Yeni İlaç Salım Sistemlerinin Geliştirilmesi Dr. Ali Türkyılmaz GİRİŞ İdeal ilaç tedavisinde, ilacın hedef dokuya doğrudan, istenen süre ve konsantrasyonda ulaşması ve istenen etkiyi göstermesi istenir. Bu amaçla son 20 yıldır çeşitli multipartiküler sistemler, biyobozunur polimerler, parçalanmayan hız kontrollü ilaç salım sistemleri gibi yeni ilaç salım sistemleri geliştirilmiştir. FARMASÖTİK İLAÇ SALIM SİSTEMLERİ Farmasötik ilaç salım sistemleri aşağıdaki şekilde sınıflandırılabilir: Çözeltiler, Enjeksiyonluk İlaç Şekilleri, Göz (oküler), Burun (nazal) ve Kulağa (otik) Uygulanan İlaç Şekilleri, Rektal ve Vajinal Supozituarlar, Merhemler, Kremler, Jeller ve Patlar, Süspansiyonlar, Emülsiyonlar, Aerosol Sistemler ve Kuru toz İnhalasyon ürünleri (DPI), Transdermal Sistemler, İmplantlar, Radyofarmasötikler, Mikropartiküler Sistemler, Tozlar, Granüller ve Mikropelletler, Sert ve Yumuşak Jelatin Kapsüller, Tabletler. ÇÖZELTİLER Sıvı dozaj şekilleridir. Bir veya daha fazla etkin madde çözücü içerisinde çözünmüş olarak bulunur. Berrak ve tek fazlı sistemlerdir. Şuruplar ve eliksirler bunlara örnek olarak verilebilir. ENJEKSİYONLUK İLAÇ ŞEKİLLERİ Enjeksiyonluk çözeltiler ve infüzyon çözeltileri örnek olarak verilebilir. I.M., I.V., I.A., S.C. veya I.C. olarak uygulanabilirler. GÖZE UYGULANAN (OKÜLER) İLAÇ ŞEKİLLERİ Oküler biyoyararlanım hızlı oküler koruyucu mekanizmalar, nasolakrimal drenaj, gözden dökülme ve lakrimasyon gibi sebeplerden dolayı çok düşüktür (%1-7). Göz damlaları, yarı katı dozaj şekilleri ve kat dozaj şekilleri mevcuttur. BURUN (NASAL) VE KULAĞA (OTİK) UYGULANAN İLAÇ ŞEKİLLERİ Damla, spreyler, tozlar, jel, krem ve merhemlerdir. REKTAL VE VAJİNAL SUPOZİTUVARLAR 1 / 8
Farklı ağırlık ve şekilde rektum vajina ve üretra gibi vücut boşluklarına uygulanmak üzere hazırlanan vücut sıvılarında eriyen yumuşayan veya çözünen katı preparatlardır. Hemoroit, Analjezik, Romatizma, Kardiovasküler, Antiemetik amaçlı kullanılırlar. YARI KATI İLAÇ ŞEKİLLERİ Yağ/su veya su/yağ fazlarndan oluşan yar katı sistemlerdir. Merhem (pomad), kremler, patlar ve jeller örnek olarak verilebilir. SÜSPANSİYONLAR Katı ilaç partiküllerinin çözünmedikleri bir sıvıda tekdüze dispersiyonlardır. Partikül boyutu 0.5 um- 100 um arasındadır. Yağlı veya sulu bir ortam kullanılabilir. Kullanılacağı zaman sıvı ortamla karıştırılabilir. Homojen görünümlü hetereojen sistemlerdir. EMÜLSİYONLAR Sıvı damlacıkların başka bir sıvı içinde dağılması ile oluşan heterojen sistemlerdir. Yağ/su, Su/yağ, Yağ/Su/Yağ veya Su/Yağ/Su şeklinde hazırlanabilirler. Partikül buyutu dağılımı 10-100 µm arasında olduğunda mikroemülsiyon, 100 µm < makroemülsiyonlar adı verilir. AEROSOL VE KURU TOZ INHALASYONLAR Sıvı yada katı partiküllerin bir gaz ortamında kolloidal boyutta dağılması ile oluşan dispers sistemlerdir. İtici gaz yada itici gaz-çözücü karışımda çözünmüş dağılmış ya da emülsifiye haldeki etkin maddenin oral topikal veya vücut boşluklarına uygulanması amaçlanan dozaj formudur. TRANSDERMAL SİSTEMLER Çeşitli boyutlardaki bantlar halinde üretilen, cilt üzerinden ve difüzyon ile sistemik dolaşıma veya lokal olarak ilaç salgılayan sistemlerdir. Derinin stratum korneum tabakası geçiş hızını ayarlar. Etkin madde karaciğere uğramadığında ilk geçiş etkisi