VENTİLATÖRLE İLİŞKİLİ PNÖMONİ (VİP) TEDAVİSİ GENEL YAKLAŞIM ve EMPİRİK ANTİBİYOTİK SEÇİMİ: Doç Dr Can Sevinç Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı İZMİR Klinik, radyolojik ve laboratuvar bulguları ile VİP olduğu düşünülen olgularda aşağıdaki şekil 1 de önerilen yaklaşım ile gecikmeden antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. Şekil 1. VAP düşünülen olgularda empirik antibiyotik seçimi (1). VİP kuşkusu Geç ( 5 gün) veya çok ilaca dirençli patojen riski* Hayır Dar spektrumlu antibiyotik ** Evet Çok ilaca dirençli patojenlere yönelik geniş spektrumlu antibiyotik*** *VİP ye yol açabilen çok ilaca dirençli patojenler için risk faktörleri; son üç ay içinde antibiyotik tedavisi, 5 gün veya daha fazla süreden beri hastanede yatıyor olma, o yoğun bakım veya hastanede yüksek antibiyotik direnç oranları, bağışıklığı baskılayıcı hastalık veya tedavi öyküsü sağlık personeli ile ilişkili risk faktörlerinin varlığı (son 3 ay içinde 2 veya daha daha fazla gün hastanede yatma öyküsü, bakımevinde yaşıyor olam, evde infüzyon tedavisi öyküsü antibiyotik dahil, 30 gün içinde kronik diyaliz, evde yara bakımı öyküsü, evde çok ilaca dirençli patojeni olan birey öyküsü) **Potansiyel patojenler; Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Methicillin-duyarlı Staphylococcus aureus, antibiyotik duyarlı enterik gram-negatif basiller veya Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter türleri, Proteus türleri ve Serratia marcescens Önerilen antibiyotikler; 1. Seftriakson veya 2. Levofloksasin, Moksifloksasin, Siprofloksasin veya 3. Ampisilin/sulbaktam veya 4. Ertapenem ***Potansiyel patojenler; bir önce verilen patojenler (**) yanında çok ilaca dirençli patojenler: [Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae (ESBL +) 1 veya Acinetobacter türleri 1, Methicillin-dirençli Staphylococcus aureus (MRSA), Legionella pneumophila 2. Önerilen kombine tedaviler: Antipsödomonal sefalosporinler (sefepim, seftazidim) veya antipsödomonal karbapenem (imipenem veya meropenem) veya beta laktam/beta laktamaz inhibitörü (piperasilin-tazobaktam) [artı (+) (yanında)] antipsödomonal florokinolon (siprofloksasin veya levofloksasin) veya aminoglikozit (amikasin, tobramisin ya da gentamisin) [artı (+) (yanında)] linezolid veya vankomisin 3

1. Eğer ESBL+ bir etkenden şüpheleniliyor ise (Klebsiella pneumoniae veya Acinetobacter türleri gibi) bir karbapenem sçilmesi uygun olur. 2. Eğer Legionella pneumophila dan şüphe ediliyor ise; kombinasyon tedavisinde aminoglikozit yerine bir makrolid (örneğin azitromisin IV) veya bir florokinolon (siprofloksasin veya levofloksasin) seçilmelidir. 3. MRSA için risk faktörleri var ve MRSA dan kuşkulanılıyor ise veya lokal olarak sık MRSA etken olarak karşılaşılıyor ise kombinasyon tedavisine linezolid, teikoplanin veya vankomisin eklenmelidir. Geç ortaya çıkmış veya ÇİD patojen riski olan ajanlarla gelişen VİP de başlangıçta empirik tedavi olarak seçilebilecek ilaçların dozları tablo 1 de verilmektedir. Tablo 1. Başlangıç empirik tedavide kullanılabilecek ilaçların dozları: Doz* Antibiyotik Antipsödomonal sefalosporinler Sefepim Seftazidim Karbapenemler İmipenem Meropenem Beta laktam-beta laktamaz inhibitörü Piperasilin-tazobaktam Aminoglikozidler Gentamisin Tobramisin Amikasin Antipsödomonal kinolonlar Levofloksasin Siprofloksasin Vankomisin Linezolid Teikoplanin 8-12 saatte bir 1-2 g 8 saatte bir 2 g 6 saatte bir 500 mg veya 8 saatte bir 1 g 8 saatte bir 1 g 6 saatte bir 4.5 g 7 mg/kg/gün** 