KISA ÜRÜN BĐLGĐLERĐ 1. TIBBĐ FARMASÖTĐK ÜRÜNÜN ADI TAMOXIFEN-TEVA 10 mg Film tablet 2. NĐTEL VE NĐCEL BĐLEŞĐMĐ MADDE ÇEKĐRDEK Tamoksifen sitrat Manitol Povidon (PVP K-30) Sodyum nişasta glikolat NF/BP Kolloidal silikon dioksit (Aerosil 200) NF Magnezyum stearat NF/BP Saf su KAPLAMA (Yeni Sulu Kaplama) Opadry Y-1-7000H Hidroksipropil metilselüloz Titanyum dioksit Polietilen glikol 10 MG TABLETLER 15.2 mg a 94.9 mg 3.0 mg 4.8 mg 0.9 mg 1.2 mg * 2.0 mg** 1.25 mg 0.625 mg 0.125 mg a 15.2 mg Tamoksifen sitrat, 10.0 mg Tamoksifen e eşdeğerdir. * Sadece işlem çözücüsü. ** Tablet üzerinde kalan miktar. 3. FARMASÖTĐK FORMU Film tablet 4. KLĐNĐK BĐLGĐLER 4.1. TERAPÖTĐK ENDĐKASYONU Meme kanserinde; Adjuvan tedavi : Tamoksifen, aksiller lenfodenopatisi olmayan meme kanserli kadınlarda, total mastektomi veya segmental mastektomi, aksiller diseksiyon ve radyoterapi sonrasında endikedir. Tamoksifen, lenfodenopatisi olan postmenopozal 1
kadınlarda, total mastektomi veya segmental mastektomi, aksiller diseksiyon ve radyoterapi sonrasında endikedir. Đlerlemiş hastalık tedavisi : Tamoksifen kadınlardaki ilerlemiş meme kanseri tedavisinde endikedir. Premenopozal meme kanserli kadınlarda Tamoksifen ooferektomi veya ovaryum radyasyonuna alternatiftir. 4.2. POZOLOJI VE KULLANIM ŞEKLĐ Günde iki kez ( sabah ve akşam ) 10-20 mg dır. Tedaviye ilk cevap genellikle başlangıçtan 1-3 ay sonra elde edilir. 20 mg dan daha fazla günlük doz hastalığın ilerlediği, tedavinin geciktiği durumlarda yarar sağlar. 4.3. KONTRENDĐKASYONLAR Tamoksifen e karşı aşırı duyarlı hastalarda ve gebelerde kontrendikedir. 4.4. ÖZEL UYARILAR VE ÖZEL KULLANIM TEDBĐRLERĐ Uzun QT sendromu/torsades de Pointes e neden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kullanılmamalıdır. Tamoksifen, hormonal kanser kemoterapisinde deneyimli bir hekim gözetiminde kullanılmalıdır. Tamoksifen kullanan premenopozal kadınların gebe kalma riski vardır çünkü tamoksifen ovülasyona neden olur. Korneada değişiklik, katarakt ve retinopati gibi görme bozukluklarına rastlanmıştır. Estrojen ve androjenlerle birlikte kullanıldığında kemik metastazlı meme kanseri hastalarında hiperkalsemi bildirilmiştir. Uygun önlem alınır, gerekirse tamoksifen tedavisi kesilir. Hiperkalsemi kontrol altına alındıktan sonra tedaviye azaltılmış doz veya düşük dozda prednison ile gözetim altında tekrar başlanabilir. Tamoksifen ile tedavide hiperplazi, polip ve endometrium kanseri gibi endometrial değişimlerin oluşumunda artış gözlenmiştir. Daha önce tamoksifen kullanmış veya halen kullanmakta olan, normal dışı vajinal kanama, menstürasyon düzensizliği, vajinal akıntı ve pelvis üzeinde ağrı ve basınç gibi semptomları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Đlacı alan hastalarda eritrosit sayımını da kapsayan periyodik tam kan sayımları tavsiye edilir. Periyodik karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Hiperlipoproteinemili hastalarda periyodik serum trigliserit ve kolesterol ölçümleri yapılması tavsiye edilir. Anormal vajinal kanama olması halinde, bunun hekime bildirilmesi gerekmektedir ve neden araştırılmalıdır. Đnsanlardaki bulgular yeterli olmasa da tamoksifenin hayvanlarda karsinojenik olduğu bildirilmiştir. Tamoksifen kullanırken insan üzerindeki muhtemel karsinojenik potansiyeli gözönüne alınmalıdır. 2
