PROSPEKTÜS LEVONAT 500 mg FİLM TABLET FORMÜLÜ: Bir film tablet 500 mg Levofloksasine eģdeğer miktarda Levofloksasin hemihidrat içerir. Boyar madde olarak:titanyum dioksit, kırmızı demiroksit, sarı demiroksit içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ FARMAKODİNAMİK ÖZELLİKLERİ Levofloksasin bir kinolon antibiyotiği olup rasemat formundaki ofloksasinin L-izomeridir. Ofloksasinin antibakteriyel aktivitesi L-izomerinden kaynaklanir. Levofloksasine diğer kinolonlarda olduğu gibi bakterilerin topoizomeraz IV ve DNA-giraz enzimlerini inhibe ederek antibakteriyel etkisini gösterir. Bu enzimler bakterilerde DNA kopyalanması, transkripsiyonu, onarımı ve rekombinasyonu için gereklidir. Levofloksasin in vitro grampozitif ve gram-negatif mikroorganizmaları kapsayan geniģ bir aktivite spektrumuna sahiptir. Bakterisid konsantrasyonları çoğunlukla bakteriyostatik konsantrasyonların hemen biraz üstündedir. Fluorokinolonlar yapıları ve etki mekanizmaları ile beta-laktam, aminoglikozid ve makrolid antibiyotiklerinden farklı olduğundan bu antibiyotiklere dirençli bakteriler levofloksasine duyarlı olabilir. Levofloksasine in vitro spontan mutasyon yoluyla rezistans çok nadirdir. Diğer kinolonlara dirençli bakteriler levofloksasine cevap verebilir. Levofloksasin aģağıdaki mikroorganizmaların çoğu suģlarına gerek in vitro, gerekse klinik enfeksiyonlarda aktif bulunmuģtur. (Bkz. ENDĠKASYONLAR bölümü) Aerobik gram-pozitif mikroorganizmalar Streptococcus pneumoniae(penisiline dirençli suģlar dahil) Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı suģlar) Staphyloccocus saprophyticus Enterococcus faecalis(ekseri suģlar ancak orta derecede duyarlıdır). Aerobik gram-negatif mikroorganizmalar Echerichia coli Enterobacter cloacae Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Diğer fluorokinolonlarda olduğu gibi levofloksasin tedavisi sırasında da Pseudomanas aeruginosa nın bazı suģları çabuk resistans kazanabilir.
Diğer mikroorganizmalar Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae AĢağıdaki mikroorganizmaların çoğu suģları için levofloksasinin minimal inhibitör konsantrasyonu ( MIC 90 ) 2 mcg/ ml nin altındadır. Ancak levofloksasinin bu mikroorganizmaların neden olduğu enfeksiyonlarda etkinliği yeterli ve iyi kontrollü araģtırmalarla dokümante edilmiģ değildir. Aerobik gram-pozitif mikroorganizmalar Staphylococcus epidermidis (metisiline duyarlı suģlar) Streptococcus (Grup C/F) Streptococcus (Grup G) Streptococcus agalactiae Viridans grup streptokoklar Aerobik gram-negatif mikroorganizmalar Acinetobacter baumannii Acinetobacter calcoaceticus Acinetobacter iwoffii Bordatella pertussis Citrobacter (diversus) koseri Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter sakazakii Klebsiella oxytoca Morganella morganii Pantoea (Enterobacter) agglomerans Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens Anaerobik gram-pozitif mikroorganizmalar Clostridum perfiringens FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ Absorpsiyon Levofloksasin oral yolla verildikten sonra çabuk ve hemen hemen tam olarak absorbe olur. Doruk plazma konsantrasyonları 1-2 saatte oluģur. 500 mg lık tablet Ģeklinde verildiğinde mutlak biyoyararlılığı % 99 dur. Levofloksasinin farmakokinetiği oral ve i.v dozlamadan sonra doğrusaldır ve değerler önceden kestirilebilir. Günde 500 mg yinelenen dozda verildiğinde kararlı durum 48 saatte oluģur. Günde bir kez 500 mg lık oral dozla doruk konsantrasyon 5.7 µg/ml, doz öncesi (trough) konsantrasyonlar 0,5 µg/ml dır. Levofloksasinin yemeklerden önce veya sonra alınması farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilemez.