7 mg/kg/gün** 20 mg/kg/gün** 750 mg/gün 8 saatte bir 400 mg 12 saatte bir 15 mg/kg 12 saatte bir 600 mg 400 mg yükleme, 24 saatte bir 200 mg *Normal karaciğer ve böbrek fonksiyonu olanlardaki dozlardır **Gentamisin ve tobramisin kan düzeyi 1 mikrogram/ml nin altında, amikasin için 4-5 mikrogram/ml nin altında olmalıdır. ***Vankomisin kan düzeyi 15-20 mikrogram/ml olmalıdır. Başlangıç empirik tedavi için antibiyotik seçiminde temel nokta olası patojenin çok ilaca dirençli (ÇİD) olup olamayacağının değerlendirilmesidir. Hastaneye yatıştan sonraki ilk 4 günde başlayan erken ve 4 günden sonraki geç hastane kökenli pnömoni ayrımı yapılsa da bir çok olgu son zamanlardaki bir hastane yatışı sonrası ya da bakım evi, diyaliz merkezi gibi sağlık kurumlarından hastaneye başvurmaktadırlar. Bu olgular pnömoni başlangıç zamanına bakılmaksızın ÇİD patojenlerle gelişmiş olabilecek pnömoni olguları olarak sınıflandırılmalıdırlar. Hastaneye yatıştan 5 günden sonra gelişmiş pnömonilerde de bu durum (ÇİD patojenle infeksiyon riski) söz konusudur. Antibiyotik direncinde artışın nedenlerinden birisi de başlangıç empirik tedavinin uygunsuz yapılmasıdır (2). Uygun olmayan empirik antibiyotik seçimi; infeksiyon bölgesindeki dokuda neden olan etken mikroorganizmaya karşı, kullanılan antibiyotiğin kötü veya etkin olmayan invitro aktivitesini ifade eder. Uygun olmayan antibiyotik seçimi mortalitenin artması ile de ilişkilidir (3,4). Bir çalışmada yoğun bakımda edinilmiş 490 pnömoni serisinde, 214 ünde (%43.7) ya seçilen antibiyotiklere dirençli patojenlerin kültürde üretilmesi ya da tedaviye klinik yanıtın yetersiz olması nedeniyle başlangıç antibiyotik rejiminin modifiye edilmesi gerektiği saptanmıştır (5). Başlangıç empirik antibiyotik tedaviyi sürdürenlerde mortalitenin, tedavi değişikliği gerekenlere göre belirgin düşük olması (%16.2 ye karşılık %24.7; p=0.034); empirik antibiyotik tedavi seçiminin mortalite üzerine de etkili olduğunu göstermektedir. Empirik tedaviye erken başlaması da mortalite üzerine etkili çok önemli bir faktördür. Uygun empirik tedavi başlanan olgularda tedavinin 24 saat ve daha geç başlananlarında mortalite erken başlananlara göre anlamlı olarak dah yüksek bulunmuştur (%69.7 ye karşılık %28.4) (6). 1

Başlangıç antibiyotik tedavisinde gecikme, VİP mortalitesinde artış yanı sıra, sepsis mortalitesinde artış, VİP tedavi maliyetinin artması ve VİP hastanede kalma süresinde uzma ile de ilişkilidir (7, 8). Başlangıç antibiyotik tedavisi uygun olmayan olgularda, daha sonra kültür sonuçlarına göre yeniden düzenleme yapılsa da uygun olmayan başlangıç antibiyotik tedavisi ile ilişkili yüksek mortalite riski azaltılamaktadır (5, 9, 10). VİP!ye en sık neden olan patojenler P. aeruginosa, Acinetobacter türleri, K. pneumoniae, Enterobacter türleri ve MRSA olup, bu etkenler başlangıç empirik tedavide mutlaka göz önüne alınmalı ve mutlaka kombine antibiyotik rejimleri seçilmelidir (5, 9, 10). Etken olarak psödomonas olasılığı olan olgularda tedavi, bir antipsödomonal beta laktam ile ya bir antipsödomonal kinolon ya da bir aminoglikozid kombinasyonundan oluşmalıdır. Bu gruplardan antibiyotiklerin seçiminde; ünitenin o antibiyotiklere karşı lokal direnç ya da duyarlılık durumu, yan etkiler, son zamanlarda (son iki haftada) kullanılan antibiyotikler ve son olarak özellikle ülkemiz için antibiyotiklerin ekonomik maliyetleri göz önüne alınmalıdır. Her hastane ve yoğun bakımın etken dağılımları, antibiyotik direnç ve duyarlılık durumları sık