ortadan kalkmış olur. Hasta uyuncu yüksektir. Salım istendiği anda kesilebilir.sistem Komponentleri polimer matriks, etkin madde, permeabilite artırıcılar ve diğer maddelerden oluşur. İMPLANTLAR Depo etkili tabletlerdir. Vücut boşluklarına subkütan olarak yerleştirilen küçük çubuk veya oval şekilli çok saf halde etkin madde içeren steril olarak hazırlanan tabletlerdir. Genellikle steroid yapılı etkin maddelerin formülasyonunda ve hormon içeren depo preparatların üretiminde kullanılır. Bu implantlarda silikon ya da Hydron polimerleri kullanılmaktadır. RADYOFARMASÖTİKLER 2 / 8
Tanı veya tedavi amacı ile kullanılan yapısında radyonüklit içeren ilaçlardır. Görüntüleme yapılacak organa lokalize olan ilaç seçilir. Uygun bir rayonüklit ilaca bağlanır (işaretleme = labelling) yayılan radyasyon dedekte edilir ve gama kameralar ile görüntüye dönüştürülür. MİKROPARTİKÜLER SİSTEMLER Mikrokapsüller (1-2000µm): Etkin madde çekirdeğinin polimerik bir kaplama ile çeperlenmesi ile elde edilen sistemlerdir. Kimyasal (yüzeyler arası polimerziasyon, in-situ polimerizasyon), Fizikokimyasal (Koaservasyon, Kompleks emülsiyon) veya Mekanik (Wurster, Püskürterek kurutma, Vakumda kaplama) yöntemlerle elde edilir. Mikroküreler (1-1000 µm): Monolitik mikro taşıyıcılardır. Kontrollü Salım sağlarlar. Mikrokapsül üretiminde kullanılan yöntemlerle üretilirler. Mikrosüngerler (5-300 µm): Polimer esaslı ve genellikle topikal uygulanan stabil yapıda çok gözenekli multipartiküler taşıyıcılardır. 25-30 µm nin altında olanlar elle hissedilmez. Gözeneklerinin küçük olması nedeniyle bakterilerin giremediği steril yapılar olarak da tanımlanırlar. Partikül büyüklükleri nedeniyle stratum korneum tabakasından geçemezler ve etkin maddenin zamanla salınmasını sağlarlar. Polimerizasyon yöntemi ile hazırlanırlar. Lipozomlar: 0.02-3.5 um çapında küresel veziküllerdir. Fosfolipit yapısındadır. Yağ tabakasında lipofilik, su tabakasında ise hidrofilik ilaçlar tutunur. Niozomlar: İyonik olmayan yüzey etkin maddelerden hazırlanan tek veya çok tabakalı, tabakalar arasında sulu faz olan lipozom benzeri veziküllerdir. TOZLAR, GRANÜLLER VE MİKROPELLETLER Tozlar: Etkin madde ve yardımcı maddeler ile karıştırılarak bitmiş ürün elde edilir. Saşe halinde formüle edilebilir. Granül: Toz karışımın granülasyon işleminden sonra partikül boyutunun arttırılması sonucunda elde edilir. Mikropellet: Partikül boyutu genellikle 0.5-1.5 mm arasında değişen küresel formda katı dozaj şekilleridir. SERT VE YUMUŞAK JELATİN KAPSÜLLER Sert Jelatin Kapsüller: Kapak ve gövdeden oluşurlar. Jelatin veya HPMC den yapılan kapsüller kullanılmaktadır. Yumuşak Kapsül: Tek parçalı ve esnektirler. Sıvı bir içeriğin jelatin duvarı ile çerçevelenmesi ile oluşur. TABLETLER 3 / 8
0.1 mg ile 1000 mg arasında etkin madde taşıyabilir. Toz karışımlarının sıkıştırılması ile şekillendirilen dozaj formlarıdır. Tablet, Kaplı tablet, Efervesan tablet, Bukkal ve dilaltı tabletler, Çiğneme tabletleri ve Çok tabakalı tabletler şeklinde hazırlanabilirler. Direk baskı, Yaş granülasyon veya Kuru granülasyon metotları ile üretilirler. FARKLI FARMASÖTİK İLAÇ SALIM SİSTEMLERİ Farmasötik ilaç şekilleri salım sistemlerine göre aşağıdaki şekilde sınıflandırılabilirler. Oral Kontrollü Salım Sistemleri