ANJİOJENEZ ve ANJİOJENEZ İNHİBİTÖRLERİ Prof. Dr. İbrahim GüllG llü Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü ANJİOJENEZ Anjiojenezin tanımı Anjiojenez basamakları Anjiojenik molekm oleküllerller ve inhibitörler Anjiojenezin önemi Kanser ve
ANJİOJENEZ Anjiojenezin tanımı Anjiojenez basamakları Anjiojeniik moleküller ller Anjiojenezin önemi Kanser ve ANJİOJENEZ NEDİR? ANGIOGENESIS var olan damarın n dallanması VASCULOGENESIS primitif damar oluşumu umu ARTERIOGENESIS damar genişlemesi
ANJİOJENEZ Kanser D.Retinopati Artış ANJİOJENEZ Romatoit Artrit Psoriazis İnfertilite Azalış Skleroderma Kalp Hastalıklar kları Normal yapı Anormal yapı Referans: McDonald DM et al. Nat Med. 2003;9:713-725.
Tümör Damarlanması SARKOM NORMAL DAMARLAR ANORMAL DAMARLAR Reference: Marx J. Science. 2003;301:452-454.
ANJİOJENEZ Anjiojenezin tanımı Anjiojenez basamakları Anjiojenik moleküller ller Anjiojenezin önemi Kanser ve Anti-anjiojenik tedavi ANJİOJENEZ BASAMAKLARI Vazodilatasyon Bazal Membran ve Matrix yıkımıy Endotel h.nin proliferasyonu ve göçüg Lümen oluşumu umu (tüp p formasyonu) Maturasyon
ANJİOJENEZ BASAMAKLARI 1.Vazodilatasyon 2. B.M. Ve Extrasellüler ler matriksin PROTEOLİZİ Anjiojenik faktörlerin salınımı TÜMÖR 3. Endotel hücrelerininh Proliferasyonu ve migrasyonu 4. Lümen L oluşumu umu (tüp p formasyonu) 5. Maturasyon ANJİOJENEZ BASAMAKLARI 1- Vazodilatasyon: Bu aşamada a amada VEGF ve NO önemlidir. 2- Bazal Membran ve Matrix(ECM ECM) yıkımı: Matrix Metalloproteazlar önemlidir: Tip-IV kollagenazlar ( MMP-2 2 ve MMP-9 9 )
ANJİOJENEZ BASAMAKLARI 3. Endotel Hücre H proliferasyon ve migrasyonu: Önemli birtakım m anjiojenik ajanlarla gerçekle ekleşir Bunlar en azından üç mekanizmayla ortaya çıkarlar: 1- Tümör r hücrelerinden h sentez 2- Tümör r hücrelerinin h uyardığı hücrelerden salınım 3- Extrasellüler ler matrix deki depo bölgelerinden b mobilizasyon Angiogenik Faktörler VEGF bfgf EGF PDGF TGF-β TNF-alfa NO HGF/SF
ANJİOJENEZ BASAMAKLARI 5- Maturasyon: Anjiojenez sadece endotel hücreh proliferasyonundan ibaret değildir; düzkas, d perisit gibi elemanlar da önemlidir. Angiopoetinler: Angiopoetin 1 önemlidir. Ang1, TIE 2 reseptörü üzerinden aktivite gösterirg (TIETIE : Tyr-kinaz with Ig g and EGF homology) Endotel Hücresi Damar düz d z kas hücresih Endotel Hücresi Mezenkimal hücreh (perisit)
Tümör damarlarında perisitler ile çevrelenme Normal Anormal Perisitler (kırmızı) endotel (yeşil) ile sıkı ilişki içindedir Perisitler düzensiz bir biçimdedir ve endotel ile bağlantısı zayıftır Reference: Pasqualini R et al. Trends Mol Med. 2002;8:563-571. Mevcut tümör damar ağı, tümörü besler 4
ANJİOJENEZ Anjiojenezin tanımı Anjiojenez basamakları Anjiojenik moleküller ve inhibitörler Anjiojenezin önemi Kanser ve Anti-anjiojenik tedavi ANJİOJEN OJENİK K MOLEKÜLLER LLER VEGF, FGF, EGF Proliferasyon ve migrasyon HGF/SF Proliferasyon ve tüp t p formasyonu TNF-α TGF-β VCAM-1 Nitric oxide Angiopoetin Migrasyon Tüp p formasyonu Kemotaksis Vazodilatasyon Maturasyon
VEGF * Homodimeric yapıda Heparin binding glycoprotein VEGF (A, B, C, D, E...) VEGF-A: 121, 145, 165, 183,189, 206, VEGF reseptörleri rleri ( VEGFR ) Tyr kinaz yapısında VEGFR-1 1 (flt-1 1 ) VEGFR-2 2 (flk-1 1 / KDR) VEGFR-3 3 (flk-4 4 )
VEGF sinyal yolu Tirozin kinaz aktivasyonu Resept eptör dimerizasy syonu Ve FosF osforilasyon Dimerik VEGF ligandı p85 ras PLCγ GRB2 SOS Ligand bağlanımı Vasodilatasyon asyon Permeabilite Proteoliz Proliferasy syon Migrasy syon Nükleus Tirozin kinaz aktivasyonu
VEGF Fonksiyonları 1. Damar permeabiitesini arttırır 4. Diferansiyasyon Ve maturasyon 2. proteolitik aktiviteyi artırır 3. Endotel hücre h göçüg ve artmış proliferasyon VEGF permeabiliteyi artırır VEGF Extracellular fibrin gel promotes endothelial cell migration Interstitial fluid pressure impairs delivery of O 2 and drugs A hypoxia loop is created, further stimulating VEGF production
VEGF Etkisi NORMAL ARTMIŞ VEGF Normal VEGF Etkisi
VEGF Etkisi (Endotelyal filizlenmeler) ENDOTELYAL FİLİZLENMELER TÜMÖR 29 Uyarlanmıştır, McDonald 2005. izin alınarak basılmıştır, Chest. Copyright 2006. Reference: McDonald DM et al. Chest. 2005;128:602S-608S. Uyarlanmıştır, Baluk 2005. İzin alınarak basılmıştır, Current Opinion in Genetics & Development.
