1. BEŞERĐ TIBBĐ ÜRÜNÜN ADI PAROL 120 mg / 5 ml Oral Süspansiyon KISA ÜRÜN BĐLGĐSĐ 2. KALĐTATĐF VE KANTĐTATĐF BĐLEŞĐM : Etkin Madde: Parasetamol Yardımcı Maddeler: Metil parahidroksibenzoat Sodyum Sakarin Gliserin Şeker 120 mg / 5 ml 5 mg 5 mg 750 mg 2500 mg Sunset Yellow E 110 0,5 mg Yardımcı maddeler için, bakınız bölüm 6.1. 3. FARMASÖTĐK FORM Süspansiyon Portakal renkli, portakal kokulu, homojen görünüşlü süspansiyon 4.KLĐNĐK ÖZELLĐKLER 4.1.Terapötik endikasyonlar Baş ve diş ağrıları, migren, miyalji, nevralji ve kas-iskelet sistem ağrılarında, postravmatik ve postoperatif ağrılarda analjezik olarak; grip ve soğuk algınlığında analjezik ve antipiretik olarak endikedir.0-6 yaş grubu hastalarda kullanılır. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Bir defada verilecek doz Hastanın Bu yaşın ortalama Vücut ağırlığına Verilecek Ölçeğin Yaşı vücut ağırlığı göre hesaplanan ölçek içerdiği parasetamol dozu sayısı parasetamol 0-3 ay 4 kg 40 mg ¼ ölçek 30 mg 3-6 ay 5 kg 60 mg ½ ölçek 60 mg 6-12 ay 8 kg 96 mg ¾ ölçek 90 mg 1 yaş 10 kg 120 mg 1 ölçek 120 mg 2 yaş 12.5 kg 150 mg 1¼ ölçek 150 mg 3 yaş 14.5 kg 174 mg 1½ ölçek 180 mg 4 yaş 16.5 kg 198 mg 1¾ ölçek 210 mg 5 yaş 18.4 kg 216 mg 2 ölçek 240 mg 6 yaş 21.5 kg 258 mg 2¼ ölçek 270 mg 1
Uygulama sıklığı ve süresi: Bu dozlar gerektiğinde 4 saat ara ile tekrarlanabilir. Bir günde verilecek doz sayısı 5 i geçmemelidir. Ölçekteki işaretlere kadar süspansiyon sıvısı doldurulduğunda elde edilecek parasetamol dozu aşağıdaki şemada gösterilmiştir : 1 ölçek 120 mg parasetamol ¾ ölçek 90 mg parasetamol ½ ölçek 60 mg parasetamol ¼ ölçek 30 mg parasetamol Ağrı 5 günde geçmezse, ateş 3 günde düşmezse, boğazda ağrı, kızarma ve ateş 2 günde düzelmezse doktora başvurmalıdır. Uygulama şekli Sadece ağızdan kullanım içindir. Yemeklerden önce ya da sonra ve ya yemeklerle birlikte ölçek kaşığı ile kullanılabilir. Kullanmadan önce şişeyi iyice çalkalayınız. Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler: Karaciğer yetmezliği: Kronik ve stabil karaciğer hastalığında (sirozda) düşük dozda sınırlı olarak kullanıldığında parasetamol genelde iyi tolere edilir. Bununla beraber parasetamolün günde 4 gramın altında dozlarda kullanılması sırasında hepatotoksisite vakaları bildirilmiştir. Karaciğer fonksiyonu azalmış hastalarda parasetamol dikkatle kullanılmalıdır. Böbrek yetmezliği: Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda parasetamol doz aralıkları şu şekilde düzenlenmelidir: Kreatinin klirensi 10-50 ml/dak : Dozlar 6 saat ara ile verilmelidir. Kreatinin klirensi < 10 ml/dak : Dozlar 8 saat ara ile verilmelidir (metabolitler birikebilir) Pediyatrik popülasyon: Parasetamolun yaşa bağlı nedenlerle pediyatrik hastalarda kullanımını sınırlandıracak bir neden bildirilmemiştir. Geriyatrik popülasyon: Parasetamolun yaşa bağlı nedenlerle geriyatrik hastalarda kullanımını sınırlayacak bir neden bildirilmemiştir. 4.3 Kontrendikasyonlar Parasetamole veya süspansiyon bileşimindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda Aktif karaciğer hastalığı olanlarda Đlerlemiş böbrek yetmezliğinde Asetilsalisilik aside karşı aşırı duyarlılığı olanlarda Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz enzim (G6PD ) eksikliğinde Hasta parasetamol içeren diğer bir ilaç kullanıyorsa Kronik parasetamol kullanımı, ilerlemiş hepatik, renal, pulmoner ve kardiyak hastalığı olanlarda kontrendikedir. 2
