Kimya -Kimyagerlik, Kimya Öğretmenliği, Kimya Mühendisliği-Biyomühendislik- Lisans Öğrencileri Araştırma Projesi Eğitimi Çalıştayı (KİMYA-4 (Çalıştay 2013)) (25.06.2013-04.07.2013) DOĞAL ÜRÜNLER ve ORGANİK SENTEZ ile İLAÇ GELİŞTİRME Prof. Dr. Mehmet AY Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Fen-Edebiyat Fakültesi Kimya Bölümü 1 27.06.2013
Organik Kimyadaki Bazı Çalışma Alanları: 2 Organik Sentezler Sentetik Organik Kimya Katalitik Reaksiyonlar Asimetrik Sentezler Organometalik Sentezler Endüstriyel Organik Kimya Fotokimya Yeşil Kimya Çevre Kimyası Elektroorganik Kimya Doğal Ürün Kimyası Sıvı Kristal Kimyası
Yaptığımız çalışmanın değerli olması için, diğer yöntemlere göre bir üstünlüğünün olması şarttır!!! 3
ORGANİK SENTEZDE YEŞİL KİMYASAL YÖNTEMLER ve UYGULAMALARI Yeşil Kimya 12 ilke üzerine oturtulmuş, mevcut kirlilik sorunlarını ortadan kaldıracak çözümleri içine alan, yeni bir akımdır. Kimyasalların tasarımı, üretimi ve kullanımı sırasında ve sonrasında ortaya çıkacak kirlilikleri eleyen ve azaltan yenilikli teknolojileri teşvik etmektir 4
YEŞİL KİMYANIN 12 İLKESİ 1. Atığa Engel Olma 2. Güvenli Kimyasal ve Ürünlerin Tasarımı 3. Daha Az Zararlı Sentez Tasarımı 4. Yenilenebilir Hammadde Kullanımı 5. Yan Ürünlerden Kaçınması 5 6. Güvenli Çözücülerin Kullanımı ve Reaksiyon koşulları
YEŞİL KİMYANIN 12 İLKESİ 7. En Düşük Kaza Potansiyeli 8. Kirliliği Korumak İçin Zamanında Analiz 9. Kimyasal Tasarımı, Daha Sonra Kullanılması İçin Ürünler 10. Enerji Etki Artışı 11. En Yüksek Atom Ekonomisi 6 12. Katalizör Kullanımı
YEŞİL KİMYA NİÇİN ÖNEMLİDİR? Atığın Maliyeti Atık Reaktiflerin Maliyeti Atık Uzaklaştırmanın Maliyeti Düzenlemedeki Oluşum Maliyeti 7
YEŞİL KİMYA TEKNİKLERİ -Yeşil Reaktifler -Çözücü-bağımsız reaksiyonlar -İyonik sıvılar içinde reaksiyonlar -Biyobozunabilir ürünler -Kovalent olmayan türevlendirme -Polimer destekli reaktifler -Enzim ortamlı reaksiyonlar -Mikrodalga enerjili reaksiyonlar -Mikrobiyal oksidasyonlar -Sulu faz reaksiyonlar -Katı faz organik sentez -Geri dönüşümlü ham maddeler -Atom etkili reaksiyonlar -Biyokataliz -Koruyucu gurupların kullanılması -Çevresel işleme -Süper kritik akışkan 8
GELECEĞİN EN İYİ KİMYASAL SÜREÇLERİ 1.TÜRE GÖRE İŞLEMLER 2.AZ ADIM/EN AZ ATIK 3.DOĞAL GÜVENLİK 4.ÇOK SAYIDA KATALİZ 5.KÜÇÜK BOYUTLU REAKTÖRLER 6.%100 ÜRÜN 7.BİRLEŞTİRİLMİŞ İŞLEMLER 8.KATALİTİK ARDARDA İŞLEMLER 9
10 YAPILAN ÇALIŞMALAR
