Köpek ve Kedilerde GnRH Agonist ve Antagonistlerinin Reprodüktif Kullanımı

DERLEME Köpek ve Kedilerde GnRH Agonist ve Antagonistlerinin Reprodüktif Kullanımı Cihan KAÇAR, a Semra KAYA, a Mushap KURU a a Doğum ve Jinekoloji AD, Kafkas Üniversitesi Veteriner Fakültesi, Kars Ya zış ma Ad re si/cor res pon den ce: Cihan KAÇAR Kafkas Üniversitesi Veteriner Fakültesi, Doğum ve Jinekoloji AD, Kars, TÜRKİYE cihan3000@hotmail.com ÖZET GnRH hipotalamustan salgılanan ve reseptörleri aracılığıyla hipofizden FSH ve LH salınımını uyararak hormonal ve reprodüktif fonksiyonları kontrol eden dekapeptid yapıda bir hormondur. GnRH agonist ve antagonistleri GnRH yapısının değiştirilmesiyle oluşturulmuştur. GnRH agonistleri uygulama başlangıcında LH ve FSH salınımını uyararak flare-up oluşumuna neden olur. Uzun süreli uygulama sonunda ise LH nın pulsatil salınımını engeller, hipofizdeki gonadotropin reseptörlerinin down-regülasyonuna, FSH ve LH konsantrasyonunun azalmasına yol açar. GnRH antagonistleride FSH ve LH sekresyonunun azalmasını sağlar. GnRH antagonistlerinin, agonistlerden farkı GnRH antagonistleri hipofizde doğal GnRH gibi benzer reseptörlere bağlanır fakat stimülatör etkisi yoktur. Agonistlere göre avantajı, uygulama başlangıcında uyarıcı etkisi olmaksızın hipofizin baskılanmasını sağlar. Köpek ve kedilerde GnRH agonisteri pubertanın ertelenmesi, östrusun ertelenmesi ve östrusun uyarılması amacıyla kullanılmaktadır. GnRH antagonistleri ise östrusun ertelenmesi ve östrusun baskılanması amacıyla uygulanmaktadır. Bu derlemede, köpek ve kedilerde yaygın olarak kullanılan GnRH agonist ve antagonistlerinin etki mekanizması, endikasyonları ve uygulama sonuçları hakkındaki güncel literatür bilgilerin ortaya konulması amaçlanmıştır. Anah tar Ke li me ler: Köpekler; kediler; gonadotropin-serbest bıraktırıcı hormon; GnRH antagonist; üreme ABS TRACT Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) is a decapeptide hormone, which is produced by the hypothalamus and regulates hormonal and reproductive functions by stimulating the release of follicle-stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH) from the pituitary gland by means of its receptors. GnRH agonists and antagonists were developed by altering the structure of GnRH. At the onset of treatment, GnRH agonists stimulate the release of LH and FSH, and thereby, cause a flare-up effect. Their long-term administration results in the inhibition of the pulsatile release of LH, the down-regulation of gonadotropin receptors in the pituitary gland, and the decrease of FSH and LH concentrations. GnRH antagonists also lead to a reduced secretion of FSH and LH. GnRH antagonists differ from GnRH agonists in that they bind to the receptors that native GnRH does in the pituitary gland, but do not produce any stimulatory effect. The comparative advantage of GnRH antagonists is that, at the onset of treatment, they enable the inhibition of the pituitary gland without displaying any stimulatory effect. In dogs and cats, while GnRH agonists are used for the postponement of puberty and oestrus, and the induction of oestrus, GnRH antagonists are used for the postponement and inhibition of oestrus. In this review, it was aimed to present up-to-date literature data on the mode of action, indications and implications of GnRH agonists and antagonists, which are commonly used in dogs and cats. Key Words: Dogs; cats; Gonadotropin-Releasing Hormone; GnRH antagonist; reproduction :30-6 Cop yright 2015 by Tür ki ye Kli nik le ri ipotalamustan salgılanan GnRH (Gonadatrophin Releasing Hormone) dekapeptid yapıdadır. GnRH reseptörleri aracılığıyla hipofizden FSH ve LH salınımını uyararak gonadlarda hormonal ve 30