sık güncellenerek monitorize edilmeli, antibiyotik seçiminde bu verilerden yararlanılmalıdır. Her yoğun bakım; sık görülen lokal patojenlerini, bunların direnç ve duyarlılık durumlarını ve ÇİD etken için risk faktörlerini belirleyip; bu etkenlere yönelik en uygun antibiyotik kombinasyon rejimlerini belirlemeye, oluşturmaya çalışmalıdır. Başlangıç empirik antibiyotik protokollerinin oluşturulması; hem başlangıçta uygun empirik tedavinin seçilme oranını arttracak, hem de gereksiz yere daha geniş spektrumlu antibiyotik seçimi sıklığını azaltacaktır. Lokal mikrobiyolojik veriler temelinde, genel farmakolojik prensiplerin de göz önüne alınarak kompüterize sistemlerin kullanıldığı antibiyotik tedavi rehberleri nin de yararlı olabilecekleri gösterilmiştir (11). Ayrıca ülkemizde Türk Toraks Derneği nin öncülüğünde hazırlanmış olan rehberler de klinisyenlere özellikle empirik antibiyotik seçiminde oldukça yardımcı olmakta, tedavi başarısını arttırmaktadır (12). Türk Toraks Derneğinin rehberinde yüksek riskli potansiyel çoklu dirençli bakterilerle (P. aeruginosa, Acinetobacter spp., S. maltophilia, MRSA) HKP veya VİP gelişimine yol açabilen risk faktörleri olarak; on on beş gün içerisinde geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı, uzamış mekanik ventilasyon (>6 gün), acil intübasyon, 10 mg/günden yüksek dozda prednizona eşdeğer steroid kullanımı vurgulanmıştır. Sonuç olarak empirik antibiyotik tedavi rejiminin belirlenmesinde; lokal mikrobiyolojik ve epidemiyolojik veriler yanında ulusal ve uluslararası tedavi rehberleri birlikte göz önüne alınmalıdır. 2 UYGUN ANTİBİYOTİK VE DOZ SEÇİMİ: Uygun bir tedavi için sadece uygun antibiyotiğin seçimi değil, bunun yanında uygun doz, uygun uygulama yolu (intravenöz, oral, aerosol) ve gerekli ise kombine tedavinin uygulanması da gereklidir. VİP tedavisinde, özellikle ÇİD etkenlere karşı kullanılabilecek antibiyotiklerin dozları tablo 1 de özetlenmiştir. Antibiyotiklerin farmakokinetik özellikleri gereği bazı antibiyotikler akciğer dokusunda daha yüksek düzeylere ulaşabilirler. Örneğin birçok beta laktam antibiyotik akciğer dokusunda serum düzeylerinin %50 si kadar konsantrasyonlara ulaşırlar. Buna karşın florokinolonlar ve linezolid bronşiyal sekresyonlarda serum konsantrasyonları veya daha yüksek düzeylere ulaşabilmektedir. Antibiyotiklerin etki mekanizmaları doz şemalarını, etkinliğini ve toksisitesini etkileyebilmektedir. Bazı antibiyotikler bakterisidal iken diğerleri bakteristatik etkilidir. Bakterisidal olanlar bile değişik mekanizmalarla bakterileri öldürmektedir. Aminoglikozidler ve kinolonlar gibi antibiyotikler bakterisidal konsantrasyonlara ulaşsalar bile daha yüksek konsantrasyonlarda daha hızlı bakterisidal etki gösterebilmektedirler. Vankomisin ve beta laktam antibiyotikler bakterisidal olsalar da daha çok zamana bağlı etkili olmakta, bakterilerin minimal inhibitör konsantrasyonlarının üzerindeki konsantrasyonda ne kadar uzun süre kalırlarsa o kadar çok bakterisidal etki göstermektedirler. Antibiyotikler için önemli bir diğer etki de postantibiyotik etki dir (PAE). PAE; antibiyotiklerin organizmaların MIC değerlerinin altındaki kan düzeylerinde de bakterileri öldürme yeteneklerinin sürüyor olmasını ifade eder. Gram negatif basiller için

