Elektrolif Çekim Yöntemine Göre Elde Edilen Biyopolimer Nanoliflerin Đlaç Salınım Sistemleri, Yara Örtüsü ve Doku Đskelesi Olarak Kullanımları

Tekstil Teknolojileri Elektronik Dergisi Cilt: 3, No: 2, 2009 (58-70) Electronic Journal of Textile Technologies Vol: 3, No: 2, 2009 (58-70) TEKNOLOJĐK ARAŞTIRMALAR www.teknolojikarastirmalar.com e-issn:xxx-xxx (Derleme) (Review) Elektrolif Çekim Yöntemine Göre Elde Edilen Biyopolimer Nanoliflerin Đlaç Salınım Sistemleri, Yara Örtüsü ve Doku Đskelesi Olarak Kullanımları Gamze Doğan * ve Güldemet Başal ** * Uşak Üniversitesi, Tekstil Mühendisliği Bölümü, UŞAK ** Ege Üniversitesi, Tekstil Mühendisliği Bölümü, Bornova, ĐZMĐR gamze.dogan@usak.edu.tr Özet 1. GĐRĐŞ Nanoteknoloji, malzemelerin nanometre boyutlarında işlenerek pek çok farklı özellik kazanmalarını sağlamıştır. Bu özellikler, malzemelerden yeni nano-ürünler üretimine izin vermiştir. Bu şekilde nanomalzemeler çok çeşitli alanlarda hızla yaşamımıza girmiştir. Günümüzde elektronik, bilişim, savunma sanayi, uzay ve uçak teknolojileri, kompozitler, filtreler, cilt bakım uygulamaları, biyomedikal uygulamalar gibi pek çok alanda nano malzemeler kullanılmaktadır. Bu çalışmada, elektrolif çekim yöntemi ile elde edilen biyopolimer nanoliflerin ilaç salınımı, doku iskelesi ve yara örtüsü olarak kullanımlarına değinilmiştir. Đlaç salınım sistemlerinin, yara örtülerinin ve doku iskelelerinin sahip olması gereken özellik ve fonksiyonlar vurgulanmış, konu ile ilgili gelişmelerden bahsedilmiştir Anahtar Kelimeler: Biyopolimerler, nanolifler, elektrolif çekim yöntemi, yara örtüsü, ilaç salınım sistemleri, doku iskeleleri. Espun Biopolymer Nanofibers and Applications in Drug Release Systems, Wound Dressings, and Scaffolds Abstract Nanotechnology enabled materials to be processed in nanometer scales and to gain different properties. These properties allowed to produce new nano-products. As a result, nanomaterials have entered in various fields of our lives. Nowadays nanomaterials are used in many areas such as electronics, informatics, defense industry, aerospace technologies, composites, filters, biomedical applications. In this study, the production, properties and application of espun biopolymer nanofibers in wound dressing, drug release systems, and scaffolds were mentioned. Properties and functions of scaffolds, wound dressings, and drug release systems were emphasized. The new developments in this area were presented. Keywords : Biopolymers, nanofibers, electrospinning, wound dressing, drug release systems, scaffolds. Polimerlerden elde edilen liflerin çapları mikrometrelerden nanometrelere düştüğünde farklı karakteristikler ortaya çıkmaktadır. Yüksek yüzey alan/ hacim oranı, geliştirilmiş yüzey özellikleri, bilinen herhangi bir materyal formuna göre daha iyi mekanik performans gibi özellikler bunlardan bazılarıdır. Bu özellikler nanolifleri pek çok önemli uygulama alanı için optimum adaylar yapmaktadır. Bu uygulama alanları içerisinde biyomedikal uygulamalar en dikkat çekici olanlardır. Nanolifler; elektrolif çekim yöntemiyle (electrospinning), çekim prosesi ile, şablon sentezi ile, faz ayırma işlemi ile ve kendiliğinden paketlenme yöntemiyle üretilebilirler. [1-2]. Ayrıca; meltblowing işlemi ile, Bu makaleye atıf yapmak için Doğan G., Başal G. Elektrolif Yöntemine Göre Çekilen BiyopolimerNanoliflerin Đlaç Salınım Sistemleri, Yara Örtüsüve Doku Đskelesi Olarak Kullanımı Tekstil Teknolojileri Elektronik Dergisi 2009, 3(2) 58-70 How to cite this article Doğan G., Başal G. Espun Biopolymer Nanofibers and Applications in Drug Release Systems, Wound Dressings, and Scaffolds Tekstil Teknolojileri Elektronik Dergisi 2009, 3(2) 58-70

Doğan G., Başal G. Teknolojik Araştırmalar: TTED 2009 (2) 58-70 ayrılabilir bikomponent lif üretim tekniğiyle ve kısmen çözünür bikomponent lif üretim tekniği ile de nanoliflerin elde edilebildiği bilinmektedir [3]. Elektrolif çekim yöntemi 1930 lardan beri bilinen bir yöntemdir. Elektrolif çekim yöntemi polimerlerden nano-ölçekli liflerin tek basamaklı işlemle elde edilmesidir. Proses; çekilecek olan polimer çözeltisi ya da eriği ile doldurulmuş şırınga ucuna bağlı bir elektrota (iğneye) yüksek voltaj (5-50 kv) uygulanarak, elektrostatik kuvvetler altında nanoliflerin üretimi olarak özetlenebilir. Şırınganın pompası istenilen hızda polimer çözeltisini besler. Đğneden çıkan polimer damlacığı, bu alanda uygulanan yüksek voltaj sayesinde koni oluşturarak karşı elektroda doğru hareket eder. Bu hareket sırasında çözücü buharlaşır ya da eriyik katı hale geçer ve yüklü, katı lifler oluşur. Lifler yüksek oranda çekilmiştir ve kolektör üzerine toplanmadan önce yaptıkları rastgele hareket sırasında incelmişlerdir. Lifler, karşı elektrotun veya bu elektrot üstüne yerleştirilmiş olan bir materyal üzerinde toplanır. Bu sayede çapları 5nm den başlayan lifler elde edilmiş olur [4]. Şekil 1. Geleneksel Elektrolif Çekim Düzeneği [5] Nanolifler gerek sabit bir kolektör üzerine rastgele düzenli halde toplanarak, gerekse hareketli bir kolektör üzerine yönlendirilmiş halde toplanarak elde edilebilirler. Sabit bir kolektör üzerine nanoliflerin geleneksel yöntemle toplanması ile gözeneklilikleri yüksek, hacimli nanolifli yapılar elde edilmektedir [6-7-8]. Yönlü nanolif toplulukları da döner silindir [9-10-11-12-13-14], döner disk [15-16], döner silindir ile beraber su banyosu [17-18-19], aralarında boşluk bulunan metal plakalar ve halkalar [20-21-22 ve 23-24], tel ağ kaplı sonsuz kayış [25], tel kaplı tambur [26-27] veya elektrik alan [28-29] kullanarak elde edilebilirler. Yönlendirilmiş bu nanolif topluluklarının rastgele düzenli lif topluluğuna göre daha az gözenekli ve daha yüksek mukavemetli olduğu belirtilmiştir [30]. Ayrıca doku iskelesi uygulamalarında yönlü nanoliflerin temas kılavuzluğunu sağladığı bilinmektedir. Temas kılavuzluğu teorisine göre; hücrelerin destek substratının kimyasal, yapısal ve mekanik özellikler ile ilgili doğrultuda migrasyon ihtimali maksimumdur. Bu durum yönlü nanoliflerin efektif bir hücre oryantasyon kontrolüne izin verdiğini kanıtlamaktadır [31-32]. 59

Teknolojik Araştırmalar: TTED 2009 (2) 58-70 Elektrolif Çekim Yöntemine Göre Elde Edilen Biyopolimer Nanoliflerin Đlaç Salınım Sistemleri, Yara Örtüsü ve Doku Đskelesi Olarak Kullanımları Şekil 2. Yüksek Yönlü, Orta Derecede Yönlenmeli ve Rastgele Düzenlenmiş Nanolifler (ölçek çizgisi 10µ dur) [41] Gerek rastgele düzenli gerekse yönlendirilmiş nanolif topluluklarının biyomedikal uygulamalarda boyutları dolayısıyla çok fazla dikkat çektiği söylenebilir. Şekil 3, polimer nanoliflerin bu alandaki kullanımlarını göstermektedir. Nanolifli yapılar yüksek yüzey alanları, yüksek gözeneklilikleri ve küçük gözenek boyutları ile doğal ekstra hücresel matrise (ECM) çok benzemektedir. Matris molekülleri hücrelere gerekli mekanik desteği verebilmek için hücreleri çevreleyen yapıdır [33]. Bu matris, çapları doku tipine bağlı olarak 50-150 nm arasında değişen iki tip makromolekülden oluşmaktadır: proteoglycan ve fibrilli proteinler [6]. Şekil 3. Polimer Nanoliflerin Biyomedikal Alanlarda Kullanımları [34] 2. DOKU ĐSKELESĐ, YARA ÖRTÜSÜ VE ĐLAÇ SALINIM SĐSTEMĐ ÜRETĐMĐNDE KULLANILAN POLĐMERLER Doku iskelesi malzemesinin hammaddesi vücut hücreleri ile biyouyumluluk dolayısıyla çok dikkatli seçilmelidir. Biyouyumluluk iskelelerin yüzey kimyasına bağlıdır. Bunu da materyal özellikleri belirlemektedir [33]. Kullanılacak materyalin kimyasal olarak inert olması ve filtre edilebilir safsızlıklardan uzaklaştırılmış olması, uygun fiziksel yapıda olması gerekmektedir [35]. Tablo 1 de kullanılan doğal ve sentetik polimerler görülmektedir. Sentetik Polimerler Tablo 1. Đlaç salınım sistemleri, yara örtüleri ve doku iskeleleri üretiminde kullanılan polimerler Kullanılan Polimer Üretim Şekli Uygulama Alanı Referans Rastgele/ Yönlü Sinir doku iskelesi 36, 37 PLLA Rastgele Ilaç salınımı 38,39, 40 Rastgele/ Orta derecede yönlü/ Sinir doku iskelesi 41 Yüksek yönlenmeli PLLA/n-TCP Yönlü Doku iskelesi 42 PLLA ve PEG Rastgele Ilaç salınımı 43 PPDO/PLLA-b-PEG Rastgele Deri ve kıkırdak doku iskelesi 44 P(LLA-CL) Yönlü Kan damarı doku iskelesi 45 PCL Rastgele ve koaksiyel Ilaç salınımı 46 Yönlü Yumuşak doku ve sinir doku iskelesi 18, 31 Rastgele Deri doku iskelesi, Kalp doku 47, 48 iskelesi 60

Doğan G., Başal G. Teknolojik Araştırmalar: TTED 2009 (2) 58-70 Doğal Polimerler Rastgele/ Yönlü Doku iskelesi 49 PCLEEP Yönlü Sinir doku iskelesi 50 PCL ve PEG Rastgele Yara örtüsü 51 PCL ve PEG Ratgele ve koaksiyel Ilaç salınımı 52 PEG-b-PCL Rastgele Deri doku iskelesi 53 PLGA/PCL Yönlü ve tüp şeklinde iskele Sinir doku iskelesi 54 PLGA Rastgele Bağ doku iskelesi, ilaç salınımı 55 PLGA (doğal portein, jelatin, Rastgele Kemik doku iskelesi 56 elastin ile) PLAGA Rastgele Yara örtüsü, ilaç salınımı 57 PU Rastgele Yara örtüsü 58 PAM14 Rastgele Ilaç salınımı 59 PVA Rastgele Yara örtüsü 60 Kolajen, kolajen ve PCL Yönlü Sinir doku iskelesi 61 Kolajen ve PLGA Rastgele Deri doku iskelesi 62 H-Kitosan Rastgele Deri doku iskelesi 63 Kitosan ve PEO Rastgele Kemik doku iskelesi 6 Kitosan ve PLGA Rastgele Yara örtüsü 64 Đpek fibroini Rastgele Kemik kök hücresi, sinir doku 65 hücresi, kan damarı Đpek fibroini ve PEO Rastgele Yara örtüsü 66 Jelatin Rastgele Yara örtüsü 67 Jelatin ve PANi Rastgele Kalp kası dokusu 68 3. DOKU ĐSKELELERĐNĐN, ĐLAÇ SALINIM SĐSTEMLERĐNĐN VE YARA ÖRTÜLERĐNĐN SAHĐP OLMASI GEREKEN ÖZELLĐKLER Doku mühendisliği uygulamalarındaki gereklilikleri karşılayabilmek için; doğal ve sentetik polimerler ile üretilen iskelelerin ve ilaç salınım sistemlerinin sahip olmaları gereken birtakım özellikler mevcuttur. Bunlar: Biyouyumluluk: En önemli özelliklerden birisidir. Biyomateryalin neden olduğu çeşitli doku tepkilerine