HPV Aşılaması Gereklimidir? Doç. Dr. Nejat Özgül Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD
Dünyada Serviks Kanseri Ferlay J, Globocan Cancer Statistics, 2002; Yang BH, Int J Cancer, 2004; Sankaranarayanan R, WHO Bulletin 2001 Pisani P et al. Int J Cancer 1999
HPV İlişkili Tanıların Dünyada Beklenen Yükü Servikal kanser: 0.493 milyon High grade prekanseröz lezyonlar: 10 milyon Onkojenik HPV tiplerine bağlı Nononkojenik HPV tiplerine bağlı Low grade servikal lezyonlar: 30 milyon Genital siğiller: 30 milyon Tesbit edilemeyen HPV enfeksiyonları: 300 milyon Parkin DM, CA Cancer J Clin. 2005; World Health Organization. 1999
Servikal Kanser İnsidans ve Mortalite
Aşıyla Korunulabilecek Hastalıklardam Ölümler 3.396.000 Milyon ölümden korunulabilir (2002 hesaplanan) WHO 2006
Serviks Kanseri Risk Faktörleri Human Papilloma Virus (HPV) enfeksiyonu Sigara Çok eşlilik Çok doğum Erken yaşta cinsel ilişki Bağışıklık sisteminin ilaçlarla baskılanması Beslenme faktörleri Genetik faktörler
Etken ve Kanser İlişkisi HPV ve Serviks kanseri Sigara içme ve AC kanseri İlişki Oranı HBV ve KC kanseri Alkol ve oral kanser ETS ve AC kanseri Risk Faktörü Prevalansı
HPV İlişkili Kanser İnsidans ve Dağılımı Serviks Orofarenks Anüs Oral kavite Vulva Penis Parkin DM, Int J Cancer, 2006
HPV Tipleri ve Taşıdıkları Riskler Serviks kanserinde HPV varlığı (n=1918) % 96.6 Yüksek risk 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 51, 39, 68, 73, 82 Orta risk 26, 53, 66 Düşük risk 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108 Muñoz N, N Engl J Med, 2003
Serviks Kanserinde HPV Tipleri Kadın # 2.013.133.000 Olgu # 469.723 HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 31 HPV 33 HPV 52 HPV 58 HPV 35 HPV 59 HPV 56 HPV 51 HPV 39 HPV 68 HPV 73 HPV 82 Other HPV X 53.5 Tipe ait % (Toplam %) 17.2 (70.7) 6.7 (77.4) 2.9 (80.3) 2.6 (82.9) 2.3 (85.2) 2.2 (87.4) 1.4 (88.8) 1.3 (90.1) 1.2 (91.3) 1.0 (92.3) 0.7 (93.0) 0.6 (93.6) 0.5 (94.1) 0.3 (94.4) 1.2 (95.6) 4.4 (100) 0 20 40 60 80 100 Modified from Munoz N, Int J Cancer, 2004
Normal Sitolojide HPV Prevalansı Global %11.7 Afrika %21.1 Amerika %11.5 Avrupa %14.2 Asya %9.4 Bruni L, J Infect Dis, 2010
HPV Bulaş Yolları
Gelecek n=100 n=60 Regresyon HPV Enfeksiyonu CIN Cx Ca n=15 n=1 3 Yıl Yaş 2012 15 2016 19 2017 20 2022 25 2035 38
Dünyada Kadınlarda En Sık Görülen Kanserler (1000 de Her yıl Görülen Yeni Kanser) Breast Colon/ Rectum Cervix uteri Lung Stomach Corpus uteri Liver Ovary Thyroid N-H lymphoma Oesophagus Leukaemia Pancreas Brain, Nerv. S Kidney Melanoma of skin Lip, oral cavity Bladder Gallbladder Multiple myeloma Other pharynx Hodgkin's disease Nasopharynx Larynx 48 28 28 27 21 349 288 226 225 163 156 156 155 133 111 103 96 93 89 87 570 (472) 529 (493) 514 (386) Breast Lung Colon/Rect. Cervix uteri Stomach Liver Ovary Oesophagus Pancreas Leukaemia N-H lymphoma Brain, Nerv. S Corpus uteri Gallbladder Kanser Tipine Göre Ölen Kadın Sayısı (1000 de Her Yıl Görülen Ölüm) 82 78 74 67 140 131 128 114 1384 (1151) 218 288 275 (273) 274 458 427 IARC, Globocan 2008
