Okült Hepatit B Enfeksiyonu Uzm.Dr. Mehmet Reşat CEYLAN

Okült Hepatit B Enfeksiyonu Uzm.Dr. Mehmet Reşat CEYLAN Viranşehir Devlet Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği

Hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonu tüm dünyada yaklaşık 350-400 milyon insanı etkileyen ciddi bir sağlık problemidir. Klinik olarak akut hepatit, inaktif taşıyıcı ve kronik hepatit olarak karşımıza çıkabilir. Ayrıca siroz ve hepatosellüler karsinomaya (HCC) neden olabilir. Lavanchy, D. (2004). Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. Journal of viral hepatitis, 11(2), 97-107. Torbenson, M., & Thomas, D. L. (2002). Occult hepatitis B. The Lancet infectious diseases, 2(8), 479-486. 2

HBV enfeksiyonunun iyileşmesi, HbsAg nin kaybolması ile birlikte HBV DNA nın negatifleşmesi olarak tanımlanır. Bununla birlikte akut kendini sınırlayan veya kronik enfeksiyonda ya da başarılı HBV tedavisi sonrası HBsAg nin kaybolmasından sonra bazı hastalarda düşük düzeylerde HBV DNA serum, periferal kan mononükleer hücreleri (PKMH) veya karaciğer dokusunda kalabilir. Koziel MR, Thio CL. Hepatitis B virus and Hepatitis D virus.in: Mandell GL, Ben-net JE, Dolin R eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. USA: Churchill-Livingstone; 2010. p: 2059-87. 3

İlk olarak Hoofnagle ve arkadaşları 1978 yılında HBsAg ve antihbs düzeyi negatif, antihbc IgG pozitif kan transfüzyonu sonrasında HBV enfeksiyonu geliştiğini bildirmişlerdir. 4

Sonradan yapılan çalışmalarda izole antihbc IgG pozitif olan hastaların çoğunluğunda HBV DNA pozitifliği saptanması, yeni bir durumu ve bu tip hastaların HBV enfeksiyonunu bulaştırma riskinin olduğunu ortaya koymuştur. Bu klinik durum Occult (gizli) Hepatit B Virüs enfeksiyonu (OHB) olarak isimlendirilmiştir. Hu KQ. Occult Hepatitis B Virus Infection and its Clinical Implications. Journal of Viral Hepatitis 2002; 9(4): 243-57. Allain JP. Occult hepatitis B virus infection: implications in transfusion. Vax San-guinis 2004; 86(2): 83-91. 5

Okült Hepatit B Enfeksiyonu(OHB); HBs Ag(-) bir olguda HBV-DNA nın(<200 IU/ml) pozitif saptanması durumudur. Seropozitif OHB: Anti-HBc ve/veya anti-hbs varlığı ile karakterizedir. Seronegatif OHB: Anti-HBc ve anti-hbs nin olmaması durumudur. Raimondo, G., Pollicino, T., Cacciola, I., & Squadrito, G. (2007). Occult hepatitis B virus infection. Journal of hepatology, 46(1), 160-170 6

Okült Hepatit B Enfeksiyonu-Prevalans Dünyanın farklı ülkelerinde yapılan çalışmalarda prevalans %1-87 arasında değişmektedir. Prevalansı etkileyen faktörler Risk grupları (düşük ve yüksek) HBV DNA nın serumda aralıklı olarak saptanması, Test yöntemleri (kullanılan farklı moleküler testler) Coğrafik bölgeler (HBV enfeksiyonu yüksek) Ko-infeksiyonlar (HCV ve HIV) Torbenson, M., & Thomas, D. L. (2002). Occult hepatitis B. The Lancet infectious diseases, 2(8), 479-486. 7

Okült Hepatit B Enfeksiyonu-Prevalans OHB bazı hasta gruplarında daha sık olarak görülmektedir.; HCC li hastalar, kronik HCV enfeksiyonu olanlar, anti-hbc IgG pozitif kronik HCV enfeksiyonlu hastalar, anti-hbc IgG pozitif vericilerden karaciğer alanlar, kriptojenik siroz/fibrozis olguları, intravenöz uyuşturucu kullananlar hemodiyaliz hastaları gibi bazı hasta gruplarında daha sık olarak bildirilmektedir. Torbenson, M., & Thomas, D. L. (2002). Occult hepatitis B. The Lancet infectious diseases, 2(8), 479-486 Chaudhuri V, Nanu A, Panda SK, Chand P. Evaluation of serologic screening of blood donors in India reveals a lack of correlation between anti-hbc titer and PCR-amplified HBV DNA. Transfusion 2003; 43(10): 1442-8. 8

