Brusellozlu Olgularda Tanısal Yaklaşım: Olgu Sunumu

Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Brusellozlu Olgularda Tanısal Yaklaşım: Olgu Sunumu Diagnostic Approach in Cases with Brucellosis: Case Report Serdal KORKMAZ *, Ferhan CANDAN **, M. Fatih KILIÇLI *, M. Zahir BAKICI *** ÖZET Bruselloz, infekte hayvanlardan insanlara bulaşan zoonotik bir hastalıkdır. Ülkemizde en sık görülen tür Brucella melitensis tir. Brusella infeksiyonlarının kendine has ayırt edici belirtileri yoktur. Aynı zamanda multisistemik bir hastalık olması ve değişik klinik şekillerde ortaya çıkması nedeniyle çoğunlukla tanı karmaşasına neden olmaktadır. Erken tanı ve tedavi ile prognozu oldukça iyi olan bir infeksiyon hastalığıdır. Hayvancılığın ve infeksiyon hastalıklarının halen yaygın olduğu ülkemizde, nedeni bilinmeyen ateş etyolojisinde araştırılması gerekmektedir. Bu yazımızda, olgu tipik bruselloz kliniği taşımasına rağmen, tanıdaki karmaşa ve gecikme nedenleri hakkındaki yanlışlar vurgulanmakla birlikte, hastalığın ülkemizdeki önemi olgu eşliğinde bir kez daha tüm yönleriyle tartışılmıştır. Anahtar kelimeler: Bruselloz, Brusella melitensis, nedeni bilinmeyen ateş. SUMMARY Brucellosis is a zoonotic disease that infect people through infective animals. Brucella melitensis is the most common species in our country. Brucella infections have no characteristic signs. At the same time, because of its multisystemic nature and occurence in various clinical forms, it generally causes complexity of diagnosis. It is an infection disease that prognosis is very well with early diagnosis and treatment. Because of stock raising and infection diseases are still common in our country, the etiology of unknown cause of fever must be investigated. In our article, although the case has been carrying typical brusellosis clinic, misdiagnosis causing confusions and time lag have been emphasized and the importancy of disease in our country, accompanying with the presented case has been once again argued with whole aspects. Key words: Brucellosis, Brucella melitensis, unknown cause of fever. C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 27 (2): 83 87, 2005 GİRİŞ Bruselloz; Brusella bakterilerince oluşturulan, primer olarak ot yiyen hayvanların hastalığıdır. Bu hayvanlardan insanlara bulaşarak akut başlangıçlı yüksek ateş, splenomegali, gece terlemesi, eklem ağrısı gibi belirti ve bulgularla seyredebileceği gibi; sinsi başlangıçlı, romatizmal ve psikiyatrik hastalıkları taklit eder şekilde atipik bir seyir ile kronik belirtileri gösterebilmektedir (1) Türkiye dahil Akdeniz havzası, Asya, Ortadoğu ve Güney Amerika da sık rastlanan bu hastalık çoğu zaman ayırıcı tanıda akla gelmemekte ve tanıda gecikmelere neden olmaktadır (2). Olgumuz üç ay kadar bir süre tipik bulgularla çeşitli hekimlere başvurmasına rağmen * * Arş. Gör. Dr. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Sivas ** Prof. Dr. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Sivas *** Prof. Dr. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Sivas 83

