Drakula Hormon: MELATONİN

Drakula Hormon: MELATONİN Zeynep Özdemir, Oğuzhan Ak, Hüseyin Cem Yüceer, Doğa Akgör, Dide Aysun, Çağan Asparuk Danışman: Öğr. Gör. Dr. A.Şebnem İlhan ÖZET Canlı organizmalarda biyolojik, fizyolojik, hormonal, davranışsal ve psikolojik yönü olan pek çok olay, belirli bir ritme sahiptir. İnsanda uykuuyanıklık, vücut sıcaklığı, hormon düzeyleri ve bir takım bilişsel işlevler de günlük (sirkadiyen) ritim ile değişim göstermektedir. Sirkadiyen ritimde ilerleme, gecikme veya bozulmalar çeşitli hastalıklar ve duygudurum bozuklukları ile yakın ilişkilidir. Pinealosit hücreleri, ışığa duyarlı olmaları dolayısıyla melatonin salgısını karanlıkta yapar. Yaşla birlikte salınımının azaldığı bildirilen ve kuvvetli antioksidan etkisinden antidepresan etkisine kadar birçok tıp disiplinini ilgilendiren melatonin hormonu, duygudurum üzerindeki etkileriyle de çalışma grubumuzun ilgisini çekmiştir. Gerek sosyal gerekse eğitim hayatımızda yaşadığımız bir takım problemler, ders çalışmakla geçen uykusuz geceler, değişen mevsim koşulları gibi birçok faktörden etkilenen duygudurumumuzda meydana gelen değişimler tıp fakültesi öğrencileri olarak bizleri konu hakkında araştırma yapmaya yönlendirmiştir. Çalışmamızda tarihçesinden başlayarak melatonin hormonunun sentez basamakları, metabolizması, organizmadaki genel etkileri ve özellikle ışık-duygudurum-melatonin arasındaki ilişki konusunda literatür araştırması yapılmış; elde edilen bilgilerin derlenerek sunulması amaçlanmıştır. Anahtar kelimeler: Melatonin, sirkadiyen ritim, ışık, duygudurum bozuklukları

GİRİŞ İnsanlarda biyolojik ritimlerin varlığının gösterilmesi 1900 lü yılların ilk yarısına dayanmaktadır. Jürgen Aschoff zeitgeber terimini literatüre kazandırmış ardından Franz Halberg ilk kez sirkadiyen terimini tanımlamıştır. Gunther Hildebrandt, kronobiyoloji ile hastalıklar arasındaki ilişkiye dair çalışmalar yapmıştır. Melankolideki uyku bozuklukları ve belirtilerin uyku-uyanıklık döngüsü ile ilişkisine dikkat çeken Geiger ve 1700 lü yıllarda kış aylarında ortaya çıkan depresyon belirtilerini tanımlayarak mevsimsel özellikli duygudurum değişikliklerinde biyolojik ritmin bozulmuş olmasına dikkat çeken Medicus un çalışmaları ise psikiyatrik hastalıklarda biyolojik ritm bozukluklarına işaret eden ilk çalışmalardır (51). Sirkadyen ritim denildiğinde akla ilk gelen hormonlardan biri olan melatonin, ilk kez 1958 yılında pineal bez kaynaklı bir molekülün kurbağanın koyu renkli derisinin rengini açması ve amfibiya derisinin pigment hücrelerindeki melatonin granüllerinin aglütine etmesiyle tanımlanmıştır. Pineal bezden salgılanan ve karanlıkta salgısının arttığı bilinen melatonin hormonu, güçlü antioksidan olduğu vurgulanmakla birlikte organizmadaki birçok işlevde rol alır. Melatonin salınımındaki sirkadyen ritm yaşla birlikte düzensiz hale gelir. Sadece fizyolojik koşullarda değil duygudurum bozuklukları gibi bir takım klinik bozukluklarda da melatoninin sirkadiyen ritminin bozulmuş olması göze çarpmaktadır. MELATONİN SENTEZİ Pineal Bez Fransız düşünür René Descartes in pineal bezi ruhun tahtı olarak tanımlamasından yaklaşık üç yüzyıl sonra 1954 de Kitay ve Altschule nin The Pineal Gland isimli kitabı ve 1958 de Aaron Lerner tarafından pineal bezden salgılanan melatoninin yapısının ortaya konulması modern anlamda pineal bez araştırmalarının öncüsü olmuştur. Pineal bez, adını çam kozalağına benzeyen şeklinden alır. Beyin orta hattında, üçüncü ventrikülün arkasında yer almakta; 100-150 mg ağırlıkta, 5-10 x 3-5 mm konik yapılı olup, insan vücudundaki en küçük endokrin bez olarak tanımlanmaktadır. Kan-beyin bariyeri içermeyen pineal bez, 4 ml/dk/g kan akımıyla böbreklerden sonra damarsal yapıdan da en zengin dokudur (43). Yapısında yer alan pinealositler sadece melatonin değil, norepinefrin, histamin, serotonin,, dopamin gibi biyolojik aminleri; LHRH, TRH, somatostatin, arginin, vazopressin gibi peptidleri de sentezleyebilmektedir (7). 3. aya kadar nöroglial hücreler baskın iken daha sonra pinealositler artmaya başlayarak ve bezin %95 inde baskın hale gelir.

