YBMD de Anti VGEF Tedavi. Prof Dr Ziya Kapran

Transkript

1 YBMD de Anti VGEF Tedavi Prof Dr Ziya Kapran

2 Ne Anlatacağım Vegf Tanım Vegf Tarihçe YBMD kullandığımız anti vegf ajanların etki mekanizması Bazı klinik çalışmaların sonuçları

3 Günümüzde Eksudatif Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonunda Altın Standart Tedavi Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü Blokajıdır (Anti VGEF)

4 VEGF nedir? VEGF : Vaso endotelial growth faktör Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörüdür (VEBF) VEGF : Damar gelişiminde ve vasküler permeabilite artışından sorumludur

5 VEGF Tarihçe 1983 Senger ve Dvorak = Bugün VEGF olarak bilinen molekülü bulmuşlardır. VPF ( (Vasküler permeabilite faktörü) tümör hücreleri tarafından salındığını göstermiş 1989 Ferrara = İnsan VEGF genini bulmuş ve klonlamış. VEGF ile VPF aynı moleküldür de retinada VEGF bulundu 1993 te Ferrara farelere implante edilen insan tümörünün büyümesini durdurmuş

6 VEGF 45 KD Glikoprotein Endotel hücrelerine özgü büyüme faktörü Kromozom 6p 21.3

7 VEGF Fizyolojik İşlevleri Normal yara iyileşmesi için gerekli Kemik büyümesi için gerekli Endometrial gelişim, siklus ve plasenta damarlanması için gerekli İskemik myokard ve ekstremitenin kollateral damar geliştirmesi için gerekli

8 VEGF Nöral Gelişim ve Devamlılıkta İşlevleri Beyin ve omurilikte yaygın VEGF reseptörü Hipokampusta nöral kök hücrelerin proliferasyonunun olası sorumlusu, hafıza ve öğrenme işlevlerinde etkin Akut nöronal iskemide koruyucu ve glial hücrelerin proliferasyonunu uyarıcı Retinal vasküler hemostasisinin sağlanması Retinada otokrin ve parakrin nöroproteksiyon Fotoreseptör farklılaşması

9 Damar oluşumu Vaskülogenez: Embriyoda endotel hücre öncülerinin farklılaşması ile gelişen damar oluşumu. Anjiogenez: Gelişmiş damarlardan yeni damarların oluşumu.

10 Anjiogenez Fizyolojik Yara iyileşmesi, Regenerasyon, İskemik dokuların vaskülarizasyonu Menstruasyon Patolojik Tümör oluşumu & metastaz Kronik inflamasyon Okuler hastalıklar Neovasküler YBMD Diabetik retinopati Prematur retinopati Santal ven kök tık. Ven dal tıkanıklığı Korneal vaskularizasyon

11 Anjiojenez UYARICILAR PROTEİNLER FGF Angiopoietin 1-2 EGF HGF IGF-1 Interlökin 8 PIGF PDGF TGF - TGF TNF VEGF KÜÇÜK MOLEKÜLLER Adenozin 1-Butiril gliserol Nikotinamid Prostaglandin E1 and E2 Dokudan salgılanan Anjiojenik faktörler Endotel hücre aktivasyonu Çoğalması Farklılaşması Kapiller yapı oluşumu İNHİBİTÖRLER PROTEİNLER Angiostatin Endostatin Interferonlar PEDF Platelet factor 4 Prolactin 16Kd fragment Trombospondin Metalloproteinaz doku inhibitörleri (TIMP)

12 VEGF üretildiği hücreler: Retinada: Ganglion hücreleri Müller hücreleri Retina pigment epitel hücreleri Perisitler Glial hücreler

13 VEGF AİLESİ VE RESEPTÖRLERİ VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D PIGF VEGFR1 (Flt-1) Pozitif ve negatif anjiyojenik etki VEGFR2 (Flk-1/KDR) VEGF-A nın mitojenik, anjiyojenik ve vasküler geçirgenlik artışı etkilerinden sorumlu VEGFR3 Lenfatik damarlara anjiojenik etki

14 VEGF-A işlevleri Vaskülojenez ve anjiyojenezi düzenler Damar geçirgenliğini arttırır Apoptozisi engelleyerek endotel hücrelerinin yaşamını uzatır Nöron koruyucu

15 VEGF-A izoformları VEGF 121 VEGF 165 VEGF Diffüzyon -Sınırlı hücre dışı matriks ve hücre zarına bağlanma - En çok bulunan VEGF-A formu - Oküler neovaskülarizasyonda en çok rolü olan form VEGF 206