Brusellozlu Olgularda Tanısal Yaklaşım tanı almamıştır. Hayvancılığın yaygın, gıda denetiminin yetersiz olduğu, enfeksiyon hastalıklarının halen sık görüldüğü ülkemizde, nedeni bilinmeyen ateş etyolojisinde, bruselloz hekimlerimizin mutlaka ayırıcı tanıda düşünmesi gereken bir hastalıktır. OLGU Emekli memur olan 56 yaşındaki erkek hasta, ateş, üşüme, titreme, terleme ve eklem ağrısı yakınmaları ile İç Hastalıkları polikliniğimize başvurdu. Hastanın öyküsünden şikayetlerinin 3 aydır devam ettiği ve farklı sağlık birimlerine başvurmasına rağmen henüz tanı almadığı ve parasetamol türevleri, çeşitli antiinflamatuvar ilaçlar, ampisilin+sulbaktam ve kinolon gibi antibiyotikler kullanmış olduğu öğrenildi. Genellikle akşama doğru çıkan üşüme, titreme ve terleme şikayetleri mevcuttu. Gecede 2-3 atlet değiştiren hastanın şiddetli bel ve sırt ağrıları vardı. Özgeçmiş sorgulamasında daha önce herhangi bir sağlık sorunu olmadığı, kendisinde ve ailesinde romatizmal hastalık bulunmadığı öğrenildi. Fizik muayenede sinüzal taşikardi ve splenomegali saptandı. Bel ve sırt ağrıları hem istirahatte hem de aktivite ile sebat ediyordu. Ağrılarının olduğu bölgeler palpasyonla hassastı. Laboratuvar incelemesinde, hemogram, eritrosit sedimentasyon hızı ve C-reaktif protein dahil biyokimyasal değerleri normal sınırlar içerisindeydi. PA akciğer grafisinde patoloji saptanmadı. Abdominal ultrasonografide splenomegali haricinde patolojik bulgu yoktu. Hastanın ilk dönemlerde ateşi çıktığı zaman alınan kan kültürlerinde üreme olmadı. Brusella Wright agglutinasyon ve Rose Bengal agglutinasyon testleri negatifti. Tiroid fonksiyon testleri normal sınırlar içerisindeydi. İdrarda Bence-Jones proteini negatifti. Protein elektroforezi normaldi. Çekilen 4 yönlü servikal ve lomber grafilerinde, C5-C6 disk aralığında daralma, L5-S1 disk aralığında daralma, L4 te kompresyon ve faset eklemlerde hipertrofi mevcuttu. Omuz grafisinde de akromioklavikular eklemde daralma mevcuttu. Tam idrar tetkikinde özellik olmayan hastanın 3 kez bakılan idrar asidorezistans basil mikroskobileri ve kültür sonuçları da negatif olarak saptandı. Ekokardiografide vegetasyon saptanmadı ve göz dibi bakısı normaldi. Antinükleer antikor, anti-ds DNA ve romatoid faktör negatif idi. Hastanın ateşli dönemlerinde Brusella için de ayrı kan kültürleri alınmaya devam edildi. Takibin 13.günü kan kültüründe Brusella species üredi. Tekrar çalışılan Brusella agglutinasyonu pozitif olarak saptandı. Hastaya rifampicin (900mg/gün) ve tetrasiklin (200mg/gün) başlandı. Tedavinin 5. gününden itibaren hastanın ateşi ve nabzı normal sınırlar içerisinde seyretti. Hastanın tedavisi 45 gün olarak planlandı. İzleminde klinik düzelme tesbit edildi. TARTIŞMA Bruselloz, kapsülsüz, katalaz ve oksidaz pozitif, gram negatif kokobasilin sebep olduğu her kalıba girebilen bir hastalıktır (3). Brusellanın rezervuarı sığır, domuz, keçi, koyun, bizon, geyik, köpek ve kurt gibi evcil veya yabani memelilerdir. Altı ana brusella türünden Brusella suis (domuz), Brusella melitensis (koyun), Brusella abortus (sığır) ve Brusella canis (köpek) ortaanlamlı insan patojenidir (4). Her yıl tüm dünyada 500.000 yeni olgu saptanmakta