Okült Hepatit B Enfeksiyonu- Patogenez OHB iyi gösterilmiş bir klinik durum olmasına rağmen, mekanizması halen tartışmalıdır. OHB mekanizması için çeşitli hipotezler bulunmaktadır. Bunlar içinde en önemlileri, HBV S geninde mutasyon, Genoma HBV DNA nın integrasyonu, PKMH nin HBV ile enfeksiyonu, HBV içeren immün kompleksler, Kişinin immün cevabının değişmesi ve HBV nin diğer virüslerle koenfeksiyonu olarak tanımlanmıştır. Hu KQ. Occult Hepatitis B Virus Infection and its Clinical Implications. Journal of Viral Hepatitis 2002; 9(4): 243-57. 9

Okült Hepatit B Enfeksiyonu- Klinik OHB bazı farklı klinik tablolarla karşımıza çıkabilir; Tanımlanmış ilk durum; anti-hbs pozitif olan hastaların akut enfeksiyonunun iyileşme dönemidir, Bazı bireylerde, HBsAg yi nötralize etmek üzere antihbs üretimi olmasına rağmen, HBV DNA replikasyonu düşük düzeylerde de olsa devam etmektedir. Bu durumlarda çok düşük seviyelerde HBV DNA; karaciğerde, PKMH de ve serumda yıllarca tespit edilebilir ve virüs antihbs ile kompleks halinde, dolaşımda serbest halde veya her iki formda da bulunabilir. Loriot MA, Marcellin P, Bismuth E, Martinot-Peignoux M, Boyer N, Degott C et al. Demonstration of Hepatitis B Virus DNA by Polymerase Chain Reaction in the Serum and the Liver after Spontaneus or Therapeutically İnduced HBeAg to anti- HBe or HBsAg to anti-hbs Seroconversion in Patients with Chronic Hepatitis B. Hepatology 1992; 15(1): 32-6. 10

Okült Hepatit B Enfeksiyonu- Klinik Tanımlanmış ikinci klinik durum ise, kaçak mutantlara bağlı gelişen OHB dir. Özellikle HBV S geni a determinant bölgesinde oluşan mutasyonlar sonucu, rekombinant aşılar ile immunize edilen çocuklarda antihbs ile birlikte replikasyonun görüldüğü aşı kaçak mutantlar, karaciğer transplantasyonu yapılan ve reenfeksiyonu önlemek için HBIG verilen hastalarda immün kaçak mutantlar, antijenik yapılarındaki değişiklik nedeniyle HBsAg tanısında kullanılan bazı testler tarafından saptanamayan tanısal kaçak mutantlar bildirilmiştir. Xu L, Wei Y, Chen T, Lu J, Zhu CL, Ni Z et al. Occult HBV infection in antihbs po-sitive young adults after neonatal HB vaccination, Vaccine 2010, 28(37): 5986-92. Carman WF, Trautwein C, Van Deursen FJ, Colman K, Dornan E, McIntyre G et al. Hepatitis B virus envelope variation after transplantation with and without hepatitis B immune globulin prophylaxis, Hepatology 1996; 24: 489 93. 11 Carman WF, Zanetti AR, Karayiannis P, Waters J, Thomas C. Vaccine induced es-cape mutant of hepatitis B virüs. Lancet, 1990; 336: 325 9.

