1 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER Danışman Yrd. Doç. Dr. Yeşim AKTAŞ Hazırlayan Erdem KOÇAK Bitirme Tezi MAYIS 2012 KAYSERİ
2 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER Danışman Yrd. Doç. Dr. Yeşim AKTAŞ Hazırlayan Erdem KOÇAK Bitirme Tezi MAYIS 2012 KAYSERİ
i TEŞEKKÜR Yüksek Lisans tezimi planlayıp yöneten, bilgi ve tecrübesi ile çalışmalarıma destek olan ve yol gösteren; karşılaştığım her türlü sorunların çözülmesinde yardımcı olan; değerli hocam Yrd. Doç. Dr. Yeşim Aktaş a Ve hayatımda her zaman yanımda olan, doğruyu bulmam için tecrübelerini paylaşarak destek olan Anneme ve Babama, Değerli dostum Ergül Karakuzu ya; Çalışmalarım sırasında hiçbir zaman desteğini eksik etmeyen sevgili Eşime, Sonsuz Teşekkürlerimi Sunarım.
ii BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Erdem KOÇAK
iii YÖNERGEYE UYGUNLUK Ağızda dağılan tabletler adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmış ve Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir Tezi Hazırlayan Erdem KOÇAK Danışman Yrd. Doç. Dr. Yeşim AKTAŞ Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı Başkanı Yrd. Doç. Dr. Yeşim AKTAŞ ONAY: Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın tarih ve.. sayılı kararı ile onaylanmıştır.../../. Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan
iv AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER Erdem KOÇAK Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı Bitirme Ödevi, Mayıs 2012 Danışman: Yrd. Doç. Dr. Yeşim AKTAŞ ÖZET Ağız yolu ile ilaç uygulanması özellikle tekrarlanan veya rutin dozlama gerektiğinde ilaç uygulamasının en kolay ve rahat yoludur. Ağız yolu ile kullanılan tablet şeklindeki katı dozaj şekilleri tüm farmasötik formüller arasında en büyük ve en önemli yeri tutarlar. Ağızda dağılan tabletler ağızda tükrük ile karşılaştıklarında hızla dağılan ve ilacı salan tabletlerdir. Bu tabletlerin hızlı bir şekilde dağılmaları diğer farmasötik formlara nazaran daha hızlı etki eldesi ile sonuçlanır. Ağızda dağılan tabletler ilaç alımınına direnç gösterebilen pediyatrik hastalarda yutma zorluğu olan hastalarda ve ilacı almak istemeyen hastalarda su yokluğunda bile farmasötik bakımın devam etmesi açısından çok önemlidirler. Ağızda dağılan/çözünen tabletler dondurarak kurutma, doğrudan basım, granülasyon yöntemleri ve kristal lif gibi yöntemlerle hazırlanmaktadırlar. Ağızda dağılan tablet üretiminde patentli birçok üretim yöntemi bulunmakta olup bu yöntemler etkin maddenin özelliğine göre ve etkin madde miktarına göre seçilmektedir ve temelde amaçları aynıdır bunlar: Tablet matriksindeki poröz yapıyı artırmak Uygun dağıtma ajanlarını bulmak ve bir araya getirmek Suda çok iyi çözünen eksipiyanları kullanmak ve birleştirmek Ağızda dağılan tabletler kabul edilebilir bir tada sahip olmalıdırlar, hasta uyuncu açısından ağızda dağılan tabletlerde tat maskeleme anahtar rol oynar. Ağızda dağılan tabletlere yapılan kontroller klasik tabletlere yapılan kontrollere benzemektedir, ancak kullanılan yöntemler ve apereyler ağızda dağılan tabletlere uygun bir hale getirilerek testler yapılır. Bilim adamları, aynı zamanda peptid ve protein yapılı ilaç taşıyıcı sistemlerin formülasyonunda büyük potansiyele sahip olduğu için ağızda tabletlere ilgi göstermektedir. Anahtar Kelimeler: Ağızda Dağılan Tabletler, Alzheimer İlaçları, Tat Maskeleme
v ORALLY DISINTEGRATING TABLETS Erdem KOÇAK Department of Pharmaceutical Technology Graduation Thesis, May 2012 Supervisor: Assist. Prof. Dr. Yeşim AKTAŞ ABSTRACT Oral drug administration is the most convenient and easiest way when repeated or routine dosing is required. Tablet-shaped oral solid dosage forms, are the largest and most important class among pharmaceutical formulations. Orodispersible tablets are rapid dispersing and drug releasing systems when they come in contact with the saliva in the mouth. The rapid dispersion of these tablets, result in more rapid effect than other pharmaceutical forms. Orodispersible tablets are very important to