Bezin uyarımında, sempatik sistem baskındır. Superiyor sempatik gangliyondan kaynaklanan sinir lifleri internal karotid sinir ile beze ulaşır. Radyolojik çalışmalarda, pineal bez hacminin yaşamın ikinci yaşında doğuma göre iki kat arttığı (58) 7 yaşına kadar büyümeye devam ettiği, kalsifikasyonun çocukluk döneminde başladığı ve yirmili yaşlardan sonra değişmediği bildirilmiştir (1). Melatonin Sentez ve Metabolizması Melatonin, pineal bezin özellikle karanlık fotoperiyotta sentezlenen en önemli hormonudur. Pineal bezin endokrin aktivitesi fotoperiyodik çevrenin kontrolü altındadır. Çevre koşullarındaki değişimler canlılarda bir takım metabolik ve psişik cevaplar oluşmasına sebep olur. Mevsimlere bağlı ışık yoğunluğu ve ışık dalga boyundaki farklılıklar birçok memeli türünün endojen endokrin ritimlerini etkileyen önemli bir potansiyel faktördür. Fotik impulslar taşıyan sempatik eferent lifler beze ulaşınca özellikle karanlıkta norepinefrinin pinealosit membranında adrenerjik reseptöre bağlanmasıyla bir seri reaksiyon başlar. Membranda adenil siklaz aktivitesi ve dolayısıyla camp yapımı uyarılır. Bunun sonucunda melatonin ve diğer indolaminleri sentezleyen enzimlerin aktivasyonu gerçekleşir (42,11). Melatonin pinealositlerde triptofandan sentezlenir (Şekil.1). Dolaşımdan hücre içine alınan Triptofan triptofan 5-hidroksilaz 5-hidroksitriptofan aromatik L-aminoasit dopa dekarboksilaz 5-hidroksitriptamine (5-HT, serotonin) arilalkilamin N-asetiltransferaz (AANAT) N-asetilserotonin (NAS) hidroksiindol-o-metiltransferaz (HIOMT) MELATONİN (5-metoksi-N-asetiltriptamin) Şekil.1. Melatonin sentez basamakları 5-hidroksitriptofan, serotonin ve melatonin sentezi için ara metabolit görevi yapar ve kan-beyin bariyerini kolayca geçebilir (18). 5-hidroksitriptofan, 5- hidroksitriptamine (serotonin) dönüştüğünde ise kan-beyin bariyerini geçebilme özelliğini kaybeder (28). Karanlığın başlaması ile fotoreseptörler, hipotalamustaki suprakiyazmatik çekirdeği uyarır. Suprakiyazmatik çekirdek memelilerde biyolojik

sirkadiyen saat olarak adlandırılmaktadır. Uyarılar buradan torasik spinal kordun intermediyolateral kolonuna ve buradan da superiyor servikal gangliyona ulaşarak daha sonra postgangliyonik sinirlerle pineal beze iletilir (Şekil.2). Bez içindeki postgangliyonik sinir uçlarından salınan norepinefrin ile pinealosit membranındaki α1 ve β1 adrenerjik reseptörler uyarılarak hücre içi camp yapımı artar. Bu da melatonin yapım hızını düzenleyen ve aktiviteleri gece daha yüksek olan (5) AANAT aktivitesini artırır. Sonuçta serotoninden melatonin sentezi ve salgılanması artar. Şekil.2. Melatonin sentez yolağı (28) Gün ışığının bulunduğu saatlerde, retina fotoreseptör hücrelerinin hiperpolarize, retinahipotalamik-pineal sistemin sessiz olması sebebiyle sessizdir çok az melatonin salgılanır. Melatoninin karanlıkta salınan bir hormon olmasının drakula hormon olarak anılmasına yol açtığı; sadece gün ışığı değil belirli şiddetteki yapay ışığın da melatonin salınımını baskıladığı bilinmektedir (3). İnsanlarda melatonin düzeyi, karanlık çökmesinden hemen sonra artmaya başlar (20:00-23:00), gecenin ortasında (01:00 ile 05:00 arasında) doruk düzeyine ulaşır, gecenin ikinci yarısında ise giderek azalır (1). Genç erişkinlerde ortalama gündüz ve gece doruk değerleri 10 ve 60 pg/ml dir. Melatoninin sirkadiyen salınım profili her bireyde sabittir. Ancak bireyler arasında melatonin düzeyleri çok farklılık gösterir. Gece doruk melatonin düzeyinin maksimal 30-200 pg/ml arasında değiştiği; cinsiyetin ise melatonin salınımı üzerine etkisinin olmadığı gösterilmiştir (16). Pineal bez melatonin yapımından sorumlu tek organ değildir. Diffuz nöroendokrin sistem içinde kabul edilen APUD (amine precursor uptake and decarboxilation) hücrelerinde melatonin sentez edildiği gösterilmiştir. Bu hücreler retina, lakrimal bezler, beynin diğer bölgeleri ile bronş, karaciğer, böbrek, adrenal bezler, gastrointestinal sistem, timus, plasenta,

over, testis ve endometriumda yer alır. Ayrıca mast hücresi, lökosit ve naturel killer hücrelerinde de melatonin sentezlendiği gösterilmiştir (1). Yüksek lipofilik ve hidrofilik özelliğe sahip melatonin, vücutta depolanmadan kan ve vücut sıvılarına hızla karışır. Melatonin büyük ölçüde karaciğerde hidroksilasyonla (6-hidroksimelatonin) hızla metabolize olur ve sülfürik ya da glukuronik asit ile konjuge olduktan sonra idrarla atılır. Melatonin idrardaki başlıca metaboliti 6-sülfatoksimelatoninin düzeyi serum melatonin düzeyi ile yakın ilişkilidir. Gece idrarındaki 6-sülfatoksimelatonin gece melatonin sentez miktarını yansıtır. Melatonin, böbreklerde de metabolize olur. Melatonin Sentez ve Salınımına Etki Eden Faktörler Melatoninin sentez ve salınmasını etkileyen birçok faktör olsa