pek çok faktör etki etmektedir. Bu faktörler; implantın şekil ve boyutu, kimyasal reaktifliği, mekanizması, parçalanma hızı ve ürünleri, implantasyon bölgesi olarak sıralanabilir. Đskeleler veya ilaç salınım sistemleri implante edildikleri dokuda, yara örtüleri yerleştirildikleri bölgede olumlu bağışıklık tepkileri almalıdır. Olumsuz fizyolojik tepkilere neden olmamalıdır [30]. Yani hücreler ve ev sahibi doku arasında geçen etkileşimler zarar görmemelidir. Sadece iskelenin veya ilaç salınım sisteminin sağlam haldeki durumu değil, parçalanma ürünleri de biyouyumlu olmalıdır. Özellikle asidik ph a neden olan parçalanma ürünleri çok tehlikelidir [69]. Bu sebeple; iskelelerin, ilaç salınım sistemlerinin ve yara örtülerinin üretiminde biyopolimerler seçilmektedir. Biyobozunurluk: Doku iskelelerinin vücutta doğal olarak gerçekleşen prosesler ile makromoleküler düzeye kadar parçalanması ve vücuttan filtre edilerek veya metabolize olarak atılması istenir [30]. Yapılarına ve bileşenlerinin molekül ağırlıklarına göre parçalanma hızları değişen iskeleler, implant bölgesinden derece derece parçalanarak yok olurlar. Đskele üretiminde kullanılan polimerlerin biyobozunurluklarını etkileyen faktörler arasında kimyasal yapı ve kompozisyon, iyonik grupların varlığı, molekül ağırlığı ve dağılımı, morfoloji (amorf/ yarı kristalin, mikroyapılar), işlem koşulları, implantasyon bölgesi, fizikokimyasal faktörler (iyon değişimi, iyonik güç vb.), fiziksel faktörler (şekil ve boyut değişiklikleri, difüzyon katsayısı varyasyonları, mekanik mukavemet vb), hidroliz mekanizması gibi daha peç çok faktör sayılabilir [69]. Uygun parçalanma hızı: Çok önemli ve gerçekleştirilmesi güç bir konudur. Đskele yüklenen kuvveti karşılamak ve yeni oluşan dokuyu desteklemek zorundadır. Eğer yeni doku oluşurken iskeleler çok hızlı bir şekilde parçalanırsa, yeni doku uygulanan kuvvetleri karşılayamayacak kadar güçsüz olduğundan ters bir etki yapacaktır. Diğer taraftan parçalanma çok yavaş gerçekleşirse, büyüyen doku üzerinde 61

Teknolojik Araştırmalar: TTED 2009 (2) 58-70 Elektrolif Çekim Yöntemine Göre Elde Edilen Biyopolimer Nanoliflerin Đlaç Salınım Sistemleri, Yara Örtüsü ve Doku Đskelesi Olarak Kullanımları gerilim artışı olur ve esasen dokunun taşıması gereken yükü iskele taşıdığından gelişim sırasında yeni doku yeterince güçlenemez. Bu sebeple mekanik mukavemet, molekül ağırlığı, bozunma türü gibi pek çok parametre çok dikkatli seçilmelidir [30]. Đlaç salınım sistemleri de ilaçları istenilen hızlarda kontrollü bir şekilde salmak için; kimyasal yapıları değiştirilerek parçalanma hızları farklı olacak şekilde üretilebilirler. Günümüzde pek çok biyoparçalanabilir polimer ile başarılı ilaç salınım sistemleri tasarlanmış bulunmaktadır. Maretschek ve ark. PLLA polimerine ilave edilecek olan hidrofil polimer miktarına bağlı olarak salınım hızları ayarlanabilen ilaç salınım sistemleri elde edilebileceğini göstermişlerdir [40]. Doku ile uyumlu mekanik özelliklere sahip olma: Đskelenin veya ilaç salınım sisteminin (mukavemet, modül, dayanıklılık, sertlik ve yumuşaklık gibi) mekanik özellikleri ev sahibi dokunun mekanik özellikleri ile uyumlu olmalıdır [70]. Böylece doku iyileşmesi gerçekleşene kadar implantın parçalanması ile riske atılmış olmayacaktır. Mekanik özelliklerin kontrol edilmesi oldukça zordur. Đmplantasyon bölgesinde stabil mekanik özelliklerin başarılması, hücre ve doku yeniden modellenmesi için önemlidir. Yeniden modellenme fazında implantın yapısal bütünlüğünün in-vitro ve in-vivo çalışmalarda koruması gerekmektedir [30]. Yapısal özellikler: Đskeleler; hücre bağlanmasına, büyümesine, çoğalmasına ve farklılaşmasına, ayrıca ekstra hücresel matriks oluşumuna izin veren yapısal özelliklere sahip olmalıdır. Gözenek boyutları ve şekilleri, gözeneklilikleri, gözeneklerin bağlanabilirlikleri, geçirgenlikleri iskelenin implante edileceği bölgeye uygun formda olmalıdır. Đskelenin tamamen katı olması istenmez. Hücrelerin gözeneklerde tohumlanabilmesi için, gözenek boyutunun hücre boyutunun en az birkaç katı olması gerekir. Ayrıca besinlerin ve atığın giriş çıkışına, damarlaşmanın oluşumuna izin verilmelidir. Düzgün doku büyümesini gerçekleştirebilmek için yeterli gözenekliliği bulunmalıdır [30]. Sterilize edilebilirlik: Tüm implante edilebilir materyaller gibi iskelelerin ve ilaç salınım sistemlerinin de kolay bir şekilde enfeksiyona sebep olmamak için sterilize edilmeleri gerekmektedir. Sterilizasyon metodunun biyomateryallerin biyoaktifliği üzerinde etkisi olmamalıdır. Kimyasal kompozisyonlarını değiştirmemelidir. Biyouyumlulukları ve parçalanma özellikleri sterilizasyondan etkilenmemelidir [69]. Yara örtülerinin; biyouyumluluk, biyobozunabilirlik ve yeterli mekanik mukavemeti sağlama özelliklerinin dışında; toksinleri, atıkları uzaklaştırma yara ara yüzünde yüksek nem sağlama gaz giriş çıkışına izin verme termal yalıtım sağlama ikincil enfeksiyonlara karşı yarayı koruma uzaklaştırıldığında travmatik etki yapmama partiküllerden ve toksik bileşenlerden arındırılmış olma gibi özellikleri olmalıdır [71]. 