Akut Myeloid Lösemi Relaps ve Tedavisi

Transkript

1 ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI 1945 Akut Myeloid Lösemi Relaps ve Tedavisi Dr. Talia İleri Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji BD

2 Akut Lösemide Tedavi Başarısı Destek tedavilerinin artması Yeni kemoterapi ilaçlarının kullanıma geçmesi Hematopoetik kök hücre transplantasyonu Lösemi hücrelerinde farklılık Çocuklarda hastalığın risk gruplarına özel yaklaşım uygulanması

3 AML de Tedavi Başarısı Destek tedavilerinin artması Yeni kemoterapi ilaçlarının kullanıma geçmesi Hematopoetik kök hücre transplantasyonu Sitogenetik özellikler ve indüksiyona yanıt Çocuklarda hastalığın risk gruplarına özel yaklaşım uygulanması

4 AML de Tedavi Başarısı EFS OS Tek merkez: St Jude Çocuk Hastanesi Rubnitz JE et al. Cancer 120:2490, 2014

5 AML de Tedavi Etkinliği Grup Protokol Uygulama (yıl) Süre EFS (%) AIEOP AML2002/ yıl BFM AML BFM yıl COG AAML GO+:53 GO :47 OS (%) GO+: 69 GO :65 Japonya AML yıl MRC MRC AML yıl EORTC EPRTC yıl NOPHO NOPHO AML yıl PPLLSG PPLLSG AML yıl SJCRH AML yıl 63 71

6 AML de Tedavi Etkinliği Grup Protokol Uygulama (yıl) Süre EFS (%) AIEOP AML2002/ yıl BFM AML BFM yıl COG AAML GO+:53 GO :47 OS (%) GO+: 69 GO :65 Japonya AML yıl MRC MRC AML yıl EORTC EPRTC yıl NOPHO NOPHO AML yıl PPLLSG PPLLSG AML yıl SJCRH AML yıl 63 71

7 AML de Tedavi Etkinliği Grup Protokol Uygulama (yıl) Süre EFS (%) OS (%) Relaps (%) AIEOP AML2002/ yıl BFM AML BFM yıl COG AAML GO+:53 GO :47 GO+: 69 GO :65 GO+: 32 GO :41 Japonya AML yıl MRC MRC AML yıl EORTC EPRTC yıl NOPHO NOPHO AML yıl PPLLSG PPLLSG AML yıl SJCRH AML yıl

8 Relaps Relaps riski Tek merkez: St Jude Çocuk Hastanesi Rubnitz JE et al. Cancer 120:2490, 2014

9 Blast %5-10 ise Kemik iliği incelemesinin 1-2 hf sonra tekrarı Displaziye yönelik incelemelerin yapılması Creutzig U et al. Blood 120:3187, 2012

10 Relaps Sonrası Yaşam Risk Faktörleri 1. Tanıdan sonra geçen süre Tanıdan >1.5 yıl sonra Tanıdan 1.5 yıl sonra Stahnke K et al. Leukemia 12:1534, 1998

11 Relaps Sonrası Yaşam Risk Faktörleri 2. İlk indüksiyon sonrası blast oranı 1. indüksiyon sonrası blast sayısına göre sınıflama İyi risk < %5 (<20) Kemoterapi Orta risk %5-15 Kemoterapi Yüksek risk %15 ( 20) Kemoterapi+HKHT Abrahamsson J et al. J Clin Oncol 29:310, 2011

12 Relaps Sonrası Yaşam Risk Faktörleri 2. İlk indüksiyon sonrası blast oranı Relaps gelişimi İyi risk 29/112 (%26) Orta risk 15/25 (%60) Yüksek risk 1/12 (%8) Abrahamsson J et al. J Clin Oncol 29:310, 2011

13 Relaps Sonrası Yaşam Risk Faktörleri Tanıdan sonra geçen süre Erken yıl Geç > yıl İlk indüksiyon sonrası blast Yüksek risk %15 (20) Düşük orta risk < %15(20) Relaps gelişiminde prognoz (4 yıllık OS) Erken relaps + Yüksek risk % 8 Erken relaps + Düşük risk % 41 Kaspers G et al. J Clin Oncol Blood 31:599, 2013

14 Relaps Sonrası Yaşam Risk Faktörleri 3. Sitogenetik Özellikler İyi risk Orta risk Yüksek risk İyi risk t (8;21) inv16 t (15;17) Harrison CJ et al, J Clin Oncol 2010; 28:2674

15 Relaps Sonrası Yaşam Risk Faktörleri 3. Sitogenetik Özellikler Relaps gelişiminde prognoz (4 yıllık OS) İyi risk kriterleri %70 Kötü risk kriterleri %32 Hasle H et al. Blood 109:4641, 2007