keep pharmaceutical care even in the absence of water, for pediatric patients which show resistance to drug intake and patients who have difficulty swallowing and patients who don t want to take the drug. Orodispersible tablets prepared by such methods like freze drying, direct compression, granulation and crystal fiber. There are a lot of patented production method for orodispersible tablets. These methods are selected according to the characteristics and quantity of active substance, and basically their goals are the same. These are: To increase the porous structure of tablet matrix To find and bring together suitable dispersing agents To use and combine the excipients which are soluble in water. Orodispersible tablets must have an acceptable flavor. Taste masking plays a key role for patient compliance for orodispersible tablets. The controls for orodispersible tablets are similar to the classical tablet controls, but the methods and appliances are sometimes modified for orodispersible tablets. Scientists pay attention to orodispersible tablets since they also have great potential for the formulation of peptide and protein based drug delivery tablets. Key Words: Orally Disintegrating Tablets, Alzheimer Drugs, Taste Masking
vi İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR...i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK...ii YÖNERGEYE UYGUNLUK...iii ÖZET... iv ŞEKİLLLER VE RESİMLER LİSTESİ... x TABLOLAR LİSTESİ... xii KISALTMALAR...xiii 1. GİRİŞ ve AMAÇ... 1 2.GENEL BİLGİLER... 2 2.1. Ağızda Dağılan Çözünen İlaç Şekilleri... 2 2.1.1. Tat Tomurcukları ve Tükrüğün Yapısı... 4 2.1.2. Ağızda Dağılan Tabletlerin Avantajları... 5 2.1.3 Ağızda Dağılan Çözünen Tabletlerin Dezavantajları... 6 2.1.4. İdeal Bir Ağızda Dağılan Tablet Nasıl Olmalıdır?... 6 2.1.5.Ağızda Dağılan Tablet Formülasyonlarında Karşılaşılan Zorluklar... 7 2.1.5.1. Lezzet... 7 2.1.5.2. Mekanik Sertlik... 7 2.1.5.3. Higroskopik Özellikler... 7 2.1.5.4. İlaç Miktarı ile İlgili... 7 2.1.5.5. Suda Çözünürlük... 7 2.1.5.6. Tabletin Büyüklüğü... 8 2.1.6 Formülasyonda Kullanılan Eksipiyanların Taşıması Gereken Özellikler... 8 2.1.7. Ağızda Dağılan Tablet Formunda Basılacak Etkin Maddenin Taşıması Gereken Özellikler... 8 2.1.8 Ağızda Dağılan Tablet Formu İçin Uygun Olmayan Etkin Maddeler... 9
vii 2.2 Ağızda Dağılan Tabletlerin Üretim Teknolojileri... 9 2.2.1. Klasik Teknolojiler... 10 2.2.2. Patentli Teknolojiler... 10 2.2.1. Klasik Teknolojiler... 11 2.2.1.1 Dondurarak Kurutma Yöntemi... 11 2.2.1.2. Tablet Kalıplama (Molding)... 12 2.2.1.3. Püskürterek Kurutma... 12 2.2.1.4. Kütle Ekstrüzyonu... 12 2.2.1.5. Melt Granülasyonu... 13 2.2.1.6. Süblimasyon... 13 2.2.2. Patentli Teknolojiler... 13 2.2.2.1. Zydis... 13 2.2.2.1.1. Zydis ile Tablet Üretiminde Sedimentasyonun Önlenmesi... 14 2.2.2.1.2. Matriksin Özellikleri... 16 2.2.2.1.3. Üretim Prosesi... 16 2.2.2.2. Quicksolv Teknolojisi... 19 2.2.2.3. Lyoc Teknolojisi... 19 2.2.2.4. Nanokristal Teknolojisi... 19 2.2.2.5. Orasolv Teknolojisi... 20 2.2.2.6. Durasolv... 20 2.2.2.7. Flashdose... 21 2.2.2.8. Flashtab... 21 2.2.2.9. Wowtab... 22 2.2.2.10. Advatab... 22 2.2.2.11. Frosta... 22 2.2.3. Basım Yöntemi ve Sonrasında Uygulanan İşlemler... 24
viii 2.2.3.1. Süblimasyon... 24 2.2.3.2. Nem Uygulaması... 25 2.2.3.3. Topaklaştırma... 25 2.3. Ağızda Dağılan Tabletlerde Tadın Önemi... 27 2.3.1. Tat Maskeleme Teknolojileri... 27 2.3.1.1. Tatlandırcılar Aromatizanlar ve Aminoasitlerin Kullanıldığı Tat Maskeleme İişlemi... 27 2.3.1.2. Lipofilik Taşıyıcılar ile Tat Maskeleme... 29 2.3.1.3. Hidrofilik Taşıyıcılarla Kaplama ile Tat Maskeleme... 29 2.3.1.4. Protein Jelatin ve Prolaminlerin Kullanıldığı Tat Maskeleme İşlemi... 29 2.3.1.5. Komplekslerin Kullanıldığı Tat Maskeleme İşlemi... 29 2.3.1.6. İyon Değiştirici Reçineler ile Yapılan Tat Maskeleme İşlemi... 30 2.3.2. Ağızda Dağılan Tabletlerde Tat Maskelemenin Değerlendirilmesi... 31 2.3.2.1. İn Vivo Metot:... 31 2.3.2.2. İn Vitro Metot... 32 2.4. Ağızda Dağılan Tablet Formülasyonlarında Kullanılan Süper Dağıtıcılar... 33 2.4.1. Süper Dağıtıcıların Etki Mekanizmaları... 33 2.4.1.1. Kapiller Hareket (Wicking)... 33 2.4.1.2. Şişme Yoluyla... 33 2.4.1.3. Deformasyon... 33 2.4.1.4. Dağılan Partiküller /Partiküllerin İtme Kuvvetine Bağlı Olarak (Repulsiyon)... 33 2.4.1.5. Gazların Salımı... 34 2.5 Ağızda Dağılan Tabletlerde Yapılan Kontroller... 36 2.5.1. Sertlik... 36 2.5.2. Ufalanma-Aşınma... 37