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Karaciğer ve böbrek hastalığı olanlarda doktor tavsiyesi ile kullanılmalıdır. Uzun süre yüksek dozda alınacaksa periyodik olarak renal ve hepatik fonksiyon testleri yapılmalıdır. Aşağıdaki durumlarda ilacın kullanılması, yeniden değerlendirilmelidir: Đlaç ağrı için alınıyorsa (romatizma ağrıları dahil) : Erişkinlerde ağrı 10 gün içinde, çocuklarda 5 gün içinde geçmezse, hastalık ağırlaşırsa,yeni belirtiler ortaya çıkarsa veya ağrılı bölge kızarıp şişerse, Đlaç ateş için alınıyorsa: Ateş 3 günden fazla sürerse, hastalık ağırlaşırsa veya yeni belirtiler ortaya çıkarsa, Đlaç farenjit (boğaz ağrısı) için alınıyorsa: Farenjit ağrısı 2 günde geçmezse veya ateş, baş ağrısı, deri döküntüsü, bulantı ve kusma varsa. Aşırı dozda parasetamol alınması karaciğer toksisitesine (Child-Pugh Klas C ) neden olabilir. Yetişkinlerde tek bir alım için minimum toksik doz 7.5-10 gramdır, çocuklarda ise 150 mg/kg dır. Eğer risk faktörleri varsa bunların altındaki dozlar da hepatotoksik etki gösterebilir. Risk faktörleri şunlardır: Hepatik enzim (CYP2E1) indüktörleri kullanılıyorsa: Karbamazepin, fenitoin, barbitüratlar, primidon, rifampin. Hepatotoksik ilaçlar kullanılıyorsa: Makrolidler, anabolizanlar, statinler, etionamid, niasin, izoniazid, fenotiazinler. Glutatyon rezervlerinin azaldığı durumlar: Malnütrisyon, starvasyon, kaşeksi, HĐV enfeksiyonu, kistik fibroz. PAROL şeker içerdiğinden nadir kalıtımsal früktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. PAROL gliserin içerir ancak içerdiği gliserin miktarı göz önüne alındığında herhangi bir yan etki beklenmez. Etkisi bilinen yardımcı maddeler: Metil parahidroksibenzoat, alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir. PAROL un 5 ml si 16,233 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. Sunset Yellow E 110 alerjik reaksiyonlara sebep olabilir. Laboratuvar test etkileşimleri Parasetamol alanlarda : Kan şekeri: Glukoz oksidaz / peroksidaz metoduyla ölçüldüğünde olduğundan daha düşük gözükür. Hekzokinaz / glukoz 6 fosfat dehidrogenaz metoduyla ölçüldüğünde olduğunun aynı gözükür. Serumda ürik asit: Fosfotungstad metoduyla ölçüldüğünde olduğundan yüksek gözükür. Bentiromid testi sonuçları geçersizdir. Çünkü hem parasetamol hem bentiromid bir arilamin bileşiğine metabolize olarak bulunan p-aminobenzoik asid miktarını etkiler. Nitrosonaftol reaktifi ile yapılan idrarda kalitatif 6-hidroksiindol asetik asid (5 HĐAA) testi yalancı pozitif sonuç verir. Kantitatif test etkilenmez. 3
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Đlaç etkileşimleri: Hepatik enzim indüktörleri (karbamazepin, fenitoin, barbituratlar, primidon, rifampisin) parasetamolün CYP 2E1 yoluyla metabolizmasını hızlandırarak klinik etkinliğini azaltır ve toksik ara ürün (NAPQI) oluşumunu hızlandırır. Hepatotoksik ilaç ( makrolidler, anabolizanlar, statinler, etionamid, niasin, izoniazid, fenotiazinler) kullananlarda parasetamolün hepatotoksisite riski fazlalaşır. Kumarin ve indandion sınıfı antikoagülanlarla birlikte yüksek dozda parasetamol kullanılması antikoagülan etkiyi arttırır. Bu durumda sık sık protrombin zamanı tayinleri yapılarak, gerekiyorsa