ORGANOMETALİK SENTEZ Organik Kimya (Karbon Kimyası) ve Anorganik Kimyanın (Metal Kimyası) arasında, her iki disiplini de kullanan bir ara disiplindir. Adından da anlaşılabileceği gibi yapı olarak sadece bir karbonmetal bağı yeterli olduğundan sentezlenebilecek bileşik sayısı milyondan fazladır. Organik kimyada sentezlenen ve Lewis bazı olarak davranabilen her karbon atomu herhangi bir Lewis asidi metal merkeze bağlanarak bir organometalik bileşik oluşturabilir. 11
ELEKTROFİLİK AMİNASYON Bir organik moleküldeki uygun C-H ve C-X bağları kolayca C-Mg bağına ve ardından da uygun bir aminasyon reaktifi ile C-NH 2 bağına dönüştürülebileceğinden organomagnezyum reaktiflerinin elektrofilik aminasyonu literatürde ilgi duyulan bir araştırma konusudur. Günümüze kadar karbanyonların elektrofilik aminasyonu için sp 2 -azotu veya sp 3 -azotu içeren çeşitli aminasyon reaktifleri geliştirilmiş ve değişik organometalik reaktiflerle reaksiyona sokulmuşlardır. 12
Asetilenik Bileşiklerden Palladyum Katalizi ile Benzen Türevlerinin Sentezi 13
14
Selective Synthesis of Benzene Derivatives via Palladium-Catalysed Carbometallation of Alkynes Ei-ichi Negishi, Mehmet AY and Takumichi Sugihara Purdue Univ., USA 15 Tetrahedron Vol. 49, No:25, 5471-5482, 1993.
(Z)-3-İyot-2-büten-1-ol + Pd(PPh 3 ) 4 veya Cl 2 Pd(PPh 3 ) 2 (%1-5 mol) + n-buli + DMF % 96 stereoseçimlilik, Yüksek Verim Organobor, organokalay + Palladyum Katalizör veya organobakır Orta-İyi Verim 16
17
18
19
Öncü Bileşiğin Bulunması İyileştirme Çalışmaları Önklinik Araştırmalar Faz-I Faz-II Faz-III Ruhsatlandırma ve Pazar Sonrası Denetim Klinik Değerlendirme 10.000 Bileşik 335 Milyon $ 467 Milyon $ 95 Milyon $ 20
İlaç geliştirme çalışmalarında kullanılan doğal ürünler bitkiler, hayvanlar, yosunlar, böcekler, deniz canlıları, bakteriler, mayalardır. Kanser tedavisinde kullanılan ilaçların etken bileşenlerinin % 60 ı ve enfeksiyonel rahatsızlıkların tedavisinde kullanılan ilaçların etken bileşenlerinin % 75 i doğal ürünlerden ya da onlardan türetilerek elde edilmiştir. Elde Ediliş Yöntemlerine Göre İlaç Dağılımı 3% Doğal Ürünler 43% 54% Toplu Sentez Diğerleri Henüz incelenmemiş milyonlarca doğal ürün türleri bulunmaktadır. Bakteri zincirlerinin ise yalnızca % 0,1 i kültüre alınmış ve analiz edilmiştir. 21
Avrupa ülkelerinde tespit edilen yaklaşık 11.000 bitki türü yanında yurdumuzda 12.000 den fazla yakın farklı doğal bitki örtüsü takılmaktadır ve bunların %30 u endemiktir. Ancak bu bitki zenginliğinden yeterince faydalanılamamaktadır. 22
