BFM PROTOKOLU VE TÜRKİYE DENEYİMİ DR. GÖNÜL AYDOĞAN

BFM PROTOKOLU VE TÜRKİYE DENEYİMİ DR. GÖNÜL AYDOĞAN

BFM Çalışma Grubu 1975 de Hansjörg Riehm: Berlin (B) Bernhard Kornhuber: Frankfurt (F), Günther Schellong: Münster (M)

Hastalar relaps geliştirme olasılığına göre risk gruplarına ayrılır, Yüksek riskli hastalar daha yoğun kemoterapi ile tedavi edilirler. Tedavi dört fazdan oluşur: remisyon indüksiyonu, konsolidasyon, idame ve merkezi sinir sistemi (MSS) profilaksisi.

1976-1986 yılları arasında yürütülen ALL-BFM 76 ve ALL-BFM 86 randomize çalışmaları ile tedavi yoğunluğunun erken dönemlerdeki etkisini vurgulamıştır. Çalışmalarda indüksiyon tedavisinin yoğunluğu azaltılmış şekilde tekrarının hem standart hem de yüksek riskli hastalarda relapsları azaltmada çok etkin olduğu gösterilmiştir

Tedavi cevabı ALL-BFM 83 çalışmasında yedi gün prednison ve bir intratekal metotreksat sonrası periferdeki blast sayısının ölçümü ile prospektif olarak değerlendirilmiştir. Bu çalışma ile hastaların %8 lik kısmında periferdeki blast sayısı 1000/ mm 3 bulunmuş, PPR grupta 10 yıllık EFS %39 saptanmıştır. PGR grupta10 yıllık EFS %66 saptanmıştır. Steroid cevabı relapsı öngörücü prognostik bir faktör olarak kullanılmaya başlanmıştır. Ayrıca PPR grubuna dahil hastaların, bilinen diğer kötü prognoz faktörlerine de sahip olduğu gösterilmiştir.

1990 yılından itibaren 15. gün kemik iliği incelemesi yapılmaktadır. Gen. selülerite azdır, spesifitesi sınırlıdır. Ancak M3 kemik iliği (hastaların %13 Ü) varlığında relaps riski yüksek ve 6 yıllık EFS %44±5 bulunmuştur. İndüksiyon tedavisini 33. günü remisyonun elde edilememesi yani M2/M3 kemik iliği varlığında 6 yıllık EFS %11±5 olarak bulunmuş ve en önemli prognostik faktör olarak tanımlanmıştır (hastaların %2,5 u).

Relaps riski yüksek olup daha önce tesbit edilemeyen hastaları daha gelişmiş bir teknikle belirlemek için 1990 lı yıllarda çalışma başlatılmıştır. MRD aranırken PCR ile blastların varlığı 10-4 duyarlılıkta saptanabilmektedir Kemik iliği 15.gün M1 olan hastalardan MRD değeri <10-4 olanların hiç nüks etmediği, ancak MRD 10-3 olan hastaların kötü seyrettiği görülmüştür.

Protokol I faz I sonu 33.günde (T1) ve protokol M başlangıcı 12. Haftada (T2) MRD bakılmış ve sonuçta T1 ve T2 de MRD saptanmayan olgular düşük risk (SR), MRD T1 ve T2 de 10-3 olanlar diğer kriterlerle birlikte yüksek risk (HR), kalan hastalar ise orta risk (IR) olarak sınıflandırılmışlardır. Düşük risk grubunda hemen hiç relaps yokken; tüm relapsların üçte ikisi %20 lik kısmı olan yüksek risk grubunda ortaya çıkmıştır. Sonuçta ALL BFM 2000 protokolü MRD ye dayandırılmıştır ve çok sayıda randomizasyon uygulanmıştır.

P 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Almanya da ALL-BFM1970-95: psağkalım 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 DAL 70-74.33, SE=.02 (N= 495, 278 events) yıl ALL-BFM 76.62, SE=.04 (N= 119, 45 events) ALL-BFM 83.71, SE=.02 (N= 653, 178 events) ALL-BFM 86.78, SE=.01 (N= 998, 206 events) ALL-BFM 90.82, SE=.01 (N=2178, 356 events)

ALL-BFM 95

al95_end.tab 28FEB07 P 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 ALL-BFM 95 DFS (6 years) 1st Randomization in Risk Group MR: Prot. M vs MCA (ITT) Log-Rank p =.99 0.80, SE=0.02 0.80, SE=0.02 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 M N=518, 105 events (93 relapses) years MCA N=514, 104 events (90 relapses)

IR-ALL: İdame sırasında DEX/VCR pulslarının önemi (I-BFM-SG: 1995-2001, 2618 hasta)

ALL-BFM 81, 83, 86, 90 ve 95: Event-free survival ve SSS tutulumu olan nükslerin kümülatif insidansı