antikoagülan dozu ayarlanmalıdır. Ancak parasetamol kısa süreli olarak normal dozda kullanılıyorsa ve kronik olarak günde 2 gramın altında kullanılıyorsa buna gerek yoktur. Salisilat ve parasetamol kombinasyonlarının uzun süre kullanılması analjezik nefropati riskini arttırır. Böyle kombinasyonlar yüksek dozda (günde 1.35 gram veya kümülatif olarak yılda 1 kg ) ve uzun süre (3 yıl veya daha uzun süre ) kullanıldığında analjezik nefropati, renal papilla nekrozu, terminal böbrek yetmezliği ve böbrek veya mesane kanseri riski artar. Kombinasyonun dozu,içindeki salisilat veya parasetamolün bireysel dozlarını aşmamalıdır. Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlarla (NSAĐĐ) parasetamolün uzun süre birlikte kullanılması advers renal etki riskini arttırır. Böyle kombinasyonlar doktor denetiminde kullanılmalıdır. Diflunisal parasetamolün plazma konsantrasyonlarını %50 arttırır ve hepatotoksisite riskinin fazlalaşmasına neden olur. Probenesid parasetamolle birlikte verildiğinde parasetamolün plazma klerensi azalır, yarı ömrü uzar. Parasetamolün glukuronid ve sulfat konjugatlarının atılımı azalır. Kolestiramin, parasetamolün verilmesinden sonra bir saat içinde verilirse parasetamolün absorpsiyonunu azaltır. Metoklopramid ve domperidon tipi gastrokinetik ilaçlar parasetamol absorpsiyonunu hızlandırır. Besinlerle etkileşim Düzenli olarak zararlı olabilecek miktarda alkollü içki kullananlarda, akut toksik dozda veya kronik yüksek dozda parasetamolün hepatotoksisite riski fazlalaşır. Bu hastalar parasetamol yerine başka bir analjezik kullanmalıdır. Parasetamol yüksek karbonhidrat içeren bir yemekten sonra alınırsa absorpsiyonu yavaşlar. Ancak sistemik dolaşıma giren miktar değişmez. Vejetaryenlerde parasetamol absorpsiyonu yavaşlar ve azalır. Biyolojik etkileşimler Parasetamol ağrı ve ateş gibi aşı reaksiyonlarının tedavi ve önlenmesi amacı ile kullanıldığında aşıların immünostimulan etkisini azaltmaz. Bununla beraber DTaP (diphteria- tetanus toxoids acellular pertussis) aşısının reaksiyonlarını önlemede etkisizdir. 4
Bitkisel ürünlerle etkileşim Hibiscus (bamya çiçeği) un parasetamolun plazma konsantrasyonlarını azalttığı bildirilmiştir. Bunun klinik önemi bilinmemektedir. Parasetamol hepatotoksik potansiyeli olan ekinazya (Echinacea augustifolia), kava (Piper methysticum) ve salisilat içeren söğüt (Salix alba ) ve çayır güzeli (Spiraea ulmaria ) gibi bitkisel ürünlerle birlikte alındığında hepatotoksisite riski artabilir. Parasetamol antitrombosit etkileri olan gingko (Gingko biloba), ginseng (Panax ginseng), sarmısak (Allium sativum ), yaban mersini,(vaccinium myrtillis ), kasımpatı (Chrysanthemum parthenium) ıle birlikte kullanıldığında kanama riski artabilir. Parasetamol kumarin içeren sarı papatya (Anthemis nobilis), atkestanesi (Aesculus hippocastaneum), çemenotu (Trigonella foenum graecum), kızıl yonca (Trifolium pratense) ve demirhindi (Tamarindus indicus ) ile birlikte kullanıldığında kanama riski artabilir. Meryem ana dikeni (Silybum marianum) : Bu bitkiden hazırlanan silimarin kompleks flavonoidlerin bir karışımıdır. Deneysel olarak sıçanlarda karaciğer glutatyon düzeyini arttırır. 