da en önemli etken ışıktır. Bir başka ifadeyle aydınlık-karanlık; gündüz-gece ritmi sentez ve salınımın düzenlenmesini kontrol eder. Bu düzenleme mekanizması, fotonöroendokrin kontrol olarak tanımlanmıştır. Pineal melatonin sentezindeki sirkadiyen ritmin sekronizasyonunun yanı sıra ışık, melatonin sentezini akut olarak da baskılayabilir. Özellikle, gece süresince gözlerin yapay ışığa maruz kalması melatoninin nokturnal sentez ve salınımında hızlı bir düşüşe sebep olabilmektedir (6). Işığın melatonin sentezi üzerine etkisi, dalga boyu ve şiddeti ile yakın ilişkilidir. Papamichael ve ark.nın eşzamanlı mavi ve kırmızı monokromatik ışık uyguladıkları bir çalışmada, bu dalgaboylarındaki ışığa maruz kalmanın, akut melatonin baskılanması ve duygudurum değişikliklerine sebep olduğu bildirilmiştir. Çalışmada, 18-35 yaş arası sağlıklı erkeklere 30 dakika süreyle kırmızı (627 nm) ve mavi (479 nm) monokromatik ışık, önce ayrı ayrı daha sonra yine 30 dakika boyunca bir arada uygulanmış ve plazma melatonin, duygudurum ve uyanıklık seviyeleri parlaklıktan bağımsız olarak ölçülmüştür. Mavi ışık ile melatonin baskılanması arasında anlamlı bir ilişki olduğu, mavi ışıkla (479 nm) birlikte kırmızı ışık (627 nm) uygulanmasının ise melatonin sentezinin baskılanmasında destekleyici veya inhibe edici bir etkisinin olmadığı bulunmuştur (31). Genel olarak, ışık şiddeti melatoninin baskılanma düzeyinin ölçülmesinde önemli bir parametredir ve ışık uyaranının parlaklığı arttıkça, baskılama gücü de artış göstermektedir (6). Deney hayvanlarında yapılan bir çalışmada, gece süresinde uygulanan loş beyaz ışığın (0.037 PW/cm 2 ) pineal melatonin seviyesinde bir azalmaya yol açmadığı; daha yüksek şiddetteki (0.074 mikrow/cm 2 ) ışığın 20 dakika uygulanmasının melatonin seviyesinde %40-50 lik bir azalmaya neden olduğu; ışık şiddeti iyice arttığında ise (0.111-1.86 mikrow/cm 2 ) %80-95 lik bir azalmaya neden olduğu gösterilmiştir (69,70). Serum melatonin düzeyi, yaşa göre değişmektedir. Yenidoğanda kan melatonin düzeyi düşüktür. Üçüncü aydan sonra melatonin düzeyi ritmik

özelliğini kazanır. Melatonin anne sütüne geçebildiğinden anne sütü ile beslenen bebeklerin diğer yollarla beslenen çocuklara göre sirkadiyen organizasyonları daha çabuk gelişir. En yüksek melatonin düzeyi yaşamın üç ile beşinci yılları arasında saptanır. Yaşlılıkta gece melatonin salınım amplitüdü azalır ancak bunun aksini iddia eden çalışmalar da mevcuttur (16). Nokturnal melatonin seviyesinde çocuklarda ve ergenlerde (1-20 yaş) görülen azalmanın vücut ağırlığıyla ve vücut yüzey alanı ile korelasyon içinde olduğu fakat daha ileri yaşlarda bu korelasyonun devam etmediği bildirilmiştir. Çocuk ve ergenlerin serum melatonin düzeyleri ile vücut ağırlıkları arasındaki bu negatif korelasyon, belirtilen yaş aralığında serum melatonin seviyesinde gözlenen azalmanın vücut ebatlarının artmasından kaynaklandığını düşündürmektedir. MELATONİN RESEPTÖRLERİ Melatonin, hedef dokularda bulunan özgül reseptörleri aracılığıyla etki gösterir. Vücutta retina, beyin, hipofiz başta olmak üzere dalak, eritrosit, lökosit, tiroid bezi, timus, plasenta, endometrium ve gastrointestinal sistem gibi periferal dokuların çoğunda da reseptörlerin bulunduğu bildirilmiştir(21,44,54). Melatoninin ML1 ve ML2 olmak üzere iki tip reseptörü tanımlanmıştır. ML1 reseptörleri renal fonksiyon, uyku, sirkadiyen ritim, üreme ve serebral arter kontraktilitesinden sorumludur. Bu reseptörler memeli retinasında Ca +2 -bağımlı dopamin salıverilmesi ve retinal fotopigment disklerinin fagositozu gibi ışığa bağımlı olaylarda rol oynar. MT1 reseptörleri hipofizin pars tuberalis kısmında, MT2 reseptörüyse retinada bulunur. Ayrıca her iki reseptöre de hipotalamusun suprakiyazmatik nukleusunda rastlanmıştır. Ayrıca amfibi ve kuşlarda MT3 reseptörünün varlığı da gösterilmiştir (12). Sirkadiyen ve reprodüktif etkilerin MT1 reseptör aracılığı ile gerçekleştiği; MT2 reseptörün ise beyinde ve retinada dopaminerjik fonksiyonlar ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (57). MT1 reseptorler, beyin, KVS (periferal kan damarları, aorta ve kalp), immün sistem, testisler, ovaryum, deri, karaciğer, böbrek, adrenal korteks, plasenta, meme, retina, pankreas ve dalakta eksprese edilir (10, 15,30,55,56). Beyinde reseptörün baskın olarak bulunduğu yerler, hipotalamus, serebellum, hipokampus, substansia nigra ve ventral tegmental alandır (30). MT2 reseptorler, Reppert ve ark tarafından (45) beyin, retina ve insan pitüiter bezinden klonlanmıştır. 363 aa içermekte ve MT1 reseptöre %60 homoloji göstermektedir (46). MT2 reseptör, immün sistem, beyin (hipotalamus, suprakiyazmatik çekirdek), retina,, testisler, böbrek, sindirim kanalı, meme bezleri, adipöz doku ve deride bulunur (10,45,55).