4. NANOLĐFLERĐN DOKU ĐSKELESĐ UYGULAMALARI Doku iskeleleri; hasarlı bölgeye diğer dokuların girmesini engelleyecek şekilde boşluk tutucu olarak görev yapmakta ve dokuya geçici destek görevi görmektedir. Đskeleler ile hücrelerin tutunup büyüyeceği, gelişeceği, çoğalacağı, göç edeceği ve farklılaşacağı tabaka yaratılmış olur. Elektrolif çekim yöntemi ile; çeşitli biyopolimerler ile aktif ajanlar ya da proteinler kullanılarak ve işlem parametreleri değiştirilerek farklı uygulamalara özgü iskeleler dizayn edilebilmektedir. Çözelti viskozitesi, çözelti iletkenliği, konsantrasyon, yüzey gerilimi, uygulanan voltaj, kolektör mesafesi, kolektör tipi, ortam şartları (sıcaklık, nem vb.), akış hızı gibi parametreler değiştirilerek çeşitli formlarda ve yönlenmelerde nanolif toplulukları imal edilebilmektedir. [4-72]. Elektrolif çekim yönteminin bu çeşitliliği çok sayıda araştırmacının dikkatini çekmiştir. 62

Doğan G., Başal G. Teknolojik Araştırmalar: TTED 2009 (2) 58-70 Corey ve ark. PLLA polimerini elektrolif çekim düzeneğinde 30, 110 ve 250 dev/dak hızlarında döner silindir kullanarak; sırasıyla rastgele düzenli, orta derecede yönlü ve yüksek yönlenmeli nanolif toplulukları elde etmiştir. Bu yapıların sırt kök sinir düğümü kültüründe hücre büyümesine etkilerini karşılaştırmışlardır. Yüksek yönlenmeli nanoliflerin hücre büyüme hızını rastgele düzenlilere göre %20, orta derecelilere göre %16 arttırdığını bulmuşlardır. Sinir hücrelerinin boylarının da yüksek yönlülerde daha fazla olduğu bulunmuştur [41]. Khil ve ark. koagülasyon banyosu üzerine çekilen PCL nanoliflerini daha sonra döner silindir üzerine sararak, nanolifli bir filament üretmişlerdir. Bu filamentten bezayağı dokuma kumaş yapmış ve yumuşak doku iskelesi olarak kullanmışlardır. Bu dokuma kumaşın kültür ortamında hücre çoğalmasını desteklediğini belirtmişlerdir [18]. Yang ve ark. PLLA nano/ mikro doku iskelelerini sinir dokusu onarımında kullanılmak üzere rastgele düzenli ve yönlü nanolif toplulukları şeklinde elde ederek karşılaştırmışlardır. Sinir kök hücrelerini kullanarak kültür ortamında hücre uzaması ve farklılaşmasını incelemişlerdir. Uzamanın yönlü nanoliflerde yönlenme boyunca olduğunu belirtmişlerdir. Hücre farklılaşmasının iskelenin rastgele düzenlenmesi veya yönlenmesi ile herhangi bir fark göstermediğini; ancak, nanoliflerdeki hücre farklılaşma hızının mikroliflere göre daha fazla olduğunu göstermişlerdir [36]. Patel ve ark. ise rastgele düzenli, dikey ve paralel yönlü nanolif topluluklarından elde ettikleri iskelelerin deri fibroblast kültüründeki sonuçlarını değerlendirmişlerdir. Yara alanına göç eden fibroblast sayısını belirleyebilmek için immünfloresans nükleer boyama tekniği kullanmış ve yara eksenine dikey yönlü iskelede, fibroblast sayısının maksimum olduğunu bulmuşlardır (Şekil 4). [37]. Şekil 4. Patel ve ark. nın ürettikleri PLLA nanolif toplulukları [37] Bhattarai ve ark. ile Li ve ark. doğal ve sentetik polimerlerden ürettikleri nanolifli iskeleleri kültür ortamında denemişler ve iskelelerin, kemik doku onarımı için başarılı bir şekilde kullanılabileceğini söylemişlerdir. [6-28]. Ishii ve ark. ile Li ve ark. sentetik polimerlerden rastgele düzenli olarak ürettikleri nanolifler üzerinde kalp kası hücrelerinin geliştiğini görmüşlerdir [48-68]. Araştırmacılar genellikle biyopolimerlerden ürettikleri nanolifli iskelelerin morfolojilerini çeşitli görüntü analiz teknikleri ile belirledikten sonra kültür ortamı denemeleri gerçekleştirmişlerdir. In-vitro (kültür) denemelerinden olumlu sonuç alındıktan sonra, in-vivo çalışmaların yapılabileceğini belirtmişlerdir. Panseri ve ark., elektrolif çekim yöntemi ile elde ettikleri nanoliflerden oluşan tüp şeklindeki iskeleyi farelerin siyatik sinirine (10 mm lik sinir boşluğuna) yerleştirmiş ve operasyondan 4 ay sonra yeni dokunun oluşarak bağlantının gerçekleştiğini, kolajen doku depolanmasının meydana geldiğini belirtmişlerdir [54]. 4. NANOLĐFLERĐN ĐLAÇ SALINIM SĐSTEMĐ UYGULAMALARI 63