reprodüktif fonksiyonları kontrol etmektedir. Bu yapının değiştirilmesiyle GnRH agonist ve GnRH antagonisti oluşturulur. GnRH agonistleri peptidtir ve GnRH benzeridir. GnRH nın enzimatik indirgenmesi sonucu modifiye olmuştur. 1 GnRH agonistleri bu reseptörlerin aktivasyonunu sağlar, tedavi başlangıcında LH ve FSH konsantrasyonlarının artışını uyarır, FSH ve LH düzeyini yükselterek flare-up oluşumuna neden olur. Şayet düşük dozlarda uzun süreli kullanılırsa LH nın pulsatil salınımı ortadan kalkar, sonuç olarak hipofizdeki gonadotropin reseptörlerinin down-regülasyonuna ve FSH/LH düzeyinin azalmasına neden olur. 2-5 Böylece FSH ve LH sentezinde azalmaya neden olur, spesifik etki oluşturarak β-subunit mrna üretimini baskılar. 6 Bu şartlar altında hipofiz fonksiyonları etkilenir, hipofizin GnRH ya cevabı engellenir. Gonadal steroidlerin konsantrasyonunda azalmaya yol açar. Bu durum folliküler gelişimi engeller ve FSH sekresyonu baskılanır. Folliküler gelişimin baskılanmasıyla östrojenin indüklediği pozitif feedback mekanizması ve ovulasyon engellenir. 4 GnRH agonistlerinin leuprolide, buserelin ve deslorelin gibi uzun etkili formulasyonları vardır. 1 GnRH antagonistleri ise GnRH aracılı geni inhibe ederek FSH ve LH sekresyonunu azaltır. 5 GnRH antagonistlerinin agonistlerden farkı, GnRH antagonistleri hipofizde doğal GnRH gibi benzer reseptörlere bağlanır fakat stimülatör etkisi yoktur. 7 Agonistlere göre avantajı, uygulama başlangıcında uyarıcı etkisi olmaksızın hipofizin baskılanmasını sağlar. 8 Birinci ve ikinci kuşak GnRH antagonistlerinin histamin salınımına neden olduğu ve anaflaktik reaksiyonlara yol açtığı belirlenmiştir. Bundan dolayı yan etkileri azaltılmış, düşük histamin salınımına neden olan, uzun etkili üçüncü kuşak sulu solüsyonları geliştirilmiştir. 9,10 GnRH antagonistlerinden; reprodüktif alanda, kontrasepsiyon, seksüel steroidlere bağlı hastalıkların tedavisi, istenmeyen seksüel davranışların engellenmesi amacıyla yararlanılmaktadır. 1 Bu derlemede, son yıllarda köpek ve kedilerde yaygın olarak kullanılan GnRH agonist ve antagonistlerinin etki mekanizması, kullanım nedenleri ve uygulama alanları ile ilgili güncel literatür bilgilerin ortaya konulması amaçlanmıştır. KÖPEKLERDE GnRH AGONİSTLERİNİN KULLANIMI GnRH analogları veteriner hekimliği alanında hipofizden FSH ve LH salınımını uyarmak veya baskılamak amacıyla yaygın olarak kullanılmaktadır. Fakat bu analogların pek çoğunun temininde, kalitesinde ve etki gücünde pek çok problemle karşılaşılmıştır. Deslorelin etkinliği kanıtlanmış olan bir GnRH agonistidir. Deslorelin; 2 aminoasidi değiştirilmiş olan D-Trp 6 -Pro 9 -des-gly 10 GnRH analoğudur. Erkek köpeklerde kontrasepsiyon amacıyla 2002 yılında Avusturalya da, daha sonra ise Yeni Zellanda da kullanılmıştır. Avrupa birliği ülkelerinde 2008 yılından itibaren ticari olarak bulunmaktadır. 