MELATONİNİN GENEL ETKİLERİ Sindirim Sistemi ve Melatonin Çoğunlukla pineal bezden salındığı bilinen melatoninin, kan düzeyleri ile karşılaştırıldığında gastrointestinal sistemde 10-100 kat fazla olduğu ileri sürülmüştür. Sindirim kanalında bölümlere göre farklı konsnatrasyonda melatonin bulunmaktadır ve buradaki melatonin tamamen serotonin konsantrasyonu ile ilişkilidir (8,20). Şener ve ark.nın deneysel ülser konulu çalışmalarında melatonin uygulamasının asidite, ülser indeksi ve mukoza oksidan parametreler ile histolojik değerlendirmelerde düzelme yaptığı ve olumlu etkili olduğu gösterilmiştir (60,61). Kardiyovasküler Sistem ve Melatonin Melatoninin kalp-damar sistemi üzerine etkileri reseptör aracılı olan ve olmayan şeklinde iki farklı mekanizma ile gerçekleşmektedir. Melatonin, serebral arterlerde vazokonstrüksiyona; periferal damar yataklarında ise vazodilatasyona neden olmaktadır. Çalışmalarda miyokard infarktüs ve ani ölüm riski olan koroner kalp hastalarında melatonin düzeyleri düşük bulunmuştur (10,52). Benzer şekilde LDL-kolesterol düzeyleri yüksek olanlarda ve ayrıca hipertansif hastalarda da melatonin düzeyleri düşük bulunmuş ve melatoninin kan basıncını düşürdüğü gösterilmiştir (32). Melatoninin vazodilatör etkisinin termoregülasyon yolu ile uykunun indüklenmesindeki rolü önemlidir. Şener ve ark.nın çalışmasında yüksek kolesterol ile beslenen hiperlipidemili hayvanlara melatonin uygulanmasının, antioksidan enzim aktivitelerini artırarak aortada koruyucu olduğu bildirilmiştir (59). İmmün Sistem ve Melatonin Melatonin güçlü serbest radikal süpürücü etkisinin yanında nitrik oksit sentaz enzim aktivitesini bloke ederek de antioksidan etki göstermektedir (37,39,40). Yanık hasarı, sepsis, iskemi reperfüzyon hasarı gibi inflamasyon modellerinde nötrofil aktivasyonunun dokularda neden olduğu oksidan hasarı da engellediği bildirilmiştir. Melatoninin immün yanıt üzerindeki inhibitör etkisi molekülün antioksidan özelliği ile ilişkili olması dolayısıyla organ transplantasyonunda yararlı olabileceği fikri ortaya atılmıştır. Toksisitesinin olmaması da bu ajanın transplantasyonda güvenle kullanılabileceğini desteklemektedir (38). Melatoninin bağışıklık sistemine olan etkilerinden bir diğeri de antienflamatuvar etkisidir. Bazı çalışmalar melatoninin HIV, bakteriyal enfeksiyonlar ve kanser gibi virüs içerebilen ve bulaşıcı olabilen hastalıklara etki edebileceğini öne sürmektedir (23).