Dağılım Levokloksasinin tek veya yinelenen 500 mg lık dozlardan sora ortalama dağılım hacmi 89-112 L dir. Bu da ilacın dokulara yaygın biçimde dağıldığını gösterir. Blister sıvısına çabuk ve yoğun biçimde geçer. Akciğer dokusundaki konsantrasyonu kandakinin 2-4 katıdır. In vitro plazma proteinlerine ( baģlıca albumine) % 24-38 oranında bağlanır. Metabolizma Levofloksasin plazma ve idrarda stereokimyasal olarak stabildir ve d-enantiomerine dönüģmez. Verilen bir oral dozun % 87 si 48 saat içinde değiģmeden idrarla çıkar, % 4 ü ise 72 saat içinde değiģmeden feçes ile çıkar. Verilen bir dozun % 5 den azı desmetil ve N-oksit metabolitleri Ģeklinde idrarla atılır. Bu metabolitlerin önemli farmakolojik aktiviteleri yoktur. Atılım Levofloksasinin büyük kısmı değiģime uğramadan idrarla vücuttan atılır. Plazma terminal eliminasyon yarı ömrü 6-8 saattir. Total vücut klerensi 144-226 ml/dak ve renal klerensi 96-142 ml/ dak dır. Renal klerensin glomerüler filtrasyonun üstünde olması tübüler sekresyonun varlığını gösterir. Levofloksasin ile simetidin birlikte verilirse renal klerens % 24 azalır, probenesid verilirse % 35 azalır. Bu da tübüler sekresyonun proksimal tübüllerden yapıldığını gösterir. Özel hasta grupları Geriyatrik hastalar: Levofloksasinin farmakokinetiği genç ve yaģlı hastalarda önemli bir farklılık göstermez. YaĢlılarda doz ayarlaması gerekmez. Pediyatrik hastalar: Levofloksasin farmakokinetiği çocuklarda araģtırılmamıģtır. Cinsiyet: Levofloksasin kinetiği erkek ve kadın hastalarda farklılık göstermez. Irk: Irkın levofloksasin farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur. Böbrek yetmezliği: Böbrek fonksiyonu azalmıģ kimselerde (kreatinin klerensi 80 ml/dak) levofloksasinin renal klerensi azalır ve plazma eliminasyon yarı ömrü uzar. Böyle hastalarda ilaç birikimini önlemek için doz azaltılmalıdır. Ne hemodiyaliz, ne de sürekli ambulatuvar peritoneal diyalizle levofloksasin vücuttan uzaklaģtırılamaz. Bunun için de hemodiyaliz veya peritoneal diyalizden sonra bir levofloksasin dozu verilmesine gerek yoktur. Bakteriyel enfeksiyon: Enfeksiyonu olan kimselerde levofloksasin farmakokinetiği sağlıklı insanlardakinden farklı değildir. ENDİKASYONLARI LEVONAT 18 yaģından büyük eriģkinlerde aģağıda gösterilen bakterilerin duyarlı suģlarının neden olduğu hafif, orta ve ağır enfeksiyonların tedavisi için endikedir. Akut maksiler sinüzit: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ve Moraxella catarrhalis kaynaklı. Kronik bronşitin akut bakteriyel alevlenmeleri: Staphyloccous aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae ve Moraxella catarrhalis kaynaklı.