VEGF damar gelişimini indükler 02:30 00:00 00:30 01:00 01:30 02:00 00:00 00:30 01:00 01:30 02:00 02:30 Uyarlanmıştır,Gerhardt 2003. İzin alınarak basılmıştır, Rockefeller University Press. Copyright 2006. Reference: Gerhardt H et al. J Cell Biol. 2003;161:1163-1177. Anti-VEGF ajanlarla antianjiojenik etki
Anti-VEGF ajanlarla antianjiojenik etki Kontrol ANTİ-VEGF Negatif regülat latörler Pozitif regülat latörler Anjiojenez Dengesi
Endojen Anjiojenez İnhibitörleri Proteolitik Fragmanlar Angiostatin* Endostatin* Vasostatin Canstatin Arrestin TIMP ler TIMP-1 TIMP-2 TIMP-3 Endojen Anjiojenez İnhibitörleri İnterlökinler IL-1 IL-4 IL-10 IL-12* IL-18 İnterferonlar IFN-α* IFN-β IFN-γ
Endojen Anjiojenez İnhibitörleri Diğer Moleküller ller : Trombospondin* (TSP-11, TSP-2) Vit D3 Angiopoetin-2 Maspin EMAP-II PSA Protamine Retinoik Asit TGF-β1 PLF- 4 p16 ANJİOJEN OJENİK K DÖNÜŞÜM D (Angiogenic Switch) Büyüme faktörleri ( VEGF,, FGF, EGF, PDGF...) Angiogenik kemokinler (IL-8... 8...) + Anjiojenik ik DönüşümD İnhibitörler Stimülat latörler -- TSP ler... Peptidler (eg endostatin......) Angiostatik kemokinler (IFN, IL-12, PLF4......)
ANJİYOJENİK DÖNÜŞÜM Küçük tümör (1 2mm çap) avasküler sessiz Büyük tümör vasküler metastatik potansiyel Anjiyojenik geçiş Uyarlanmıştır, Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2003;3:401 10 ANJİOJENEZ Anjiojenezin tanımı Anjiojenez basamakları Anjiojenik moleküller ller Anjiojenezin önemi Kanser ve Anti-anjiojenik tedavi
ANJİOJENEZ OJENEZİN ÖNEMİ 1971 yılında y Folkman kanlanma artışı ışının tümörün n indükledi klediği i yeni damar oluşumuna umuna bağlı olduğunu unu söylemis ylemiştir ANJİOJENEZ KAVRAMI ANJİOJENEZ OJENEZİN ÖNEMİ Anjiojenezle İlgili Deneyler: İzole perfüze organ/fare deneyleri Tavşan an gözünde g önkamara/iris deneyleri bfgf negatif tümör t r hücre h deneyleri
ANJİOJENEZ OJENEZİN ÖNEMİ TÜMÖR R = 1 2 mm 3 TÜMÖR R = 1 2 cm 3 Transplantasyon İZOLE PERFUZE ORGAN ( Anjiojenez YOK ) - I - (Anjiojenez VAR ) - II - ANJİOJENEZ OJENEZİN ÖNEMİ Ön Kamara İris 1 mm 3 39 mm 3
ANJİOJENEZ OJENEZİN ÖNEMİ ANJİOJENEZ Anjiojenezin tanımı Anjiojenez basamakları ve aracı moleküller ller Anjiojenezin önemi Kanser ve
KANSER ve ANJİOJENEZ Tanı ve prognoz Büyüme Semptomların n ortaya çıkması Metastaz KANSER ve ANJİOJENEZ Büyüme: A. Beslenme:Yeni damar olmaksızın n tümörler t 0.5-1 mm3 büyüklb klüğünü geçemezler. emezler. B. Parakrin stimülasyon lasyon: : Endotel hücre h kökenli k kenli growth faktörler: FGF, EGF, PDGF, IGF1 ve 2
01.11.2007 49 KANSER ve ANJİOJENEZ Semptomların n ortaya çıkması: Over kanserinde ascite oluşumu. umu. Beyin tümörlerinde t bası semptomları. Metastaz: Damarlanma arttıkça a dolaşı şıma kaçan an tümör t r hücresi h artar
TÜMÖR R DAMARLARININ ÖZELLİKLERİ Hücre dizilimi düzensizd Heterojen ve anarşik hücrelerh Anormal bazal membran Geniş porlar Füzyon hücre kavramı