Melatoninin Antioksidan Etkileri Melatonin hidroksil ve peroksil radikallerinin güçlü süpürücüsüdür. Peroksil radikalini süpürücü etkisinin E vitamininden daha düşük olması dolayısıyla lipoperoksil radikaline karşı daha az nötralize edici etkisinin bulunduğu bildirilmiştir (14,41). Melatoninin serbest radikaller üzerine dolaylı etkileri olduğu da gösterilmiştir. Melatonin, hidroperoksitleri metabolize eden GSH-Px. - enzimini aktive ederek, O 2 radikalini H 2 O 2 ye kataliz eden SOD aktivitesini artırarak, oksidatif stres esnasında katalaz aktivitesindeki azalmayı önleyerek ve NO oluşumundan sorumlu nitrik oksit sentaz (NOS) enzimini inhibe ederek de antioksidan etki göstermektedir (37,39,40). Yaşlanma ve Melatonin Yaşlanma sürecinde organlarda ortaya çıkan anatomik ve işlevsel dejenerasyonun sebepleri arasında antioksidan kapasitenin azalması ve serbest radikallerin oluşturduğu hasardan da bahsedilmekte ve nedeninin yaşla birlikte azalan melatoninin hormonu olduğu bildirilmektedir (27). Sharma ve ark. yaşlanma ile beraber melatonin seviyesinde meydana gelen gece doruğunun da daha erkene çekildiğini göstermişlerdir (53). Bilindiği gibi melatonin, antioksidan enzimleri uyarıcı, lipit peroksidasyonu azaltıcı ve beyin dokusunu oksidatif hasardan koruyucu etkiye sahiptir ve çalışmalarda beyinde ortaya çıkan nörodejeneratif hasarların nedenleri arasında sıklıkla azalan melatonin nedeniyle artmış olan serbest radikaller gösterilmiştir (19). Önemli bir hidroksil radikal toplayıcısı olan melatoninin yaşlanmayla birlikte kaybı, beyin dokusunun oksidatif saldırıya açık hale gelmesine neden olmaktadır ki melatonin tedavisinin bu durumu engelleyebileceği bildirilmiştir (27,19). Yaşlanma ile pinealosit membranı üzerinde bulunan β-adrenerjik reseptör sayısındaki azalma, muhtemelen pineal bezdeki melatonin sentezinin azalmasına neden olmaktadır. Bilindiği gibi β-adrenerjik reseptörler geceleri, pineal bez içine sempatik nöronlardan norepinefrin salgılanmasına aracılık ederek melatonin sentezinin artmasına neden olan bir dizi olayı başlatmaktadır (27,29,63). Uyku ve Melatonin Uyku, insanlar için vazgeçilmezdir. Uykunun düzenlenmesinde anahtar mekanizma, aydınlık- karanlık döngüsü olup ışığa maruziyet, retinadan beyindeki hipotalamik alana kadar uzanan bir sinir yolunun uyarılmasına yol açar. Hipotalamik alanda bulunan suprakiyazmatik çekirdek, beynin diğer alanlarına giden hormonları, vücut ısısını, uyku veya uyanıklılık hissini kontrol eden sinyalleri başlatarak (22) tüm vücudu etkileyen aktivitelerin düzenlenmesinden sorumlu biyolojik saat gibi çalışır. Karanlık saatler gelinceye kadar uyku ile ilişkili melatonin benzeri hormonların salınımı pineal bezin inaktif olması dolayısıyla baskılanır. Güneş ışınları kaybolunca suprakiyazmatik çekirdek tarafından oluşturulan

melatonin salımını engelleyen baskılayıcı sinyaller ortadan kalktığından pineal bez uyarılır ve melatonin üretimi başlar. Melatonin düzeyleri arttıkça daha az uyarı algılanmaya başlanır ve uyku hissi artar (3). Melatoninin, total uyku süresinden çok uykunun başlangıcı, latent evresi ve kalitesiyle ilişkili olduğu bulunmuştur. Melatoninin uyku üzerindeki bu etkilerinin hipotermik etkisine ve termoregülasyonuna bağlı olabileceği düşünülmüştür (49,65). Duygudurum ve Melatonin Uyku, Depresyon ve Melatonin İlişkisi Suprakiyazmatik çekirdek, uyku ile ilgili değişkenlerin düzenlenmesinde temel mekanizma olmakla birlikte bu bölgenin uyarılmasıyla pineal bezden salınan melatoninin de uyku ile ilişkisi çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Bilindiği gibi uyku bozuklukları depresyon hastalarında yaygın görülen bir sorundur. Diurnal değişimle ilgili olarak sabahları erken uyanma, REM latansının kısalarak yoğunluğunun gecenin ilk 1/3 lük döneme kayması, vücut sıcaklığı ve kortizol salgısında faz kayması olması depresyon ile sirkadiyen ritim bozukluğu arasında bir ilişki olduğunu kanıtlar (50,64). 