16 Anti VGEF Pegaptanib Ranibizumab Bevacizumab Aflibercept (VEGF Trap)

17 Pegaptanib (Macugen) 2004 Aralıkta FDA onayı Kimyasal olarak sentezlenmiş kısa RNA aptameri (oligonükleotid) VEGF 165 izoformunun yarışmalı inhibisyonu 0,3 mg / 6 haftada 1 enjeksiyon 17

18 Pegaptanib Faz III Tüm lezyon kompozisyonları 1:1:1:1 Random Sham 0,3mg 1mg 3mg VEGF Inhibition Study In Ocular Neovascularization 18

19 VEGF Inhibition Study In Ocular Neovascularization 1186 hasta Görme kaybı < 15 harf % 70 (vs % 55) < 30 harf % 10 (vs %20 ) Görme aynı, artan % 31 (vs %23 )

20 Macugen: 24 ay Sonuçları GK (Harf) MACUGEN 0.3 mg-0.3 mg (n=133) Usual Care-Usual Care-DC (n=107) Yıl 2. Yıl Hafta DC=discontinued, *Nominal P Value Ortalama GK 45% Nisbi fayda <0.01*

21 Ranibizumab(Lucentis) 48 kda molekül boyutunda İnsanlaştırılmış F ab E coli ile çoğaltılmış V GEF e bağlanarak reseptöre bağlanmasını önler Yarı ömrü 2,84 gün Vitreusta bulunma süresi 28 gün (26 49 gün) Lucentis (48 kda)

22 Ranibizumab Marina (Minimally Classic / occult trial of the Anti VEGF antibody Ranibizumab In the treatmant of Neovascular AMD) Plasebo kontrollu, randomize, çift kör 96 merkez, 716 hasta 0,3 0,5 mg ranibizumab, sham Minimal klasik, gizli Görme kaybı < 15 harf % 94 (vs % 62) Görme artışı > 15 harf % 34 (vs % 4,6)

23 Anchor 0,3, 0,5 mg ranbizumab, pdt Klasik Görme kaybı < 15 harf % 96 (vs % 64) Görme artışı > 15 harf % 40 (vs % 6 ) Görme artışı > 0 harf % 78 ( vs 38) 0,1 in üzerinde % 72

24 Sistemik Yan Etkiler n (%) Verteporfin PDT (n = 143) Ranibizumab 0.3 mg (n = 137) Ranibizumab 0.5 mg (n = 140) Hipertansiyon 23 (16.1) 13 (9.5) 17 (12.1) Non-fatal arterial tromboembolik olaylar Ölüm Miyokard enfarktüsü Serebrovasküler olay Vasküler (APTC criteria) Vasküler olmayan* 2 (1.4) 2 (1.4) 5 (3.5)* 3 (2.1) 2 (1.4) 1 (0.7) 3 (2.2) 5 (3.6) 2 (1.5) 3 (2.2) 5 (3.6) 0 3 (2.1) 2 (1.4) 1 (0.7) Non-oküler kanama Total (ciddi veya ciddi olmayan) Ciddi advers olay olarak bildirilmiş 7 (4.9) 1 (0.7) 12 (8.8) 4 (2.9) 13 (9.3) 3 (2.1) APTC, Antiplatelet Trialists Collaboration Safety population Footnotes are presented in the notes section Brown et al. N Engl J Med Oct 5;355(14):

25

26 Klinik Çalışmalar MARINA & ANCHOR PIER Aylık enjeksiyon: sham ve verteporfin gruplarına göre anlamlı vizyon artışı, en fazla görme artışı başlangıçtaki 3 ay. İlk 3 ay, aylık enjeksiyon sonra yılda 4 kez: sham grubuna göre anlamlı vizyon artışı, fakat aylık enjeksiyonlar kadar iyi değil. SAILOR 3 x aylık enjeksiyon, sonra 3 ayda bir vizit gerekirse tedavi: Vizyon ilk 3 aylık dönemde artıyor sonra azalmaya başlıyor EXCITE Başlangıçta 3 x aylık enjeksiyon sonrası aylık ve 3 aylık takipler: Vizyon tüm gruplarda artıyor fakat en fazla aylık yapılan grupta PrONTO 3 x aylık enjeksiyon, sonra aylık vizitlerde gerektiğinde SUSTAIN 3 x aylık enjeksiyon, sonra aylık vizitlerde gerektiğinde

27 Doz Ayarlama Çalışmalar Gerektiğinde (PRN) enjeksiyon PRONTO SAILOR CATT SUSTAIN Üç ayda bir enjeksiyon PIER EXCITE

28 PIER ÇALIŞMASI SONUÇLARI Sham (n = 63) Ranibizumab 0.3 mg (n = 60) Ranibizumab 0.5 mg (n = 61) Ortalama GK değişimi harf* 19.1 harf* Ay *p< vs sham Regillo CD,, et al. Am J Ophthalmol Feb;145(2):