Hastaneden kazanılan pnömoni : Metisiline duyarlı Staphylococcus aureus,streptococcus pneumoniae,serratia marcesens,escherichia coli,klebsiella pneumoniae,haemophilus influenzae veya Streptococcus pneumoniae kaynaklı.klinik endikasyonu varsa ek tedavi uygulanmalıdır.pseudomonas aeruginosa tanımlanmıģsa veya olasılığı yüksekse bir antipseudomonal beta-laktam antibiyotiği ile kombinasyon tedavisi önerilir. Çevreden kazanılan pnömoni: Staphyloccocus aureus, Streptococcuc pneumoniae (penisiline dirençli (MĠC 2mcg/ml) suģlar dahil, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila ve Mycoplasma pneumoniae kaynaklı. Komplikasyonlu deri ve eklentileri enfeksiyonları : Metisiline duyarlı Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis,streptococcus pyogenes veya Proteus mirabilis kaynaklı. Komplikasyonsuz deri ve eklentileri enfeksiyonları: (Hafif ve orta ağırlıkta) Staphyloccus aureus ve Streptoccus pyogenes in neden olduğu abse, sellülit, füronkül, impetigo, piyoderma ve yara enfeksiyonları. Kronik bakteriyel prostatit : Escherichia coli,enterococcus faecalis veya Staphylococcus epidermidis kaynaklı. Komplikasyonlu idrar yolları enfeksiyonları: (Hafif ve orta Ģiddette), Enteroccus faecalis, Enterobacter cloacae, Esherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Protues mirabilis ve Pseudomonas aeruginosa kaynaklı. Akut piyelonefrit: Escherichia coli nin neden olduğu hafif veya orta Ģiddetli piyelonefrit Komplikasyonsuz idrar yolları enfeksiyonları: (Hafif veya orta Ģiddette): Esherichia coli, Klebsiella pneumoniae ve Staphylococcus saprophyticus kaynaklı. KONTRENDIKASYONLARI Levonat, levofloksasine, fluorokinolon bileģiklerine ve tabletteki maddelerden herhangi birine karģı aģırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir. UYARILAR / ÖNLEMLER UYARILAR Levofloksasinin pediyatrik hastalarda, 18 yaşın altındaki gençlerde, gebelikte ve emziren annelerde etkili ve güvenli bir biçimde kullanılabileceği belirlenmiş değildir. Fluorokinolonlar geliģmeleri tamamlanmıģ hayvanların ağırlık taģıyan eklemlerinde erozyon ve artropatiye neden olabilmektedir. Levofloksasin ve diğer kinolonlar konvulsiyonlar ve toksik psikoza neden olabilir. Bu intrakraniyal basınç artmasına ve merkezi sinir sistemi uyarılmasına bağlıdır. Böyle hastalarda ilaç kesilmeli ve uygun tedavi yapılmalıdır. Levonat konvulsiyon geçiren ya da konvulsiyon yapabilecek hastalığı olanlarda dikkatle kullanılmalıdır. Fluorokinolonlar ve levofloksasin kullanımı sırasında ağır ve bazen ölümcül olabilen anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiģtir. En ufak alerji belirtisinde ilaç derhal kesilmelidir. Bu reaksiyonların tedavisinde adrenalin, oksijen, intravenöz solüsyonlar, kortikosteroider, antihistaminler, vazopressör aminler gereklidir. Solunum yolları açık tutulmalıdır.