olup, Akdeniz havzası ülkeleri, Meksika ve Ortadoğu ülkeleri gibi bir çok ülkede hiperendemik olarak görülen önemli bir zoonozdur (4,5). Birinci Dünya Savaşı nda Dr.Abdülkadir Noyan ülkemizdeki ilk bruselloz olgusunu askerlerde tanımlamıştır (6). Brusella bakterileri, deriden, müköz membranlardan, konjunktivadan, solunum ve gastrointestinal yolla insan vücuduna girmektedir. Hayvanlardan insanlara bulaş söz konusu olduğu için, geleneksel hayvansal ürünleri (taze peynir gibi), evlerde beslenen köpekler, mesleki olarak hayvanlarla direkt temasta olanlar ve laboratuar çalışanlarında sık görülür (4,5,6). Olgumuz hayvancılıkla uğraşmıyordu fakat hikayesinde bol taze peynir tüketme öyküsü vardı. Brusella infeksiyonunun inkübasyon periyodu 1-8 haftadır. Bakteri 60º de 10 dakikada ölürken, tozlarda 6 hafta, toprak ve suda 10 hafta, çeşme suyunda 37 gün, peynirde 2-4 ay canlı kalabilir. Isı ve pastörizasyona oldukça duyarlıdır. Tulum ve kaşar peyniri uzun süre bekletildiği için, yoğurt ise asiditesi fazla olduğundan hastalığı fazla bulaştırmazlar (6). Aynı zamanda 3 ay buzhanede bekletilen peynirlerin de bulaş riskinin çok az olduğu bildirilmiştir (7). Brucella infeksiyonlarının kendine özgü ayırt edici belirtileri yoktur. Diğer bir çok hastalığı taklit edebilir. Nitekim olgumuz bize başvurana kadar gribal enfeksiyon, kronik halsizlik sendromu, osteoporozis, nevrotik bozukluk gibi tanılar almıştı. Hastalığın başlangıcında en sık rastlanan semptomlar olan ateş (%90-95), titreme, terleme (%40-90), halsizlik (%80-95), vücutta yaygın kas ağrıları (%40-70), eklem ağrıları (%20-40) ve iştahsızlık olgumuzda da mevcuttu. Türkyılmaz ve arkadaşları 84

Korkmaz ve ark. (8) nın çalışmasında, ateş (%92), terleme (%71), bel ve sırt ağrısı (%55), hepatomegali (%66), splenomegali (%47), lokomotor sistem yakınmalar (%63) ön plana çıkan belirti ve bulgulardı. Aygen ve arkadaşları (9) nın çalışmasında terleme (%92.9), ateş (%91.8), artralji (%84.7), hepatomegali (%27.9) ve splenomegali (%19.7) sırasıyla sık olarak saptanan belirti ve bulgulardı. 1-3 hafta boyunca bu şekilde yükselen ateşli dönemleri, birkaç gün süren ateşsiz dönemlerin izlediği ondülan ateş paterni de tipik olarak anamnezinde vardı. Hastaların büyük çoğunluğu günün ilerleyen saatlerinde şiddetli halsizlik ve tüm vücutta yaygın ağrılardan yakınırlar. Yetişkin hastaların %80 inde büyük eklemlerde görülen gezici ağrılar ve bel-sırt ağrıları, vakamızda brusellozdan ziyade radyografik olarak da saptanan eklem deformitelerine bağlanmıştı. Sistemik brusella infeksiyonlarında tipik olarak, hastaların semptomlarının fazlalığına ve ağrılarına rağmen, vakamızda olduğu gibi fizik muayene bulguları bununla uyumlu değildi. En sık rastlanan bulgu ateş olup antibiyotik almış hastalarda görülmeyebilmektedir. Brusellozda, sıklıkla anemi, lökopeni, lenfomonositoz, nadiren de lökositoz, nötropeni, trombositopeni, hemolitik anemi, pansitopeni şeklinde hematolojik bozukluklar gözlenmektedir (10,11). Fakat hastamızda hiçbir hematolojik anormallik yoktu. Bruselloz steril piüri yapan hastalıklardan biridir. Bu nedenle idrar incelemeleri her