Tümör damarlarında anormallikler Normal kan damarları Tümör kan damarları Matürasyon faktörleri Büyüme faktörleri (VEGF) Büyüme faktörleri yok Sıkı epitel bağlantısı Destek hücreleri Sızıntılı Daha az destek hücresi Jain R. Nat Med 2003;9:685 93 Carmeliet P. Nat Med 2003;9:653 60 Tümör damarlarında anormallikler Normal damar* Sıkı endotelyal bağlantılar Tümör damarı Genişlemiş hücreler arası boşluk ve üst üste binen endotelyal hücreler Tümör damarı Altta yatan bazal membran iplikçikleri
Tümör damarlarında anormallikler Damar dışında kan göllenmelerinin oluştuğunu gösterir RIP-Tag2 fare tümörünün mikroskobik görüntüleri 55 Uyarlanmıştır, McDonald 2003. İzin alınarak basılmıştır, Macmillan Publishers Ltd: in Nature Medicine, volume 9(6). Copyright 2006. Reference: McDonald DM et al. Nat Med. 2003;9:713-725. TRANSFORMASYON ANJIOJENEZ MOTİLİTE TE & İNVAZYON ADHERENS TRANSPORT KAPİLLERie, Venüs, Lenfatikler EMBOLİ & DOLAŞIM EXTRAVAZASYON KAPİLLER YATAKTA DURAKLAMA MİKROÇEVREYE CEVAP TÜMÖR R HÜCRE H PROLİFERASYONU VE ANJİOJENEZ METASTAZ METASTAZIN METASTAZI
Güle Güle!! Tümör Hücreleri Proteolitik enzimler Metastatik Hücreler Angiogenik faktörler Endotel İNVAZYON ÖZET... ANJIOJENEZ Var olan damarın n dallanması ANJİOJENEZ BASAMAKLARI Vazodilatasyon Bazal Membran ve Matrix yıkımıy Endotel h.nin proliferasyonu ve göçüg Lümen oluşumu umu (tüp p formasyonu) Maturasyon
ÖZET ANJİOJENEZ BASAMAKLARI 1.Vazodilatasyon 2. B.M. Ve Extrasellüler ler matriksin PROTEOLİZİ Anjiojenik faktörlerin salınımı TÜMÖR 3. Endotel hücrelerininh Proliferasyonu ve migrasyonu 4. Lümen L oluşumu umu (tüp p formasyonu) 5. Maturasyon ANJİOJEN ÖZET OJENİK K MOLEKÜLLER LLER VEGF, FGF, EGF Proliferasyon ve migrasyon HGF/SF Proliferasyon ve tüp t p formasyonu TNF-α TGF-β VCAM-1 Nitric oxide Angiopoetin Migrasyon Tüp p formasyonu Kemotaksis Vazodilatasyon Maturasyon
ÖZET - VEGF sinyal yolu Resept eptör dimerizasy syonu Ve FosF osforilasyon Dimerik VEGF ligandı p85 ras PLCγ GRB2 SOS Ligand bağlanımı Vasodilatasyon asyon Permeabilite Proteoliz Proliferasy syon Migrasy syon Nükleus Tirozin kinaz aktivasyonu Özet ( Angiogenic Switch) Stimulatörler + Anjiojenik Dönüşüm -- İnhibitörler Peptid yapılı büyüme faktörleri ( VEGF,, FGF, EGF, PDGF...) AngiogeniK kemokinler (IL-8... 8...) TSP ler... Peptidler (eg endostatin......) Angiostatik kemokinler (IFN, IL-12, PLF4......)
ÖZET ANJİOJENEZ OJENEZİN ÖNEMİ Anjiojenezle İlgili Deneyler: İzole perfüze organ/fare deneyleri Tavşan an gözünde g önkamara/iris deneyleri bfgf negatif tümör t r hücre h deneyleri Tanı ve prognoz Büyüme Semptomların n ortaya çıkması Metastaz ÖZET KANSER ve ANJİOJENEZ
TÜMÖR R DAMARLARININ ÖZELLİKLERİ Hücre dizilimi düzensizd Heterojen ve anarşik hücrelerh Anormal bazal membran Geniş porlar TRANSFORMASYON ANJIOJENEZ MOTİLİTE TE & İNVAZYON ADHERENS TRANSPORT KAPİLLERie, Venüs, Lenfatikler EMBOLİ & DOLAŞIM EXTRAVAZASYON KAPİLLER YATAKTA DURAKLAMA MİKROÇEVREYE CEVAP TÜMÖR R HÜCRE H PROLİFERASYONU VE ANJİOJENEZ METASTAZ METASTAZIN METASTAZI
SON