Fluorokinolon tedavisi sırasında görülebilen bazen alerjiye bağlı, bazen etiyolojisi bilinmeyen ciddi ve bazen ölümcül olabilen reaksiyonlar bildirilmiģtir. Bunlar: toksik epidermal nekroliz, Stevens- Johnson sendromu, vaskülit, akut intertisyel nefrit, hepatit, anemi ve lökopeni gibi reaksiyonlardır. Ġlk hipersenstivite belirtisinde ilaç kesilmeli ve uygun tedavi yapılmalıdır. Levofloksasin de dahil bütün antibakteriyel ilaçlarda tedavi sırasında psöodomembranöz kolit görülebilir. Bunun nedeni Clostridium difficile nin salgıladığı bir toksindir. Hafif vakalar ilacın kesilmesiyle düzelebilir. Ağır vakalarda iv sıvı ve elektrolitler, protein desteği ve C. difficile ye karģı etkili bir antibiyotik gereklidir. Kinolonlarla tedavi sırasında omuz, el ve AĢil tendonlarında kopma bildirilmiģtir. Tendonlarında ağrı ve iltihap belirtleri olan hastalarda ilaç kesilmeli ve tendinit veya tendon kopması olmadığı belirlenene kadar hasta fiziksel aktiviteden kaçınmalıdır. Uzun QT sendromu/torsades de Pointes e neden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuģ veya Ģüpheli konjenital uzamıģ QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kullanılmamalıdır. ÖNLEMLER Böbrek fonksiyonu azalmıģsa (kreatinin klerensi 80 ml/dak) birikmeyi önlemek için levofloksasin dikkatle ve doz azaltılarak kullanılmalıdır. Kinolon grubu ilaçlarla tedavi görenlerde orta derecede ve Ģiddetli fototoksisite reaksiyonları bildirilmiģtir. Hernekadar bunlar çok nadirse de (%0.1 den az) gün ıģığında fazla kalmaktan kaçınmalıdır. Levonat konvulsiyonlara neden olabilicek hastalıklarda (serebral ateroskleroz, epilepsi) dikkatle kullanılmalıdır. Diğer kinolonlarda olduğu gibi levofloksasinle de özellikle diyabetik hastalarda hipoglisemi veya hiperglisemi görülebilir. Bu hastalarda plazma glukoz düzeyleri yakından izlenmelidir. Aritmi riskini azaltmak için hipokalemi veya ağır bradikardisi olan veya klass II antiaritmik ilaçlar alanlarda Levonat kullanmaktan kaçınmalıdır. Bütün güçlü antimikrobiyal ilaçlarda olduğu gibi levofloksasin tedavisi sırasında da renal, hepatik ve hematopoetik sistem fonksiyonları periyodik olarak değerlendirilmelidir. Gebelik ve Laktasyonda Kullanım Gebelikte kullanım: Gebelik Kategorisi C Deneysel araģtırmalarda levofloksasinin teratojenik etkisi görülmemiģtir. Ġnsanlarda yapılmıģ yeterli ve iyi kontrollü araģtırma bulunmamaktadır. Levonat gebelikte ancak anne için olası faydaları fetus için olası risklerden üstünse kullanılmalıdır. Laktasyonda kulanım: Levofloksasinin anne sütüne geçmesi olasıdır. Emziren anneler ya emzirmeyi ya da levofloksasin tedavisini bırakmalıdır. Pediyatrik hastalarda kullanım Levofloksasinin pediyatrik hastalarda etkili ve güvenli kullanımı kesin olarak belirlenmiģ değildir. Geriyatrik hastalarda kullanım Genç ve yaģlı hastalar arasında levoflkosasinin etkinliği, güvencesi ve farmakokinetiğinde bir fark görülmemiģtir.