hastada olduğu gibi bruselloz düşünülen vakalarda da gözardı edilmemelidir. Hastalıkta, immun kompleks hastalıklarında olduğu gibi, bazı otoantikorların görülme sıklığının normal populasyondan fazla olduğu ve bazı klinik belirtilerin (vaskülit, eritema nodosum, çeşitli deri döküntüleri) bu mekanizma ile açıklanmasının mümkün olabileceği öne sürülmektedir. Bruselloz birçok organ sistemini tutarak aşağıdaki klinik bulguları gösterebilir. En sık gastro-intestinal sistemi (%70) olmak üzere sırası ile hepatobilier sistem, kas-iskelet sistemi (% 20-40), sinir sistemi (% 5-70), kardio-vasküler sistem (%1-5), respiratuar sistem (%15-25), genito-üriner sistem (% 2-15), hematopoetik sistem (% 30-70), cilt tutulumu (%5) ve son zamanlarda göz tutulumu da bildirilmektedir (12,13,14). Eklem tutulumu genellikle monoartiküler olup sıklıkla sakroiliak eklemleri tutmaktadır. Türkiye nin farklı bölgelerinden yapılan çalışmalarda osteoartiküler tutulum sıklığı %15-69 arasında bildirilmiştir (15). Ertem ve arkadaşları (16) nın çalışmasında ise osteoartiküler tutulum hastaların %20.9 unda saptanmıştır. Bu farklılıkların, hasta seçimi ve tanı kriterleri ile ilgili olduğu düşünülmektedir. Osteoartiküler tutulumlu hastalarda uzamış hastalık öyküsü ve tanıda gecikme olduğu yapılan çalışmalarda vurgulanmıştır (17). Benzer şekilde Ertem ve arkadaşları (16) nın çalışmasında da tanı süresinde gecikme olduğu saptanmıştır (12.6 hafta). Eklem tutulumu olduğunda, alınan eklem sıvısı aspirasyon materyalinde hücre sayısı düşük ve mononükleer hücre hakimiyeti saptanmaktadır. İnsan brusellozu klinik belirtilerinin çeşitliliği ve çoğu kez asemptomatik seyretmesiyle klinik tanıda güçlüklere neden olduğundan, kültürde etkenin kendisinin veya moleküler yöntemlerle nükleik asitlerinin gösterilmesi veya bakterinin antijenlerine karşı oluşan immun yanıtın saptanması gerekmektedir (18). Brusella kültürü kan, kemik iliği veya dokunun kültürü ile yapılabilir (19). Brusella kemik iliği aspiratında, kan kültürlerine göre daha hızlı ürer. Gotuzzo ve arkadaşları (20), kemik iliği kültürlerinde %92, kan kültürlerinde %70 oranında üreme saptamışlardır. Genelde geç ve zor üreyen bir bakteri olmakla birlikte Bact/Alert sistemlerindeki aerobik kültürlerde 2-3 günde üremektedir (21). Brusella spp. üreme zamanı, kültür ortamı, dolaşımdaki bakterinin miktarına ve kan kültür tekniğine bağlıdır. Hastanın önceden antibiotik kullanmış olması da sonuçları negatif etkiler (10). Bakteriemi bütün hastalarda görülmez ve üreme saptanmayabilir (22). İnkübasyon süresi ortalama 2-8 hafta olduğundan kan kültür şişeleri 4 haftaya kadar inkübe edilmeden, üreme olmadığı şeklinde sonuç bildirilmemelidir. Bu nedenle kan kültürleri ile hastalık tanımlanamadığında, serolojik testler tanıda önemli rol oynar. Oysa vakamızda önce kültür pozitifliği ardından da seroloji pozitifliği saptandı. İnsan brusellozunun serolojik tanısında: Rose Bengale, Wright tüp aglütinasyon testi, 2-merkapto etanol testi, Coombs testi sıklıkla kullanılan testlerdir. Kompleman birleşmesi testi, özellikle indirekt ve kompetitif ELİSA testleri yüksek duyarlılık gösteren testlerdir (23). Serumdaki spesifik IgG antikorlarını göstermek için serumun 2-merkapto etanol ile muamele edilip tekrar SAT yapılması en güvenilir yöntem olarak önerilmektedir (24). SAT için 1/40 dan 1/320 e kadar değişen titreler farklı ülkelerde tanıda alt sınır olarak kabul edilmiştir (25). Ülkemiz için bu oran 1/160 olarak kabul edilmektedir. SAT şüpheli olduğunda ELİSA ve RIA kullanılabilir (19). RIA, kompleks, zahmetli ve radyasyon 85