4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelikte kullanım kategorisi B dir Parasetamolün gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili iyi yöneltilmiş epidemiyolojik çalışmalar yapılmamıştır. PAROL gebelere verilirken tedbirli olunmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Deneysel ve klinik veriler parasetamol alan doğurma potansiyeli olan kadınların doğum kontrolü uygulanması gerektiğini göstermemektedir. Parasetamol doğum kontrol ilaçları ile etkileşime girmez. Gebelik dönemi Sınırlı sayıda gebelikte parasetamole maruz kalma olgusuna ilişkin veriler parasetamolün gebelik üzerinde ya da fetus/yeni doğmuş çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunu göstermemektedir. Bugüne kadar önemli bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Laktasyon dönemi Parasetamol anne sütü ile atılmaktadır (süte geçmektedir). Ancak PAROL un tüm dozlarında emzirilen çocuk üzerinde herhangi bir etki öngörülmemektedir. PAROL emzirme döneminde kullanılabilir. Üreme yeteneği / Fertilite Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir. Đnsanlarda fertilite üzerinde yapılmış araştırma bulunmamaktadır. 5
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler Parasetamol santral sinir sisteminin dikkat ve psikomotor koordinasyon gerektiren fonksiyonlarını etkilemez. Parasetamol alanların motorlu araç ve makine kullanmalarında bir sakınca yoktur. 4.8 Đstenmeyen etkiler Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası yapılan araştırmalarda rapor edilen advers etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre listelenmiştir. Çok yaygın ( 1/10); yaygın ( 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( 1/1.000 ila <1/100); seyrek ( 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerlerden hareketle tahmin edilemiyor) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Enfeksiyon (%2.9) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok seyrek: Agranulositoz, trombositopeni, (izole bildirimler) Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek: Erüpsiyon,ürtiker Sıklık bilinmiyor: Bronkospazm*, Anafilaktik şok, Alerji testi pozitif**, Đmmün trombositopeni*** Çok seyrek: Lyell sendromu, Stevens Johnson sendromu (izole bildirimler) Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı(%5.1), Baş dönmesi(% 3.58), Uyuklama (%6.97), Parestezi (%5.4) Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan: Denge bozukluğu (%1) Vasküler hastalıklar Çok seyrek : Purpura Solunum,göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar Yaygın: Üst solunum yolları enfeksiyonu (%2.7) Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Bulantı (%2.3), Diyare (% 4.7), Dispepsi (%2.3), Flatulans (%2.3), Karınağrısı (%3.9), Konstipasyon (%3.9), Kusma (%7.8) Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama (%0.13) Hepato-biliyer hastalıklar Çok yaygın: ALT üst sınırın üstünde (%17.4) Yaygın: ALT üst sınırın 1.5 katı (%4.2) Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Yüz ödemi (%4.5) Yaygın olmayan: Periferik ödem (%1) Çok seyrek: Ateş, Asteni 6