BİTKİ METABOLİTLERİ Birincil Metabolitler: Bitkinin yaşamsal faaliyetlerini sürdürmesi için gereklidir. ( Karbonhidrat, yağ, protein, mineral) İkincil Metabolitler: Sadece özel, farklılaşmış hücrelerde bulunurlar. Bitki için gerekli olmamakla beraber bütünüyle faydalıdırlar. Örneğin, çiçek pigmentleri ve esanslar kararlılık verici, dengeleyici maddelerdir. Morfolojik, kimyasal ve bitkide bulundukları yere göre değişiklik gösterirler. 23
1967 yılında Triangle Araştırma Enstitüsünde Monroe E. Duvar ve Mansukh C. Wani tarafından Pasifik porsuk ağacı kabuğundan ayrılıp saflaştırılmıştır. Paclitaksel akciğer, yumurtalık, meme kanseri, baş ve boyun kanseri ve Kaposis Sarkoma tedavisinde kullanılır. IUPAC Adı: (2α,4α,5β,7β,10β,13α)- 4,10-bis(asetiloksi)-13-{[(2R,3S)-3- (benzoilamino)-2-hidroksi-3- fenillpropanoil]oksi}-1,7-dihidroksi- 9-okso-5,20-epoksitaks-11-en-2- ilbenzoat 24 Ticari İsmi: Abraxane, Taxol
Literatür taraması Bitkinin toplanması Tanımlanması Kurutulması Öğütülüp ekstraksiyona (özütleme) hazır hale getirilmesi Biyolojik aktivite testleri.(antioksidan, antitümör, antiinflamatuar, antibakteriyal vb.) Ayırma ve saflaştırma işlemleri Etken maddenin belirlenmesi Spektroskopik analizler BİYOLOJİK ETKİNLİĞİN BELİRLENMESİ BİTKİ NASIL ANALİZ EDİLİR? BİYOKÜTLE HAM ÖZÜT ÖZÜTLEME AYIRMA SAFLAŞTIRMA ÖZÜT AYRIMLARI AYIRMA SAFLAŞTIRMA ETKEN BİLEŞİK SAF BİLEŞİKLER 25 TANIMLAMA
Funda (Erica arborea ) bitkisi ile yapılan çalışmada BuOH ekstraktının fitokimyasal araştırmasında; bilinen 2,7-epoxysyringylglycerol-8-O-b-dglucopyranoside (3) ve (1) ve (2) bileşiklerini içeren yeni üç fenilpropanoid glikozitlerin karakterizasyonu gerçekleştirildi. Ardından iki bilinen rutinositler hydrangeifolin (4) ve phenethylrutinoside (5) ve kafeik asit izole edildi. Özlem Demirkıran, Gülaçtı Topçu, Fatemeh Bahadori, Mehmet Ay, Hossein Nazemiyeh, Iqbal Choudhary, Helvetica Chimica Acta Vol. 93 (2010)
Pistacia terebinthus (Menengiç) bitkisinin antioksidan özütlerinden yeni bir flavon Sakız ağacıgiller familyasından Akdeniz bölgesine özgü yaprak döken bir çalı türü. Çanakkale-Kepez den toplanan bitki materyalinin meyvelerinin aseton ve metanol ekstraktları elde edildi, toplam fenolik ve flavonoid bileşenleri incelendi. Yeni bir flavonoid izole edildi. 6 -hydroxyhypolaetin 3 - methylether Pistacia terebinthus bitkisi standart antioksidan bileşikler olarak kullanılan kersetin ve α-tokoferol gibi fenolikler ve flavonoidleri içerdiğinden dolayı önemli doğal antioksidan kaynağı olarak araştırmalarda kullanılabileceği önerilmiştir. Gülaçtı Topçu, Mehmet Ay, Ali Bilici,Cengiz Sarıkürkcü, Mehmet Öztürk, Ayhan Ulubelen, Food Chemistry 103 (2007) 816 822.