Teknolojik Araştırmalar: TTED 2009 (2) 58-70 Elektrolif Çekim Yöntemine Göre Elde Edilen Biyopolimer Nanoliflerin Đlaç Salınım Sistemleri, Yara Örtüsü ve Doku Đskelesi Olarak Kullanımları Đlaç salınım sistemleri, fizyolojik veya kimyasal bir tetikleyici vasıtasıyla tedavi yönetimini kontrol edebilen bir ortam içerisinden özel olarak seçilen vücut bölümüne ilacın salınmasını sağlayan sistemlerdir [73]. Đlaç salınım sistemleri, birleştirildikleri ilaçların biyodağıtımını ve farmakokinetiğini (ilaçların vücut içerisindeki emilme, dağılma, biyotrasnformasyon, eliminasyon gibi proseslerini) değiştirmek üzere tasarlanırlar. Đlaç deposu fonksiyonu görürler. Đlaç salınım sistemi ile ilaç uyumlu olmalıdır [74]. Đlaç salınım sistemlerinin hastaya rahatsızlık vermemesi istenir. Yüksek dozajlarda ilaç yüklenmesine izin veren yapıda olmalı ve uzaklaştırılması kolay olmalıdır [35]. Geleneksel ilaç salınım sistemleri ağızdan, damar içine alınan, teneffüs edilen olmak üzere farklıdırlar. Bu geleneksel molekül salınım sistemleri ilaçları taşıması için vücuda güvenmektedir. Dolayısıyla pasif bir sistemdir. Öncelikle, moleküller vücut içerisinde belirli bir biçimde dağılmazlar. Pek çok ilacın lokal etkisinden çok sistemik etkileri olduğu için, istenmeyen yan etkileri uygulamalarına sınır getirebilir. Đkinci olarak, ilaçlar hidrolize, ph değişikliklerine veya enzimatik parçalanmalara maruz kalabilirler. Bu sebeple, efektif bir konsantrasyona ulaşamayabilir veya hasarlı bölgede uzun süre efektifliğini koruyamayabilir. Bunu telafi etmek için yapılabilecek bir şey ilaç dozunun arttırılmasıdır ki, bu da istenmeyen yan etkilerin artması anlamına gelir [69]. Đlaç salım sistemlerinin temel avantajı pek çok ilacın aynı anda verilebilmesi ve kandaki ilaç seviyesinin zaman içerisinde sabit kalmasıdır (Şekil 6). Đlaç salım sistemlerinin en büyük dezavantajları implantasyon için operasyon gerektirmesi olarak belirtilebilir [35]. Şekil 6. Kandaki Đlaç Miktarı a-geleneksel Đlaçlar ile b-kontrollü Đlaç Salınım ile [35] Đlaç salınım sistemlerinin bu temel avantajlarına bağlı olarak pek çok araştırmacı elektrolif çekim yöntemi ile elde edilen biyopolimer nanoliflerden salınım sistemleri üretmişlerdir. Koaksiyel yapıdaki nanolifleri rastgele düzenli olarak elde eden Jiang ve ark ile Liao ve ark. sığır serum albuminin kontrollü olarak salınımını incelemişler ve biyoaktifliğini kaybetmemiş proteinlerin salınımı için kullanılabileceğini belirtmişlerdir [52-46]. Piras ve ark. PAM14 e insan serum albumini ve diklofenak sodyum yüklenerek çok fonksiyonlu bir sistemin oluşturulabileceğini görmüşlerdir [59]. Katti ve ark. PLAGA nanoliflerini hem tek başlarına hem de geniş spektrumlu bir antibiyotik yükleyerek üretmişler ve yaralara müdahale için antibiyotik teslim sistemi olarak görev yapabileceğini vurgulamışlardır [57]. 5. NANOLĐFLERĐN YARA ÖRTÜSÜ OLARAK KULLANIMLARI Yeni nesil tıbbi tekstiller olarak nitelendirilebilecek nanolifler yara örtüsü olarak kullanımda da büyük bir gelişme göstermektedir. Yara örtülerinin; bakteriyostatik, hemostatik (kan durdurucu) etkiye sahip, antiviral, mantarların üreyip gelişmesini engelleyecek yapıda, toksik madde içermeyen, yüksek emiciliğe 64

Doğan G., Başal G. Teknolojik Araştırmalar: TTED 2009 (2) 58-70 sahip, alerjik olmayan, nefes alabilen, biyouyumlu, yeterli mekanik mukavemeti sağlayacak kadar güçlü olmaları istenir [76]. Vücudun en dıştaki organı olan deri çok farklı fonksiyona sahiptir. Hasarlı derinin rejenerasyonu; hücreler, doğal ekstra hücresel matris molekülleri ve çözülebilir arabulucular arasındaki karmaşık doku etkileşimlerini içerir. Bu etkileşimler doku yenilenmesi ile sonuçlanmaktadır. Çeşitli yara örtüleri derinin yeniden büyümesi için gerekli ortam koşullarını sağlamayı amaçlar. Yara çevresel tehditlerden ve bakteri nüfuziyetinden korunmalıdır. Pek çok modern yara örtüsü, iyi uyum gösteren iki katmanlı yapıdadır. Birisi yoğun tabakadır ve bakteri penetrasyonunu engeller. Đkinci yapı da gevşek, yara salgılarını emen ve yeni oluşan dokuya yaşayacak yer temin eden yapıdır [75]. Yara iyileştirme kompleks ve dinamik bir prosestir. Normal yara iyileşme fizyolojisi hemostasis, alevlendirme, tanelenme ve olgunlaşma fazlarını içerir. Bu fazlar için gerekli koşulları sağlayacak olan yara örtüleri son 15 yıldır pazardaki yerlerini almışlardır. Yara karakteristiğine, iyileşmeye, hasta ihtiyaçlarına göre farklı örtüler tasarlanmaktadır [73]. Khil ve ark. elektrolif çekim yöntemi ile üretilmiş poliüretanı yara örtüsü olarak kullanmışlardır. Đyi bariyer özelliklerine sahip olan poliüretanın oksijen geçirgenliğinin yüksek olduğunu, domuzlar üzerinde oluşturulan yaralarda 15. günde epitelyum doku rejenerasyonunun görüldüğünü bildirmişlerdir [58]. Gümüş iyonları yüklenmiş biyopolimerler ile üretilen antibakteriyel nanolifli yara örtülerinin çeşitli bakterilere karşı etkin koruma sağladığı da bildirilmiştir [67-51]. 6. SONUÇ Elektrolif çekim yöntemi ile biyopolimerlerden üretilen nanolifler sahip oldukları özellikleri dolayısıyla biyomedikal alanlarda oldukça büyük fırsatlar sunmaktadır. Bu literatür çalışmasında da bahsedildiği gibi; biyopolimer nanoliflerin gerek doku iskelesi ve ilaç salınım sistemi olarak, gerekse yara örtüsü olarak kullanımlarının uygulamalarda çeşitli avantajlar sağladığı belirtilmiştir. Moleküler ve atomik seviyede nano malzemelerin tam kontrollü olarak üretimini, vücuttan en iyi tepkileri alan ve hücre davranışının en iyi kontrolüne izin veren yapıdaki iskelelerin, ilaç salınım sistemlerinin ve yara örtülerinin üretimini amaçlayan çalışmaların devam edeceği düşünülmektedir. 