ix 2.5.3. Islanma Zamanı ve Su Absorbe Etme Zamanı... 37 2.5.4. Nem Tutma Kapasitesi... 37 2.5.5. Dağılma (disintegrasyon) Testi... 37 2.5.5.1.İn Vivo Dağılma Zamanı Tayini... 38 2.5.5.2 İn Vitro Dağılma Zamanı Tayini... 38 2.5.5.2.1 Modifiye Dağılma Testi Aleti... 38 2.5.5.2.2. CCD Kamera ile Yapılan Disintegrasyon Testi... 39 2.5.5.2.3. Dönen Şaft Metodu ile Disintegrasyon Testi... 40 2.5.5.2.4. Elektroforce 3100 ile Disintegrasyon Testi... 41 2.5.5.2.5 Elek Yöntemi... 42 2.5.5.2.6 Texture Analiz Yöntemi... 42 2.5.6. Deneysel Veriler... 42 2.5.7. Çözünme (dissolüsyon) Testi... 44 2.5.7.1. Tat Maskelemenin Dissolüsyona Etkileri... 45 KAYNAKLAR... 48 ÖZGEÇMİŞ... 52
x ŞEKİLLLER VE RESİMLER LİSTESİ Şekil 1a. Papilla fungiformis... 4 Şekil1b. Papilla foliata... 4 Şekil1c. Papilla sirkumvallata... 4 Şekil2a. Zydis ünitesinin elektron mikrografisi: Poröz matrikse gömülü ilaç molekülleri (50x)... 15 Şekil2b. Zydis ünitesinin elektron mikrografisi :Poröz matrikse gömülü ilaç molekülleri (350x)... 15 Şekil 2c. Zydis ünitesinin elektron mikrografisi :Poröz matrikse gömülü ilaç molekülleri (1500x)... 16 Şekil 3. Özetle Zydis teknolojisi... 18 Şekil 4. Polimer kaplama... 29 Şekil 5. Kaplı ilacın salınımı... 30 Şekil6. Süper dağıtıcıların etki mekanizmaları... 36 Şekil 7. Farmakopede yer alan aparat II... 39 Şekil 8a. Kamera ile disintegrasyon testi yandan görünüş... 40 Şekil 8b. Kamera ile disintegrasyon testi üstten görünüş... 40 Şekil 9. Dönen şaft metodu... 41 Şekil10a. Elektroforce ünitesine yükleme yapılmış hazır düzenek... 42 Şekil 10b. Elektroforce ile tamamlanmış test... 42 Resim1. Papilla türleri... 5 Resim 2. Blister makinesi... 17 Resim 3. Freeze dryer... 18 Resim4. Packsolv... 20 Resim 5a. Dondurarak kurutma yöntemi ile hazırlanan ClaritinR RediTabs... 23
xi Resim 5b. Efervesan tablet içeren Alavert in iç yapısı (loratadin)... 24 Resim 5c. Wowtab ile üretilen Benadryl tabletin iç görünüşü... 23 Resim 5d. Vitamin B12 ve folik asit içeren Frosta yöntemi ile üretilen tablet... 24
xii TABLOLAR LİSTESİ Tablo 1. Ağızda dağılan tabletlerin üretim teknolojileri... 10 Tablo 2. Patentli teknolojiler ve firmalar... 11 Tablo 3. Üretim aşamasında tabletlerin özellikleri ve karşılaştırılması... 26 Tablo 4. Bazı ilaçlar ve tat maskeleme işleminde kullanılan ajanlar... 28 Tablo 5. Ağızda dağılan tabletlerde kullanılan süper dağıtıcılar, yapıları ve etki mekanizmaları... 34 Tablo 6. FDA onaylı ağızda dağılan tabletler... 46 Tablo 7. Piyasada öne çıkan ağızda dağılan tabletler firmaları ve endikasyonları... 47
xiii KISALTMALAR ADT: Ağızda dağılan tablet FDT: Fast dissolving tablet(hızlı dağılan tablet) FDA: Amerikan ilaç ve gıda yönetimi Polyplasdone : Krospovidon Primojel : Sodyum Nişasta Glikolat Ac-Di-Sol : Kroskarmeloz Sodyum USP: Amerikan Farmakopesi PVP: Polivinilpirolidon HPMC: Hidroksiporpil Metil Selüloz ODT: Ağızda dağılan tablet PEG: Polietilenglikol HCl: Hidroklorik asit mosm: Miliosmolar
1 1. GİRİŞ ve AMAÇ Ağızda dağılan tabletler ağza konulduğunda yutmadan önce hızlı bir şekilde disperse olabilen tabletlerdir. Hızlı dağılım özellikleri bu tabletlere diğer tabletlere nazaran farklı alanlarda kullanım ve üstünlükler sağlamıştır. Ağızda dağılan tabletlerin hızlı dağılım profili sergilemeleri ve hızlı bir şekilde etki göstermeleri yeniliğe açık geliştirilebilir bir formülasyon olması bilim adamlarının dikkatini her zaman çekmiştir(1). Bu çalışmada ağızda dağılan tabletlerin üretim prosesleri, hasta profilleri, bu formülasyona uygun ilaçlardan bahsedilmiş ağızda dağılan tabletler üzerinde yapılan kontroller ele alınmıştır.