aminoglikozidler ve kinolonlar uzamış PAE gösterirler. Beta laktam antibiyotiklerin gram negatif bakteriler üzerine ya kısa PAE leri vardır ya da hiç PAE göstermezler. Bunun bir istisnası karbapenemlerdir. Karbapenemler özellikle P. aeruginosa başta olmak üzere gram negatif bakterilere karşı PAE ye sahiptirler. Beta laktam antibiyotikler MIC bağımlı bakterisidal etkili olup, PAE leri çok kısıtlıdır. Bu da; sık uygulamayı (kısa doz aralığı) veya sürekli infüzyon yapmayı gerekli kılar. Diğer yandan kinolonlar ve aminoglikozidler; PAE leri nedeniyle daha seyrek doz aralığı ile uygulanabilmektedirler. Ek olarak bunların konsantrasyon bağımlı öldürme özellikleri başlangıç serum konsantrasyonlarının yüksek tutulmaları durumunda daha etkili olmalarını sağlamaktadır. Bu nedenle günde tek doz uygulama ile hem daha yüksek başlangıç konsantrasyonu sağlanmakta hem de PAE elde edilmektedir. Tüm VİP olgularında tedaviye intravenöz yolla başlanmalı, tedaviye iyi yanıt elde edildikten sonra oral veya enteral yola geçilmelidir. Kinolonlar ve linezolid için intravenöz formlarına yakın biyoyararlanım gösterebilen oral formları mevcut olup, iyi klinik yanıt elde edilen ve gastrointestinal traktusu sağlam olan hastalarda oral tedaviye geçiş daha kolay olmaktadır. Aerosol veya İnstilasyon Yolu ile Lokal Antibiyotik Uygulaması: Alt solunum yollarına antibiyotiklerin penetrasyonunu arttırmak için lokal instilasyon veya aerosolizasyon ile antibiyotikler uygulanabilmektedir. Geçmişte bu amaçla aminoglikozidler ve polimiksin B kullanılmıştır (13,14). Bir prospektif randomize çalışmada, VİP tedavisinde ek olarak lokal olarak instile edilerek tobramisin kullanılmış ve plasebo ile karşılaştırıldığında klinik seyir üzerine etkili olmadığı gösterilmiştir. Ancak mikrobiyolojik eradikasyon oranları lokal tedavi verilenlerde daha yüksek bulunmuştur (14). Mevcut veriler ışığında VİP tedavisinde lokal yolla, aerosolize ya da instilasyonla antibiyotik kullanımının yararlı olabileceği söylenemez. Aksine; bronkospazma yol açabilmesi, dirençli organizmalarla pnömoni gelişme riskini artırmaları riski olduğu unutulmamalıdır. Monoterapi mi, kombinasyon tedavisi mi? Özellikle P. aeruginosa nın olası etken olduğu VİP olgularında sinerjik etki elde etmek amacıyla kombinasyon tedavisinin kullanılması standart yaklaşım olmuştur. Tedavi sırasında direnç gelişimini engellemek için de kombine tedavi daha uygun olmaktadır. ÇİD etkenlerin olası olduğu VİP olgularında, spektrumu geniş tutup, uygun olmayan tedavi riskini en aza indirgemede de kombinasyon tedavisi gerekli olmaktadır. Ancak kombinasyon rejiminin belirlenmesinde seçilecek ajanların birbirine antagonist etkili olmamasına dikkat edilmelidir. Gram negatif bakteriler için seçilecek kombinasyon rejimi beta laktam antibiyotikler, kinolon ve aminoglikozidlerden ikisini içermelidir. Her ne kadar kinolonlar akciğer dokusuna aminoglikozidlerden daha iyi penetre olma özelliği taşısalar ve daha düşük nefrotoksisite etkisine sahip olsalar da, amimoglikozid içeren kombinasyonların daha başarılı klinik sonuçlar sağladığı gösterilmiştir (15). Sadece, başlangıçta mikrobiyolojik kültür sonuçları ile kanıtlanmış gram pozitif bakteriler (seftriakson) veya MRSA (vankomisin, linezolid, teikoplanin) ile gelişmiş VİP olgularında, ayrıca hafif hastane kökenli olgularında (siprofloksasin) monoterapi ile tedavi denenebilir (16,17). Monoterapiye uygulanma kararı verilen veya gereken olgularda, o antibiyotik için minimal inhibitör konsantrasyon (MIC) değerinin ve eğri altı alanın (AUC) hesaplanması tedavi başarısını artıracağı için önerilmektedir (18). Tedavi Süresi: H. influenzae ve S. pneumoniae nın neden olduğu VİP olgularında trakeal aspiratlarda etken daha hızlı eradike edilebilirken, Enterobacteriaceae, S. aureus ve P. aeruginosa etken olduğunda bu süre daha uzun olmaktadır (19). Uygun tedavi verildiğinde genellikle ilk 6 gün 3