Hedeflendirilmiş İlaç Şekilleri Hidrojeller (Akıllı Polimerler) Oral Filmler Medikal Sakızlar ORAL KONTROLLÜ SALIM SİSTEMLERİ Taşıdıkları ilacı istenilen hız ve sürede salabilen dozaj şekilleridir. Etkin maddenin plazma düzeyinin belirlenen süre sabit kalması, düşük dozlarla tedavi sağlanabilmesi dolayısıyla etkin maddenin yan ve toksik etkilerinin azalması, In vivo yarılanma ömrü kısa olan etkin maddelerin parçalanmasının önlenmesi ve yarılanma ömrünün uzaması, hedeflendirilebilmesi, hastaların yaşam kalitesinin artması ve hasta bakımının kolaylaşması gibi üstünlükleri vardır. Aşağıdaki şekilde sınıflandırılırlar. Geciktirilmiş salım sistemleri (Delayed release systems): Genellikle enterik tabletler veya tekrarlanan dozlama sistemleri (repeat action systems) Uzatılmış salım sistemleri (Extended release systems) a. Kontrollü salım sistemleri (controlled release systems) b. Sürekli salım sistemleri (sustained release systems) Midede Alıkonulan İlaç Şekilleri: Uzatılmış salım yaparlar. Dört başlık altında incelenirler. 1. Biyoadezif ilaç taşıyıcı sistemler: Mide yüzeyine yapışarak uzatılmış salım sağlarlar.genellikle Carbopol, policarbofil gibi polimerler kullanılır. 2. Büyüklüğü artan sistemler: Büyüklüğü artarak mideden boşalma süresini uzatırlar. Katlı geometrik şekle sahip midede açılabilen sistemler, gaz oluşumuna bağlı olarak genişleyen sistemler ve yardımcı maddelerin şişmesi ile genişleyen sistemler şeklinde hazırlanabilmektedirler. 3. Dansite kontrollü sistemler: Yüksek dansiteli sistemler, düşük dansiteli sistemler (yüzen sistemler), şişmeye bağlı olarak elde edilen düşük dansite ile yüzen ilaç şekilleri (HBS) veya mide mukozasında bariyer oluşturan sistemler şeklinde hazırlanabilirler. 4. Farklı Sistemler: Manyetik sistemler 4 / 8
HEDEFLENDİRİLMİŞ İLAÇ ŞEKİLLERİ Etkin maddeler biyofarmasötik, farmakokinetik, farmakodinamik ve klinik problemler nedeniyle hedeflendirilmiş ilaç şekilleri ile hazırlanmaktadır. Pasif Hedeflendirme: IV enjeksiyondan sonra taşıyıcının doğal olarak hedeflenmesi, organ, doku ve hücreye yerleşmesidir. Nanometrik boyutlarda (~100 nm) ilaç veriliş sistemleri kullanılır (makromoleküler konjugatlar, Liposomal enkapsülasyon, PEGilasyon (stealth liposomes)) İlaç taşıyıcı sistemin partikül buyutu, yüzey yükü, yüzey hidrofobisitesi ve veriliş yoluna göre lokalizasyon bölgesi belirlenir. Aktif Hedeflendirme: Mikropartiküler sistemlerin RES de toplanmaması, ancak doğal dağılım modelinin değiştirilmesi sonucu spesifik hücrelere, dokulara ya da organlara yönlendirilmesi esasına dayanır. Sistemde ya doğrudan doğruya etkin maddeye ya da etkin maddeyi taşıyan taşıyıcıya bağlı hedefleyici bir madde bulunmaktadır. Manyetik, ultrasonik ve Ligand-reseptör aracılı hedeflendirme olmak üzere üç ana başlık altında incelenmektedir. (a) Manyetik Hedeflendirme: Manyetik partiküller manyetik alan kullanılarak belirli bir bölgeye hedeflendirilebilir, o bölgede uzun süre kalması sağlanabilir. Manyetik hedeflendirmede magnetit içeren mikropartiküler sistemler, levhalar (slab) (ferrofluid=ferrozoferri oksit) ve yarıküreler (mıknatıs) kullanılabilmektedir. (b) Ultrasonik Hedeflendirme: Dalga frekansı > 20kHz olan seslerle ultrasonik dalga kontrollü sistemlerde biyolojik olarak aşınan veya aşınmayan