29 EXCITE ÇALIŞMASI SONUÇLARI Ranibizumab 0.3 mg 3 ayda 1 (n = 104) Ranibizumab 0.5 mg 3 ayda 1 (n = 88) Ranibizumab 0.3 mg aylık (n = 101) Ort. (SE) EDGK değişimi (letters) Day Vizit (ay) Per protocol population Schmidt-Erfurth U et al. Ophthalmology May;118(5):831-9

30

31 Lucentis ve Avastin Anti-VEGF-A Murine MAb (~150 kda) Insertion of murine anti-vegf-a sequences into a human FAb framework rhu Fab v1 Affinity maturation (140x) Lucentis (48 kda) Humanization (E. coli vector to mass produce) Humanization Insertion of murine anti-vegf-a sequences into a full-length human IgG Avastin (149 kda) (CHO cell vector to mass produce)

32 Anti VGEF lerin İnvitro Karşılaştırılması

33 Philip J. Rosenfeld

34 Bevacizumab (Avastin) Rekombinan, humanize monoklonal antikor, Ağırlığı 149 kd (vs 48 kd) Yarı ömrü 4,32 gün Metastatik kolon Ca Endikasyon dışı kullanılıyor VGEF A nıntüm izoformlarını inhibe eder Fc inflamasyonu arttırır Uygulama dozu 1,25 mg Pacores n: 60, kontrol grubu yok 1,25 2,5 bevacizumab 4 hafta 1 yıl İlk Enj sonrası gerektikçe (ort 3,5 enj) Görme kaybı >15 harf % 16 Görme aynı veya artan % 84 Görme artışı >15 harf % 46 Dozlar arasında fark yok

35 Luventis Avastin karşılaştırma çalışmaları CATT (ABD) IVAN (INGILTERE) VIBERA (ALMANYA) LUCAS (NORVEÇ) MANTA (AVUSTURYA) GEFAL (FRANSA) BRAMD (HOLLANDA)

36

37 CATT Çalışması Sonuçları

38 IVAN Çalışması Sonuçları

39 IVAN Çalışması Sonuçları

40 IVAN Çalışması Sonuçları

41 IVAN ve CATT Geografik Atrofi

42 Serum VGEF değerlerinde değişiklik

43 Serum VGEF Değerleri Düşüyor

44 Çalışmalara Göre GD farklılıkları

45 Lucentis Avastin karşılaştırma çalışmaları Ranibizumab ve bevacizumab etkileri arasında istatistiksel fark yok 2 harfin altında farklılık var Ranibizumab ile OCT de sıvı daha az, retina daha kuru Sistemik V GEF inhibisyonu bevacizumab ile daha fazla Aylık tedavilerde geografik atrofi daha fazla Aylık tedavide aylık görmeler 1 2 harf daha yüksek

46 Ranibizumab Geç Dönem Sonuçları Marina ve Anchor çalışmalarının 4 yıllık takiplerinde görmeler azalıyor Tedaviye 24 aydan sonra devam gerekiyor Geografik atrofi ilerliyor Kronik VGEF baskılamak RPE atrofisine neden oluyor

47 AFLİBERCEPT (VGEF Trap) VGEF A, VGEF B Plasenal Growth Faktör 1 inhibitörüdür VGFR 1 ve VGFR 2 reseptörü olan proteindir 2 mg 3x1 ay yükleme dozu 2 ay ara ile

48

49

50 VIEW Çalışmaları OCT'de Sıvı Bulunmaması Hastaların Oranı %80 %70 %60 %50 %40 %30 %20 %62 %73 %60 %68 %46 %55 %45 %50 %10 %0 52. hafta 96. hafta Gözlenen değerler; Tam analiz seti; Subretinal sıvı ile kistik intraretinal sıvının bulunmaması

51 OCT ve Görme Arasındaki İlişki

52 VIEW (Aflibercept) Sub analiz RPE dekolmanlarında etkili View sub analiz RPE dekolmanı (+) (n:1349): 2 q 4: (% 59,6) 2 q 8: ( % 52,6) R q 4: (% 45 ) 12 hafta sonra persistan sıvı (n:1815) 2 q 4: (% 18,8) 2 q 8: ( % 20,3) R q 4: (% 29,4 )

53 Sonuç Anti VGEF tedavi YBMD da en etkili tedavidir ve altın standart olmuştur, Aylık tedavi en etkili ancak zor bir tedavi, Önemli problemlerden biri geç dönemde gelişen geografik atrofidir, Yeni tedavi algoritmaları ve yeni ilaçlar daha da başarıyı arttıracaktır.

54 Teşekkür Ederim