MRD0599h.tab 23MAY99 I-BFM-SG MRD-Çalışması: Nükssüz sağkalım * 5. (Tp 1) ve 12. haftalarda (Tp 2) MRD ye göre risk grupları 1.0 0.9 0.8 0.7 P 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 Pat. at risk 0.1 54 54 53 44 27 3 54 48 43 42 36 22 3 0.0 10 6 5 4 2 2 2 years 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tp 1+2 neg.: RFS.98, SE=.02; n= 55 (43%) 1 relapse ( 3%) Tp 2 < 10-3 : RFS.76, SE=.06; n= 55 (43%) 13 relapses (43%) Distribution of relapses Tp 2 >=10-3 : RFS.16, SE=.08; n= 19 (14%) 16 relapses (54%) * Update 2002, see JJM van Dongen et al., Lancet 352 (1998): 1731

Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with B- cell precursor acute lymphoblastic leukemia: results in 3184 patients of the AIEOP-BFM ALL 2000 study Blood 2010 115 3206-3214 Valentino Conter, Claus R. Bartram, Maria Grazia Valsecchi, Andre Schrauder, Renate Panzer- Grümayer,Anja Möricke, Maurizio Arico, Martin Zimmermann, Georg Mann, Giulio De Rossi, Martin Stanulla, Franco Locatelli, Giuseppe Basso, Felix Niggli, Elena Barisone, Günter Henze, Wolf-Dieter Ludwig, Oskar A. Haas, Giovanni Cazzaniga,16 Rolf Koehler,3 Daniela Silvestri,4 Jutta Bradtke, Rosanna Parasole, Rita Beier, Jacques J. M. van Dongen, Andrea Biondi, and Martin Schrappe5

AIEOP 2000 sonuçlar n:3184 hasta 1348 hasta (%42) MRD SR 1647 hasta (%52) MRD IR 189 hasta (%6) MRD HR 5 yıllık EFS 7 yıllık EFS MRD SR %92.3 % 91.1 MRD IR %77.6 % 76 MRD HR % 50.1 % 46.6

Late MRD response determines relapse risk overall and in subsets of childhood T-cell ALL: results of the AIEOP-BFM 2000 Study Schrappe M., et al.. Blood 2011; 118: 2077-84 464 T-ALL hastası 7-yıl EFS % 75,9 PCR-MRD SR %16 7-yıl EFS % 91,5 PCR-MRD IR %63 7-yıl EFS % 80,6 PCR-MRD HR % 21 7-yıl EFS % 49,8

ALL-IC 2002 Remisyon %97 5 yıl EFS %74 +/- %1 5 yıl OS %82 +/- %1 İndüksiyon ölümü %1,2 Remisyonda ölüm % 5 Nükslerin 5 yıl CI % 18 İzole Kİ nüksleri %12 Tüm SSS nüksleri %4 Tüm testis nüksleri %2 Randomizasyon kolları arası fark yok pb-all EFS %75, T-ALL EFS %69

ALL-IC BFM 2002

AIEOP-BFM 2009 kullanan ülkeler Almanya İtalya İsviçre Avusturya Avustralya Çek Cumhuriyeti İsrail

AIEOP-BFM ALL 2009 Yüksek Risk Kriterleri Prednisolon yanıtı yok 33. gün remisyon yok MLL/AF4 veya t(4;11) pozitif Hipodiploidi MRD-HR: 12. hafta PCR-MRD > 10-3 Sadece pb-all de MRD-MR SER: 33.gün PCR-MRD >10-3 ve 12. hafta <10-3 15. gün kemik iliğinde FCM-MRD > %10 Not: BCR/ABL ESPhALL ile tedavi ediliyor

SSS Profilaksisi: Radyoterapi Non-HR T-ALL, WBC >100.000 olup, idame başında > 2 yaş olan olgular: 12Gy RT zamanında >2 yaş olan tüm HR olgular (HR olma nedeni sadece PPR ve/veya 15. gün FCM ile >%10 ve/veya PCR-MRD SER olan pb-all olguları hariç): 12 Gy SSS tutulumu olan olgular: >2 yaş 18 Gy 1-2 yaş arası 12 Gy

AIEOP 2009 Preliminer sonuçlar N:1803 Ölüm/olay 1 yıllık 2 yıllık Sağkalım 57 %96.8 %95.1 EFS 90 95.4 92.2

AIEOP 2009 Preliminer sonuçlar n olay EFS (2yıllık) T NO HR 147 10 %88.8 B SR 588 9 %97.8 B MR 640 28 %92.9 T HR 428 43 %85.1

ALL IC 2009 a katılan ülkeler Şili Uraguay Arjantin Sırbistan Slovenya Slovakya Hırvatistan Macaristan Polonya Türkiye