2 2.GENEL BİLGİLER 2.1. Ağızda Dağılan Çözünen İlaç Şekilleri Ağız yolu ile ilaç uygulaması özellikle tekrarlanan veya rutin dozlama gerektiğinde ilaç uygulamasının en kolay ve rahat yoludur. Ağız yolu ile kullanılan tablet şeklindeki katı dozaj şekilleri tüm farmasötik formüller arasında en büyük ve en önemli yeri tutarlar. Günümüzde bir hastalığın tedavisi amacı ile hasta için günde bir veya birkaç kez bir bardak su ile alınabilecek bir tablet en kolay ve en fazla kabul gören ilaç uygulamasıdır (2). İlaç taşıyıcı sistemlerin bilim adamlarınca daha iyi anlaşılması ve bu sistemlerle ilgili olan fizikokimyasal ve biyokimyasal parametrelerin anlaşılması ve yorumlanması taşıyıcı sistemlerin performanslarının artmasını sağlamıştır. Son otuz yılda ağızda dağılan tabletler klasik tabletler ve kapsüllere göre daha fazla hasta uyuncu verdiklerinden daha çok tavsiye edilmektedir. Ağızda dağılan tabletler pazara 1980 li yıllarda girmiştirler ve talep her geçen gün artmıştır ve ağızda dağılan tabletlerin taşıyabildikleri ilaç yelpazesi her geçen gün genişlemiştir. Ağızda dağılan tabletlerin üstünlükleri ve yeni bir taşıyıcı sistem olmaları akademisyenlerin ve endüstrinin ilgilisini çekmekte ve yeni formülasyonlar için teşvik etmektedir (3). Ağızda dağılan tabletler tamamen hasta uyuncunu artırmak için keşfedilmişlerdir. Bu dozaj şekli tükrük ile temas ettiğinde doğrudan dağılır sonra dissolve olarak ilacı salarlar ve suya olan ihtiyacı ortadan kaldırırlar bu ise ağızda dağılan tabletleri pediatrik ve geriatrik hastalarca çekici kılmaktadır. Klasik tabletlerin ve kapsüllerin yutma zorlukları her yaştan hasta grubunda sorunlar yaratmaktadır bu sorunlar özellikle yaşlı ve disfajik hastalarda artmaktadır (4). Disfaji bir çok durumla birlikte gelişebilir bunlar; parkinson, aids, tiroidektomi, başboyun radyasyon terapisi ve serabral palsinin de içinde bulunduğu diğer nörolojik rahatsızlıklar olabilir. 1576 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada hastaların %26 sının
3 ilaçların şekillerinden tatlarından ve büyüklüklerinden dolayı yutma zorluğu yaşadıklarını göstermiştir. Sürekli ilaç kullanan yaşlı hastalar klasik oral dozaj formlarını kullanırken yutma problemleri yaşayabilirler ayrıca çocuklar da tam gelişmemiş kas sistemi ve sinir sistemlerinden dolayı sindirim sorunları yasayabilirler. Yine yolculuk eden hastalarda ortamda su bulunmadığı takdirde klasik oral formlar yutmada zorluklar doğurabilirler, bahsedilen bütün problemler ağızda dağılan tabletler ile aşılabilir (5). Ağızda dağılan tabletlerin hızlı bir şekilde etki göstermeleri ve geliştirilebilir olmaları ve günümüzde insan hayatında kolaylıklar sağlamaları bilim adamlarının her zaman ilgisini çekmiştir. Bu yüzden her geçen gün yeni gelişmeler olmaktadır. Ağızda dağılan sistemlerin performans verilerini iyileştirmek için yeni eksipiyanların kullanılması ile oluşan filmlerden, çiğneme tabletlerinden, mikropartiküller ve nanopartiküllerden yararlanılmıştır (1). Ağızda dağılan tabletlerin performansı üretim şartlarına bağlıdır. Bu tabletlerin hızlı dağılması suyun tablet içine hızlı bir şekilde nüfus etmesi, poröz yapı oluşturması ve suyun hızla poröz yapıya girmesi ile açıklanabilir. Ağızda dağılan tablet üretiminde hızlı dağılım için önemli noktalar aşağıda sıralanmıştır (1). Matriksin poröz yapısını maksimize etmek Uygun disintegrant seçimi Suda çözünebilen eksipiyan seçimi Ağızda dağılan tabletler birçok isimde anılırlar; fast melting, fast dissolving, orally disintegrating tablets, oradispers tablets gibi (odt) (3). Avrupa farmakopesi oradispers tabletleri ağza konulduğunda yutmadan önce disperse olabilen ve dağılma testinde 3 dakikada dağılabilen tabletler olarak tanımlamaktadır (9). Birçok etkin madde ağızda dağılan tabletler için aday olabilir birkaç örnek verecek olursak bunlar; nöroleptikler, kardiyovasküler hastalıklarda kullanılan ilaçlar, analjezikler, antialerjikler ve erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlardır (1). Ağızda dağılan tabletler tükrük ile karşılaştıklarında doğrudan disintegre olacak şekilde tasarlanmışlardır bazı ağızda dağılan tabletler oral kavitede dağılmayı artırmak için bazı yardımcı maddeler içerirler bunlar birkaç saniyede oral kavitede disintegre olurlar (6).