1984 te, Rosenthal ve ark. sonbahar-kış aylarında başlayan ve ilkbaharyaz aylarında iyileşen depresyon ataklarıyla karakterize mevsimsel özellikli depresyonu tanımlamışlardır (48). Depresif semptomlar, yorgunluk, aşırı uyku hali (hipersomnolans), hiperfaji, karbonhidrat açlığı, kilo alımı ve libido kaybı gibi semptomlarla özellikle kısa kış günlerinde ortaya çıkan hastalık, mevsimsel affektif bozukluk (MAB) olarak tanımlanır. Hastalık kısa günler boyunca devam eder ve günler uzadıkça semptomların şiddeti azalır. Prevalans genellikle kuzey enlemlerinde yaşayanlarda daha yüksektir ve etnik farklılıklar gösterir (25,26). 24 saatli ritmin yanı sıra yıllık (sirkanual) ritim varlığı bildirilmiş olmakla birlikte gün uzunluğu (fotoperiyot) ve mevsimsel değişikliklere uyum sağlanamadığı takdirde duygudurum ataklarının tetiklenebileceği gösterilmiştir (68). Mevsimsel özellikli depresyonda, sirkadiyen düzensizliğe ve sonuçta duygudurum atağının tetiklenmesine yol açan fotoperiyodik hipotez ve sirkadiyen faz kayması hipotezi olmak üzere iki etiyolojik mekanizma tanımlanmıştır. Fotoperiyodik görüşe göre yaz ve kış aylarındaki gün ışığı periyodu ile gece melatonin salınım süresindeki farklılıklar yatkın kişilerde depresyon atağı gelişmesine sebep olmaktadır (17). Mevsimsel özellikli depresyon tanılı hastalarda ya melatonin salınımında mevsimsel olarak belirgin farklılıklar ya da kış aylarında gündüz daha fazla melatonin salınımının olduğu tespit edilmişken kontrol grubunun melatonin düzeylerinde hastalardaki gibi belirgin bir mevsimsel dalgalanma gözlenmemiştir (67). Faz kayması varsayımında, kış aylarında güneş ışığına daha az süre ile maruz kalmanın sirkadyen ritimde gecikmeye ve suprakiyazmatik nükleus tarafından düzenlenen moleküler ritim ile uyku uyanıklık döngüsü arasındaki senkronizasyonun sağlanamamasına yol açtığı görüşüne dayanmaktadır. Sabah uygulanan ışık tedavisinin faz ilerlemesine yol

açarak etkinlik göstermesi, bununla birlikte akşam uygulanan ışık tedavisinin yeterince etkin olmaması faz kayması hipotezini desteklemektedir (24). Önceleri mevsimsel özellikli depresyonun anormal melatonin metabolizmasıyla ilgili olduğuna kesin gibi bakılırken zamanla bu rahatsızlığın seratonin fonksiyonlarıyla bağlantılı olabileceği fikri gündeme gelmiştir (9). Potkin ve ark.nın melatonin seviyesindeki degisikliklerle mevsimsel özellikli depresyon arasinda bir ilişki olabileceğini bildiren çalışmalarında saglikli bireylere yuksek dozlarda melatonin uygulanmasinin sersemligi, konsantrasyon kaybini, uzun suren reaksiyon zamanini dusurdugu ve melatonin uygulanmasinin depresif semptomlarin kotulesmesini durdurdugu ortaya konulmustur (35). Duygudurum Bozukluklarında Işık Terapisi Farmakolojik tedavi yanısıra ışık tedavisi de mevsimsel özellikli duygudurum bozukluklarında kullanılmaktadır. Prasko J, antidepresan kadar etkin olduğunu ve tedavide ilk seçenek olarak kullanılabildiğini göstermiştir (36). Işık tedavisi, standart 10.000 lux gücünde, vertikal yerleşimli ve kullanıcıya 1 m. uzaklıkta olacak şekilde yerleştirilmiş bir ışık kutusu aracılığıyla gerçekleştirilir. Sabah kalktıktan 30-90 dk sonrasında başlanan uygulama, yaklaşık 30 dakika surer. Mevsimsel özellikli depresyon tedavisi yanısıra diğer depresif bozukluklar, gecikmiş ve ilerlemiş uyku fazları gibi sirakdiyen ritmin bozukluğu ile seyreden durumlarda kullanılabileceği gösterilmiştir (62). Sonbahar ve kış mevsimlerinde gecenin uzaması dolayısıyla ışığa daha az maruz kalma melatonin salınımının süresini artırır. Melatonin salınımının uzaması daha fazla uyku ve gıda alımına sebep olmakta ve ışık tedavisiyle melatonin salınım süresi kısaltılarak etki tersine çevrilmektedir (67). Işık terapisinin bir diğer mekanizması faz gecikmesi üzerinden etki ederek gerçekleşir. Endojen sirkadyen ritimde meydana gelen faz gecikmesi, sabah uygulanan ışık tedavisiyle ileri alınır ve böylece antidepresan etki gösterdiğini ortaya koyar. Sabah uygulandığında daha yüksek antidepresan etkinliği olan ışık tedavisi faz ilerlemesine; akşam uygulanması ise faz gecikmesine sebep olur (51). SONUÇ 1950 lerden beri artan bir ilgiyle üzerinde çalışılan melatonin hormonunun organizmada çok çeşitli fizyolojik etkileri olduğu bildirilmiştir. Özellikle sirkadiyen ritimde bir bozulma ile seyreden duygudurum bozuklukları plazma melatonin düzeyleri ile yakın ilişkilidir. Sirkadyen ritmin farmakolojik ajanlar yanı sıra ışık terapileri ile yeniden düzenlenmesi duygudurum bozukluklarındaki tablonun düzelmesine yardım edebilir.