4.5. DĐĞER ĐLAÇLARLA ETKĐLEŞĐM VE DĐĞER ETKĐLEŞĐM TÜRLERĐ Tamoksifen / Antikoagülanlar : Tamoksifen, kumarin tipi koagülanlarla (örn: Varfarin) birlikte kullanıldığında, antikoagülan etkide önemli bir artış oluşabilir. Güvenli antikoagülasyonu dengelemek için, antikoagülanın günlük dozunda kayda değer bir azaltma yapılması gerekli olabilir. Hayati tehlikesi olan etkileşimler bildirilmiştir. Tamoksifene yeni başlama veya tekrar başlamada kumarin tipi antikoagülan kullanan hastalar yakından gözlenmelidir. Tamoksifen / Antineopastikler: Tamoksifen, N- desmetiltamoksifen ve 4- hidroksitamoksifenin karaciğer sitokrom p 450 enzim sisteminin potent inhibitörü olduğu saptanmıştır. Siklofosfamid ve etki için oksidaz enzim sistemine ihtiyacı olan diğer antineoplastik ilaçların metabolizması ve atılımı üzerinde tamoksifenin etkisi bilinmemektedir. Tamoksifen / Bromokriptin: Bromokriptin ve tamoksifeni bir arada kullanan hastalarda serum tamoksifen konsantrasyonlarının yükseldiği bildirilmiştir. Tamoksifen / Sitotoksik ajanlar: Sitotoksik ajanlar, tamoksifen ile kombine olarak kullanıldığında tromboembolik vakaların meydana gelme riski artar. Diğer: Tamoksifenle eş zamanlı olarak fenobarbital kullanan bir hastada, diğer hastalara göre daha düşük seviyede tamoksifen kararlı durum değeri meydana gelmiştir. Ancak bu bulgunun klinik anlamı bilinmemektedir. Rifampin tamoksifen metabolizmasını indüklemiştir ve 10 hastada tamoksifenin plazma derişimlerini belirgin olarak düşürmüştür. Aminoglutamid, tamoksifen ve N-desmetil tamoksifenin plazma derişimlerini düşürür. Medroksiprogesteron, N-desmetil tamoksifenin plazma derişimini düşürür, ancak tamoksifeninkini düşürmez. 4.6 GEBELĐKTE VE EMZĐRME DÖNEMĐ KULLANIMI Kontrendikasyonlara bakınız. Tamoksifen kullanırken gebe kalınmamalıdır. Đlaç gebelik esnasında kullanılır ya da ilacı kullanırken gebe kalınırsa spontan abortüs, doğum defektleri, fetal ölümler ve vajinal kanamayı kapsayan potansiyel risklerden hasta haberdar edilmelidir. Đnsan sütüne geçtiğinden ve yeni doğanlarda ciddi yan etkiler meydana geldiğinden dolayı laktasyonda da tamoksifen tavsiye edilmemektedir. 4.7 ARAÇ VE MAKĐNA KULLANMAYA ETKĐSĐ Araç ve makina kullanmaya herhangi bir etkisi yoktur. 3
4.8 ĐSTENMEYEN ETKĐLER Tamoksifene bağlı advers reaksiyonlar hafif ya da seyrek olarak şiddetlidir ve tedavinin kesilmesini gerektirmez. Eğer advers reaksiyonlar şiddetli ise, hastalığın kontrolünü kaybetmeden basit bir doz azaltılması ile kontrol altına alınabilir. Yan etkiler bu duruma cevap vermiyorsa tedaviyi kesmek gerekebilir. Tamoksifen ile uzun süreli tedavide oluşan yan etkiler, meme kanseri tedavisinde kullanılan androjen ve estrojenlerin yan etkileri kadar fazla ve şiddetli değildir. Đlacın antiestrojenik etkisi (kızarıklık, vajinal kanama, pruritus vulvae) veya genel etkileri (gastrointestinal intolerans, tümör ağrısı,baş dönmesi, deride döküntü) ve nadir etkileri (sıvı retansiyonu ve parsiyel saç dökülmesi) olarak sınıflandırılır. Tamoksifen karaciğer enzim seviyelerinde değişikliklere yol açar ve karaciğer yağlanması kolestasis, hepatit ve hepatik nekroz gibi karaciğer bozukluklarına neden olur. Sıklıkla bildirilen advers reaksiyonlar : Sıcak basması, bulantı ve / veya kusmadır. Bu reaksiyonlar hastaların % 25 inde görülebilir. Az sıklıkla bildirilen advers reaksiyonlar : Genitoüriner sistem Vajinal kanama ve akıntı, menstürel düzensizlikler Kemik ve yumuşak doku Tamoksifen tedavisi esnasında şiddetli kemik ve tümör ağrısı meydana gelebilir ve bazen bu etkiler iyi bir tümör cevabı ile birliktedir. Ağrılar için analjeziğe ihtiyaç olabilir. Yumuşak doku hastalığı olan hastalarda önceden var olan lezyonların boyutunda artışlar olabilir. Bu artış bazen lezyonun içinde ve etrafında belirgin eritem ile birlikte olur, ayrıca yeni lezyonlar da oluşabilir. Kemik ağrısı ve yanması tedavinin başlamasından hemen sonra görülür ve hızla ortadan kalkar. Dermatolojik Deride kırmızı lekeler. Seyrek olarak bildirilen advers reaksiyonlar Vasküler sistem : Tamoksifen tedavisi esnasında seyrek olarak tromboembolik bulgular (derin damar trombozu, pulmoner emblozim, yüzeysel flebit) bildirilmiştir. Bu bulguların oluşumundaki artışın tümörü olan hastalarda meydana geldiği bilinmektedir. Tamoksifenin sebep olma ilişkisi ortaya çıkarılmamıştır. Reprodüktif sistem: Meme kanseri tedavisi için tamoksifen kullanan premenepozal kadınların menstürasyonu önlenmektedir. Kısa dönem için günde 2 kez 40 mg tamoksifen ile tedavi edilen kadınlarda reversibl over kistlerinin oluşumu gözlenmiştir. Seyrek olarak görülen diğer advers reaksiyonlar: Hiperkalsemi, periferal ödem, besinlerden tad alamama, pruritus vulva, depresyon, baş dönmesi ve baş ağrısıdır. 4.9. DOZ AŞIMI Đnsanlarda akut aşırı doz bildirilmemiştir. Muhtemel aşırı doz etkileri sıcaklık basması, bulantı, kusma veya vajinal kanamadır. Aşırı doz için spesifik bir tedavi bilinmemektedir. Bu durumda tedavi semptomatiktir. 4
5. FARMAKOLOJĐK ÖZELLĐKLER 5.1 FARMAKODĐNAMĐK ÖZELLĐKLER Tamoksifen sitrat antiestrojeniktir ayrıca bazı hayvanlarda yüksek dozlarda estrojenik aktiviteye sahiptir. Androjenik özellikleri yoktur. Đlacın kesin etki mekanizması bilinmemektedir. Tamoksifen ve birçok metaboliti meme, uterus, vajina, anterior pituitary ve yüksek oranda estrojen reseptörü ihtiva eden dokulardaki sitoplazmik estrojen reseptörlerine bağlanmada estradiol ile yarışır. Tamoksifen fare meme kanserinin oluşumunu inhibe etmiştir, antitümör etkisini estrojen reseptörlerine bağlanarak gösterir. Đnsan meme adenokarsinomlarından alınan hücrelerde estradiol ile estrojen reseptör proteinine bağlanmak için yarışır. 