Dünyada Kadınlarda En Sık Görülen Kanserler (1000 de Her yıl Görülen Yeni Kanser) Gelişmiş Gelişmekte Olan Breast 692 Colon/Rect Cervix Uteri Lung Stomach Corpus Utery Liver Ovary Thyroid N-H lymphoma Oesophagus Leukaemia Pancreas Brain, Nervous S. Kidney Melanoma of skin Lip, Oral cavity 338 77 242 102 142 40 100 74 85 18 62 81 40 68 82 29 232 272 247 145 186 125 89 71 138 93 52 71 35 15 64 453 691 IARC, Globocan 2008
Türkiye de Serviks Kanseri İnsidans 4.2/100.000 Parkin DM, Lancet, Oncology; Globocan 2008
Demografik Değişiklikler (Türkiye)
Etlik Zübeyde Hanım Hastanesi Verileri
Şanlıurfa Çalışması(2005) Anormallikler N (%) ASC US 144 (1.60) ASC H 6 (0.06) AGC 5 (0.05) LGSIL 7 (0.07) HGSIL 2 (0.02) Invasive Cancer 1 (0.01) Toplam smear: 9,079
H. Umudum Çalışması Anormallikler % ASC US 4.00 LGSIL 0.40 HGSIL 0.19 Toplam Smear: 180,000 Umudum H, 1. Sitopatoloji Kongresi, 2006
Turkish Cervical Cancer and Cervical Cytology Research Group Abnormal smears % 1.76 ASC US % 1.07 ASC H % 0.07 AGC % 0.07 LGSIL % 0.3 HGSIL % 0.17 İnvaziv Kanser % 0.062 Toplam smear: 140,334/33 merkez
Hacettepe Çalışması HPV positifliği 41 (4%) ASCUS 9 (%1.07) AGCUS 2 (%0.2) LGSIL 2 (%0.2) HGSIL 1 (%0.1) Toplam Hasta: 1.032
Dursun et al. BMC Infectious Diseases 2009 Distribution of cervical cytology and HPV in the study population No. of Specimens Overall HPV (+) Cytology Mean Age N,(%) % Normal 38.1 ± 9.4 (20-67) 310 (77%) 20% Abnormal 35.6 ± 8.7 Cytology (19-58) 93 (23%) 36% ASCUS 37.0 ± 8.8 39 (42%) 22% LSIL 33.6 ± 8.9 43 (46%) 51% HSIL 38.0 ± 6.9 10 (11%) 60%
Detection and genotyping of cervical HPV with simultaneous cervical cytology in Turkish women: a hospital based study Arch Gynecol Obstet. 2012 Yuce K, Pinar A, Salman MC, Alp A, Sayal B, Dogan S, Hascelik G 890 kadın Ortalama yaş 39.5 Prevalence: %22
Prevalence and genotype distribution of human papillomavirus in non neoplastic cervical tissue lesion: cervical erosion. J Med Virol. 2011 Bayram A, Erkılıç S, Balat Ö, Ekşi F, Uğur MG, Öztürk E, Kaya G. Overall HPV Prevalence: % 16.9 HPV Pozitifliği: Servikal erezyonlu vakalarda: %20.2 Normal vakalarda: % 12.8
The Prevalence of different HPV types in Turkish women with a normal PAP smear J Med Virol. 2012 Aug Demir ET, Ceyhan M, Simsek M, Gunduz T, Arlier S, Aytac R, Aycan AE, Gurbuz V. 530 kadın, 5 farklı merkez 15 65 yaş arasında Prevalence: % 17.9 25 29 yaş grubunda: % 31.8
KETEM Çalışması(2011) 17 Merkez 3500 Normal Taramaya Gelen Kişi Hpv Prevalansı: % 2.9
Asian Pac J Cancer Prev. 2011;12(9):2397-400 N=4,013,084 >30 yaş Prevelans: 154 / 100.000(26 326) Sayı: 21.684 Rekürrens Oranı: %15 %37 En Yüksek Prevelans: Ege Bölgesi Türkiye nin İlk Siğil Verisi Dünyanın En Geniş Serisi
Türkiye de HPV Tiplerinin Dağılımı HPV16 ve HPV18 toplamı %75.4 HPV 16/18 HPV 16 HPV 45 HPV 18 HPV 31 HPV X HPV 33 HPV 39 HPV 68 or 73 HPV 35 HPV 51 HPV 52 HPV 59 %3.0 %2.6 %2.2 %1.7 %0.9 %0.9 %0.9 %0.9 %0.4 %9.9 %9.9 %64.7 %76 %0 %10 %20 %30 %40 %50 %60 %70 %80 Usubutun A, Int J Gynecol Pathol, 2009