sonunda klinik parametrelerde anlamlı düzelme elde edilmektedir. Özellikle PaO 2 /FiO 2 oranında düzelmenin gösterilmesi klinik yanıtı göstermede önemli bir parametredir (20). VİP de optimal tedavi süresi olarak 10-14 gündür. Ancak tedavi süresi; pnömoninin ağırlığı, klinik yanıtın alınması için geçen süre ve etken olan mikroorganizmaya göre ayarlanmalıdır (12). Daha uzun süre uygulanan antibiyotik tedavisinin dirençli bakterilerle kolonizasyon riskini arttırabileceği, daha kısa süreli tedavilerin ise relapsla sonuçlanabileceği akılda tutulmalıdır. Özellikle etiyolojik ajan P. aeruginosa veya Acinetobacter türleri olduğunda, kısa süreli tedavide relaps riski daha yüksektir. Başlangıç empirik tedavisi uygun olan, mikrobiyolojik etkenin P. aeruginosa olmadığı kültür sonuçları ile kanıtlanan ve klinik bulgularda düzelme sağlanan olgularda geleneksel 14-21 günlük tedavi süresi 7 gün gibi kısa süreye çekilebilir (21) 4 Spesifik Antibiyotik Rejimlerinin Seçimi: Başlangıçta seçilen empirik tedavi, klinik gidişin de gerektirmesi durumunda, elde edilen mikrobiyolojik kültür ve antibiyogram sonuçları ile modifiye edilebilir. Sık karşılaşılan ve tedavide potansiyel olarak zorlukla karşılaşma olasılığı bulunan 4 etken patojen (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter türleri, genişletilmiş spektrumlu β-laktamaz üreten Enterobacteriaceae ve metisilindirençli Staphylococcus aureus-mrsa) ile gelişen VİP olgularındaki tedavi ile ilgili hususlara aşağıda ayrıca değinilmişti. 1. Pseudomonas aeruginosa: Bilinen tüm antibiyotiklere karşı direnç geliştirme kapasitesine sahip, monoterapi verilen olguların yaklaşık %30-50 sinde bu ajana direnç geliştirebilen ancak yine de kombine tedavi ile direnç sorununun tamamen ortadan kaldırılamadığı önemli bir VİP etken patojenidir (22, 23). Çapraz infeksiyon da önemli bir sorun olup, yanındaki komşu hastaya antibiyotik verilmesi, antibiyotiklere dirençli suşları ile infeksiyon riski oluşturabilir. Klasik olarak kombinasyon tedavi uygulanmakta ise de bunun da kesin yararı henüz gösterilememiştir. Karbapenem türevi bir antibiyotiğe aminoglikozid eklenmesi ya da karbapenem ile monoterapi arasında klinik seyir ve direnç gelişimi açısından farklılık göstermemiştir. Yine bu ajana bağlı sepsisli olgularda beta laktam grubu bir antibiyotiğe aminoglikozid eklenmesi de ek bir yarar sağlamamıştır. Kombinasyon tedavisinde aminoglikozitlere alternatif olarak siprofloksasin veya levofloksasin kullanılabilir. Kinolonların teorik olarak solunum sistemi dokularına daha iyi penetre olma gibi avantajları da bulunmaktadır (1). Ancak kinolonların yoğun kullanımına bağlı giderek artan direnç önemli bir sorun oluşturmaktadır. 2. Acinetobacter türleri: Bir çok antibiyotiğe karşı doğal olarak dirençli olması, bu etken ile gelişen VİP lerin tedavisini oldukça güçleştirmektedir. En etkili antibiyotikler olarak karbapenemler, sulbaktam-ampisilin in sulbaktam komponenti ve polimiksinler öne çıkmaktadır. Karbapenemlerin optimal dozda kullanılmaları tedavi başarısını arttırmaktadır. Polimiksin oldukça etkili olup, en önemli kısıtlayıcı faktör yüksek nefrotoksisite riskidir. Ayrıca polimiksinler aerosol yolla da kullanılabilme avantajına sahiptir (24). Kolistin kullanımı ile %57 oranında klinik kür oranlarının elde edilebileceği bildirilmektedir. Aminoglikozidlere duyarlılıkları değişken olup, alt solunum yollarında yeterli doku düzeylerine ulaşamaması, penetrasyon sorunu aminoglikozid kullanımında sıkıntıya yol açmaktadır. Seçilmiş olgularda aerosol yolla uygulanan aminoglikozidler daha yüksek alt solunum yolu doku düzeyleri sağlamakta yararlı olabilmektedir. 