KAYNAKLAR 1. Altun A, Vardar A, Altun BU. Melatonin ve Kardiyovasküler Sistem. Ana Kar Der 2001; 1:283-288 2. Alturfan E, Yarat A, Tatlidede E et al. Melatonin improves cardiovascular function and ameliorates renal, cardiac and cerebral damage in rats with renovascular hypertension. J Pineal Res 2009; 47: 97-106 3. Arendt J. Melatonin, circadian rhythms and sleep. New Engl J Med 2000; 343:1114-1116 4. Boivin DB. Influence of sleep-wake and circadian rhythms and the biology of mood disorders. Pharmacol Ther 2007; 114:222-32 5. Boutin JA, Delagrange P, Rettori MC. Melatonin: molecular pharmacology and therapeutic applications. Medicographia 2000; 22: 72-80 6. Brainard GC, Gaddyf L, Ruberg FM, et al. Ocular mechanisms that regulate the human pineal gland. In: Advances in Pineal Research. M. Mdler. P. Pevet, eds, Vol. 8. John Libby, London; 1994:415-432 7. Brzezinski A. Melatonin in humans. N Eng J Med 1997; 336:186-95 8. Bubenik GA. Localization, physiological significance andpossible clinical implication of gastrointestinal melatonin.biol Signals Recept 2001; 10:350-366 9. Checkley SA, Murphy DGM, Abbas M, et al. Melatonin rhythms in seasonal affective disorder. Br J Psychiatry 1993; 163:332 37 10. Dubocovich ML, Markowska M. Functional MT1 and MT2 melatonin receptors in mammals. Endocrine 2005; 27:101-110 11. Ebels I, Balemans MG. Physiological aspects of pineal functions in mammals. Physiological reviews 1986; 66 (3): 581-605 12. Ebisawa T, Karne S, Lerner MR et al. Expression cloning of a high affinity melatonin receptor from Xenopus dermal melanophores. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91:6133 6137 13. Erşahin M, Şehirli O, Toklu HZ et al. Melatoninimproves cardiovascular function and ameliorates renal, cardiac and cerebral damage in rats with renovascular hypertension. J Pineal Res, 47: 97-106, 2009 14. Escames G, Guerrero JM, Reiter RJ, et al. Melatonin and vitamin E limit nitric oxide-induced lipid peroxidation in rat brain homogenates.neurosci Lett 1997; 230:147-150 15. Fischer TW, Slominski A, Zmijewski MA, et al. Melatonin as a major skin protectant: from free radical scavenging to DNA damage repair. Exp. Dermatol. 2008; 17:713 730 16. Fourtillan JB, Brisson AM, Fourtillan M, et al. Melatonin secretion occurs at a constant rate in both young and older men and women. Am J Physiol - Endocrinology and Metabolism 2001; 280: E11-E22 17. Golden RN, Gaynes BN, Ekstrom RD, et al. The efficacy of light therapy in the treatment of mood disorders: a review and metaanalysis of the evidence. Am J Psychiatry 2005; 162:656-662

18. Gomes P, Soares-da-Silva P. L-DOPA transport properties in an immortalised cell line of rat capillary cerebral endothelial cells, RBE 4. Brain Res. 1999; 829:143-150 19. Kerman M, Cirak B, Özgüner MF, et al. Does melatonin protect or treat brain damage from traumatic oxidative stres? Exp Brain Res 2005; 163:406-410 20. Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T, Bubenik GA.Role of melatonin in upper gastrointestinal tract. J PhysiolPharmacol 2007; 58(6): 23-52 21. Lee P, Shiu SY, Chow PH. Regional and diurnal studies of melatonin and melatonin binding sites in the duck gastrointestinal tract. Biol Signals 1995; 4:212-224 22. Macchi MM, Bruce JN. Human pineal physiology and functional significance of melatonin. Front Neuroendocrinol 2004; 25:177-195 23. Maestroni GJ.Therapeutic potential of melatonin in immunodeficiency states, viral diseases, and cancer". Adv. Exp. Med. Biol. Advances in Experimental Medicine and Biology 1999; 24. McClung CA. Circadian genes, rhythms and the biology of mood disorders. Pharmacol Ther 2007; 114:222-232 25. Mersch PP, Middendorp HM, Bouhuys AL, et al. Seasonal affective disorder and latitude: a review of the literature. J Affect Disord 1999;53:35-48 26. Miller AL. Epidemiology, etiology, and natural treatment of seasonal affective disorder. Altern Med Rev 2005;10:5-13 27. Mollaoğlu H, Özgüner MF. Yaşlanma sürecinde melatoninin rolü. Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2005; 12:52-56 28. Özcelik F, Erdem M, Bolu A, Gülsün M. Melatonin: General Features and its Role in Psychiatric Disorders, Current Approaches in Psychiatry 2013; 5(2):179-203 29. Palaoğlu S, Beşkonaklı E. Pineal bez ve yaşlanma. Turkish Journal of Geriatrics 1998; 1:13-18 30. Pandi-Perumal SR, Trakht I, Srinivasan V, et al. Physiological effects of melatonin: role of melatonin receptors and signal transduction pathways. Prog. Neurobiol. 2008; 85:335 353 31. Papamichael C, Skene DJ, Revell VL. Human Nonvisual Responses to Simultaneous Presentation of Blue and Red Monochromatic Light. Journal of Bıologıcal Rhythms 2012; 27(1): 70-78 32. Paulis L, Simko F. Blood pressure modulation and cardiovascularprotection by melatonin: potential mechanisms behind. Physiol Res 2007; 56:671-684 33. Pieri C, Marra M, Moroni F et al. Melatonin: a peroxyl radical scavenger more effective than vitamin E. Life Sci 1994;55(15):PL271-6. 34. Pieri C, Marra M, Moroni F, et al. Impact of melatonin on immunity: a review". Central European Journal of Medicine 2013; 8 (4): 369-376 35. Potkin SJ, Zetin M, Stamenkovic V, et al. Seasonal Affective Disorder: Prevalence Varies with Latitude and Climate. 15th Collegium Internationale NeuroPsycho- logicum, 1986 36. Prasko J.Bright light therapy. Neuro Endocrinol Lett 2008; 29(1):33-64

