, MKFG, AMF-B Moleküler epidemiyoloji STR/mikrosatellit analizleri

38 Aspergillus fumigatus un İlaç Duyarlılığı-Nagasaki Universite Hastanesinde Klinik İzolatlar (196 izolat) (Wild-type dışı sıklığı) Itrakonazol 2 µg/ml (14/196) % 7.1 Vorikonazol 2 µg/ml (8/196) % 4.1 Posakonazol 1 µg/ml (5/196) % 2.6

39 Aspergillus fumigatus un İlaç Duyarlılığı-Nagasaki Universite Hastanesinde Klinik İzolatlar (196 izolat) (Wild-type dışı sıklığı ve çapraz direnç) POSA VRKZ ITKZ >8 0 0. 5 8 0 1 4 0 2 4 0 0. 5 4 0 0. 5 4 0 0. 5 2 0 >16 2 0 2 2 0 0. 5 2 0 0. 5 2 0 0. 5 2 0 0. 5 2 2 0 2 0 0 0 0 2 0 2 0 0 2 0 0 2 0 0 2 0 0 2 0 0 2 0 0 2 0

40 Aspergillus fumigatus un İlaç Duyarlılığı-Nagasaki Universite Hastanesinde Klinik İzolatlar (196 izolat) (Wild-type dışı sıklığı) Avrupa Verileri ile Cyp51 A Mutasyon Hızı İçin Karşılaştırma Cyp51 A Mutasyon Hızı Nagasaki, JAPAN U.K. Netherland % 87.5 % 57 % 88

Direnç Mekanizmalarının Candida albicans ın Flukonazol ve Vorikonazole İnvitro Duyarlığına Etkisi Direnç Mekanizmaları MİK (µg/ml) İzolat CDR ERG11 VRK FLK DSY294 Bazal WT/WT 0.008 0.25 DSY296 Artma G464S /G464S DSY3083 Bazal G464S/ G464S 2 64 0.13 4 DSY3604 Bazal G464S/WT 0.06 2 DSY3606 Artma WT/WT 0.13 4 AAC 2010;54:1476-1483

Genel %5 Hasta Sayısı 2004 ten Sonra Belirgin Artış (Fishers exact test P<0.0001)

Azol Çapraz Direnci Itra direnci = % 100 Posa direnci = % 74 Vori direnci = %65 Amf-B direnci = % 0 Howard SJ et al. EID. 2009;15:1068-76

Çapraz Direnç ü Çapraz direnç azol ilaçları arasında invivo ve invitro olarak gerçekleşir ve Cyp51A de özgün mutasyonlara bağlı olarak gelişir. ü ITC ve posakonazol arasında bildirilmiştir. ü ITC ve vorikonazol arasında bildirilmemiştir. Oakley 2000, Moore 2000

In vitro Azole Dirençli Dünyadaki Farklılıklar! 1997: İlk ITC ye dirençli A. fumigatus (UK) 2000: Sürveyans çalışmasında, ITC (>8 µg/ml) nin % 4.2 si yüksek MIC lidir (UK). 1945-1998: %0.3 ü (Hollanda) 2000: %2.5 si; 2002: %4.9 u; 2006: %6.6 sı (NL) 2006: %2 (İspanya) 2007: %0 (Avusturya) Lass-Flörl, 2009

In vivo Direnç 2002 de; ilk olarak saptanmış çoğul azol-dirençli A.fumigatus In vitro ve in vivo doğrulama Tedavi: Polyen veya kandin veya azoller!! İngiltere ve Hollanda dan kaynaklanan yayınlar bildirilmiştir. Denning 1997, Verweij, 1998, Moore 2001, Howard, 2006

Çoğul Triazol Dirençli Aspergilloz Verweij PE, Mellado E, Melchers WJ N Engl J Med. 2007 356 (14):1481-3.

Klinik Özellikler Primer Direnç + Sekonder Direnç ++ In vivo-in vitro ++ Doğrulama Risk faktörleri Uzun süreli azol tedavisi: ++ Uzun sureli azol profilaksisi: ++ Çağraz Direnç ++ Çoklu Azol ++ Direnci Sonuçlar Ölüm: ++ (+) lar ağırlığı gösterir Lass-Flörl, 2009

Azoller: Vorikonazol, Posakonazol, Itrakonazol Ergosterol 14-α-sterol demethylase Lanosterol

Azollere Karşı Direnç Mekanizması İlacın Alımında Değişiklik İlaç Efluksunun artması 1. İlacın export/importunda değişiklikler cyp 51A cyp 51A cyp51a geninde mutasyon 2. Sterol biyosentezinde değişiklikler cyp 51A cyp 51A İlaç hedefinin olması gerekenden fazla okunması

AZOLE DİRENÇLİ ASPERGILLUS FUMIGATUS

Amino Asit Değişikliği M220I, M220V, M220K, M220T G54R, G54E, G54W, G54V L98H G138C Dirençli İlaçlar ITC a dirençli ve POS a, VOR a, RAV a duyarlık azalması ITC ve POS Çoğul azol direnci olması (ITC, POS, VOR, ravukonazol) ITC, VRC ve uzun sureli tedaviler Mellado (2004,2005, 2007), Verweij 2007, Snelders 2009