7. KAYNAKLAR 1. Huang Z.M., Zhang Y.Z., Kotaki M., Ramakrishna S., 2003, A review on polymer nanofibers by electrospinning and their applications in nanocomposites, Composite Science and Technology, 63, 2223-2253. 2. Kumbar S.G., James R., Nukavarapu S.P. and Laurencin C.T, 2008, Electrospun nanofiber scaffolds: engineering soft tissues, Biomedical Materials, 3, 1-15. 3. Goddard III W.A., Brenner D.W., Lyshevski S.E., Iafrate G.J., 2007, Handbook of Nanoscience Engineering and Technology, CRC Press 2nd Edition, Section 4 Manipulation and Assebmly, 21 Textile Nanotechnologies. 4. Zeng J., 2003, Meso- and nano- Scaled Polymer Fibers and Tubes, Fabrication, Functionalization and Characterization, Erlangung des Doktorgrades, Fachbereich Chemie der Philipps-Universität Marburg, Lahn. 5. Grenier A., Wendorff J.H., 2007, Eelctrospinning: A Fascinating Method fort he Preparation of Ultrathin Fibers, Angewandthe Chemie Int. Ed., 46, 5670-5703. 65

Teknolojik Araştırmalar: TTED 2009 (2) 58-70 Elektrolif Çekim Yöntemine Göre Elde Edilen Biyopolimer Nanoliflerin Đlaç Salınım Sistemleri, Yara Örtüsü ve Doku Đskelesi Olarak Kullanımları 6. Bhattarai N., Edmondson D., Veiseh O., Matsen F.A., Zhang M., 2005, Electrospun chitosan-based nanofibers and their cellular compatibility, Biomaterials, 26, 6176-6184. 7. Wang M., Jin H.J., Kaplan D.L., Rutledge G.C., 2004, Mechanical Properties of Electrospun Silk Fibers, Macromolecules, 37, 6856-6864. 8. Zhang Y.Z., Su B., Ramakrishna S., Lim C.T., 2008, Chitosan Nanofibers from an Easily Electrospinnable UHMWPEO-Doped Chitosan Solution System, Biomacromolecules, 9, 136 141. 9. Fennessey S.F., Farris R.J., 2004, Fabrication of aligned and molecularly oriented electrospun polyacrylonitrile nanofibers and the mechanical behavior of their twisted yarns, Polymer, 45, 4217-4225. 10. Hou H., Ge J.J., Zeng J., Li Q., Reneker D.H., Greiner A., Cheng S.Z.D., 2005, Electrospun Polyacrylonitrile Nanofibers Containing a High Concentration of Well-Aligned Multiwall Carbon Nanotubes, Chemical Materials, 17, 967-973. 11. Lee K.H., Kim K.W., Pesapane A., Kim H.K., Rabolt J.F., 2008, Polarized FT-IR Study of Macroscopically Oriented Electrospun Nylon-6 Nanofibers, Macromolecules, 41, 1494-1498. 12. Wannatong L., Sirivat A., Supaphol P., 2004, Effects of solvents on electrospun polymeric fibers: preliminary study on polystyrene, Polymer International, 53,1851 1859. 13. Pan H., Li L., Hu L., Cui X., 2006, Continuous aligned polymer fibers produced by a modified electrospinning method, Polymer, 47, 4901 4904. 14. Wang X., Zhang K., Zhu M., Yu H., Zhou Z., Chen Y., Hsiao B.S., 2008, Continuous polymer nanofiber yarns prepared by self-bundling electrospinning method, Polymer, 49, 2755 2761. 15. Bazbouz M.B., Stylios G.K., 2008, Novel mechanism for spinning continuous twisted composite nanofiber yarns, European Polymer Journal, 1 12. 16. Theron A., Zussman E., Yarin A.L., 2001, Electrostatic field-assisted alignment of electrospun nanofibres, Nanotechnology, 12, 384-390. 17. Smit E., Bőttner U., Sanderson R.D., 2005, Continuous yarns from electrospun fibers, Polymer, 46, 2419 2423. 18. Khil M.S., Bhattarai S.R., Kim H.Y., Kim S.Z., Lee K.H., 2005, Novel Fabricated Matrix Via Electrospinning for Tissue Engineering, Journal of Biomedical Materials Research, Vol 72 (1), 117-124. 19. Teo W.E., Gopal R., Ramaseshan R., Fujihara K., Ramakrishna S., 2007, A dynamic liquid support system for continuous electrospun yarn fabrication, Polymer, 48, 3400-3405. 20. Li D., Wang Y., Xia Y., 2003, Electrospinning of Polymeric and Ceramic Nanofibers as Uniaxially Aligned Arrays, Nano Letters, Vol 3, No 8, 1167-1171. 21. Jalili R., Morshed M., Ravandi S.A.H., 2006, Fundamental Parameters Affecting Electrospinning of PAN Nanofibers as Uniaxially Aligned Fibers, Journal of Applied Polymer Science, Vol. 101, 4350 4357. 66

Doğan G., Başal G. Teknolojik Araştırmalar: TTED 2009 (2) 58-70 22. Teo W.E., Ramakrishna S., 2005, Electrospun fibre bundle made of aligned nanofibres over two fixed points, Nanotechnology, 16, 1878 1884. 23. Dalton P.D., Kleea D., Mıller M., 2005, Electrospinning with dual collection rings, Polymer, 46, 611 614. 24. Wu Y., Carnell L.A., Clark R.L., 2007, Control of electrospun mat width through the use of parallel auxiliary electrodes, Polymer, 48, 5653-5661. 25. Mondal A., Borah R., Mukherjee A., Basu S., Jassal M., Agrawal A.K., 2008, Electrospun Self- Assembled Nanofiber Yarns, Journal of Applied Polymer Science, Vol. 110, 603 607. 26. Katta P., Alessandro M., Ramsier R.D., Chase G.G., 2004, Continuous Electrospinning of Aligned Polymer Nanofibers onto a Wire Drum Collector, Nano Letters, 4 (11), 2215-2218. 