polimerler ilaç taşıyıcısı olarak kullanılırlar. (c) Ligand-Reseptör Aracılı Hedeflendirme: Seçilen hücrenin (örn. Kanser hücresi) reseptörüne yüksek afinite gösterebilecek spesifik ligandlar içeren (Ab, Fab, peptid, protein, hormon) Lipozom, ilaç-polimer konjugatları gibi ilaç veriliş sistemleridir. HİDROJELLER (AKILLI POLİMERLER) Çift bağlı polimerlerden oluşan üç boyutlu elastik bir ağ yapısında ve suda çözünebilir özelliktedir. Farklı uyaranlarla uyarıldığında hacminin bin katına kadar hacim değişikliğine uğrayabilmektedir. Uyarıcı olarak ortamın ph sı, iyonik kuvvet, sıcaklık, ışık, dış elektrik alan olabilmektedir. Kullanım Alanları: İlaç salımı ve doku dejenerasyonunda, yapay kaslarda, mikro vanalar ve mikro akışkanlık denetleyiciler gibi mikro-elektro-mekanik-sistem (MEMS) aletlerinde, Kontakt lens, biyosensörler için membran yapay kalp ve yapay deri materyallerinde, Moleküler ayırma sistemleri ve jel bazlı hareketlendiricilerde kullanılmaktadır. Sıcaklık hassas polimerler: poli-izopropilakrilamid, polivinilmetileter ph hassas polimerler:poli (akrilik asit)-poli(metakrilik asit) kopolimeri Işığa hassas polimerler:azobenzen, spiropiran ve trifenil metan Manyetik alana hassas polimerler: ferromanyetik madde yerleştirilmiş etilenvinilasetat 5 / 8
ORAL FİLMLER (Orodispersible Films, Thin Films) Oral filmler, esnek yapıda, genellikle pul boyutlarında, hızlı çözünen ve diğer oral ilaç şekillerine göre hasta uyuncu daha yüksek olan ilaç şekilleridir. Ağızdan emilim sağlanacağı için etkin maddenin ilk geçiş etkisine uğramadan direkt kan dolaşımına karışmasını sağlar. Kullanılan Polimerler: Selüloz ve türevleri, PVP, CMC, PVA, PEG, xanthan gum ve TEC gibi plastikleştiriciler olabilmektedir. Genel üretim yöntemleri: Solvent uçurma, Hot-melt extrusion, Katı dispersiyon ekstrüzyon, Baskı (Flexography techn.) tekniği olabilmektedir. MEDİKAL SAKIZLAR Oral absorbsiyonu olan ve suda çözünen etkin maddeler için alternatif bir veriliş yoludur. Avantajları kullanım kolaylığı, sadece etkin maddenin vücuda alınmasıdır. Dondurma-öğütme ve Hot-melt yöntemleri ile üretilmektedir. Direkt baskı yapılabilecek hazır sakız bazları da bulunmaktadır. (Pharmagum, Health in Gum ) Kullanım Alanları:İmmün sistem sitimulanları, Enerji vericiler, Ağız/Diş sağlığı ürünleri, Mide bulantısı giderciler, Prebiyotikler, Sindirim kolaylaştırıcılar, Sakinleştiriciler, Vitamin, Soğuk algınlığı ürünleri, Kilo kontrol ürünleri, Araç/yol tutmalarında GELİŞTİRME AŞAMASINDA OLAN FARMASÖTİK İLAÇ ŞEKİLLERİ scco 2 Kullanılan İlaç Şekilleri Karbon Nanotüpleri Silindirik Miseller (cochleat) Kuantum Noktacıkları (Q) DQAzom KANSER TEDAVİSİNDE KULLANILAN ORAL İLAÇ VERİLİŞ SİSTEMLERİ Kanser tedavisinde kullanılan ilaçlar genellikle IV yolla verilmektedir. Ancak bu veriliş yolunda; Sitotoksik madde yüksek konsantrasyonda sağlıklı hücrelere verilmekte ve hücre ölümlerine neden olmaktadır. Hasta uyuncu zayıfıtır. Bu nedenle son zamanlarda antikanser tedavisinde oral ilaç şekillerii çok daha fazla tercih edilmektedir. Oral veriliş sistemleri hasta uyuncunun yüksek olması ve kullanım kolaylığı gibi nedenlerle sıklıkla tercih edilen sistemlerdir. Ancak bu veriliş yolunda etkin maddenin zayıf çözünmesi, emilimi ve düşük stabilitesi gibi sakıncalar bulunmaktadır. Bu amaçla kanser tedavisinde kullanılmak üzere yeni oral ilaç şekilleri geliştirilmektedir. 6 / 8