Okült Hepatit B Enfeksiyonu- Klinik OHB enfeksiyonu ile ilişkili iki farklı klinik durum daha görülebilmektedir. Anti-HBc nin (+) olduğu kronik hepatit, Bütün serolojik belirteçlerin negatif olduğu kronik hepatit durumudur. Önemli nokta bu her iki durumda da bireylerin asemptomatik olmalarıdır. Zheng X, Ye X, Zhang L, Wang W. Characterization of Occult Hepatitis B virus In-fection from Blood Donors in China. J Clin Microbiol 2011; 49(5): 1730-7 Özbilge H, Zeyrek FY, Mızraklı U, Tümkaya B. Hepatit B DNA Pozitifliği ve Sero-lojik Testler [DNA Positivity of Hepatitis B Virus and Serological Tests]. Erciyes Tıp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2005; 27(1): 17-21. 12

Okült Hepatit B Enfeksiyonu- Klinik OHB nin klinik önemi halen tam olarak bilinmemektedir. İlk kez HCC li yada kronik hepatitli hastalarda tanımlanmış olması karaciğer hastalıkları etiyolojisinde yeri olabileceğini düşündürmektedir. Fakat daha çok kabul edilen görüş, OHB taşıyıcılarının asemptomatik olduğu ve sadece tarama programları ile belirlenebileceğidir. 13

Okült Hepatit B Enfeksiyonu- Klinik OHB nin en önemli yönü, HBV nin tranfüzyon, organ transplantasyonu ve perinatal yol ile bulaşma riskinin olmasıdır. Silva, C. M. D., Costi, C., Costa, C., Michelon, C., Oravec, R., Ramos, A. B.,... & Rossetti, M. L. (2005). Low rate of occult hepatitis B virus infection among anti-hbc positive blood donors living in a low prevalence region in Brazil. Journal of Infection, 51(1), 24-29. 14

Okült Hepatit B Enfeksiyonu- Klinik Ayrıca OHB; kriptojenik karaciğer hastalığı ve kronik HBV enfeksiyonunun reaktivasyonu veya fulminan hepatite neden olabileceği, HCC gelişimiyle ilişkili olabileceği, kronik HCV enfeksiyonunda hastalık progresyonunu ve tedaviye yanıtı etkileyebileceği düşünülmektedir. Hu KQ. Occult Hepatitis B Virus Infection and its Clinical Implications. Journal of Viral Hepatitis 2002; 9(4): 243-57. Allain JP. Occult hepatitis B virus infection: implications in transfusion. Vax San-guinis 2004; 86(2): 83-91 Torbenson M, Thomas DL. Occult hepatitis B. Lancet Infect Dis 2002; 2(8) :479-86 15

Okült Hepatit B Enfeksiyonu- Klinik OHB enfeksiyonu, kan bağışı yapan gönüllü kişiler arasında yapılan bir çalışmada, HBV enfeksiyonunun endemik olduğu, populasyonun %70-90 ının HBV ye maruz kaldığı bölgelerde, %7-19 oranında rapor edilmiştir. Aynı çalışmada, ABD gibi populasyonun sadece %5 inin HBV ye maruz kaldığı batı ülkelerinde bu oran %0-9 olarak rapor edilmiştir. Matsumoto C, Nishioka K, Oguchi T, et al. Detection and quantitation of HBV DNA by semi-nested PCR in donated blood: comparison with HBV serological markers. J Virol Meth 1997; 66: 61-9. Weinberger KM, Bauer T, Bohm S, et al. High genetic variability of the group-specific-a-determinant of hepatitis B virus surface antigen and the corresponding fragment of the viral polymerase in chronic virus lacking detectable HbsAg in serum. J Gen Virol 2000; 81: 1165-74. 16

Okült Hepatit B Enfeksiyonu- Klinik Kan donörlerinin incelemeye alındığı bir çalışmada; çalışma grubunun %42.7 sinde yalnız anti-hbc pozitifliğinin, %1.3 ünde anti-hbc IgM, %53.3 ünde anti-hbe pozifliği ve %3.3 ünde HBV-DNA (< 1000 genom/ml) pozitifliği saptanmıştır. Silva, C. M. D., Costi, C., Costa, C., Michelon, C., Oravec, R., Ramos, A. B.,... & Rossetti, M. L. (2005). Low rate of occult hepatitis B virus infection among anti-hbc positive blood donors living in a low prevalence region in Brazil. Journal of Infection, 51(1), 24-29. 17