27. Lam H.L., 2004, Electrospinning of Single Wall Carbon Nanotube Reinforced Aligned Fibrils and Yarns, Doctor of Philosophy Thesis, Drexel University, 246 p. 28. Li M., Mondrinos M.J., Chen X., Lelkes P.I., 2005, Electrospun Blends of Natural and Synthetıc Polymers as Scaffolds for Tissue Engıneering, Proceedings of the 2005 IEEE, Engineering in Medicine and Biology 27th Annual Conference, Shanghai, China, September 1-4. 29. Dabirian F., Hosseini Y., Hosseini Ravandi S.A., 2007, Manipulation of the electric field of electrospinning system to produce polyacrylonitrile nanofiber yarn, Journal of Textile Istitute, Vol. 98, No. 3, 237 241. 30. Laurencin C.T., Nair L.S., 2008, Nanotechnology and Tissue Engineering: The Scaffold, CRC Press, 359 p. 31. Beachley V., Wen X., 2003, Three Dimensional Aligned Individual Nano-fibers For Neural Tissue Engineering, Research Project, Clemson-MUSC Bioengineering Program, Clemson University. 32. Venugopal J., Low S., Choon A.T., Ramakrishna S., 2008, Interaction of Cells and Nanofiber Scaffolds in Tissue Engineering, Journal of Biomedical Materials Research Part B, Applied Biomaterials, 84 (1), 34-48. 33. Subbiah T., Bhat G.S., Tock R.W., Parameswaran S., Ramkumar S.S., 2005, Electrospinning of Nanofibers, Journal of Applied Polymer Science, Vol. 96, 557 569. 34. Zhang Y., Lim C.T., Ramakrishna S., Huang Z.M., 2005, Recent development of polymer nanofibers for biomedical and biotechnological applications, Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 16, 933-946. 35. http://www.devicelink.com/mpb/archive/97/11/003.html 36. Yang F., Murugan R., Wang S., Ramakrishna S., 2005, Electrospinning of nano/micro scale poly(llactic acid) aligned fibers and their potential in neural tissue engineering, Biomaterials, 26, 2603 2610. 37. Patel S., Kurpinski K., Quigley R., Gao H., Hsiao B.S., Poo M.M., Li S., 2007, Bioactive Nanofibers: Synergistic Effects of Nanotopography and Chemical Signaling on Cell Guidance, Nano 67

Teknolojik Araştırmalar: TTED 2009 (2) 58-70 Elektrolif Çekim Yöntemine Göre Elde Edilen Biyopolimer Nanoliflerin Đlaç Salınım Sistemleri, Yara Örtüsü ve Doku Đskelesi Olarak Kullanımları Letters, Vol 7, No 7, 2122-2128. 38. Zeng J., Yang L., Liang Q., Zhang X., Guan H., Xu X., Chen X., Jing X., 2005, Influence of the drug compatibility with polymer solution on the release kinetics of electrospun fiber formulation, Journal of Controlled Release, 105, 43 51. 39. Zeng J., Xu X., Chen X., Liang Q., Bian X., Yang L., Jing X., 2003, Biodegradable electrospun fibers for drug delivery, Journal of Controlled Release, 92, 227 231. 40. Maretschek S., Greiner A., Kissel T., 2008, Electrospun biodegradable nanofiber nonwovens for controlled release of proteins, Journal of Controlled Release, 127, 180 187. 41. Corey J.M., Lin D.Y., Mycek K.B., Chen Q., Samuel S., Feldman E.L., Martin D.C., 2006, Aligned electrospun nanofibers specify the direction of dorsal root ganglia neurite growth, Journal of Biomedical Materials Research Part A, 636-645. 42. Li X., Yao C., Sun F., Song T., Li Y., Pu Y., 2008, Conjugate Electrospinning of Continuous Nanofiber Yarn of Poly(L-lactide)/Nanotricalcium Phosphate Nanocomposite, Journal of Applied Polymer Science, Vol 107, 3756-3764. 43. Xu X., Chen X., Xu X., Lu T., Wang T., Yang L., Jing X., 2006, BCNU-loaded PEG PLLA ultrafine fibers and their in vitro antitumor activity against Glioma C6 cells, Journal of Controlled Release, 114, 307 316. 44. Bhattarai S.R., Bhattarai N., Yic H.K., Hwangc P.H., Cha D.I., Kim H.Y., 2004, Novel biodegradable electrospun membrane: scaffold for tissue engineering, Biomaterials, 25, 2595 2602. 45. Xu C.Y., Inaic R., Kotakib M., Ramakrishna S., 2004, Aligned biodegradable nanofibrous structure: a potential scaffold for blood vessel engineering, Biomaterials, 25, 877-886. 46. Liao I.C., Chew S.Y., Leong K.W., 2006, Aligned Core-Shell Nanofibers Delivering Bioactive Proteins, Nanomedicine, 1, 4, 465-471. 47. Kim G.H., Kim W.D., 2007, Highly Porous 3D Nanofiber Scaffold Using an Electrospinning Technique, Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 81 (1), 104-110. 48. Ishii O., Shin M., Sueda T., Vacanti J.P., 2005, In vitro tissue engineering of a cardiac graft using a degradable scaffold with an extracellular matrix like topography, Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 130:1358-1363. 49. Kim T.G., Chung H.J., Park T.G., 2008, Macroporous and nanofibrous hyaluronic acid/collagen hybrid scaffold fabricated by concurrent electrospinning and deposition/leaching of salt particles, Acta Biomaterialia, 4, 1611 1619. 50. Chew S.Y., Wen J., Yim E.K.F., Leong K.W., 2005, Sustained Release of Proteins from Electrospun Biodegradable Fibers, Biomacromolecules, 6 (4), 2017-2024. 51. Choi J.S., Leong K.W., Yoo H.S., 2008, In vivo wound healing of diabetic ulcers using electrospun nanofibers immobilized with human epidermal growth factor (EGF), Biomaterials, 29, 587 596. 68