4 2.1.1. Tat Tomurcukları ve Tükrüğün Yapısı Dilde, ağız içinde, damakta ve boğazda 10.000 adet tat tomurcuğunun olduğu ve her tomurcuğun da 60-100 reseptör hücresinin bulunduğu tahmin edilmektedir. Bu reseptör hücreler tükrükte çözünen moleküllerle etkileşime girerek pozitif veya negatif tat duyusu oluştururlar(7). Dil üzerinde bulunan tat tomurcukları çeşitli papillalar içerisinde yerleşmişlerdir ve 4 çeşit papilla vardır. 1-Papilla Fungiformis: Dilin ön kısmında yüksek yoğunlukta bulunur. Bir veya birkaç tat tomurcuğu içerir. 2-Papilla Foliata: Dilin kenarlarına yerleşmiştir. Yaklaşık 1300 tat tomurcuğu içerir. Ekşi tada daha duyarlıdır. 3.Papilla Sirkumvallata: 8-12 adet papilladır. Yaklaşık 2400 tat tomurcuğu içerir. Acı ve ekşi tattan sorumludur. 4-Papilla Filiformis: Tüm dil sırtına yayılmış keratinize strüktürlerdir ve tat alma fonksiyonları yoktur (8). (a) (b) (c) Şekil 1. (a) Papilla fungiformis (b) Papilla foliata (c) Papilla sirkumvallata
5 Resim 1. Papilla türleri Tükrük: Ağız boşluğu içinde tabletin dağılması veya çözünmesi için gerekli ortamdır. Dolayısıyla tükrüğün özellikleri ağızda hızlı dağılan/çözünen tabletler için önemlidir. Tükrüğün ana bileşimini (%99.5) su oluşturmaktadır. Tükrüğün içindeki diğer maddeler ise inorganik elektrolitler (sodyum, potasyum, magnezyum bikarbonat ve fosfatlar), gazlar (karbondioksit, nitrojen, oksijen), müsin, askorbik asit (vitamin C), kreatin, amino asitler, proteinler ve parçalayıcı enzimlerdir (α-amilaz, lipaz, maltaz). Tükrük hipotonik bir çözelti (150-200 mosm) olup, ph sı 5,3 7,8 arasında değişmektedir. Tablet tükrük içerisinde dağıldığında az çözünen veya hiç çözünmeyen büyük partiküllerin bulunması kişi açısından rahatsızlık vericidir (9). 2.1.2. Ağızda Dağılan Tabletlerin Avantajları Yutma zorluğu çeken, yaşlı, yatalak, felçli hastalarda, böbrek yetmezliği olan hastalarda, çocuklarda, psikiyatrik hastalarda alım kolaylığı sağlar. Engelli hastalarda ve seyahat anında su bulunmayan durumlarda kullanım kolaylığı ile hasta uyuncunun artması sağlanır. Tadı iyileştirilen hoş bir tadı olan ağızda dağılan tabletlerin çocuk hastalarda alımının çok iyi olması hasta uyuncunu artırır. Sıvı dozaj şekillerine göre daha kolay uygulanır ve daha doğru dozlama yapılmasına imkan verir. Çok hızlı absorpsiyon olur, ağız, özafagus, larinks ve farinks etkinin erken başlamasına katkıda bulunur.