Okült Hepatit B Enfeksiyonu- Klinik Hemodiyaliz hastalarında yapılmış bazı çalışmalarda OHB enfeksiyonu sıklığı %0 ile 50 arasında bildirilmiştir. Beşışık ve ark. HCV pozitif, hemodiyaliz programındaki 33 hastanın 12 sinde (%36.4) OHB, Kanbay ve ark. ise OHB enfeksiyonu sıklığı (%15.2) hemodiyaliz hastalarında daha önce yapılmış olan çalışmalara oranla (%20-36) daha düşük tespit etmişler. Douglas DD, Rakela J, Wright TL, et al. The clinical course of transplantation- associated de novo hepatitis B infection in the liver transplant recipient. J Hepatol 1997; 26: 517-26. Cabrerizo M, Bartome J, De Sequera P, et al. Hepatitis B virus DNA in serum and blood cells of hepatitis B surface antigen-negative hemodialysis patients and staff. J Am Soc Nephrol 1997; 8: 1443-7. Beşışık F, Karaca Ç, Akyüz F, et al. Occult HBV infection and YMDD variants in hemodialysis patients with chronic HCV infection. Hepatology 2003;38:506-10. Kanbay M, Gur G, Akcay A, et al. Is hepatitis C virus positivity a contributing factor to occult hepatitis B virus infection in hemodialysis patients? Dig Dis Sci. 2006; 51(11): 1962-6. 18

Okült Hepatit B Enfeksiyonu- Klinik OHB nin maksimum prevalansı hepatit C ile enfekte hastalarda bildirilmiştir. HCV ye bağlı kronik karaciğer hastalarında OHB prevalansı %21-87 arasında değişmektedir.. Bu büyük ihtimalle ortak bulaş yolları ya da ortak risk faktörleri ile ilgili bir durumdur. Cacciola I, Pollicino T, Squandrito G, Cerenzia G, Orlando ME, Raimondo G. Occult hepatitis B virus infection in patients with chronic hepatitis C liver disease. N Engl J Med 1999; 341: 22-6. Pollicino T, Squadrito G, Cerenzia G, et al. Hepatitis B virus maintains its 343: 142 46. pro-oncogenic properties in the case of occult HBV infection. Gastroenterology 2004; 126: 102-10. 19

Okült Hepatit B Enfeksiyonu- Klinik HIV (+) hastalarda OHB enfeksiyonunun prevalansının gittikçe arttığı görülmektedir. Bazı çalışmalarda HIV (+), HBs Ag(-) hastalarda HBV DNA (+) liği %85 lere yaklaşmaktadır. HBV nin endemik olduğu Güney Afrika da HIV (+) hastalarda OHB enfeksiyonunun prevalansı %22.1 iken HIV (-) hastalarda bu oran %2.4 tür. Mphahlele MJ, Lukhwareni A, Burnett RJ, et al. High risk of occult hepatitis B virus infection in HIV-positive patients from South Africa. J Clin Virol. 2006; 35(1): 14-20. 20

Okült Hepatit B Enfeksiyonu- Klinik OHB enfeksiyonu ve HCC arasındaki ilişkiyi göstermek için de bazı çalışmalar yapılmıştır. HBs Ag (-), sirozu ve HCC si olan 107 hastanın 68 inde HBV DNA (+) bulunmuş, Kontrol grubu olarak seçilen sirozlu HBs Ag (-) olan 192 hastanın ise 63 ünde HBV DNA (+) bulunmuştur. Bu çalışmada sirozlu hastalarda OHB enfeksiyonu ve HCC arasında anlamlı ilişki bulunmuştur. Pollicino T, Squadrito G., Cerenzia G, Cacciola I, Raffa G, Craxi A et al. Hepatitis B virus maintains its prooncogenic properties in the case of occult HBV infection. Gastroenterology 2004; 126: 102-10. 21

Okült Hepatit B Enfeksiyonu- Klinik HBsAg negatif, sirozu ve HCC olan hastalarda yüksek oranda HBV DNA pozitifliği bildirilen veya kronik karaciğer hastalığı olan OHB li hastalarda izlem sonrası yüksek oranda siroz veya HCC gelişimini gösteren çalışmalar mevcuttur. Bu veriler uzun dönem HBV enfeksiyonuna bağlı gelişmiş karaciğer hasarının ya da viral genomun karaciğer hücrelerine entegre olmasının karsinogenezi başlatabileceğini düşündürmektedir. Pollicino T, Squadrito G., Cerenzia G, Cacciola I, Raffa G, Craxi A et al. Hepati-tis B virus maintains its pro-oncogenic properties in the case of occult HBV infec-tion. Gastroenterology 2004; 126: 102-10. Huo J, Wang Z, Cheng J, Lin Y, Lau GKK, Sun J et al. Prevalence of naturally occuring surface gene variants of hepatitis B virus in nonimmunized surface antigennegative Chinese carriers. Hepatology 2001; 34: 1027-34. 22