16 Relaps Sonrası Yaşam Risk Faktörleri 3. Sitogenetik Özellikler Relaps gelişiminde prognoz (4 yıllık OS) İyi risk kriterleri %70 Kötü risk kriterleri %32 Hasle H et al. Blood 109:4641, 2007

17 Relaps Sonrası Yaşam Risk Faktörleri 1. İlk indüksiyon sonrası blast oranı 2. Tanıdan sonra geçen süre 3. Sitogenetik özellikler

18 Relaps Sonrası Yaşam Risk Faktörleri 1. İlk indüksiyon sonrası blast oranı 2. Tanıdan sonra geçen süre 3. Sitogenetik özellikler 1. Relaps gelişim riski yüksek 2. Relaps gelişiminde TR2 olabilirliği düşük

19 AML Relapsı Azaltmak İçin 1. Daha yoğun indüksiyon tedavisi? 2. Orta risk grubuna yaklaşımın revizyonu Hematopoetik kök hücre transplantasyonu? 3. Yüksek risk tanımının revizyonu Sitogenetik risk gruplarının genişletilmesi Tedavi ilişkili morbidite ve mortalitede artış

20 AML Relaps Tedavide Amaç Remisyonun elde edilmesi Hematopoetik kök hücre transplantasyonu

21 Yogun kemoterapi ile reindüksiyon I Blast < %5 Blast %5 20 Blast >%20 Reindüksiyon II Blast < %5 Hematopoetik kök hücre transplantasyonu

22 AML Relaps Kemoterapi Tercih 1. Antrasiklin içermesi a. Total antrasiklin dozu (>450 mg/m 2 riskli) b. Kardiyak durum 2. Antimetabolit içermesi a. ARA C (Yüksek doz) b. Fludarabin Gorman M et al. Pediatr Blood Cancer 55:421, 2010

23 AML Relaps Kemoterapi Tercih 1. Antrasiklin + Fludarabin + ARA C kombinasyonu 2. Clofarabin içeren kemoterapi protokolleri

24 1-) Antrasiklin + FLAG a. Idarubicin + (Fludarabin + ARA C) 1. Idarubicin 8 12 mg/m 2 /gün, 3 gün 2. ARA C 2000 mg/m 2 /gün, 4 5 gün 3. Fludarabin 30 mg/m 2 /gün, 4 5 gün 4. G CSF 8 10 µg/kg/gün, 1 5. gün Yüksek antrasiklin dozu Kardiyak disfonksiyon Fleischhack G et al. Br J Haematol 102:647, 1998 Virchis A et al. Br J Haematol 124:26, 2004

25 1-) Antrasiklin + FLAG a. Idarubicin + (Fludarabin + ARA C) Kaspers G et al. J Clin Oncol 31:599, 2013

26 1-) Antrasiklin + FLAG b. Lipozomal daunorubicin + FLAG Tam remisyon Erken relaps % 56 Geç relaps %70 HKHT Kaspers G et al. J Clin Oncol 31:599, 2013

27 2-) Clofarabin İçeren Kemoterapiler a. Clofarabine + Siklofosfamid + VP Clofarabin 40 mg/m 2 /gün, 1 5 gün 2. Siklofosfamid 440 mg/m 2 /gün, 1 5 gün 3. Etoposide 100 mg/m 2 /gün, 1 5 gün Tam remisyon elde edilme %44 Miano M et al. Leukemia Lymphoma 53:1693, 2012 Hiyija N et al. Leukemia 23:2259, 2009

28 2-) Clofarabin İçeren Kemoterapiler a. Clofarabine + Siklofosfamid + VP 16 b. Clofarabine + ARA C 1. Clofarabin mg/m 2 /gün, 1 5 gün 2. ARA C 1000 mg/m 2 /gün, 1 5 gün Tam remisyon elde edilme %48 Cooper TM et al. Cancer 120:2482, 2014

29 2-) Clofarabin İçeren Kemoterapiler a. Clofarabine + Siklofosfamid + VP 16 b. Clofarabine + ARA C c. Clofarabine+vinoralbine+thiotepa+topotekan 1. Vinorelbin 20 mg/m 2 /gün, 0, 7, 14. gün 2. Topotekan 1 mg/m 2 /gün, 0 4 günler 3. Thiotepa 15 mg/m 2 /gün, 2. gün 4. Clofarabin 40 mg/m 2 /gün, 3 7 günler Tam remisyon elde edilme %67 Shukla N et al. Pediatr Blood Cancer 61:431, 2014

30 3-) Farklı Kombinasyonlar Methotrexate + L-asparaginase 1. Methotrexate mg/m 2 /doz 2. L aspparaginase U/m 2 /doz 7 10 gün ara ile, ortalama 2 siklus (1 54 siklus) Tam remisyon % 20 Parsiyel remisyon % 13 Buoboonnam J et al. Pediatr Blood Cancer 60:1161, 2013