6 Pregastrik absorpsiyon artmış biyoyararlanımla sonuçlanır; böylece ilacın düşük dozda etkili olması sağlanır düşük dozda etki sağlanınca da ilacın yan etkileri minimize edilmiş olur. Yeni bir alan, geliştirilebilirliği çok fazla ve farklılaştırılabilir, gerçek hayatta çok yardımcı bir formülasyon şeklidir (4). 2.1.3 Ağızda Dağılan Çözünen Tabletlerin Dezavantajları Ağızda dağılan tabletler sıcaklık ve neme karşı hassastırlar. Antibiyotik gibi yüksek dozlu etkin maddelerin ağızda dağılan tabletinin hazırlanması zordur. Antikolinerjik ilaç kullanmakta olan hastalar veya azalmış tükrük üretimi nedeniyle ağız kuruluğu olan hastalar ADT kullanımı için uygun olmayabilir. Ağızda dağılan/çözünen tabletlerin üretiminde kullanılan liyofilizasyon ve vakumlayarak kurutma işlemlerinde özel aletler gerekmektedir. Bu ise yüksek maliyete neden olmaktadır (4). 2.1.4. İdeal Bir Ağızda Dağılan Tablet Nasıl Olmalıdır? Suya ihtiyaç olmadan birkaç saniyede ağızda dağılmalı ve çözünmelidir. Yüksek miktarda etkin madde yüklenmesine izin vermelidir. Tadı maskelenebilir olmalı ve diğer eksipiyanlarla geçimli olmalıdır. Ağızda hoş bir tat bırakmalıdır. Ağızda hiçbir kalıntı bırakmamalıdır. Üretim ve taşıma aşamalarına dayanıklı olmalı yeterli derecede sert olmalıdır. Doğal şartlara, ısı ve neme karşı duyarlılığı az olmalıdır. Eski üretim sistemleri ile üretilebilmelidir. Ucuza üretilmelidir (3).
7 2.1.5.Ağızda Dağılan Tablet Formülasyonlarında Karşılaşılan Zorluklar 2.1.5.1. Lezzet Birçok ilacın lezzeti hoş değildir bu yüzden birçok ilaç, taşıyıcı sistemlere tatları maskelenerek yüklenirler. Taşıyıcı sistemler ağız boşluğunda dağılarak ya da dissolve olarak ilacı salarlar böylece ilaç etkin maddeleri dildeki tat alma bölgeleri ile temas ederler bu yüzden hasta uyuncu için ilacın tadının hoş olması çok önemlidir dolayısı ile hasta uyuncunda tat maskeleme çok kritik bir işlemdir (3). 2.1.5.2. Mekanik Sertlik Ağızda dağılan tabletlerin ağızda dağılabilmesi için iki yöntem seçilir bunlardan birincisi; gözenekli ve yumuşak matriks oluşturmaktır ikincisi; ilaçları daha friabl yapacak olan düşük basım kuvveti ile ağızda dağılan tableti üretmektir. Friabl tabletler özel blister kaplama gerektirler bu ise ilave bir masraf oluşturur. Sadece birkaç teknoloji yeterince sert tabletler oluşturabilmektedir (3). 2.1.5.3. Higroskopik Özellikler Birçok ağızda dağılan dozaj formu suya ve sıcaklığa dayanamayıp bozunurlar. Bu ise onların nem ve sıcaktan korunmasını gerektiren özel bir paketleme yöntemini beraberinde getirir (3). 2.1.5.4. İlaç Miktarı ile İlgili Bir doza yüklenebilecek ilaç miktarı ile ilgili bazı sorunlar oluşabilmektedir çünkü; ağızda dağılan tabletler belirli miktarda etkin madde taşıyabildikleri için liyofilize dozaj formları için çözünemeyen ilaç 400 mg dan düşük miktarda olmalıdır. Çözünebilen ilaçlar için 60 mg dan az olmalıdır. Bu parametreler hızlı dağılan oral film üretirken değişiklikler gösterebilir (3). 2.1.5.5. Suda Çözünürlük Suda çözünebilen ilaçlar bir çok formülasyon değişikliğine uyum gösterirler çünkü; bu ilaçlar donma noktası alçalması ile sonuçlanabilen veya süblimasyon boyunca destek yapıyı kaybederek oluşan camsı katı çökmesi ile sonuçlanabilen ötektik karışımlar oluştururlar. Bu çöküş formülasyona mannitol ilavesi ile önlenebilir(3).