Brusellozlu Olgularda Tanısal Yaklaşım tehlikesi nedeniyle yaygın olarak kullanılmaz (22). ELİSA nın Brusella tanısında kullanılan diğer testlerden daha hassas ve çabuk olduğu konusunda genel ittifak vardır (12). Bruselloz tanısında Rose-Bengal ve Wright testleri eşzamanlı olarak yapılmalı, ancak ELİSA testi yapılmadan bruselloz tanısı dışlanmamalıdır (26). ELİSA testi ile Brusella IgM ve IgG antikorlarının araştırılması tanıda etkili bir yöntemdir. Yüksek titrede IgM varlığı yeni enfeksiyonu, yüksek titrede IgG varlığı aktif enfeksiyonu düşündürür. Düşük düzeyde IgG varlığı geçirilmiş, tedavi edilmiş enfeksiyonu düşündürür (27). Fakat bruselloz tanısını daha duyarlı kılmak amacıyla PCR yöntemlerinden de yararlanılmaktadır (28). PCR kan kültürlerinden daha duyarlı ve serolojik testlerden daha spesifiktir (29). Fakat maliyeti oldukça pahalı olduğundan tüm merkezlerde rutin kullanım alanı bulamamıştır. Brusella intrasellüler bir bakteri olduğu için tedavisinde, hücre içi etkili ve sinerjizmi olan antibiotik kombinasyonları tercih edilmelidir. Bruselloz tedavisinde tercih edilen antibiotikler; tetrasiklin, doksisiklin, streptomisin, rifampisin, ko-trimaksazol, kinolonlar, seftriakson, kloramfenikol ve makrolidlerdir (30,31). Tek başına antibiotik kullanımı relaps ve başarısızlıkla sonuçlanır. Geniş kapsamlı yapılan bir derlemede 1949-88 yıllarında 1000 hasta, bu ilaçların tek başına kullanımında %7-32 oranında relaps göstermiştir (14). Akova ve ark. (31) rifampisin+doksisiklin ve siprofloksasin+rifampisin kombinasyonunu eşit etkili bulmuştur. Sonuçta binlerce insan her yıl hastalığa yakalanmakta, hastalık insanlarda fiziki yetersizlik ve işgücü kaybına neden olmakta; aynı zamanda hem insanlar hem de hayvanlardaki morbidite ve mortalite, ekonomik kayba da neden olmaktadır. Ülkemizde yapılan çalışmalarda nedeni bilinmeyen ateş etyolojisinde infeksiyonlar %34-64, kollajenözler %4-23, neoplazmlar %11-26, diğer sebepler %2-16 olarak bildirilmiştir (32). Yurdumuzdaki bazı serilerde tüberkülozdan sonra ikinci en sık görülen infeksiyon hastalığıdır (32). Başta da belirttiğimiz gibi ülkemizde enfeksiyon hastalıkları sık görülmektedir ve nedeni bilinmeyen ateş etyolojisinde hekimlerimizin aklına, rastgele bir tedavi başlamadan önce, ayırıcı tanıda mutlaka bruselloz gibi non-spesifik bulgu ve belirtilerle seyreden hastalıklar gelmelidir. Kuşkusuz her hastadan ayrıntılı anamnez almanın ne kadar önemli olduğunu bir kere daha vurgulamış olmaktayız. Her bulaşıcı hastalık için olduğu gibi bruselloz için de, hayvanlarda aşılama ve benzeri korunma yöntemlerinin yaygınlaştırılması için birey ve toplum olarak tüm önlemlerin alınması yönünde efor sarf edilmelidir. Süt ve süt ürünleri tüketilirken nelere dikkat edilmesi gerektiği konusunda da toplumun bilgilendirilmesi gerekir. Ayrıca, bruselloz vakalarında diğer aile bireylerinin de indeks vaka yönünden taranması, ilave olguların erken tesbiti ve tedavisini kolaylaştıracaktır. KAYNAKLAR 1. Gotuzzo E, Cellillo C. Brucella. In: Gorbach SL, Bartlett JG, Blacklow NR (eds). Infectious Diseases. 