3. Genişletilmiş spektrumlu β-laktamaz (ESBL) üreten Enterobacteriaceae: ESBL üreten enterobakterilerin önemi sefalosporinlere değişken yanıt göstermeleri olup, bu etkenden şüphelenildiği veya gösterildiğinde üçüncü kuşak sefalosporinlerle monoterapiden kaçınılması gerekmektedir (25). Tedavi sırasında çok yüksek oranda direnç gelişimi söz konusu olduğundan enterobakterler ile gelişmiş VİP tedavisinde üçüncü kuşak sefalosporinler kullanılmamalıdır. Bunun yerine dördüncü kuşak sefalosporin olan sefepim kullanımı uygun olmakla beraber bu konu da henüz tartışmalıdır. Daha güvenilir ve uygun seçenek ise karbapenemlerin kullanılmasıdır (26).

Aminoglikozitlere ve florokinolonlara karşı da yüksek direnç oranları nedeniyle kombinasyon tedavisinin yararı da tartışmalıdır. Uygun dozlarda piperasilin-tazobaktam da tedavide kullanılabilecek bir seçenektir (27). 4. Metisilin-dirençli Staphylococcus aureus (MRSA): Bu etkenle olan VİP de standart tedavi vankomisin olmakla beraber endüstri sponsorluğunda yapılmış olan bazı çalışmalarda, 12 saatte bir 1 gram dozda kullanılan vankomisin ile %40 ve üzerinde klinik başarısızlık oranları bildirilmektedir (28-29). Vankomisin ile tedavide başarısızlık daha çok yetersiz dozda kullanım ile ilişkili olup, 15 mg/l ve üzerinde serum konsantrasyonlarında kullanımı önerilmektedir. Rifampin, aminoglikozidler ve diğer antibiyotikler ile yapılan kombinasyon tedavilerinin ek yarar sağlamadığı gösterilmiştir. Diğer alternatif tedavi seçenekleri; quinupristin-dalfopristin, linezolid ve teikoplanin dir. Quinupristin-dalfopristin in vankomisinden daha etkili olmadığı (28), linezolidn ise en az vankomisin kadar etkili olduğu gösterilmiştir (30,31). Linezolid ile daha iyi klinik kür ve daha düşük mortalite oranları bildirilmiştir (30). Linezolidin daha iyi mukozal penetrasyon gösterdiği düşünülmektedir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan olgularda linezolid daha uygun bir seçenek olmaktadır. Özet Öneriler: 1. P. aeruginosa kanıtlandığında, kombinasyon tedavisi kullanılmalıdır. Monoterapi ile yüksek direnç riski gelişimi söz konusudur. Kombinasyon tedavisi ile direnç gelişimini önleyemese de uygun olmayan veya etkisiz tedavi riskini azaltır (Düzey II kanıt). 2. Acinetocater türleri etken olarak gösterildiğinde en uygun tedavi seçenekleri karbapenemler, sulbaktam-sefaperazon, kolistin ve polimiksindir. Kombinasyon tedavisi uygulandığında prognozun daha iyi olacağını gösteren kanıt yoktur (Düzey II kanıt). 3. ESBL üreten enterobakteriler etken olarak gösterildiğinde üçüncü kuşak sefalosporinlerle monoterapiden kaçınılmalıdır. En uygun seçenek karbapenemlerdir (Düzey II kanıt). 4. Çok ilaca dirençli gram negatif bakteriler ile gelişen ve sistemik tedaviye yeterli yanıt alınamayan VİP lerde inhale aminoglikozid veya polimiksin tedavisi düşünülmelidir (Düzey III kanıt). 5. MRSA ile gelişen VİP lerde, özellikle renal fonksiyon bozukluğu olan olgularda vankomisine alternatif olarak teikoplanin veya linezolid kullanılabilir (Düzey III kanıt). 