TRALL-BFM 2000 Protokolu Dönem 01.01.2000-31.12.2010 Toplam kayıt: 2685 Merkez sayısı:30 Merkez dağılımı: 20 Üniversite, 9 Devlet,1 Vakıf Olgu sayısı: 1-294 E/K: 1,4 <1 yaş % 1,6, 1-<6 yaş %56,6, 6-<10 yaş %21,2, 10- <15 yaş %17, 15-18 yaş % 3,6 pb-all % 82,1, T-ALL % 17,4, Diğer % 0,5 SRG % 29,4, MRG %52,4, HRG % 18,2

1. Kanuni Sultan Süleyman EAH, 2.Göztepe EAH, 3. Behçet Uz EAH, 4. Erciyes ÜH. 5. Çukurova ÜH (PO), 6. Akdeniz UH, 7. Tepecik EAH, 8. Çukurova ÜH (PH), 9. LÖSEV H., 10. Kocaeli UH, 11. İÜ Cerrahpaşa ÜH. 12. Osmangazi ÜH, 13. Dicle ÜH 14. Şişli Etfal EAH, 15. Ege ÜH (PO), 16. Gaziantep ÜH, 17. Okmeydanı EAH, 18. Trakya ÜH, 19. Yüzüncü Yıl ÜH, 20. Atatürk ÜH, 21. Pamukkale ÜH, 22. Ege ÜH (PH), 23. İ.Ü. Onkoloji E, 24. Başkent ÜH, 25. Celal Bayar ÜH, 26. Lefkoşa Dr.BNH, 27. Mersin ÜH, 28. Adnan Menderes ÜH, 29. Maltepe ÜH, 30. İ. Bilim ÜH

TR-ALL BFM 2000

Protokol BALL- BFM 1995 protokolundan modifiye edilmiştir: Non-T ALL HRG, MRG MTX 1 g/m2, 36 s inf. 1200 cgy kranial RT

Standart Risk Grubunda (SRG) indüksiyon, birinci faz

Orta ve yüksek riskte (MRG ve HRG) indüksiyon, birinci faz

SRG ve MRG de indüksiyon, ikinci faz

SRG ve MRG de konsolidasyon

HRG de konsolidasyon blokları

TRALL-BFM 2000 Protokolü Tedavi Sonuçları İndüksiyonda takip dışı % 0,6 İndüksiyonda ölüm % 3,1 Yanıtsız % 0,8 Tam remisyon %95,5 Remisyonda ölüm % 8,8 Remisyonda takip dışı % 6,8 Nüks %15,0 SSS nüks % 3,1

TRALL-BFM 2000 Genel Sağkalım 5 yıl OS: %75,9 +/- %1,0 10 yıl OS: %73,9 +/- %1,1

Risk Gruplarına Göre Genel Sağkalım SRG 5 yıl OS: % 88,9 +/- % 1,4 MRG 5 yıl OS: % 77,4 +/- % 1,4 HRG 5 yıl OS: % 52,6 +/- % 2,8 Log-rank p<0.001

TRALL-BFM 2000 Olaysız Sağkalım 5 yıl EFS: % 69,3 +/- % 1,1 10 yıl EFS: % 67,4 +/- % 1,3

Risk Gruplarına göre Olaysız Sağkalım SRG 5 yıl EFS: % 81,9 +/- % 1,8 MRG 5 yıl EFS: % 71,2 +/- % 1,5 HRG 5 yıl EFS: % 45,0 +/- % 2,8 Log-rank p< 0,001

Cinse Göre 5 yıllık EFS Kız %73,2 +/- % 1,6 Erkek % 66,3 +/- % 1,5, Log-rank, p:0,008

Yaş Gruplarına Göre 5 yıllık EFS 1-<6 yaş n: 1210, %75,0 +/- %1,4 6-<10 yaş, n: 441, %68,8 +/- %2,4 10-<15 yaş, n: 367, %58,8 +/- %2,8 15-18 yaş n:78, % 43,4 +/- 2,8 0-<1 yaş n: 33, % 28,2 +/- 8,9

İmmünfenotipe Göre 5 yıllık EFS pb-all, n: 1677, %72,6 +/- %1,2 T-ALL, n: 353, % 55,9 +/- %2,8 Log-rank, p< 0,001

Prednisolon yanıtına göre 5 yıllık EFS PGR, n: 1832, % 73,2 +/- % 1,1 PPR, n: 279 (%15), % 44,6 +/- % 3,2

15. Gün Kemik İliğine Göre 5 Yıllık EFS M1, n:1153, % 74,6 +/- %1,4 M2, n: 377, % 65,2 +/- % 2,8 M3, n: 176, % 48,7 +/- % 4,0

Merkezlere Göre Olaysız Sağkalım 5 yıl EFS dağılım %61-%78, p: 0.001