37. Reiter RJ, Calvo JR, Karbownik M, et al. Melatonin and its relation to the immune system and inflammation. Ann NY Acad Sci 2000; 917:376-386 38. Reiter RJ, Maestroni JM. Melatonin in relation to the antioxidative defense and immune systems: possible implications for cell and organ transplantation. J Mol Med 1999; 77:36-39 39. Reiter RJ, Paredes SD, Manchester LC, et al. Reducing oxidative/nitrosative stres: a newly-discovered genre for melatonin Crit Rev Biochem Mol Biol 2009; 44:175-200 40. Reiter RJ, Tan DX, Erren TC, Fuentes-Broto L, Paredes SD. Lightmediated perturbations of circadian timing and cancer risk: mechanistic analysis. Integr Cancer Ther 2009; 8:354-360 41. Reiter RJ, Tan DX, Osuna C, Gitto E. Actions of melatonin in the reduction of oxidative stress. J Biomed Sci 2000; 7:444-458 42. Reiter RJ. Pineal melatonin: Cell biology of its synthesis and its interactions. Endocrine Rev 1991; 12:152-70 43. Reiter RJ. The mammalian pineal gland: Structure and function. Am J Anat 1981; 162:287-313 44. Reiter RJ. The pineal gland and melatonin relation to aging: a summary of the theories and of the data. Exp Gerontol 1995; 30:199-212 45. Reppert SM, Godson C, Mahle CD, et al. Molecular characterization of a second melatonin receptor expressed in human retina and brain: the Mel1b melatonin receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995; 92:8734 8738 46. Reppert SM, Weaver DR, Ebisawa T, et al. Cloning of a melatoninrelated receptor from human pituitary. FEBS Lett. 1996a; 386:219 224 47. Roca AL, Godson C, Weaver DR, et al. Structure, characterization, and expression of the gene encoding the mouse Mel1a melatonin receptor. Endocrinology 1996; 137:3469 3477 48. Rosenthal NE, Sack DA, Gillin JC, et al. Seasonal affective disorder. A description of the syndrome and preliminary findingswith light therapy. Arch Gen Psychiatry 1984; 41:72-80 49. Scheer F, Czeisler CA. Melatonin, sleep, and circadian rhythms. Sleep Med Rev 2005; 9:5-9 50. Schulz P, Steimer T. Neurobiology of circadian rhythms CNS Drugs 2009; 23:3-13 51. Selvi Y, Beşiroğlu L, Aydın A. Kronobiyoloji ve duygudurum bozuklukları. Psikiyatride Güncel. Psikiyatride Güncel Yaklaşımlar 2011; 3(3):368-86 52. Sewerynek E. Melatonin and the cardiovascular system.neuro Endocrinol Lett 2002; 23(1):79-83, 53. Sharma M, Palacious-Bois J, Schwartz G, et al. Circadian rhythms of melatonin and cortisol in aging. Biological Psychiatry,1989 54. Siu AW, Reiter RJ, To CH. The efficacy of vitamin E and melatonin as antioxidants against lipid peroxidation in rat retinal homogenates. J Pineal Res 1998; 24:239-244 55. Slominski A, Fischer TW, Zmijewski MA, et al. On the role of melatonin in skin physiology and pathology. Endocrine 2005a; 27:137 148

56. Slominski A, Tobin DJ, Zmijewski MA, et al. Melatonin in the skin: synthesis, metabolism and functions. Trends Endocrinol. Metab.2008; 19:17 24 57. Sugden D, Chong NWS. Pharmacological identity of 2-(125-I) iodomelatonin binding sites in chicken brain and sheep pars tuberalis. Brain Res. 1991; 539:151-4 58. Sumida M, Barkovich AJ, Newton TH. Development of the pineal gland: measurement with MR. Am J Neuroradiol 1996; 17:233-6 59. Şener G, Balkan J, Cevikbaş U, Keyer-Uysal M, Uysal M. Melatonin reduces cholesterol accumulation and prooxidant state induced by high cholesterol diet in the plasma,the liver and probably in the aorta of C57BL/6J mice. J PinealRes 2004; 36:212-216 60. Şener G, Paskaloğlu K, Ayanoğlu-Dülger G. Protective Effect Of Increasing Doses Of Famotidine, Omeprazole, Lansoprazole, and Melatonin Against Ethanol-Induced Gastric Damage In Rats. Indian J Pharmacol, 2004; 36:171-174 61. Şener-Muratoğlu G, Paskaloğlu K, Arbak S, et al. Protective effect of famotidine, omeprazole, and melatonin against acetylsalicylic acid-induced gastric damage in rats. Dig Dis Sci 2001; 46:318-330 62. Terman M, Terman JS. Light therapy for seasonal and nonseasonal depression: efficacy, protocol, safety and side effects. CND spectr 2005 63. Touitou Y. Human aging and melatonin: clinical relevance. Exp Gerontol 2001; 36:1083-1100 64. Tsuno N, Besset A, Ritchie K. Sleep and depression.j Clin Psychiatry 2005; 66:1254-69 65. Tsuzuki K, Okamoto-Miunu K, Mizuno K. Effects of humid heat exposure on sleep,thermoregulation, melatonin and microclimate. J Therm Biol 2004; 29:31-34.38 66. von Gall, C., Stehle, J. H., and Weaver, D. R. (2002). Mammalian melatonin receptors:molecular biology and signal transduction. Cell Tissue Res 309, 151-162. 67. Wehr T A, Duncan WC, Sher L, et al. A circadian signal of change of season in patients with seasonal affective disorder. Arch Gen Psychiatry 2001; 58:1108 1114 68. Wirz-Justice A. Chronobiology and psychiatry. Sleep Med Rev 2007; 11:423-27 69. Yellon SM. 60-Hz magnetic field exposure effects on the melatonin rhythm and photoperiod control of reproduction. Am J Physiol 1996; 270:E816-E821 70. Yellon SM. Acute 60 Hz magnetic field exposure effects on the melatonin rhythm in the pineal gland and circulation of the adult Djungarian hamster. J Pineal Res 1994; 16:136-144