11 Daha sonraki çalışmalarda deslorelin implantı dişi köpeklerde östrus indüksiyonu ve/veya kontraseptif amaçla kullanılmıştır. İmpant vücuda yerleştirildikten sonra ilk olarak gonadotropin sentezinde artışa neden olarak flare-up oluşturmuştur. Köpeklerde anöstrus evresinin aşamasına bakılmaksızın yapılan implant uygulamasında östrusun uyarılma oranı çok yüksektir. 3,12 Yapılan çalışmalarda implantın yerleştirilmesinden kısa süre sonra köpeklerin hemen hemen %100 ünde östrus gözlenmiştir. 13,14 Deslorelin implantının (4,7 mg) uygulanmasından 4-6 gün sonra vulvadan serosangionöz akıntının geldiği görülmüştür. 3,16 Bir başka çalışmada deslorelin implantının (2,1 mg) uygulanmasından 6 gün sonra proöstrus belirtilerine rastlanmıştır. 16 Fontaine ve Fontbonne 3 tarafından yapılan çalışmada deslorelin implantının yerleştirilmesinden 4,3±1,4 gün (2-7 gün) sonra tüm hayvanlarda östrus belirtileri saptanmıştır. Von Heimendahl ve Miller ise köpeklerin tümünde implantın yerleştirilmesini takip eden 4,5 gün sonra östrus belirtilerini gözlemlemişlerdir. 17 Beagle ırkı köpeklerde (2,1 mg) deslorelin implantının uygulanmasından yaklaşık 6 gün sonra proöstrus belirtileri ve takibinde östrus bulgularının görüldüğü bildirilmiştir. 14 Köpeklerde ovulasyon implantın takılmasından ortalama 11 gün (8-16 gün) sonra görülmektedir. 14 Von Heimendahl ve Miller bu süreyi 9,2 gün olarak bildirmektedir. 18 İmplantın uygulandığı siklus evresi (diöstrus, erken anöstrus veya geç anöstrus) ovulasyon oranını değiştirmektedir. 13 Anöstrus dö- 31

neminde yapılan implant uygulamasını takiben ovulasyon oranı yüksektir. Von Heimendahl ve Miller, ovulasyon oranını %81,3 olarak tespit etmişlerdir. 17 Geç anöstrus döneminde (200-590 gün) implant uygulanan köpeklerde ovulasyon oranının (%87,5), erken anöstrusta (80-160. gün) implant uygulanan köpeklerden (%62,5) daha yüksek olduğu saptanmıştır. 18 Deslorelin implantı sonrası gebelik oranlarının %65 ten fazla olduğu bildirilmektedir 12.Gebelik oranı implantın yerleştirildiği zaman, implantın çıkarılma zamanı ve ovulasyon zamanına bağlı olarak değişmektedir. 15 Von Heimendahl ve Miller tarafından yapılan bir çalışmada ovulasyonu takiben deslorelin implantı (4,7 mg) çıkarılan köpeklerde gebelik oranının %84,6 olduğu saptanmıştır. 17 Fontaine ve Fontbonne ise erken anöstrus döneminde deslorelin implantı (4,7 mg) uygulanan köpeklerde gebelik oranının %25 olduğunu, geç anöstrus döneminde uygulanan köpeklerde ise bu oranın %78,3 olduğunu tespit etmişlerdir. 3 Deslorelin implantını takiben östrus belirlenen ve çiftleştirilen bir köpekte ovulasyonu takip eden 58. günde abort gözlenmiştir. Bu nedenle östrusu uyarılan köpeklerde luteal fazın takip edilmesi önerilmektedir 3. Gebe köpeklerde (20. gün) deslorelin implantının uygulanmasından 10 gün sonra tek doz PGF 2α enjeksiyonu ile abortların oluştuğu görülmüştür. 19 Abortların gebeliğin ikinci yarısında belirlenen luteal yetersizlik ve deslorelinin serum progesteron düzeyini baskılaması sonucu oluştuğu düşünülmektedir. 14,17,19 Deslorelin uygulaması sonucu oluşan hipoluteodizmi ve progesteronun yetersizliğini engellemek için implantın çıkarılması gerektiği hala tartışmalıdır. Bazı araştırıcılar östrusun uyarılması amacıyla deslorelin implantı uygulamalarında, hipofizin down-regülasyonunu engellemek için implantın yerinden çıkarılmasını önermektedirler. 