Madde kullanımı ile ilgili riskli davranışlar Erkek Kız Toplam Sigara kullanma; En az bir kez % 45,8 % 25,7 % 37,0 Halen % 21,8 % 7,5 % 15,6 Alkollü içki içme; En az bir defa % 35,0 % 25,4 % 30,0 Son bir ayda en az bir kez % 31,5 % 10,6 % 16,5 Uyuşturucu/uyarıcı madde kullanma; En az bir defa % 9,8 % 3,0 % 4,0 Son üç ayda en az bir kez % 4,3 % 1,0 % 2,9 N=26.009 Kaynak: T.B.M.M. Çocuklarda ve Gençlerde Artan Şiddet Eğilimi ile Okullarda Meydana Gelen Olayların Araştırılarak Alınması Gereken Önlemlerin Belirlenmesi Amacıyla Kurulan Meclis Araştırması Komisyonu (10/337,343,356,357). Türkiye de Ortaöğretime Devam Eden Öğrencilerde Şiddet ve Bunu Etkileyen Etmenlerin Saptanması (Şubat 2007)
Istanbul da liseli gençlerin cinsel davranışları Araştırmada 43 okul ve 104 sınıfta toplam 3483 anket uygulanmış. Araştırmaya 12 meslek lisesi, 25 genel lise, 6 özel lise alınmış. Kaynak: Ögel K, Eke C, Erdoğan N, Taner S, Erol B. İstanbul da Gençler Arasında Cinsellik Araştırması Raporu. Yeniden Yayın no:16, İstanbul 2005
Üniversite gençliğinin cinselliğe bakışı M.Ş. Ceyhan, Üniversite Gençliğinin Cinselliğe Bakış Açısı,(Doktora Tezi), 2005
Üniversite gençliğinin cinselliğe bakışı M.Ş. Ceyhan, Üniversite Gençliğinin Cinselliğe Bakış Açısı,(Doktora Tezi-AÜ), 2005
Yüksek öğrenim görmüş kadınların cinsel profili P. Çetinkaya, Yüksek Öğrenim Görmüş Kadınların Cinsel Profili,(Yüksek Lisans Tezi), 2006
T. Yıldırım,Üniversite çağındaki ergenlerin cinsel bilgi, tutum ve davranışları, (Uzmanlık Tezi), 2008
T. Yıldırım,Üniversite çağındaki ergenlerin cinsel bilgi, tutum ve davranışları, (Uzmanlık Tezi), 2008
Pap Smear Taraması Pap smear ile tarama Dünya daki kabul edilmiş en maliyet etkin testtir Gelişmiş ülkelerde kadınların Pap testi %85 nin yaşamları boyunca en az bir Serviks kanserinden ölümlerin %50 sinde hiç yok Serviks kanserinden ölümlerin %10 unda son beş yılda yok Geri kalmış ülkelerde kadınların Pap testi Son beş yılda sadece %5 Kuo DY, Cancer Invest, 2003
Türkiye de Tarama Sorunları Türkiye deki patolog sayısı
Türkiye de Tarama Sorunları Günlük Tahmini Smear/Patolog 20 25 smear
Türkiye de Tarama Sorunları Bir Yılda Bakılabilecek Tahmini Smear Sayısı
Taranması gereken popülasyon 10.645.000 4.020.000 7.900.000
Ulusal Serviks Kanseri Tarama Standardları Başlangıç yaşı : 30 yaş Tarama aralığı : 5 yılda bir kez Tarama sonlanması: 65 yaş, son iki test negatif ise
Korunma ve Aşılamanın Yeri Primer Korunma Sekonder Korunma Yaş 15 20 50 HPV Enfeksiyonu CIN Kanser HPV Testi Sitoloji HPV Testi Diğer Belirteçler Koruyucu Aşılama Terapotik Aşılama
Human Papillomavirus (HPV) Çift sarmallı DNA 7800 nükleotid parçası Tanımlanmış yaklaşık 80 infektif alt-tipden 40 ı genital traktı infekte eder Onkogenik potansiyeline göre 3 grup : Onkogenik (15) :16, 18, 31, 33,35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 ve 82?Onkogenik (3) : 26,53 ve 56 Non-Onkogenik (12) : 6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81 ve CP 6108 International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group, (Munoz N. N Engl J Med 2003)
Gardasil- MSD: Nisan 2007 FAGA G
Cervarix- GSK: Mart 2008
HPV Aşıları.