Tanımlamalar: Azole-Dirençli 1. Azol: Tek ilaç direnci (ITC ve VOR > 4µg/ ml, POS > 2µg/ml) 2. Çoklu azol direnci: En az 2 veya üzerinde ilaca direnç olması 3. Panazol: Tüm test edilen azollere karşı direnç olması Denning, Verweij, 2009

Bazı merkezlerde görülme sıklığı giderek artmaktadır. In vivo ve in vitro Uzun süreli azol kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Moleküler mekanizması da çok iyi bilinmemektedir.

Ekinokandin

Mantarlar ile In Vitro/In Vivo Doğrulamasıyla Yüzleşme Aspergillus terreus Amfoterisin B Intrinsik Candida glabrata Azol Intrinsik ve edinsel Candida krusei Azol Intrinsik Candida lusitaniae Amfoterisin B Intrinsik ve edinsel Histoplasma capsulatum Flukonazol Edinsel Pfaller, Rex 2002

Edinilmiş Antifungal Direnç Azoller Ekinokandinler Amfoterisin B Hedef P450 demetilaz Glukan sentaz Ergosterol Hedef Gen Mutasyonu Hedef üst REGÜLASYON Effluks Pompası CYP51A CYP51A+ Promotor FKS1

Kandida da Ekinokandin Direnci Fks1/2 nin HS1 ve HS2 bölgeleri kandidalarda direnç ile ilişkili bulunmuştur. Candida albicans gibi diploid organizmaların hem homozigot hem heterozigot mutasyonları dirence neden olur. Belirgin mutasyonlar tüm ekinokandinlar arasında çapraz dirence neden olur. Drug Resist Updates 2007;10:121-30.

Ekinokandin Direnci Glukan sentazı kodlayan FKS1 genindeki mutasyonlar -S678Y laboratuvar kaynaklı mutant -S678Plaboratuvar kaynaklı mutant Genin aşırı kodlanması/ekspresyonu Co: Tedavisiz A.fumigatus CAS: KASP ile tedavi edilmiş A.fumigatus Med Mycol 2005 AAC 2007

FKS1 Mutasyonu İlaç Duyarlığının Azalmasını Yansıtır ve C.albicans da GS Enzim Kinetiği Etkiler Özellik Antifungal İlaç SC5314 (Parenteral) A15-10 (S645P) MİK (µg/ml) ANF KASPO MİKA 0.08 0.42 0.05 4.0 8.0 4.0 Ki (ng/ml) 1.33 2.97 27.97 2563.7 1358.0 2249.5 Vmaks (nmol/min) 6.717 3.263 Km (mm) 0.125 0.091 AAC2009;53:112-22.

EKİNOKANDİN VE PNÖMOKANDİN DİRENCİ Ekinokandinlerin diğer Candida suşlarına göre C. parapsilosos suşlarına daha az duyarlı olduğu belirlenmiştir Klinik olarak kullanıma çok yeni geçildiğinden direnç ancak laboratuar kökenli mutantlarda incelenmiştir Glukan sentaz FSK1 tarafından kodlanmaktadır ve bu genlerdeki mutasyonlar dirence yol açmaktadır

AMFOTERİSİN B DİRENCİ Fungal hücre membranındaki ergosterole geri dönüşümsüz bağlanır 8 amfoterisin B (ampb) molekülü hidrofobik olarak hücre membran sterollerine bağlanır Bağlanma sonucu polyenin hidroksil rezidülerinin içe baktığı aköz porlar oluşur Bu durum permeabilitenin değişmesine, hücre içi katyonların kaybına neden olur

AMFOTERİSİN B DİRENCİ Bu mekanizmaya ek olarak, ampb oksidatif hasara yol açarak antifungal etkiye katkıda bulunmaktadır AmpB ye intrensek direnç bazı C. lusitaniae suşlarında Sekonder direnç ise C. albicans, C. tropicalis, C. parasilosis türlerinde bildirilmiştir

Sonuçlar Antifungal Direnç: Epidemiyoloji ve Sonuç MİK ve sonuç IFI Salgını Direnç mutasyonu Epidemiyoloji

Kandida ve Aspergillus İzolatlarında Direnç Mekanizmasını Tetikleyen Genler Current Opinion in Infectious Diseases 2009,22:568 573

Aspergillus fumigatus İzolatlarında Current Opinion in Infectious Diseases 2009,22:568 573

Kandidemi Etkenleri ve Duyarlılıkları

Seçilmiş İlaca Dirençli Mantarların Antifungallere Duyarlıkları

Klinik Flukonazol MİK Aralığının Özet Analizi: Kandidemi ve Mukozal Kandiyaz lı Hastaların Sonuçları MİK (µg/ ml) MİK Sonuçları 24. Saat 48. Saat Olay Sayısı % Başarı Olay Sayısı % Başarı 2 385 93 348 93 4 37 89 28 89 8 103 63 143 71 Drug Resist Updates 2010;13:180-195.