11,14 İmplantın takılmasını takip eden 30-40. günlerde olası bir hipoluteodizm şekillenebilir. 3,12,20 Bazen luteal yetersizlik implantın çıkarılmasından sonra şekillenebilmektedir. 18 Bunun aksine implantın luteal yetersizliğe neden olmadığını ve down-regülasyonun yeterince güçlü olmadığını bildiren yazarlarda mevcuttur. 12,21 Bu durumu engellemek amacıyla implantın kolay çıkarılabileceği bölgelere (iki omuz arasına, ventral abdomene, post-umblikal bölgeye veya bacakların iç medial bölgesine) yerleştirilmesi önerilmektedir. 14,17,18,22 İlk yapılan çalışmalarda, implantın çıkarılması için en uygun zamanın, proöstrusun başlama zamanı veya LH pik zamanı olarak bildirilmektedir. 23 Son zamanlarda yapılan çalışmalarda ise en uygun zamanın ovulasyon dönemi olduğu bildirilmiştir. 3,17 Deslorelin implantının uygulandığı siklus evresinin, bu implantın östrusu baskılama süresi üzerine etkisi yoktur. 5 Fakat implant içerisindeki deslorelin düzeyi bu süreyi etkilemektedir. 22 Wright ve ark. deslorelin implantının (2,1 mg) östrusu yaklaşık 27 ay baskıladığını bildirmiştir. 21 Maenhoudth ve ark. ise bu sürenin yaklaşık 10 ay (2-23 ay; 4,7 mg deslorelin) olduğunu tespit etmişlerdir. 14 Kaya ve ark. tarafından yapılan çalışmada deslorelin implantı uygulanan köpeklerde östrus belirtileri 83. haftaya kadar gözlenmemiştir. 22 Kontrol grubundaki köpeklerde ise bu sürenin 39-64. hafta olduğu saptanmıştır. PREPUBERTAL DÖNEMDEKİ KÖPEKLERDE PUBERTANIN GECİKTİRİLMESİ AMACIYLA GnRH AGONİSTLERİNİN KULLANIMI Köpeklerde pubertanın geciktirilmesi amacıyla GnRH agonistleri kullanılmaktadır. Sentetik GnRH analoğu olan deslorelinin kullanımı hipofiz üzerindeki GnRH reseptörlerinin down-regülasyonuna ve desensitizasyonuna neden olarak gonadotropin sentezini ve salınımını baskılar. 4 Prepubertal dönemde bulunan (4 aylık) köpeklere deslorelin implantın yerleştirilmesinden sonra yetişkin köpeklerden farklı olarak flare-up etkisinin oluşmadığı bildirilmektedir. 24,25 Ayrıca yaklaşık 7 aylık olan köpeklerde deslorelin implantın (4,7 mg) uygulanması ile 1-2 hafta içinde östrus uyarılırken, 4 aylık yavru köpeklerde 36 hafta boyunca herhangi bir östrus bulgusu saptanmamıştır. 25 Benzer şekilde Maenhoudt ve ark. 6 aylıktan küçük olan köpeklerde deslorelin implantının (4,7 mg; 9,4 mg) östrusu uyarmadığını tespit etmişlerdir. 14 Marino ve ark., yaklaşık 4,5 aylık yavru köpeklere deslorelin implantı kullanarak pubertayı 32

4,5 ay geciktirmişlerdir. 26 Tüm hayvanlarda plazma östrojen seviyesi artmasına ve vaginada kornifikasyon belirlenmesine rağmen, östrusun dış belirtileri ve ovulasyon tespit edilmemiştir. Kaya ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada prepubertal dönemdeki köpeklere (ortalama 4 ay) deslorelin implantı uygulamasını takiben, ilk östrus görülme zamanının implant takılmayan köpeklere göre önemli oranda geciktiği ve prepubertal dönemde deslorelin uygulamasının (özellikle 9,4 mg) epifizyal plak kapanma süreleri üzerine etkili olduğu belirlenmiştir. 22 Deslorelinin etki süresi doza bağlı olarak değişir, yaklaşık 27 aydan fazla östrusu baskılar ve etkisi geri dönüşümlüdür. 5,27 Maenhoudt ve ark. 4,7 mg deslorelin uygulanan köpeklerde 10,2± 5,1 ay (2,1-23,3 ay) sonra östrus belirtilerinin tekrar başladığını bildirmiştir. 14 Deslorelin uygulanan bazı köpeklerde; üriner incontinentia, uterus hastalıkları ve deride değişiklik gibi yan etkiler gözlemlenmiştir. 