Okült Hepatit B Enfeksiyonu- Klinik HBsAg ve antihcv negatif olduğu gösterilen sirozlu hastaların izlendiği bir çalışmada, OHB olan ve olmayan hastalar arasında HCC gelişimi açısından anlamlı farklılıklar olduğu görülmüştür. OHB nin HCC gelişimi için bağımsız bir risk faktörü olduğu tespit edilmiştir. Yapılan farklı çalışmalarda HBV DNA prevalansı HCC li hastalarda %5-%80 gibi geniş bir aralıkta bildirilmiştir Ikeda K, Kobayashi M, Someya T, Saitoh S, Hosaka T, Akuta N et al. Occult hepatitis B virus infection increases hepatocellular carcinogenesis by eight times in patients with non-b, non-c liver cirrhosis: a cohort study. J Viral Hepat 2009; 16,:437-43. Hu, K. Q. (2002). Occult hepatitis B virus infection and its clinical implications.journal of viral hepatitis, 9(4), 243-257. 23

Okült Hepatit B Enfeksiyonu- Klinik OHB, kanser ve otoimmün hastalıkların tedavisi esnasında da, HBV reaktivasyon şeklinde karşımıza çıkabilir. Eğer viral replikasyon bastırılması kesilirse, çoğunlukla ağır bir klinik seyir gösteren klasik hepatit B gelişimi; HIV enfeksiyonu, hematolojik maligniteler, hastanın kemoterapi alması, transplantasyon (kemik iliği, karaciğer ya da böbrek) ve rituximab, alemtuzumab yada infliximab gibi güçlü bağışıklığı düşüren ilaçlar ile tedavi dahil olmak üzere, birçok şartlar altında mümkündür. Lledó, J. L., Fernández, C., Gutiérrez, M. L., & Ocaña, S. (2011). Management of occult hepatitis B virus infection: an update for the clinician. World J Gastroenterol, 17(12), 1563-8. 24

Okült Hepatit B Enfeksiyonu-Tanı ve Tarama OHB uzun yıllar süren HBV taşıyıcılığından sonra dolaşımdaki HBsAg nin ölçülebilenden düşük seviyelere inmesi sonucunda ve HBsAg tanısında kullanılan bazı testler tarafından saptanamayan tanısal kaçak mutantlar ile gelişebilir. Bu nedenle HBsAg duyarlılığını artırmak amacıyla birtakım yöntemler (CLIA, HBsAg yoğunlaştırma ve immünkompleks ayrıştırması) uygulanmaktadır. Biswas R, Tabor E, Hsia CC, Wright DJ, Laycock ME, Fiebiget EW al. Compara-tive sensitivity of HBV NATs and HBsAg assays for detection of acute HBV infec-tion. Transfusion 2003; 43(6): 788-98. Satoh K, Iwata Takakura A, Yoshikawa A, Gotanda Y,Tanaka T,Yamaguchi T et al. A new method of concentrating hepatitis B virus (HBV) DNA and HBV surface antigen: an application of the method to the detection of occult HBV infection. Vox Sang 2008; 95(3): 174-80 Kaminski G, Alnaqdy A, Al-Belushi I, Nograles J, Al-Dhahry SH. Evidence of Oc-cult Hepatitis B Virus Infection among Omani Blood Donors: A Preliminary Study. Med Princ Pract 2006; 15(5): 368 72. 25

Okült Hepatit B Enfeksiyonu-Tanı ve Tarama OHB nin özellikle transfüzyon ile HBV bulaşına neden olabileceği bilinmektedir ve HBsAg testlerinde yenilikler olsa da HBV belirteci olarak tarama testlerinde HBsAg nin kullanımında bazı problemler oluşabilir. Bunlar HBsAg nin değişken varlığı, bazı bireylerde HBsAg nin testlerin cut-off değerinin altında kalması, 26