2 nd Edition. W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1992; 1513-21. 2. Corbel MJ. Brucellosis: an overview. Emerg Infect Dis 1997;3:213-221. 3. Orduna A, Almaraz, Prado A, Gutierrez MP, Garcia- Pascacual A, Duenas A, Cuervo M, Abad R, Hernandez B, Lorenzo B, Bratos MA, Torres AR. Evalution of immunocapture-agglutination test (brucellacapt) for serodiagnosis of Human brucellosis. J Clin Mic 2000;38:4000-5. 4. Edward J. Young Brucella species, Mandell GL, Bennet JE, Dolin R eds. In: Principles and Practice of Infectious Diseases, 5. Ed, New-York, 2000: p.2386-93. 5. Gotuzzo E. Brucella, Gorbach SL, Bartlett JG, Blacklow NR ed, In: Infectious Diseases second edition, W.B. Saunders Company, 1998 Philadelphia, p.1837-44. 6. Sözen TH. Bruselloz. Wilkee-Topçu A, Söyletir G, Doğanay M, ed. İnfeksiyon Hastalıklarında. İstanbul: Nobel Kitabevleri 1996: 486-91. 7. Bikas C, Jelastopulu E, Leotsinidis M, Kondakis X. Epidemiology of human brucellozis in a rural area of North-Western peloponnese in Greece. Eur J Epidemiol 2003;18: 267-74. 8. Türkyılmaz M, Özsüt H, Eraksoy H, Dilmener M, Çalangu S. Brusellozda klinik ve laboratuvar bulguları (38 vakanın değerlendirilmesi) [Özet]. In: Willke A, Ünal S, Doğanay M. 7.Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi (11-15 Eylül 1994, Ürgüp) Program ve Kongre Tutanakları. İstanbul: Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıklar Derneği, 1994: 24. p.87-98. 9. Aygen B, Sümerkan B, Kardaş Y, Doğanay M, İnan M. Bruselloz:183 olgunun değerlendirilmesi. Klimik Derg 1995;8(1):13-6. 10. Taşova Y, Saltoğlu N, Yılmaz G, İmal S, Aksu HSZ. Bruselloz: 238 Erişkin olgunun klinik, laboratuar ve tedavi özelliklerinin değerlendirilmesi. İnfeksiyon Dergisi 1998; 12(3):307-312. 86

Korkmaz ve ark. 11. Yaprak I, Bakıler AR, Kansoy S, Ağzıtemiz M. Clinical Picture in Childhood Brucellosis. In: Tümbay E, Hilmioğlu S. Anğ Ö eds. Brucella and Brucellosis in man and animals. Publication of the Turkish Microbiol Soc 1991;109-119. 12. Ariza J, Pellicer T, Pallares RN. Et al. Specific antibody profile in human brucellosis. J Infect Dis 1992;14:131-140. 13. Fiori PL, Mastrandrea S, Rappelli P and Cappuccinelli P. Brucella abortus infection acquired in microbiology laboratories. Clin Microbiol 2000;38(5):2005-8. 14. Rubinstein E and Baldwin C. Management and pathogenesis of brucellosis, JC Pechere ed, In: Intracellular bacterial infections, Cambridge Medical Publications 1996, p. 87-98. 15. Gür A, Geyik MF, Dikici B, Nas K, Çevik R, Saraç J, Hoşoğlu S. Complications of brucellosis in different age groups: a study of 283 cases in southeastern Anatolia of Turkey. Yonsei Med J 2003; 44: 33-44. 