14,28,29 Ayrıca kanlı vaginal akıntının süresinin uzamasına ve özellikle yaşlı hayvanlarda kalıcı kızgınlık belirtilerinin oluşmasına neden olmaktadır. 11 Yaşlı bir köpekte östrusu engellemek amacıyla kullanılan deslorelin implantı folliküler kist, uzamış östrus ve pyometraya neden olmuştur. 28 Maenhoudt ve ark. deslorelin implant uygulamasını takiben köpeklerin %27,6 sında sistitis, depresyon, ovaryum kisti, kalıcı östrus, laktasyonun uyarılması, kusma ve alerjik reaksiyon gibi problemlerin görüldüğünü bildirmektedir. 14 Prepubertal dönemdeki köpeklere (ortalama 4 aylık) GnRH analoğu olan nafarelin implantı uygulamasının östrusu uyarmadığı belirlenmiştir. Ayrıca bir yıl sonra implant çıkarılan hayvanlarda östrusun (25,5 ay) kontrol grubuna göre (11,9 ay) daha geç olduğu görülmüştür. 30 KEDİLERDE ÖSTRUS İNDÜKSİYONU AMACIYLA GnRH AGONİSTLERİNİN KULLANIMI Dişi kedilerde östrus indüksiyonu amacıyla, PMSG ve hcg hormonları kullanılmaktadır. Yapılan çalışmalarda 100 IU PMSG ve 100-200 IU hcg kullanımı sonrası oluşan östrusta hayvanlardan %50-78 oranında gebelik elde edildiği bildirilmektedir. 31,32 Bunun yanında FSH ve hcg hormonlarından oluşan protokollerin kullanılması sonrasında da kedilerde olumlu sonuçların alındığı bildirilmiştir. 1 Kedilerde östrus indüksiyonu amacıyla uzun etkili GnRH agonistlerinin kullanılabileceği fakat bu uygulamanın sezon dışında yapılması gerektiği, çiftleşme dönemine geçiş periyodunda yapıldığında ise östrusu uyarmayacağı vurgulanmıştır. 33 Toydemir ve ark. yaptığı bir çalışmada uzun etkili GnRH agonisti olan deslorelin i östrusları ertelemek için kullanmışlardır. 34 İmplantasyondan 1 ay sonra 2 kedide fertil olmayan östrus tespit etmişlerdir. Deslorelin östrus indüksiyonu için daha çok köpeklerde kullanılmakta ve evcil kedilerle ilgili direkt östrusu uyarmak için yapılmış çalışma bulunmamaktadır. 3 GnRH agonistleri östrus indüksiyonu amacıyla yabani kedigillerde kullanılmış ve olumlu sonuçların alındığı bildirilmiştir. 35 KEDİLERDE KONTRASEPTİF AMAÇLA GnRH AGONİSTLERİNİN KULLANIMI Kedilerde uzun süreli olarak östrusları ertelemek amacıyla deslorelin kullanılabilmektedir. 36,37 Dişi kedilerde deslorelin uygulamalarının, ovaryum aktivitelerini baskıladığı bildirilmektedir. Yapılan bir çalışmada 10 kediye 6 mg deslorelin içeren implantlar uygulanmış ve hayvanlar 14 ay boyunca izlenmiştir. Çalışma sonunda 6 kedinin östrus göstermediği, diğer kedilerin ise 7,5-14 ay arasında östrus gösterdiği belirlenmiştir. 38 Risso ve ark. yaptıkları bir çalışmada prepubertal dönemdeki dişi kedilere 4,7 mg deslorelin içeren implantları uyguladıktan sonra 1,5 yıl boyunca kedileri izlemişlerdir. 39 Çalışma sonunda pubertaya ulaşma yaşının uygulama grubunda 281 gün kontrol grubuna ise177 gün olduğu kaydedilmiştir. Araştırmacılar ayrıca çalışmada 1 kedinin izleme süresi boyunca pubertaya gelmediğini, 1 kedinin uygulamadan 13 gün sonra östrus gösterdiğini ve 1 kedide ise implant uygulandıktan 92 gün sonra pyometra şekillendiğini bildirmişlerdir. Toydemir ve ark. yaptıkları çalışmada 9,5 mg deslorelin içeren implantları östrus ve östrus davranışlarını baskılamak için kullanmışlardır. 34 Çalışma boyunca günlük ös- 33