6. Antibiyotik kullanımında kısıtlılık uygulaması, spesifik dirençli patojenlerle infeksiyon epidemilerinden korunmada yararlı olabilir. Dönüşümlü olarak belli antibiyotik rejimlerinin sistematik olarak kullanımının düzenlenmesi antibiyotik direncinin kontrol altına alınmasına yardımcı olabilir (Düzey II kanıt). Kaynaklar: 1. American Thoracic Society Documents. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416. 2. Kollef MH. Inadequate antimicrobial treatment: an important determinant of outcome for hospitalized patients. Clin Infect Dis 2000; 31: S131 S138. 3. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115: 462 474. 4. Iregui M, Ward S, Sherman G, Fraser VJ, Kollef MH. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002; 122: 262 268. 5. Alvarez-Lerma F, ICU-acquired Pneumonia Study Group. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. Intensive Care Med 1996; 22: 387 394. 5

6. Iregui M, Ward S, Sherman G, Fraser VJ, Kollef MH. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002; 122: 262 268. 7. Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL, Barrero-Almodovar A, Jimenez-Jimenez FJ, et al. Impact of the outcome of adequate empirical antibiotherapy in patients admitted to the ICU for sepsis. Crit Care Med 2003; 31: 2742 2751. 8. Leone M, Bourgoin A, Cambon S, Dubuc M, et al. Empirical antimicrobial therapy of septic shock patients: adequacy and impact on the outcome. Crit Care Med 2003; 31: 462 467. 9. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, Vay C, et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997; 111: 676 685. 10. Gerbeaux P, Ledoray V, Boussuges A, Molenat F, et al. Diagnosis of nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients: repeatibility of the bronchoalveolar lavage. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 76 80. 11. Evans RS, Pestotnik SL, Classen DC, Clemmer TP, et al. A computer-assisted management program for antibiotics and other antiinfective agents. N Engl J Med 1998; 338: 232 238. 12. Solunum Sistemi İnfeksiyonları Çalışma Grubu - Hastane Kökenli Pnömoniler Alt Çalışma Grubu. Toraks Derneği Erişkinlerde Hastane Kökenli Pnömoni Tanı ve Tedavi Rehberi 2002. Toraks Dergisi 2002; 3: Ek 4: 1-13. 13. Hamer DH. Treatment of nosocomial pneumonia and tracheobronchitis caused by multidrugresistant Pseudomonas aeruginosa with aerosolized colistin. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 328 330. 14. Brown RB, Kruse JA, Counts GW, Russell JA, et al. Endotracheal Tobramycin Study Group. Double-blind study of endotracheal tobramycin in the treatment of gram-negative bacterial pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 269 272. 15. Fowler RA, Flavin KE, Barr J, Weinacker AB, et al. Variability in antibiotic prescribing patterns and outcomes in patients with clinically suspected ventilator-associated pneumonia. Chest 2003; 123: 835 844. 16. Singh N, Rogers P, Atwood CW, Wagener MM, Yu VL. Short-course empiric antibiotic therapy for patients with pulmonary infiltrates in the intensive care unit: a proposed solution for indiscriminate antibiotic prescription. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 505 511. 17. Fink MP, Snydman DR, Niederman MS, Leeper KVJ, et al. Severe Pneumonia Study Group. Treatment of severe pneumonia in hospitalized patients: results of a multicenter, randomized, doubleblind trial comparing intravenous ciprofloxacin with imipenem cilastatin. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 547 557. 18. Schentag JJ, Birmingham MC, Paladino JA, et al. In nosocomial pneumonia, optimizing antibiotics other than aminoglycosides is a more important determinant of successful clinical outcome, and a better means of avoiding resistance. Semin Respir Infect 1997; 12: 278 293. 