Araç ve makine kullanma üzerine etkisi Levofloksasinin tedavisi sırasında görülen bazı yan etkiler hastanın konsantrasyon refleks ve reaksiyon yeteneklerini azaltabileceğinden, bu yeteneklerin özellikle önemli olduğu motorlu taģıt aracı veya iģ makinasi kullanımı gibi durumlarda risk oluģturabilir. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER Klinik araģtırmalarda levofloksasin ile ilgili olarak bildirilen yan etkilerin sıklığı % 6.2 dir. Hastaların % 3.4 ü yan etki nedeniyle tedaviyi bırakmıģtır. Ġlaçla ilgileri olması muhtemel yan etkiler Ģunlardır. Bulantı % 1.3 Tat bozukluğu % 0.2 Ġshal % 1.1 Kusma %.0.1 Vaginitis % 0.7 Anoreksi %.0.1 KaĢıntı % 0.5 Anksiyete %.0.1 Karınağrısı % 0.4 Konstipasyon %.0.1 BaĢta hafiflik %.0.4 Ödem %.0.1 Flatulans %.0.4 Yorgunluk %.0.1 Deri döküntüsü%.0.4 Fungal enfeksiyon %.0.1 Dispepsi %.0.3 BaĢağrısı %.0.1 Genital moniliaz%.0.3 AĢırı terleme %.0.1 Ġnsomni %.0.3 Uyku bozukluğu %.0.1 Lökore %.0.1 Tremor %.0.1 Kırıklık %.0.1 Ürtiker %.0.1 Sinirlilik %.0.1 Klinik araģtırmalarda ilaçla ilgileri olsun olmasın % 3 ün üstünde bir sıklıkla bildirilen yan etkiler Ģunlardır. Bulantı % 7.1, baģağrısı % 6.4, diyare % 5.6, insomni % 4. Klinik araģtırmalarda ilaçla ilgileri olsun olmasın % 1-3 arası bir sıklıkla bildirilen yan etkiler Ģunlardır: Konstipasyon % 2.9, baģta hafiflik % 2.7 karınağrısı % 2.6, dispepsi % 2.5, kusma % 2.1, deri döküntüsü % 1.7, flatulans % 1.6, vaginitis % 1.6, kaģıntı % 1.5, yorgunluk % 1.3, sırt ağrısı % 1.2, ağrı % 1.2, göğüs ağrısı % 1.1, farenjit % 1.1, rinit % 1, tat bozuklugu % 1.0. Klinik araģtırmalarda levofloksasin ile ilgili olsun olmasın, aģağıdaki yan etkiler % 0.5-1 arasında görülmüģtür. Anoreksi, anksiyete, artralji, öksürük, ağız kuruluğu, dispne, iģitme bozuklukları, ödem, ateģ, fungal enfeksiyon, genital pruritus, terlemede artıģ, deri hastalığı, somnolans. BEKLENMEDĠK BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Metal katyonları Her ne kadar levofloksasinin kelat bileģikleri yapma etkisi diğer kinalonlardan az ise de antasidlerdeki aluminyum, magnezyum, mültivitaminlerdeki çinko ve demir bileģikleri ile kelat kompleksleri oluģturur ve absropsiyonu azalarak plazma düzeyleri düģer. Ayrıca sukralfat ve didanozin, levofloksasin absorpisyonunu azaltır. Bu ilaçlar levofloksasinden 2 saat önce veya sonra alınmalıdır.
Teofilin Gönüllüler üzerinde yapılan araģtırmalarda teofilin ve levofloksasin birbirlerinin farmakokinetiğini etkilememiģtir. Ancak diğer kinolanlar teofilin kan düzeylerini yükselterek toksisitesinde artıģa neden olabilmektedir. Bundan ötürü iki ilaç birlikte kullanıldığında teofilin düzeyleri yakından izlenmeli gerekiyorsa dozu ayarlanmalıdır. Varfarin Sağlıklı gönüllülerde varfarin ve levofloksasin, birbirlerinin farmakokinetiğini etkilememiģtir. Ancak klinikte iki ilaç birlikte kullanıldığında protrombin zamanının uzadığı ve bazen kanama vakaları bildirilmiģtir. Eğer levofloksasin varfarin ile birlikte kullanılacaksa hasta protrombin zamanı, Enternasyonal Normalize Rasyo (INR) gibi antikoagülasyon testleri ile yakından izlenmelidir. Siklosporin Levofloksasin siklosporin ile birlikte kullanıldığında klinikte önemli olabilecek bir etkileģim bildirilmemiģtir. Digoksin Sağlıklı gönüllülerde digoksin ve levofloksasin birbirinin farmakokinetiğini etkilememiģtir. Bu iki ilaç birlikte kullanıldığında doz ayarlaması gerekmez. Probenesid ve Simetidin Bu ilaçlar levofloksasinin eğri altında kalan alan (EEA) ını arttırır, eliminasyon yarı ömrünü uzatır, klerensini azaltır. Bu değiģmeler istatistik olarak anlamlı ise de klinikte doz ayarlamasını gerektirecek ölçüde yüksek değildir. Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar Bu ilaçlar levofloksasin ile birlikte verildiğinde merkezi sinir sistemi stimülasyonu ve konvülsiyon riski fazlalaģır. Antidiyabetik ilaçlar Kinolonlar antidiyabetik ilaç alan bir hastaya verildiğinde kanda glukoz düzeyinde değiģmeler, hipoglisemi ve hiperglisemi bildirilmiģtir. Bu iki grup ilacı birlikte kullananlarda kanda glukoz düzeyi yakından izlenmelidir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda (kreatinin klerensi 80 ml / dak) oral yolla levofloksasin tedavisi için doz Ģeması aģağıda gösterilmiģtir. Enfeksiyon Birim Doz Doz aralığı Tedavi Süresi Günlük doz Kronik bronģitin akut 500 mg 24 saat 7 gün 500 mg bakteriyel alevlenmeleri Çevreden kazanılan pnömoni 500 mg 24 saat 7-14 gün 500 mg Akut maksiler sinüzit 500 mg 24 saat 10-14 gün 500 mg Komplikasyonsuz deri ve 500 mg 24 saat 7-10 gün 500 mg eklentileri enfeksiyonları Komplikasyonlu idrar 250 mg 24 saat 10 gün 250 mg yollari enfeksiyonları Akut piyelonefrit 250 mg 24 saat 10 gün 250 mg Komplikasyonsuz idrar 250 mg 24 saat 3 gün 250 mg yolları enfeksiyonları
Böbrek fonksiyonu azalmıģ (kreatinin klerensi 80 ml/dak) hastalarda aģağıdaki doz Ģeması uygulanmalıdır: Renal fonksiyon BaĢlangıç dozu Sonraki dozlar Kronik bronģitin akut alevlenmeleri, Çevreden kazanılan pnömoni, Akut maksiler sinüzit Komplikasyonsuz deri ve eklentileri enfeksiyonları Kreatinin klerensi 50-80 ml/dak Doz ayarlaması gerekmez. Kreatinin klerensi 20-49 ml/dak 500 mg 250 mg/24 saat Kreatinin klerensi 10-19 ml/dak 500 mg 250 mg/48 saat Hemodiyaliz 500 mg 250 mg/48 saat Kronik ambulatuvar 500 mg 250 mg/48 saat peritoneal diyaliz Komplikasyonsuz idrar yolları enfeksiyonları, akut piyelonefrit Kreatinin klerensi 20 ml/dak Doz ayarlaması gerekmez Kreatinin klerensi 10-19 ml/dk 250 mg 250 mg/48 saat Komplikasyonsuz idrar Doz ayarlaması gerekmez. yolları enfeksiyonları Levonat tabletleri magnezyum, aluminyum içeren antiasidlerden, çinko ve demir içeren preparatlardan, sukralfat ve didanosin den en az 2 saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır. DOZ AŞIMI Levofloksasinin akut toksisitesi düģüktür. Doz aģımı hallerinde hastanın midesi boģaltılmalıdır. Daha sora gerekiyorsa semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanır. Levofloksasin hemodiyaliz veya peritoneal diyalizle etkili bir Ģeklide vücuttan uzaklaģtırılamaz. Levofloksasin için bir antidot bilinmemektedir. SAKLAMA KOŞULLARI Çocukların göremeyeceği ve eriģemeyeceği yerlerde ve ambalajında, 25 C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI Her biri 500 mg Levofloksasin içeren 7 film tabletlik ambalajlarda. RUHSAT TARİHİ : 24.09.2007 RUHSAT NO : 212/79 RUHSAT SAHİBİ : Atabay Kimya San. ve Tic. A.ġ. Acıbadem Köftüncü Sokak No:1 34718 Kadıköy / ĠSTANBUL ÜRETİM YERİ Reçete ile satılır. Prospektüs Onay Tarihi :25.05.2007 : Atabay Ġlaç Fab. A.ġ. Acıbadem Köftüncü Sokak No:1 34718 Kadıköy / ĠSTANBUL