Doğan G., Başal G. Teknolojik Araştırmalar: TTED 2009 (2) 58-70 52. Jiang H., Hu Y., Li Y., Zhao P., Zhu K., Chen W., 2005, A facile technique to prepare biodegradable coaxial electrospun nanofibers for controlled release of bioactive agents, Journal of Controlled Release, 108, 237 243. 53. Grafahrend D., Calvet J.L., Salber J., Dalton P.D., Moeller M., Klee D., 2008, Biofunctionalized poly(ethylene glycol)-block-poly(e-caprolactone) nanofibers for tissue engineering, Journal of Materials Science: Materials Medicine, 19, 1479 1484. 54. Panseri S., Cunha C., Lowery J., Carro U.D., Taraballi F., Amadio S., Vescovi A., Gelain F., 2008, Electrospun micro- and nanofiber tubes for functional nervous regeneration in sciatic nerve transections, BMC Biotechnology, 8, 39, 1-12. 55. Zhao L., He C., Gao Y., Cen L., Cui L., Cao Y., 2007, Preparation and Cytocompatibility of PLGA Scaffolds With Controllable Fiber Morphology and Diameter Using Electrospinning Method, Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. 56. Li D., Ouyang G., McCann T.J., Xia Y., 2005, Collecting Electrospun Nanofibers with Patterned Electrodes, Nano Letters, Vol 5, No 5, 913-916. 57. Katti D.S., Robinson K.W., Ko F.K., Laurencin C.T., 2004, Bioresorbable Nanofiber-Based Systems for Wound Healing and Drug Delivery: Optimization of Fabrication Parameters, Journal of Biomedical Materials Research Part B Applied Biomaterials, 70 (2), 286-296. 58. Khil M.S., Cha D.I., Kim H.K., Kim I.S., Bhattarai N., 2003, Electrospun Nanofibrous Polyurethane Membrane as Wound Dressing, Journal of Biomedical Materials Research, 67 (2), 675-679. 59. Piras A.M., Chiellini F., Chilellini E., 2008, New Multicomponent Bioerodible Electrospun Nanofibers for Dual-controlled Drug Release, Journal of Bioactive and Compatible Polymers, Vol. 23, 423-443. 60. Jia J., Duan Y., Wang S., Zhang S., Wang Z., 2007, Preparation and Characterization of Antibacterial Silver-containing Nanofibers for Wound Dressing Applications, Journal of US-China Medical Science, Vol 4, No.2, 52-54. 61. Schnell E., Klinkhammer K., Balzer S., Brook G., Kleeb D., Dalton P., Mey J., Guidance of glial cell migration and axonal growth on electrospun nanofibers of poly-e-caprolactone and a collagen/poly-ecaprolactone blend, Biomaterials, 28, 3012 3025. 62. Ma K., Yong T., Chan K.C., Ramakrishna S., 2007, Collagen-Blended Biodegradable Polymer Nanofibers: Potential Substrates for Wound Healing in Skin Tissue Engineering, BioMED 2007, February 14-16, Innsbruck, Austria. 63. Neamnark A., Sanchavanakit N., Pavasant P., Rujiravanit R, Supaphol P., 2008, In vitro biocompatibility of electrospun hexanoyl chitosan fibrous scaffolds towards human keratinocytes and fibroblasts, European Polymer Journal, 44, 2060 2067. 64. Duan B., Wu L., Yuan X., Hu Z., Li X., Zhang Y., Yao K., Wang M., 2007, Hybrid nanofibrous membranes of PLGA/chitosan fabricated via an electrospinning array, Journal of Biomedical Materials Research Part A, Vol 83, No 3, 868-878. 65. Zhang F., Zuo B.Q., Zhang H.X., Bai L., 2009, Studies of electrospun regenerated SF/TSF nanofibers, Polymer, 50, 279 285. 69

Teknolojik Araştırmalar: TTED 2009 (2) 58-70 Elektrolif Çekim Yöntemine Göre Elde Edilen Biyopolimer Nanoliflerin Đlaç Salınım Sistemleri, Yara Örtüsü ve Doku Đskelesi Olarak Kullanımları 66. Jin H.J., Fridrikh S.V., Rutledge G.C., Kaplan D.L., 2002, Electrospinning Bombyx mori Silk with Poly(ethylene oxide), Biomacromolecules, 3, 1233-1239. 67. Rujitanaroj P., Pimpha N., Supaphol P., 2008, Wound-dressing materials with antibacterial activity from electrospun gelatin fiber mats containing silver nanoparticles, Polymer, 49, 4723 4732. 68. Li M., Guo Y., Wei Y., MacDiarmid A.G., Lelkes P.I., 2006, Electrospinning polyaniline-contained gelatin nanofibers for tissue engineering applications, Biomaterials, 27, 2705 2715. 69. Webster T.J., 2007, Nanotechnology for the Regeneration of the Soft and Hard Tissues, World Scientific Publishing, 237 p. 70. Carlisle C.R., Coulais C., Namboothiry M., Carroll D.L., Hantgan R.R., Guthold M., 2009, The mechanical properties of individual, electrospun fibrinogen fibers, Biomaterials, 30, 1205 1213. 71. http://www.cawc.net/open/library/clinical/principles-of-wound-healing.pdf 72. Ramakrishna S., Fujihara K., Teo W.E., Lim T.C., Ma Z., 2005, An Introduction to Electrospinning and Nanofibers, World Scientific Publishing, 382 p. 73. http://pubs.acs.org/subscribe/journals/mdd/v04/i04/html/mdd04featurevogelson.html 74. Allen T.M., Cullis P.R., 2004, Drug Delivery Systems: Entering the Mainstream, Science, Vol 303, 1818-1822. 75. Zilberman M., Elsner J.J., 2008, Antibiotic-eluting medical devices for various applications, Journal of Controlled Release, 130, 202 215. 76. Petrulyte S., 2008, Advanced textile materials and biopolymers in wound management, Danish Medical Bulletin, Vol 55, No1, 72-77. 70