8 2.1.5.6. Tabletin Büyüklüğü Tabletin kolay alımı o tabletin büyüklüğüne bağlıdır. Yutması en kolay olan tablet büyüklüğü 7-8 mm olarak rapor edilmiştir öyle ki üretim için en kolay tablet şekli çapı 8 mm den büyük olanlardır dolayısı ile hem kolay üretilebilen hem de hasta uyuncu yüksek tablete ulaşmak biraz zordur (3). 2.1.6 Formülasyonda Kullanılan Eksipiyanların Taşıması Gereken Özellikler Hızlı bir şekilde disintegre olmalıdır. Bireysel özellikleri ağızda dağılan tableti etkilememelidir. İlaç ya da diğer eksipiyanlarla etkileşime girmemelidir. Ürünün efikasitesini ve organoleptik özelliklerini etkilememelidir. Bağlayıcı sonradan eklendiğinden geçimli olmalı ürünün genel yapısına aykırı olmamalı. Eksipiyanların eriyik haline geçme sıcaklıkları 30-35 C arasında olmalıdır. Bağlayıcılar sıvı, yarı katı, katı ya da polimerik karışımlar şeklinde olabilirler (4). 2.1.7. Ağızda Dağılan Tablet Formunda Basılacak Etkin Maddenin Taşıması Gereken Özellikler Acı tadı olmamalı. Etkin dozu 20 mg dan fazla olmamalı. Molekül ağırlığı çok büyük olmamalı. Suda ve tükrükte stabilitesi iyi olmalı. Oral kavitenin ph değerlerinde non-iyonize olmalı. Gastrointestinal sistemin üst epitelyum dokularına diffüze olabilmeli. Oral mukozal dokudan permeabilitesi fazla olmalı. Yarı ömrü uzun olmalıdır (2,3).
9 2.1.8 Ağızda Dağılan Tablet Formu İçin Uygun Olmayan Etkin Maddeler Kısa yarı ömre sahip olan ve sık dozlama ile etki gösteren ilaçlar. Tat maskelemenin yapılamadığı çok acı maddeler ve tat maskelemeyi kabul etmeyen ilaçlar. Kontrollü ve sürekli salım isteyen ilaçlar. 2.2 Ağızda Dağılan Tabletlerin Üretim Teknolojileri Hızlı dağılım özelliğini ve su olmadan dağılabilme özelliğini tabletlere verebilmek için bütün teknolojiler şu amaçları güderler: Tablet matriksindeki poröz yapıyı artırmak Uygun dağıtma ajanlarını bulmak bir araya getirmek Suda çok iyi çözünen eksipiyanları kullanmak ve birleştirmek Şimdiye kadar farklı prensiplerde çalışan birçok teknoloji keşfedilmiştir. Elde edilen ürünler bazı yönlerden farklılık göstermişlerdir bunlar; mekanik sertlik, ilaç stabilitesi, ağızda bıraktıkları his, tat, tükrükte çözünme oranı ve absorpsiyon oranı, akışkan özellikleri ve total biyoyararlanım olarak söylenebilir. Ağızda dağılabilir özelliklerinden dolayı düşük ağırlıkta ve sertlikte olmaları gerekmektedir (9). Genelde kullanılan üretim metotlarıyla ve aletlerle hızlı dağılan/çözünen tabletleri üretmek için ham madde ağızda çabuk çözünmeli ve yüksek basılabilirliğe sahip olmalıdır. Ayrıca kullanılan etkin maddenin çözünürlüğü, kristal özelliği, partikül büyüklüğü ve basılabilirliği tabletin sertliği ve dağılma zamanını etkilemektedir. Ayrıca hazırlanan tablet formülasyonu ağızda dağıldığında pürüzsüz ve hoş bir tat bırakmalıdır. Eğer etkin maddenin herhangi bir tadı yoksa veya kötü bir tada sahipse tat maskeleme yöntemleri tercih edilebilir. Tat maskeleme işlemi yapılırken kullanılacak materyalin tablet ağırlığını minimum artırması amaçlanmalıdır. Ağızda dağılan/çözünen tabletlerin yüksek poröz yapıda olmaları gerekmektedir. Bunun sebebi suyun kolaylıkla absorbe edilerek hızlı dağılmanın amaçlanmasıdır. Fakat porozite özelliğindeki artış düşük mekanik dayanıklılığa sebep olmaktadır. Bunun sonucunda nem hassasiyetiyle birlikte yumuşak, kırılgan ve klasik tabletler gibi ambalajlanamayan ürünler elde edilir (9).
10 Ağızda dağılan tabletler kolay alım ve yüksek hasta uyuncu sağlamaları nedeniyle yeni bir dozaj şekli olarak popüler hale gelmektedir. Genellikle klasik tabletler, kapsüller süspansiyonlar veya solüsyonları kullanan yaşlılarda ve disfajik hastalarda görülen yutma zorlukları hızlı dağılan tablet formülasyonları ile aşılmak istenilmektedir (10). Ağızda dağılan tablet üretimi için birçok teknoloji kullanılmaktadır; dondurarak kurutulmuş (Zydis ),basılmış hızlı dağılan tabletler (Orasolv, Durasolv, Wowtab, Flash Dose ) ve hızlı dağılan filmler (Listerine Pocketpacks) olarak kısaca özetlenebilir. Fakat bütün bu dozaj şekillerinin çalışma prensibi ve fonksiyonları benzerdir (10). Hazırlama teknolojileri temelde iki başlıkta toplanabilir 2.2.1. Klasik teknolojiler 2.2.2. Patentli teknolojiler Tablo 1. Ağızda dağılan tabletlerin üretim teknolojileri Klasik teknolojiler Patentli teknolojiler Direk basım Tablet kalıplama Dondurarak kurutma Faz geçiş metodu Püskürterek kurutma Süblimasyon Melt granülasyon Kütle ekstruzyonu Zydis Lyoc Quicksolv Orasolv Durasolv Flashdose Flastab Wowtab Oraquick Advatabs Ziplets Genel olarak, dondurarak kurutma (liyofilizasyon), şekillendirme (moulding) ve direkt basım teknolojileri, ağızda dağılan tabletlerin hazırlanmasında yaygın olarak kullanılmaktadır. Süblimasyon, püskürterek kurutma, kristal lif, faz geçişi, üç boyutlu baskılama, kütle ekstrüzyonu ADT hazırlama yöntemleri arasındadır. Bu yöntemlerle hazırlanmış ve piyasada bulunan ağızda dağılan/çözünen tablet teknolojileri aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.