Polimerik nanopartiküller (Poly(alkyl cyanoacrylates) (PACA), Kitozan-PLA, PLGA nanopartikülleri.), Miseller bazlı sistemler (-β-plga miselleri), Dendrimerler (Poliamidoamin(PAMAM) dendrimerleri), Fosfolipit ve Lipit Bazlı Sistemler (Self emulsifier syst (SEDDS)) (a-tokoferol+propilen glikol+sodyum deoksikolat+cremofor RH 40 karışımı Paklitaksel oral BY artırmıştır.) Katı-sıvı nanopartiküller ve lipidik nanokapsüller: Suda az çözünen API lerde çok kullanılmakta ve biyoyararlanımı artırdığı bilinmektedir. Örnek: Twen 80 ve Pluronik F68. BİYOTEKNOLOJİ ÜRÜNLERİ Biyoteknoloji canlı sistemleri ve biyolojik süreçleri kullanarak yararlı ürünler üretmek ve sorunları çözmek üzere geliştirilmiş teknikler bütünüdür. Peptid/Protein Yapıda İlaçlar: Büyük molekül ağırlığına sahip, dayanıksız, kolay metabolize olan ve zor absorblanan etkin maddelerdir. Monoklonal antikorlar: İmmunglobulin G yapısında glikoproteinlerdir. Tanı, tedavi, saflaştırma amaçlı kullanılır. Rekombinant DNA Teknolojisi ürünleri: Bir canlı genlerini diğer bir canlıya aktararak istenilen gen ürününü in vitro koşullarda bakteri, maya,hayvan hücrelerinde üretilmesidir. Peptidomimetikler: Makromoleküllerin biyolojik etkinlik gösteren küçük peptit bölgesini esas alarak geliştirilen sentetik farmasötik kimya ürünleridir. Kaynaklar: 1. Mazzaferro S, Bouchemal K, Ponchel G. Drug discovery today, 18(1-2):25-34, January 2013. 2. Mazzaferro S, Bouchemal K, Ponchel G. Drug discovery today, 18(1-2):99-104, January 2013. 3. Buerki RA, Higby GJ. History, 3(2): 948-974, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2007, USA. 4. Saydam M, Takka S, Zayıf asit bir ilacın ph dan bağımsız salım yapan matriks tablet formülasyonunun geliştirilmesi, Gazi Üni Ecz.Fak. Farm.Tek ABD Yüksek Lisans Tezi, Temmuz 2010. 5. Sözmen NN, Başkent Üni Fen bilimleri Fak Yüksek Lisans Tezi, 2008. 6. Seki Y, Dokuz Eylül Üni Fen Edebilyat Fak. 7. Kuzu D, Takka S. Gazi Üni Ecz.Fak. Farm.Tek ABD Yüksek Lisans Tezi, Ocak 2010. 8. Alpan S, Klasik üretim teknolojisinde gelişmeler hakkında taslak rapor, EK-9, Vizyon 2023 projesi. 9. Koksal M, Intravitreal Yavaş İlaç Salım Sistemleri, Ret - Vit 11 : 83-91, 2003. 7 / 8
10. David A.Dickason, George P.Grandolfi, Ringcap Technology, Modified release drug delivery, Alkermes, Inc., Cincinnati, Ohio, U.S.A 11. Liu L, Xu X, Int J Pharm, 352:225-230, 2008. 12. Sundy E, Danckwerts MP, Eur J Pharm Sci., 22:477-485, 2004. 13. Garg A, Gupta M, Bhargava HN. Eur J Pharm Biopharm, 67:725-731, 2007. 14. Ali M, Horikawa S, Venkatesh S, Saha J, Hong JW, Byrne ME. J Cont Rel 124:154-162, 2007. 15. Orlu M, Cevher E, Araman A. Int J Pharm, 318:103-117, 2006 16. SiTec PharmaBio, Innovative particle technology (cryospraying based on dense CO2) for pharamceutical applications, Innoget 2012. 17. Sauceau M, Fages J, Common A, Nikitine C, Rodier E. Progress in Polymer Science, 36:749-766, 2011. 18. Dissolving Films, Particle sciences, Technical Brief (3) 2010. 19. Janssen EM, Schliephacke R, Breitenbach A, Breitkreutz, Int J Pharm, 441:818-825, 2013. 20. Wokovich AM, Prodduturi, Doub WH, Hussain AS, Buhse LF. Eur J Pharm Biopharm, 64:1-8, 2006. 8 / 8