19. Dennesen PJ, Van der Ven AJ, Kessels AG, Ramsay G, Bonten MJ. Resolution of infectious parameters after antimicrobial therapy in patients with ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1371 1375. 20. Luna CM, Blanzaco D, Niederman MS, Matarucco W, et al. Resolution of ventilator-associated pneumonia: prospective evaluation of the clinical pulmonary infection score as an early clinical predictor of outcome. Crit Care Med 2003; 31: 676 682. 21. Chastre J, Wolff M, Fagon JY, Chevret S, et al. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. JAMA 2003;290:2588 2598. 22. Fink MP, Snydman DR, Niederman MS, Leeper KVJ, et al. Severe Pneumonia Study Group. Treatment of severe pneumonia in hospitalized patients: results of a multicenter, randomized, doubleblind trial comparing intravenous ciprofloxacin with imipenem-cilastatin. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 547 557. 23. Cometta A, Baumgartner JD, Lew D, Zimmerli W, et al. Prospective randomized comparison of imipenem monotherapy with imipenem plus netilmicin for treatment of severe infections in nonneutropenic patients. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 1309 1313. 6

24. Garnacho-Montero J, Ortiz-Leyba C, Jimenez-Jimenez FJ, Barrero-Almodovar AE, et al. Treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia (VAP) with intravenous colistin: a comparison with imipenem-susceptible VAP. Clin Infect Dis 2003; 36: 1111 1118. 25. Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, Casellas JM, et al. Outcome of cephalosporin treatment for serious infections due to apparently susceptible organisms producing extended-spectrum _- lactamases: implications for the clinical microbiology laboratory. J Clin Microbiol 2001; 39: 2206 2212. 26. Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, Mohapatra S, et al. Antibiotic therapy for Klebsiella pneumoniae bacteremia: implications of production of extended-spectrum beta-lactamases. Clin Infect Dis 2004; 39: 31 37. 27. Joshi M, Bernstein J, Solomkin J, Wester BA, Kuye O, Piperacillin/Tazobactam Nosocomial Pneumonia Study Group. Piperacillin/tazobactam plus tobramycin versus ceftazidime plus tobramycin for the treatment of patients with nosocomial lower respiratory tract infection. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 389 397. 28. Fagon J, Patrick H, Haas DW, Torres A, et al. Nosocomial Pneumonia Group. Treatment of gram-positive nosocomial pneumonia: prospective randomized comparison of quinupristin/dalfopristin versus vancomycin. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 753 762. 29. Moise PA, Forrest A, Bhavnani SM, Birmingham MC, Schentag JJ. Area under the inhibitory curve and a pneumonia scoring system for predicting outcomes of vancomycin therapy for respiratory infections by Staphylococcus aureus. Am J Health Syst Pharm 2000; 57: S4 S9. 30. Wunderink RG, Rello J, Cammarata SK, Croos-Dabrera RV, Kollef MH. Linezolid vs vancomycin: analysis of two double-blind studies of patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia. Chest 2003; 124: 1789 1797. 31. Rubinstein E, Cammarata S, Oliphant T, Wunderink R, Linezolid Nosocomial Pneumonia Study Group. Linezolid (PNU-100766) versus vancomycin in the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia: a randomized, double blind, multicenter study. Clin Infect Dis 2001; 32: 402 412. 7