5.2 FARMAKOKĐNETĐK ÖZELLĐKLER Ana metaboliti olan N-desmetiltamoksifenin tek oral doz uygulanmasından sonraki serum pik konsantrasyonları, değişmemiş tamoksifene göre %20-50 dir, ancak devamlı dozlama ile N-desmetiltamoksifen kararlı durum konsantrasyonu, genellikle değişmemiş tamoksifenden 1-2 kat daha fazla olur. Tamoksifen kararlı durum konsantrasyonuna 3-4 hafta devamlı dozlama ile, N-desmetiltamoksifen 3-8 hafta devamlı dozlama ile ulaşır. Tamoksifen demetilizasyon ile metabolize olur ve N-desmetiltamoksifenin biyolojik aktivitesi tamoksifen gibidir. Oral uygulamayı takiben, 2 hafta uzun sürede uygulanan dozun %65 i feçes ile konjugatları, değişmeden ve konjuge olmayan metabolitleri halinde atılır. 5.3 PREKLINIK EMNĐYET VERĐLERĐ Đlaç metabolizma sistemlerinde prokaryotik ve ökaryatik test sistemleriyle in vivo ve in vitro test edilmiş ve tamoksifenin mutajene neden olduğuna dair bir kanıt elde edilememiştir. Ancak, yapılan diğer gözlemlere göre, tamoksifen hem hayvanlarda hem de insanlarda genotoksik olabilmektedir. 6. FARMASÖTĐK BĐLGĐLER 6.1 YARDIMCI MADDELERĐN LĐSTESĐ Çekirdek Mannitol Povidon (PVP-K-30) Sodyum nişasta glikolat Kolloidal silikon dioksit (Aerosil 200) Magnezyum stearat Kaplama (Opadry Y-1-7000H) Hidroksipropil metilselüloz Titanyum dioksit (E171) Makrogol 400 6.2 GEÇĐMSĐZLĐKLERĐ Bilinen herhangi bir geçimsizliği yoktur. 5
6.3 RAF ÖMRÜ 4 yıl 6.4 ÖZEL MUHAFAZA ŞARTLARI Oda sıcaklığında, serin ve kuru bir yerde saklanmalıdır. 6.5 AMBALAJIN TÜRÜ VE YAPISI Aluminyum kaplı PVDC blisterdir ve beyaz renktedir. (Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Firmasının araştırma ve geliştirme laboratuarında ürünün tadına ve kokusuna ait problemi çözmek üzere yapılan çalışmalar tamalanmış ve şu değişiklikler yapılmıştır : a) daha önce tabletlerde kullanılan organik kaplama, sulu kaplama ile değiştirilmiştir. b) daha önce 10 mg tabletlerin ambalaj malzemesi olarak aluminyum / yeşil PVDC yerine aluminyum / beyaz opak PVDC kullanılmaya başlanmıştır. Etken madde ile yardımcı madde arasındaki oranlar sabit kalmıştır. Değişik şartlarda stabilite testleri gerçekleştirilmiştir. Yeni kaplama olan sulu kaplama ile eski kaplama olan organik kaplamanın dissolüsyon profilleri karşılaştırılmıştır. Stabilite verilerinden ve dissolüsyon profillerinin karşılaştırılmasının sonuçlarından, kaplama materyalinde yapılan değişikliğin ürünün kalitesini etkilemediği sonucuna varılmış ve test edilen tüm parametreler limitler dahilinde kalmıştır. Bu verilere göre Tamoxifen-Teva tabletlerinin raf ömründe bir değişiklik meydana gelmemiştir. Tamoxifen-Teva 10 mg, 30 tabletlik blister ambalajlarda veya 250 tabletlik ambalajlarda takdim edilmektedir. 6.6 KULLANIM TALĐMATLARI Yoktur. 7. REÇETELĐ REÇETESĐZ SATIŞ ŞEKLĐ Reçete ile satılır. 8. RUHSAT SAHĐBĐNĐN ADI, ADRESĐ, TEL VE FAX NO. MED-ĐLAÇ San. Ve Tic. A.Ş. Bankalar cad. Bozkurt Han 19/4, 80000 Karaköy / Đstanbul Tel: 0212-251 52 59 ve Fax: 0212-249 61 68 9. RUHSAT TARĐH VE NO. 11.12.1995 ve 98/38 no.lu. 10. ÜRETĐCĐ ADI, ADRESĐ, TEL VE FAX NO. Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 5 Basel St. P.O.B. 3190 Petah Tiqva 48131 Đsrail Tel: 00-972-3-926-7267 ve Fax : 00-972-3-923-4050 6