Cerrahi ve tıbbi prosedürler Yaygın olmayan: Post-tonsillektomi kanaması (%0.5) Yaygın: Post-ekstraksiyon (3.azı dişi) kanaması (%3.3). *Bronkospazm: Asetilsalisilik aside duyarlı astımlı hastaların %20 sinde görülür **Parasetamol ile oral provokasyon testi: Parasetamolle ilişkili alerjik semptomları (erüpsiyon, ürtiker, anafilaksi) olan hastaların %15.5 unda pozitiftir. ***Đmmün trombositopeni :Parasetamol ve parasetamol sulfat varlığında antikorlar trombositlerin GPIIb/IIIa ve GPIb/IX/V reseptörlerine bağlanır. Parasetamol tedavisinin kesilmesi parasetamolün plasebo ve nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar ile karşılaştırıldığı 2000 hastayı kapsayan bir literatür taramasında parasetamol ile plasebo arasında yan etkilerin sıklığı ve tedaviyi bırakma yönünden bir fark görülmemiştir. Parasetamol ile nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçların karşılaştırıldığı 2100 hastayı kapsayan ikinci bir literatür taramasında parasetamol grubunda ilacın etkisinin yetersiz olması nedeniyle tedaviyi bırakma daha sık gözlenmiştir. Parasetamol tedavisi gören her 10 hastadan biri tedaviyi yarıda kesmiş, ayrıca her 15 hastadan biri ilacın etkisini yetersiz bulduğu için tedaviyi kesmiştir. NSAĐĐ lar ile karşılaştırıldığında yan etkiler nedeni ile tedaviyi bırakma oranı daha düşüktür. Klinik laboratuvar değerlendirmeleri klinik araştırmalarda terapötik dozlarda kullanılan parasetamolün yan etkileri ve laboratuvar değerlerindeki değişmeler plasebonunkilerden farksız bulunmuştur. Karaciğer fonksiyonu ile ilgili biyokimyasal değerlerdeki değişmeler ilacın toksik dozlarda alındığını gösterir. Đlaç toksik dozlarda alınmışsa aspartat aminotransferaz (AST) ve alanın aminotrasferaz (ALT) 24 saat içinde yükselmeğe başlar ve 72 saat sonra doruğa erişir. Bunlardan herhangi birinin 1000 ünitenın üstüne yükselmesi hepatotoksisite için tanımlayıcıdır. Bunların yanı sıra bilirubin ve kreatinin yükselir, glukoz düşer. Arteriyel ph nın 7.30 un altına düşmesi, kreatininin 3.4 mg/dl nin üstüne çıkması, protrombin zamanının 100 saniyeden fazla uzaması ve serum laktat düzeyinin 3.5 milimol/l nin üstüne çıkması prognozun iyi olmadığını gösteren belirtilerdir. Özel gruplarda ve durumlarda güvenilirlik içsel ve dışsal faktörler. Parasetamolün advers ve toksik etkilerine karşı cinsiyet, ırk, boy, ağırlık, vücut yapısı, yaşam şekli ve yerine bağlı duyarlılık farkları bildirilmemiştir. Bunların dışında parasetamolün toksik etkilerine karşı duyarlılığı arttıran risk faktörleri ilaç etkileşimleri bölümünde yer almaktadır Bkz. 4.5. 6 yaşından küçük çocuklar, parasetamolün toksik etkilerine daha az duyarlıdır. Bunda glutatyon rezervlerinin ve detoksifikasyon hızının yüksek olmasının rolü olduğu ileri sürülmüştür 4.9 Doz aşımı ve tedavisi Erişkinlerde 7.5-10 gramın üstünde (veya > 150 mg/kg ) dozlarda parasetamol alındığında hepatotoksik belirtiler görülebilir. 350 mg/kg ın üstündeki dozlar her zaman hepatotoksiktir. Çocuklarda 150 mg/kg ın üstündeki dozlar hepatotoksisite riski taşır. Parasetamol hepatotoksisitesinin ilk belirtileri bulantı, kusma, anoreksi, diyare, mide krampları, solgunluk, terleme ve bitkinliktir. Bunlar ilk 24 saat içinde görülebileceği gibi 2-4 gün sonra da ortaya çıkabilir. Bu belirtilerle birlikte karnın üst sağ bölgesinde şişlik ve hassasiyet belirir ve kanda ALT, AST ve bilirubin düzeyleri yükselmeye başlar, protrombin zamanı uzar. Đlacın alınmasından 2-4 gün sonra karaciğer hasarı maksimuma varır. Bu devrede karaciğer biyopsisi sentrolobüler nekroz gösterir. Plazmada ALT, AST, bilirubin, kreatinin, BUN yükselir. Kolesterol, glukoz, albumin düşer. Koagülasyon defektleri ve mide kanamaları olabilir. Karaciğer yetmezliği, belirtileri: Hepatik ensefalopati, konfüzyon, ajitasyon, stupor, konvulsiyon, beyin ödemi ve koma şeklindedir. Metabolik asidoz ve kardiyak aritmiler 7