Klinik Flukonazol MİK Aralığının Özet Analizi: Kandidemili Hastaların Mortalite Oranı MİK ve Mortalite MİK2450 MİK2480 MİK (µg/ ml) Olay Sayısı % Başarı Olay Sayısı % Başarı 2 65 26 58 28 4 8 38 12 8 8 11 36 14 50 AAC 2008;52:3022-28

Klinik Vorikonazol MİK Aralığının Özet Analizi: Kandidemili ve İnvazif Kandiyazlı Hastaların Son Durumları MİK (µg/ ml) Olay Sayısı MİK Sonuçları 24. Saat 48. Saat % Başarı Olay Sayısı % Başarı 0.125 173 75.7 159 78.6 0.25-0.5 9 100 15 60.0 1 8 37.5 16 56.3 Diagn Microbiol Infect Dis 2011

KİT Alıcı Hastalarda Azol C.glabrata Salgını Profilaksisi Transplantation 2005;80:868-71

KİT ve SOT Alıcısı Hastalarda C.glabrata salgını Mikafungin Tedavisi J Clin Microbiol 2010;48:2372-80

CLSI BMD Kullanarak C.glabrata ya Karşı Ekinokandin için Potansiyel Klinik Sınır Değerleri Kategori Türler Antifungal İlaçlar BP(S/R) Duyarlı Orta Dirençli ANF 0.12/ 0.5 135 (2) 4(1) 30 (27) KASPO 0.12/ 0.5 129 (1) 5(3) 35(26) C.glabrata (169) MİKA 0.06/ 0.25 134 (1) 6(3) 29(26) J Clin Microbiol 2010;48:1592-99. AAC 2010;54:5042-7

Antifungal Direnç: Epidemiyoloji ve Sonuçlar Sonuçlar Epidemiyoloji Direnç yayılımı Çoğul Direnç (MDR) Azol ve A.fumigatus

C.glabrata nın Ortaya Çıkışı-(ABD) 1992-2001 (N=3 683) C.glabrata, N(%) 559 (%15) 2001-2007 (N=2 536) 642 (%25) P <0.01 C.glabratalar arasında Flukonazol Direnci %9 %14 0.006 Flukonazol e dirençli C.glabrata nın sadece %10 u vorikonazole duyarlı! J Clin Microbiol 2003;41:2176-9 J Clin Microbiol 2009;47:3185-90

Flukonazol e Dirençli Dolaşım Yolu İnfeksiyonuna Neden Olan C.glabrata İzolatları Arasında Duyarlığın Azalmış Ekinokandinlerin Sıklığı; SENTRY, 2008-2009 579 C.glabrata nın etken olduğu kandidemi 41 (%7) i flukonazol e dirençli (MİK 64µg/mL) Anidulafungin (MİK 0.25µg/mL) ve mikafungin (MİK 0.12µ g/ml) e duyarlı olmayan C.glabrata ların %14 ü flukonazol e dirençli Ekinokandinler sıklıkla önceden flukonazol kullanımı olduğu koşullarda uygulanmış.

Aspergillus spp. ve Azol Birçok çalışmada (invitro) itrakonazol kullanımı sonrasında %5 e kadar duyarlık azalması olduğu gösterilmiştir. Çoklu azol direnci gösteren A.fumigatus salgını Arendrup MC et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:3504-3511. Howard SJ et al. Int J Antimicrob Agents Chemother. 2006;28:450-453. Snelders E et al. PLoS Med. 2008;5:e219. Rodriguez-Tudela JL et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:2468-2472. Verweij PE et al. N Engl J Med. 2007;356:1481-1483.

Klinikte Azol Dirençli A.fumigatus Sıklığı

Aspergillus fumigatus (1997-2009) da Azol Direnci Sıklığı Çoklu Azol Direnci İtrakonazol ve Posakonazol Dirençli Tam Duyarlı Vorikonazol Dirençli İtrakonazol Dirençli Hasta Sayısı Yıllar Bueid A et al. J. Antimicrob. Chemother. 2010;65:2116-2118

Aspergillus fumigatus ta Azollere Karşı Gelişen Dirençin Sıklığı ve Direnç Mekanizmasının yaygınlığı Hasta Direnç mekanizması: 32 İzolatın 30 unda (%94) TR/L98H Mutasyonu Direnç Oranı Yıllar Snelders E et al., PLoS Med 2008;5:e219

Aspergillus ve Amfoterisin B

Aspergillus ve Amfoterisin B Braddley, JCM 2009 Espinel-Ingroff JAC 2008

ECOFF ve Sınır Değer Önerileri A.fumigatus ECOFFF/Duyarlı Orta Duyarlı Dirençli Amfoterisin B İtrakonazol Vorikonazol Posakonazol Pfaller JCM 2009

Candida sp.

2013: EUCAST-CLSI

2013

Teşekkür ederim.