Okült Hepatit B Enfeksiyonu-Tanı ve Tarama HBsAg tanınmasını engelleyen mutasyonlar, HBV DNA pozitif HBV aşısı olmuş donörlerde görülebilen HBsAg yokluğu, kronik enfeksiyonda HBsAg ve HBV DNA seviyeleri arasında korelasyon eksikliği, antihbc IgG pozitif kan donörlerinin büyük kısmında HBsAg yokluğu olarak sıralanabilir. Comanor L, Holland P. Hepatitis B virus blood screening: unfinished agendas. Vox Sang 2006; 91(1): 1-12. 27

Okült Hepatit B Enfeksiyonu-Tanı ve Tarama Kan güvenliğini arttırmak amacıyla nükleikasit amplifikasyon testleri (NAT), öncelikle uzun pencere dönemi nedeniyle HCV için, kısa süre sonra da HBV ve HIV için gündeme gelmiştir. Bu amaçla serolojik taramaları yapılmış ve negatif olarak değerlendirilmiş donör serum örnekleri değişen örnek miktarları büyüklüğünde havuzlanarak minipool NAT (MP-NAT) uygulamasına başlanmıştır. Comanor L, Holland P. Hepatitis B virus blood screening: unfinished agendas. Vox Sang 2006; 91(1): 1-12. 28

Okült Hepatit B Enfeksiyonu-Tanı ve Tarama Ardından MP-NAT yerini tek serumda kullanılan tek tek polimeraz zincir reaksiyonu ile individual NAT a (ID-NAT) bırakmıştır. HCV, HIV ve HBV nin ayrı ayrı çalışıldığı sistemler dışında, kan merkezlerinde kullanımı onaylanmış ikili (HIV/HCV) ve üçlü (HIV/HCV/HBV) NAT tarama testleri de mevcuttur. Bu multipleks sistemler kan merkezlerinde uygulama kolaylığı sağlamaktadır. Stolz M, Tinguely C, Graziani M, Fontana S, Gowland P, Buser A et al. Efficacy of individual nucleic acid amplification testing in reducing the risk of transfusiontransmitted hepatitis B virus infection in Switzerland, a low-endemic region. Transfusion 2010; 50(12): 2695-706. Liu CJ, Chen DS, Chen PJ. Epidemiology of HBV infection in Asian blood donors: emphasis on occult HBV infection and the role of NAT. J Clin Virol 2006; 36 (Suppl 1): 33-44. 29

Sonuç olarak Hbs Ag, HBV enfeksiyonunu tespit etmek için tek başına yeterli bir serolojik tetkik değildir. OHB şüphesi olan hastalarda mutlaka moleküler tanı yöntemleri ile HBV DNA bakılmalıdır. Kan veya organ bağışı yapılan durumlarda anti-hbc taranması maliyet-etkin görülmekle beraber gelecekte PCR yöntemlerinin maliyetlerinin uygun olması ile; tüm olguların PCR ile taranması tavsiye edilmektedir. Zobeiri, M.. Occult hepatitis B: clinical viewpoint and management.hepatitis research and treatment, 2013. 30

Sonuç olarak OHB saptanması için, anti-hbc ve anti-hbs negatif olsa bile, özellikle endemik bölgede ve şüphelenilen yüksek riskli olgularda, kan ve organ bağışı, transplantasyon ve kemoterapi öncesi muhtemel önceki maruz kalma ile ve hemodiyaliz ve kriptojenik kronik hepatitlerde, DNA nükleik asit testleri uygulanmalıdır. Zobeiri, M. (2013). Occult hepatitis B: clinical viewpoint and management.hepatitis research and treatment, 2013. 31

Sonuç olarak Kemoterapi ve immünoterapi alan tüm hastalar tedaviye başlamadan ve periyodik olarak ALT yükselmelerinden dolayı izlenmeden önce, anti-hbc antikorları en az bir kez test edilmelidir. Ayrıca nedeni bilinmeyen serum ALT yüksekliği olan hastalarda OHB varlığının olabileceği unutulmamalıdır. Zobeiri, M. (2013). Occult hepatitis B: clinical viewpoint and management.hepatitis research and treatment, 2013. 32

Sabrınız için teşekkür ederim. 33