16. Ertem GT, Tanyel E, Tülek N, Koşar U. Osteoartiküler Brusellozlu Hastaların Epidemiyolojik, Klinik ve Laboratuvar Bulgularının İrdelenmesi. Klimik Dergisi 2004; 17(1): 28-33. 17. Rajapakse CN. Bacterial infections: osteoarticular brucellosis. Bailliere Clin Rheum 1995; 9 : 161-77. 18. Cloeckaert A, Zygmunt MS, de Wergifosse P, Dubray G, Limet JN: Demonstration of peptidoglycan-associated Brucella outer-membrane proteins by use of monoclonal antibodies, J Gen Microbiol 1992;138:1543. 19. Moyer NP, Holcomb LA. Brucellain: Murray PR, Baron EJ, Pfaller MC, Tenover FC, Yolken RH. Manuel of Clinical Microbiology 6 th ed. ASM Press Washington 1995; 549-55(2). 20. Gotuzzo E, Bocanegra TS, Alarcon GS, Carrillo C, Espinoza LR. Humoral immune abnormalities in human brucellosis. Allergol Immunopathol (Madr) 1985;13(5):417-24. 21. Roiz MP, Peralla FG, Valle R, Arjona R. Microbiological Diagnosis of Brucellosis. J Clin Microbiol 1998; 1819. 22. Memish ZA, Mah MW, Mahmoud SA, Shaalan MA, Khan MY. Brucella Bacteremia Clinical and Labroratory observation in 160 patients. Infection 2002; 40(7):59-63. 23. Gall D, Colling A, Marino O, Moreno E, Neilsen K, Perez B, Samartino L. Enzyme immunassay for serological diagnosis of bovin brucellosis: A trial in Latin America. Clin Diagn Lab Immunol 1998;5: 654-661. 24. Buchanan TM, Faber LC. 2 Mercapto-ethanol brucella agglutination test: Usefulness for predicting recovery from brucellosis. J Clin Microbiol 1980; 11:691-93. 25. Memish ZA, Almuneef M, Mah MW, Qassem LA, Osoba AO. Comparison of the Brucella Standart Agglutination Test with the ELISA IgG and IgM in patients with Brucella Bacteremia. Diagnostic Microbiology and Infection Diseases 2002; 44(10):129-132. 26. Casao M, Smits H, Solera J. Clinical utility of dipstick assay in the diagnosis of human brucellosis. 11 th ECCMID, 1-4 April 2001, İstanbul, Turkey. Congress Book; Abstract: p618. 27. Kutlu SS, Celikbaş A, Ergönül O, Aksaray S, Güvener E, Dokuzoguz B. The value of the immunoglobulin G avidity test for the serological diagnosis of brucellosis. Mikrobiyol Bul 2003; 37: 261-267. 28. Cloeckaert A, Jacques I, Limet JN, Dubray G: Immunogenic properties of Brucella melitensis cell-wall fractions in BALB/c mice, J Med Microbiol 1995; 42:200. 29. Jumas-Bilak E, Michaux-Charachon S, Bourg G, O Callaghan D, Ramuz M: Differences in chromosome number and genome rearrangements in the genus Brucella. Mol Microbiol 1998; 27:99. 30. Ariza J, Bosch J, Gudiol F, et al. Relevance of in vitro antimicrobial susceptibility of Brucella melitensis to relapse rate in human brucellosis. Antimicrob Agents Chemother 1986; 30:958-60. 31. Akova M, Uzun Ö, Akalın HE, et al. Quinolones in treatment of human brucellosis: comparative trial of ofloxacin-rifampin versus doxycycline-rifampin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1993;37(9): 1831-34. 32. Göktaş P, Ceran N, Coşkun D, Yenisolak A, Karagül E, Özyürek S. Nedeni bilinmeyen ateş: 35 olgunun analizi. Flora 2002; 7: 191-5. Yazışma Adresi : Dr. Serdal KORKMAZ Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları A.B.D. SİVAS e-mail: serdalkorkmaz@hotmail.com 87