11 Tablo 2. Patentli teknolojiler ve firmalar Üretim yöntemi Firma Teknoloji Dondurarak kurutma yöntemi Kristal lif yöntemi Cardinal health Janssen pharmaceutica Pharmalyoc Elan Biovail Cima labs Yamanouchi Elan Zydis Quicksolv Lyoc Nanocyristal Flashdose Orasolv/durasolv Wowtab Fast melt Ethypharm Flash tab Basım yöntemi Eurand Kv pharmaceutical Spı pharma Advatab Oraquick Pharmaburst Akina Frosta 2.2.1. Klasik Teknolojiler 2.2.1.1 Dondurarak Kurutma Yöntemi Dondurarak kurutma yöntemi etkin maddeyi ve yardımcı maddeyi içeren çözeltiden / süspansiyondan solvenin uçurulmasıyla tablet elde edilen bir yöntemdir. Dondurarak kurutma yönteminde ürün stabilitesini etkileyen termal reaksiyonları engellemek için düşük sıcaklık kullanılmaktadır. Liyofilizasyon ve kalıplama tekniği ile hızlı çözünen çok hafif ve poröz yapıda tabletler hazırlanmaktadır. Bu tabletler dil üzerine konulduğunda neredeyse anında ilacı salım yeteneğine sahiptirler. Üretim maliyeti
12 pahalıdır ve bu yöntemle üretilen tabletler yüksek nem ve sıcaklıkta düşük fiziksel dirence sahiptir. Elde edilen ürüne uygun dirençte blister bulma zorluğu vardır. Liyofilizasyon kullanılmasının avantajı farmasötik maddelerin yüksek olmayan sıcaklıkta bulunmaları ve termal kaynaklı etkileri ortadan kaldırmasıdır. Zydis, Quicksolv ve Lyoc dondurarak kurutma yöntemini kullanan patentli teknolojilerdir (9). 2.2.1.2. Tablet Kalıplama (Molding) Bu yöntem sırasıyla ilacın bir çözücüyle nemlendirme, çözme, dağıtma ve ıslatılmış karışımı tablet olarak kalıplama(basma) şeklinde yapılır (basma işleminde kullanılan basınç klasik tabletlere nazaran daha azdır) sonra solven uçurulur veya basınçlı ortamda bırakılarak uçurulur. (9) Kalıplara dökülen tabletler basınçla şekillendirilir bu tabletler yüksek poröz yapıya sahiptirler bu ise onların disintegrasyonlarını ve dissolüsyonlarını artırır. Kalıplama aşamasında genellikle çözücü bileşen olarak sakkaritler kullanılır bu ise ağızda hoş bir tat bırakır ve tabletlerin dağılmasını kuvvetlendirir (9). 2.2.1.3. Püskürterek Kurutma Bu teknikte üretim aşamasında solvenin evapore edilmesi esastır. Püskürterek kurutma Allen ve Wan tarafından ADT hazırlamak için keşfedilmiştir. Bu yöntemde hidrolize ya da nonhidrolize jelatin matriksi destekleyici ajan olarak kullanılmış, mannitol şişirme ajanı olarak sodyum nişasta glikolat ise süperdisintegrant olarak kullanılmış, dağılımı ve çözünmeyi artırmak için ise sitrik asit ve sodyum bikarbonat kullanılmıştır (11). 2.2.1.4. Kütle Ekstrüzyonu Bu teknolojide ilacın suda çözünebilen polietilen glikol metanol karışımı ile yumuşatılması ve üzerine basınç uygulanması ile silindirik yapının dışında kalan kısmının kesilmesi ve sıcak bıçaklarla tabletin şekillendirilmesidir (4). Bu işlem aynı zamanda acı tadı olan etkin maddelerin granüllerinin tat maskeleme için kaplanması amacıyla kullanılabilir (2). Yapılan bir çalışmada acı tadı olan Tizanidin HCl nin Eudragit E 100ve % 10 etanol ile kütle ekstrüzyon yöntemiyle tadı maskelenmiş granülleri hazırlanarak sodyum nişasta glikolat veya kroskarmeloz sodyum veya krospovidon süper dağıtıcıları ile direk