TAMAMLANMIŞ FİTOKİMYASAL ÇALIŞMALAR Yüksek Lisans Tezleri Melek Tercan Yavaşoğlu/2012 Ferah Cömert Önder/2012 Proje No Proje/Tez Adı Görseli BAP- 2010/225 BAP- 2010/224 Bazı şifalı bitkilerin ekonomiye kazandırılması: Tere (Lepidium sativum L.) bitkisinin antioksidan, sitotoksik, enzim-aktif özüt ve bileşenlerinin belirlenmesi Bazı şifalı bitkilerin ekonomiye kazandırılması: Şerbetçiotu (Humulus lupulus L.) bitkisinin antioksidan, sitotoksik, enzim-aktif özüt ve bileşenlerinin belirlenmesi 28
DEVAM EDEN FİTOKİMYASAL ÇALIŞMALAR Yüksek Lisans Tezleri Merve KURT Tez Adı Yaban Eriği (Prunus Spinosa) bitkisinin antioksidan, sitotoksik, enzim-aktif özüt ve bileşenlerinin belirlenmesi Görseli 29
30 2. Kanser Terapisi İçin Nitroredüktaz İlaç-öncü (Prodrug) Sistemlerinin Geliştirilmesi
Kanser, DNA nın hasarı sonucu hücrelerin kontrolsüz veya anormal bir şekilde büyümesi ve çoğalmasıdır. Bilinen 200 çeşit kanser türü vardır. Dünyada her yıl 10,9 milyon kişiye kanser tanısı konmaktadır. Kanser tedavisi dört çeşit yolla yapılabilir. Cerrahi Radyoterapi Kemoterapi Alternatif Tıp 31
GEN TEDAVİSİ Alternatif tedavi yöntemlerden biri de Gen Tedavisi dir. Bu tedavi yöntemi, bozuk genetik yapının sağlıklı kopyası ile değiştirilmesini amaçlamaktadır. GEN TEDAVİSİ uygulamaları Gen yönlendirilmiş enzim-ilaç öncü tedavi yöntemi (GDEPT) Virüs yönlendirilmiş enzim-ilaç öncü tedavi yöntemi (VDEPT) Antikor yönlendirilmiş enzim-ilaç öncü tedavi yöntemi (ADEPT) Polimer yönlendirilmiş enzim-ilaç öncü tedavi yöntemi (PDEPT) Clostridia yönlendirilmiş enzim-ilaç öncü tedavi yöntemi (CDEPT) 32
Nitroredüktazlar (NTR) Nitroredüktazlar, oksidoredüktaz sınıfına ait bir enzim grubudur. Bazı bakteri türlerinde ve ökaryotlarda bulunurlar. Nitrosubstitüe bileşiklerin indirgenme reaksiyonunu NADH ya da NADPH gibi indirgen reaktifler kullanarak katalizlerler. Bu alanda en iyi bilinen örnek; CB 1954 (5-Aziridin-2,4-dinitrobenzamit) tür. Escherichia coli ile etkileşimi incelenmiştir. 33 NTR enziminin katalizi ile aktif hale gelen bileşik (hidroksilamin türevi), hastalıklı DNA lara bağlanarak tümör oluşumunu engeller.
NİTROREDÜKTAZLARIN UYGULAMA ALANLARI Ticari önemi olan endüstriyel kimyasalların sentezi Toprak kirliliklerinin biyolojik olarak temizlenmesi Biyosensör Patlayıcıların tespiti Kanser tedavisi için geliştirilen ilaç öncü bileşiklerin (pro-drug) aktif ilaçlara (drug) dönüştürülmesi (GDEPT(Gen-Merkezli Enzim İlaç-Öncü Terapisi))
35 SENTEZLENEN BİLEŞİKLERDEN BAZILARI
36 AKADEMİK ÖZGEÇMİŞ
37
Kimya Lisans-4 2013 Lise-3 Çalıştay 2013 Kimya Lisans-3 2012 Lise-2 Çalıştay 2012 Kimya Lisans-2 2011 Lise-1 Çalıştay 2011 YİBO-5 Çalıştay 2011 Kimya Lisans-1 2010 YİBO-4 Çalıştay 2010 YİBO-3 Çalıştay 2010 YİBO-2 Çalıştay 2009 YİBO-1 Çalıştay 2009 Çalıştay-2008 http://maycalistaylari.comu.edu.tr/ 38 Çalıştay-2007
39