Hedef Hastalıklar Tip Kadın Erkek 6,11 Genital siğil >%90 Genital siğil >%90 LGSIL ~%10 RRP Erkeklere bulaş 16,18 Servikal kanser ~70% HGSIL ~%50 LGSIL ~%25 HG vulvar/vaginal lezyonlar ~%70 Kadınlara bulaş RRP Anal kanser ~%60 Penil kanser Orofaringeal kanser Kadınlara bulaş Orofaringeal kanser Erkeklere bulaş LGSIL: Low grade squamöz intraepitelyal laezyon, HGSIL: High grade squamöz intraepitelyal laezyon, RRP: Rekürren respiratuar papillomatozis
FDA 11/2010
Servikal kanser CIN 2+ Servikal AIS CIN 1 FDA BL 125259/0, 16.10.2009
Aşılama tek başına taramaya kıyasla invaziv serviks kanserini azaltacaktır Varsayımlar: % 90 erişim % 100 etkinlik Barnabas RV, et al. (2006) PLoS Med 3(5): e138.
İnvaziv serviks kanserini azaltmak için aşı en az 15 yıl korumalıdır Barnabas RV, et al. (2006) PLoS Med 3(5): e138.
Aşının Muhtemel Etkileri Anormal Pap oranında azalma CIN 1 azalması % 20 25 CIN 2 azalması % 25 30 CIN 3 azalması % 66 75 10 yılda Kanser azalması % 75 20 25 yılda Daha az LEEP Kolposkopiye refere olan hasta sayısında azalma
Aşı Kime? Ne zaman? Toplum sağlığı açısından en fazla yararın sağlanabilmesi için cinsel aktivite öncesi aşılanmak gerekiyor
Koruyuculuk Süresi Eldeki verilere göre, aşı 10 yıla yaklaşan çalışma sonuçlarına göre bu süre boyunca etkili düzeyde bağışıklık oluşturuyor. Çalışmalar koruyuculuk süresi üzerinde halen devam ediyor ve ilk veriler 20 yıldan daha uzun süreli korumayı vaat ediyor.
HPV Aşısı Aşı her ne kadar en çok kanser yapan tiplere karşı etkili olsa da, her tipe karşı koruyuculuk sağlamaz. Bu nedenle aşı sonrasında da Pap-smear testlerine devam edilmelidir.
Sonuçlar HPV VLP aşıları iyi tolere edilir Aşılar yüksek oranda immunojeniktirler Aşılar yüksek ab titrelerine sebep olurlar Aşılar aşağıdakileri azaltmada oldukça etkilidir: Persistan HPV enfeksiyonu HPV ilişkili klinik hastalık
Mevcut Enfeksiyona Karşı Etkinlik Cervarix Gardasil Costa Rica Popülasyonu (N = 2,189 in 18-25 yaş) Faz III kombine protokoller (N = 18,161 [15-26 yaş]) Girişteki durum HPV 16 veya 18 DNA+ HPV 16 or 18 DNA+ İzleme süresi 12 ay 36 ay 12 ay boyunca HPV 16, 18 enfeksiyonunun kaybolması %0 (%95 GA: < 0, 23) P/V: 37/28 kadın (N = 142) HPV 16, 18 e bağlı CIN 2/3+ %0 (%95 GA: < 0, 21) P/V: 75/69 kadın, ITT (N = 12,157) Aşılama mevcut enfeksiyonun temizlenmesini hızlandırmaz
HPV Bazlı Tarama Programı Yeni Tarama Algoritmi 30-64 Yaş Kadınlar HPV ( ) %96 HPV (+) %4 400.000 Kadın Normal 5 Yılda Bir Tarama Normal veya Borderline Sitoloji Anormal HPV Testi &Sitoloji 6 12 ayda Kolposkopi Sitoloji (-) HPV (-) HPV (+) Sitoloji < orta Sitoloji orta HPV (-) Sitoloji Borderline Normal 5 Yılda Bir Tarama HPV Testi & Sitoloji 6 12 ayda Kolposkopi Wright TC Jr, EUROGIN, 2003 Paris; Cuzick J, Vaccine, 2008
HPV Bazlı Tarama Programı Yeni Tarama Algoritmi 30-64 Yaş Kadınlar HPV ( ) %96 HPV (+) %4 400.000 Kadın Normal 5 Yılda Bir Tarama KOLPOSKOPİ Normal 5 Yılda Bir Tarama
Servikal Kanser Taramalarında Uygulanan ve Gelecekteki Stratejiler HPV PREKANSER KANSER Tarama programı 15 Y 30 Y 45 Y Pap smear 60 Y 70 Y Gelecek HPV Aşılaması HPV DNA Test 1 HPV DNA Test 2 HPV (+) ise taramaya devam (Ortalama 600.000 kadın)!