görülebilir. Hepatotoksisite belirtilerinin yanısıra veya onlar olmadan akut renal yetmezlik ortaya çıkabilir. Yüksek dozda parasetamol almış bir hastada alınan ilaç miktarı ve alındığı zaman belli değil ise plazmada parasetamol tayini yapılır. Ancak tayin sonuçları beklenmeden derhal asetilsistein tedavisine başlanmalıdır. Đlacın alındığı zaman biliniyorsa tayinler 4 saat geçtikten sonra yapılmalıdır. Eğer plazmada parasetamol tayin imkânları yoksa ve alınan miktar 150 mg/kg ın üstünde olarak tahmin ediliyorsa asetilsistein tedavisi tam olarak uygulanır. Doz aşımının tedavisi için hasta kusturulur veya midesi yıkanır. Daha sonra aktif kömür bulamacı verilir. Ancak bu asetilsistein solüsyonu verilmeden önce lavajla mide boşaltılmalıdır. Başlangıç dozu 140 mg / kg olup daha sonra 4 saatte bir 70 mg / kg dozda total 17 doz verilir. Her doz uygun içeceklerle % 5 lik solüsyon halinde dilüe edilir. Plazmada parasetamol konsantrasyonları ilacın alınmasından sonra 4 ncü saatten itibaren tayin edilir. Daha önceki tayinler hepatotoksisite tahmini için faydalı değildir. Aşağıda gösterilenleri aşan konsantrasyonlar potansiyel hepototoksisiteyi gösterir ve tüm asetilsistein kürünün tamamlanmasını gerektirir. 4 saat 150 µg / ml 6 saat 70 µg / ml 10 saat 50 µg / ml 15 saat 20 µg / ml 20 saat 8 µg / ml 24 saat 3.5 µg / ml Eğer asetilsistein tedavisinde 24 saat içinde başlanmamışsa veya parasetamol çok yüksek miktarlarda alınmışsa hemodiyaliz veya hemoperfüzyonla parasetamol kandan çekilebilir. 5. FARMAKOLOJĐK ÖZELLĐKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Analjezik- Antipiretik ATC KOD : N02B E01 Parasetamol etkili bir analjezik ve antipiretik bir ilaç olup önemli bir antiinflamatuvar aktivite göstermez. Analjezik ve antipiretik etkenliği hemen hemen asetilsalisilik ile aynıdır. Analjezik etkisi santral sinir sisteminde ve periferde prostaglandin sentezini inhibe etmesiyle açıklanmaktadır. Prostaglandinler ağrı duyusunu taşıyan sinir uçlarını nosiseptif maddelere karşı sensitize eder. Parasetamol ağrı eşiğini yükseltir, ağrı impulsu doğuşunu azaltır ve transmisyonunu inhibe eder. Parasetamolun antipiretik etkisi santral sinir sisteminde PGE 2 oluşumunu inhibe etmesiyle olur. PGE 2 anterior hipotalamusun preoptik bölgesindeki termoregülasyon yapan nöronları etkileyerek ateşi yükseltir. Parasetamol PGE 2 sentezini inhibe ederek bunu önler. Parasetamolun gastrointestinal ve kardiyovasküler sistemler üzerinde önemli farmakodinamik aktivitesi yoktur. 5.2 Farmakokinetik özellikleri Emilim Parasetamol ağız yoluyla alındığında çabuk ve hemen hemen tam olarak absorbe olur. Açlık durumunda mutlak biyoyararlılığı %62-%69 kadardır. Biyoyararlanımdaki bu düşüş nedeni 8