31 AML Relaps Kemoterapi Tercih 1. Antrasiklin + Fludarabin + ARA C kombinasyonu 1. Idarubicin + FLAG 2. Lip Daunorubicin + FLAG 2. Clofarabin içeren kemoterapi protokolleri 1. Clofarabin + Siklofosfamid + VP Clofarabin + ARA C 3. Clofarabin + vinoralbine+thiotepa+topotekan

32 Reindüksiyon Tedavi Başarısı Pediatrik relaps AML olguları ( ) Gorman M et al. Pediatr Blood Cancer 55:421, 2010

33 Yoğun kemoterapi ile reindüksiyon I Blast >%20 Yoğun kemoterapi Blast >%20

34 Tedavide Sınırlandırıcı Etkenler İki kür yoğun kemoterapi sonrasında 1. Yüksek antrasiklin dozu 2. Organ toksisiteleri a. Kalp b. Karaciğer c. Böbrek 3. Komorbidite a. Enfeksiyonlar (fungal) b. İlaç yan etkileri

35 Sequential Tedavi Amaç kemik iliğinde blastik hücre topluluğunun en düşük olduğu dönemde transplantasyon Yoğun kemoterapi Aplazi / hipoplazi Kemik iliğinin toparlanmasını beklemeden Hematopoetik kök hücre transplantasyonu

36 İki kür sonrasında Kİ nde %5 blast olan olgular Clofarabin + ARA C +15. gün kemik iliği ile değerlendirme İyi yanıt Blast <%10, periferde blast yok Orta yanıt Kİ hipoplazik ve blast sayısında azalma İyi yanıt %26, genel yanıt %79 %67 olguda HKHT (ort 34 gün, en erken 19 gün sonra) Middeke JM et al. Leukemia 30:261, 2016

37 Middeke JM et al. Leukemia 30:261, 2016

38 6 çocuk olgu (5 i AML) Kemoterapi 3 gün istirahat Alınan yanıta bakılmaksızın HKHT Grain A et al. Leukemia Lymphoma 12:2437, 2016

39 HKHT öncesinde blast sayısında azalma sağlanması HKHT başarısında en önemli etkenlerden biri Grain A et al. Leukemia Lymphoma 12:2437, 2016

40 Yeni Tedaviler Hedef Tedaviler 1. Anti CD33 (Gemtuzumab Ozagamisin) 2. FLT 3 inhibitörleri (Sorafenib)

41 BFM grubu 30 çocuk olgu Yanıt 11/30 olgu (%37) HKHT 9/11 olgu Yaşayan 3/9 olgu (%33) 3/11 olgu (%27) 3/30 olgu (%10) Kemoterapi ve HKHT döneminde artmış karaciğer toksisitesi yok Zwann CM et al Br J Haematol 148:768, 2009

42 TKI FLT3 İnhibitörü (Sorafenib) FLT3, ckit, PDGF, VEGF inhibitörü Nexavar tb, 200 mg IDA-ARA-C IDA-ARA-C-Soraf Kemoterapi ile eş zamanlı Sorafenib po 7 gün 6 aylık OS %83, 12 ay %74 Alan - almayan fark yok Etkinlik? Ravandi F et al; J Clin Oncol 28: 1856, 2010

43 TKI FLT3 İnhibitörü (Sorafenib) Antrasiklin ve ARA-C ile sinerjistik Her kür kemoterapi sonrası 2-3 hafta 200 mg/m 2 /gün po 58 olgu, çalışma halen devam etmekte Farklı belirgin yan etki yok

44 AML Relaps Tedavide Amaç Remisyonun elde edilmesi Hematopoetik kök hücre transplantasyonu

45 Tek merkez (St Jude ÇH), 60 relaps AML olgusu Rubnitz JE Cancer 109:157, 2007

46 Relaps AML de Tedavi Başarısı HKHT uygulanmaz ise yaşam şansı çok düşük Relaps tanısı konulduğu anda HKHT planı yapılmalı 1. Aile içi taramalar başlatılmalı 2. Akraba dışı verici aranmalı 3. Haploidantik vericilerin değerlendirilmeli Hastalık kontrolü sağlanır sağlanmaz en uygun zamanda HKHT

47 Pediatrik relaps AML olguları ( ) Gorman M et al. Pediatr Blood Cancer 55:421, 2010

48 Teşekkürlerimle.

49 AML M3 Relaps

50 Relaps - yüksek risk olgular 1. Tanıdan <1.5 yıl 2. PML-RARA füzyon geni pozitiflik devamı 3. Daha önce ATO tedavisi almış olmak Abla O et al. Br J Haematol 175:588, 2016

51 ATO tedavisi aldı mı? Hayır Evet ATO+ATRA ± antrasiklin x 2 kür ATO+ATRA + antrasiklin/go x 4 kür PML RARA ( ) PML RARA (+) x 1 kür Oto HKHT Allo HKHT