verilen bir oral dozun yaklaşık %20 sinin ilk geçiş metabolizmasına uğramasıdır. Doruk plazma konsantrasyonlarına 0,5-2 saatte ulaşır. 650 mg a kadar oral dozlardan sonra plazma doruk konsantrasyonları 5-20 µg / ml dir. (33.1-132.4 mmol / L). Maksimum etkisi 1-3 saatte görülür ve 3-4 saat sürer. Parasetamol yüksek miktarda karbonhidrat içeren bir yemekten sonra alınırsa absorpsiyonu yavaşlar, ancak absorbe olan miktar değişmez. Vejetaryenlerde parasetamol absorpsiyonu azalır ve yavaşlar. Dağılım Parasetamol vücut doku ve sıvılarına üniform biçimde dağılır. Anne sütüne geçer. Sütteki konsantrasyonları annenin 650 mg lık tek bir doz almasından 1-2 saat sonra 10-15 µg / ml (66.2-99.3 mmol / L) dir. Ortalama süt/plazma konsantrasyonları oranı 1.24 tür. Sütteki yarı ömrü 1.33-3.5 saattir. Parasetamol süt proteinlerine % 85 oranında bağlanır. Parasetamolün plazma proteinlerine bağlanma oranı değişiktir. Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine %20-25 oranında,yüksek ve toksik dozlardan sonra % 20-50 arasında bağlanır. Eritrositlere bağlanma oranı %10-20 dir. Parasetamolün sanal dağılım hacmi 0.69-1.36 L/kg (ortalama 0.9 L/kg) dır. Biyotransformasyon Verilen bir dozun %90-95 i önce karaciğerde değişime uğradıktan sonra 24 saat içinde idrarla atılır. Değişmemiş parasetamol idrarla çok az miktarda çıkar. Hepatik biyotransformasyonlar glukuronik asit (%60), sülfat (%35) ve sisteinle (%3) konjugasyon şeklindedir. Az miktarda hidroksilasyon ve asetilasyon ürünü metabolitler de bulunmuştur. Parasetamolun az bir miktarı karaciğer mikrozomlarındaki sitokrom P450 karma fonksiyonlu oksidaz enzimleri (başlıca CYP2E1, daha az ölçüde CYP1A2 ve CYP3A4) tarafından N-hidroksilasyonla N- asetil para benzokinonimin e (NAPQI) dönüşür. Bu metabolit çok reaktif olup normalde glutatyon sentaz enzimi aracılığı ile glutayonla birleşir ve bu kompleks sistein ve merkaptürik asit konjugatları şeklinde idrarla atılır. Ancak parasetamol yüksek miktarda alınırsa bu mekanizma satüre olur ve metabolit karaciğer proteinlerinin sülfidril grupları ile reaksiyona girerek hepatik nekroza neden olur. Prematürelerde, yeni doğmuşlarda, 10-12 yaşına kadar olan çocuklarda sülfat konjugasyonu başlıca metabolik yoldur. Erişkinlerde ve adolesanlarda glukuronidasyon ön plana geçer. Eliminasyon Parasetamolun yarı ömrü 1-4 saattir (ortalama 2,7 saat). Böbrek yetmezliğinde değişmez. Akut doz aşımında, karaciğer hastalığında, yeni doğmuşta, yaşlılarda uzayabilir, çocuklarda ise daha kısadır. Vücuttan atılımı metabolitler şeklinde ve böbrek yoluyladır. Verilen dozun sadece %3 ü değişmemiş molekül olarak idrarla atılır. Parasetamolun renal klerensi 5 ml/dak dır. Parasetamol diyaliz edilebilir. Hemodiyalizle 120 ml / dak, hemoperfüzyonla 200 ml / dak, peritoneal diyalizle <10 ml / dak kan parasetamolden temizlenebilir. Hastalardaki karakteristik özellikler Pediyatrik popülasyon: Parasetamolün eliminasyon yarı ömrü çocuklarda daha kısadır, yeni doğmuşlarda ise daha uzundur. Prematürelerde, yeni doğmuşlarda ve 10-12 yaşına kadar olan çocuklarda sülfat konjugasyonu başlıca metabolik yoldur. 3-9 yaşları arasındaki çocuklarda idrarda oksidatif metabolizma ürünlerine (NAPQĐ ) rastlanmaz. 9
Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda parasetamolün absorpsiyonu ve dağılım hacmi değişmez; yarı ömrü ve klerensi azalabilir. Ancak bu değişmeler doz ayarlamasını gerektirecek ölçüde değildir. Böbrek hastalıkları: Böbrek yetmezliğinde parasetamol absorpsiyonu normaldir, terminal yarı ömrü ise uzar. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda parasetamolün glukuronid ve sulfat konjugatlarının plazma konsantrasyonları artar ve plazma yarı ömürleri uzar (glukuronid 30.6 saat, sulfat 21.8 saat, normalde 3 saat). Diyaliz hastalarında bu metabolitlerin konsantrasyonları daha da yüksektir. Sistein ve merkaptürik konjugatlarının konsantrasyonları ise son derece düşüktür. Parasetamol metabolitlerinin idrardaki oranları orta derecede renal yetmezliği olanlarla sağlıklı kimselerde aynıdır. Karaciğer hastalıkları: Karaciğer hastalıklarında parasetamolün yarı ömrü sağlıklı bireylerdekine göre daha uzundur. Alkole bağlı olmayan kronik selim karaciğer hastalığında parasetamol biyoyararlanımı değişmez. Ayrıca terapötik dozlarda verilen parasetamol hastalığın klinik belirtilerini ve laboratuar parametrelerini ağırlaştırmaz. Parasetamol aktif karaciğer hastalığında, karaciğer yetmezliğinde ve kronik alkolizmde kontrendikedir. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri Deney hayvanlarında yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamol ün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir. Đnsanlarda gebelik üzerindeki etkisinin incelenmesi için kontrollü araştırma yapılmamıştır. Kronik olarak her gün alınan parasetamolun böbrek fonksiyonlarını bozduğu ve analjezik nefropati ye yol açtığı bildirilmiştir. Parasetamol mutat terapötik dozlar aşıldığında hepototoksik etki gösterir. Bu etkiyi gösteren ve karaciğerde oluşan bir ara metabolit (Nasetil-benzokinonimin) normalde glutatyon daki sülfidril grupları tarafından nötralize edilir. Yüksek dozlarda bu sistemin satüre olması sonucu karaciğer proteinlerindeki sülfidril grupları reaksiyona girmeye başlar ve karaciğer nekrozu meydana gelir. Farelerde akut toksisite testlerinde bulunan LD 50 değeri 610 mg/kg dır. Kedilerde günde 25 mg/kg ve daha sonra 50 mg/kg dozunda 22 hafta süre ile verildiğinde ağır karaciğer nekrozuna neden olmuştur. Sıçanlar ilacın toksik etkisine daha az duyarlıdır. Bu tür için bildirilen LD 50 1000 mg/kg olup bu dozlarda dahi karaciğer nekrozu görülmez. Ayrıca aynı türler için de değişik LD 50 değerleri bildirilmiştir. 6. FARMASÖTĐK ÖZELLĐKLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi Metil parahidroksibenzoat, Sodyum Sakarin, Şeker, Karmelloz sodyum, Avicel RC 581, Gliserin, Amonyum glikirrizat, Karbomer 940, Polysorbate 80, Portakal Esansı, Sunset Yellow E 110, Distile Su. 10
6.2. Geçimsizlikler Etkin madde ve yardımcı maddeler arasında yapılan çalışmalar sonunda ve literatürde herhangi bir geçimsizlik tespit edilmemiştir. 6.3. Raf ömrü Raf ömrü 24 aydır. 6.4.Saklamaya yönelik özel uyarılar 25 C nin altındaki oda sıcaklığında ambalajında saklayınız. Işıktan koruyunuz. 6.5.Ambalajın niteliği ve içeriği Ambalajı, karton kutuda ve 150 ml lik plastik kapaklı cam şişede. 5 ml lik ¼ ve ½, işaretli kaşık ölçekle beraber. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmayan ürün veya atık maddeler Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği ve Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Yönetmeliği ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHĐBĐ ATABAY KĐMYA SAN. ve TĐC. A.Ş. Acıbadem, Köftüncü Sok. No. 1 34718 Kadıköy / ĐSTANBUL Tel : 0216 339 69 03 Fax :0216 340 13 77 8. RUHSAT NUMARASI : 215/82 9. ĐLK RUHSAT TARĐHĐ / RUHSAT YENĐLEME TARĐHĐ Đlk ruhsat tarihi:21.05.2008 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB ÜN YENĐLENME TARĐHĐ : 11