trus davranışları takip edilip, alınan dışkı örneklerinde östradiol düzeyleriyle ovarian aktivite durumları belirlenmiştir. Çalışma prosedürü 18,5 ay sürmüştür ve bu süre sonunda tüm kedilere ovariohisterektomi yapılmıştır. Araştırmacılar gruplarda E2 düzeylerinin kontrol grubuna göre daha düşük olduğunu saptamışlardır. Ayrıca uygulama grubu ovaryum ve uterus ağırlıklarının daha düşük olduğunu, primordial ve primer follikül sayısının daha fazla olduğunu, endometrial bez, antral follikül ve korpus luteum sayısının ise daha düşük olduğunu belirlemişlerdir. Kedilerde diğer bir GnRH agonisti olan nafarelin kontraseptif amaçla kullanılabilmektedir. Yapılan çalışmalarda yavaş salınımlı azagyl-nafarelin kullanıldığında dişi kedilerde 2,5 yıla kadar östrus belirtilerinin baskılandığı bildirilmektedir. 40 Köpek ve kedilerde uygulanan GnRH agonistleri Tablo 1 de verilmiştir. GnRH ANTAGONİSTLERİ KÖPEKLERDE GnRH ANTAGONİSTLERİNİN KULLANIMI Köpeklerde GnRH antagonistlerinin kullanımıyla ilgili çok bilgi bulunmamaktadır. Bu türde birinci nesil GnRH antagonisti kullanımının etkileri ilk defa yaklaşık 28 yıl önce tanımlanmıştır. Birinci nesil GnRH antagonistinin kısa etki süresi olduğu için günlük uygulamalar ve GnRH reseptörünü baskılamak amacıyla büyük dozlar gerektirmektedir. Ayrıca hidrofobik olduğundan çözünme yeterince olmadığı için enjeksiyon bölgesinde nodül oluşabilmektedir. Sistemik ve lokal alerjik reaksiyonlar veya anafilaktik şok gibi çeşitli yan etkilere neden olduğu da bildirilmektedir. 9 İkinci nesil GnRH antagonisti olan detirelix in tek doz kullanımının (2 mg/kg) veya 7-14 gün süreyle günlük 300 mcg/kg dozda kullanımının ovulasyonu baskıladığı bildirilmektedir. 42 Gebe köpeklerde detirelix kullanımının luteal gelişimi kesintiye uğratması sonucu rezorpsiyonlara veya abortlara neden olduğu saptanmıştır. 43 Daha sonraki yıllarda üçüncü nesil GnRH antagonisti olan acyline kullanılmaya başlanmıştır. Acyline Nal-Glu, Nal-lys, cetrorelix ve teverelix gibi diğer üçüncü nesil GnRH antagonistlerinden daha etkili ve daha uzun sürelidir. 9 Acyline tedavisinde herhangi bir yan etkinin olmadığı, güvenli ve etkinliğinin geri dönüşümlü olduğu bildirilmektedir. 44,45 Romero ve ark. tek doz acyline (330 mcg/kg, sc) enjeksiyonunun (özellikle ilk 60 dakikadan itibaren) serum FSH ve LH düzeyini ciddi oranda düşürdüğünü bildirmektedirler. 44 Valiente ve ark. anöstrus döneminde bulunan ve GnRH agonisti (deslorelin) implante edilen köpeklere 48 saat sonra subkutan yolla tek doz acyline enjekte etmişlerdir. 45 Tedaviyi takip eden 10,1±1,8 günde 12 köpeğin 9 unda östrus gözlemlenmiştir. Bu 9 köpeğin 5 tanesinde ovulasyon (progesteron düzeyine bakılarak) saptanmıştır. Sadece GnRH agonisti uygulanan köpeklerde tedaviden TABLO 1: Köpek ve kedilere kullanılan GnRH agonistleri. Hayvan GnRH Agonisti Uygulama Nedeni Uygulama Dozu ve şekli Kaynaklar Köpek Deslorelin Östrusun uyarılması 4,7 mg, sc Von Heimendahl ve Miller 17 Köpek Deslorelin Östrusun uyarılması 4,7 mg, sc Walter ve ark. 15 Köpek Deslorelin Östrusun uyarılması 9,4 mg, sc Trigg ve ark. 24 Köpek Deslorelin Östrusun uyarılması 4,7 mg, sc Fontaine ve ark. 18 Köpek Deslorelin Pubertanın ertelenmesi 9,4 mg, sc Trigg ve ark. 24 Köpek Suprelorin Pubertanın ertelenmesi 9,4 mg, sc Kaya ve ark. 22 Kedi Deslorelin Pubertanın ertelemesi 1,6 mg, sc Carranza ve ark. 41 Kedi Deslorelin Östrusun ertelemesi 6 mg, sc Munson ve ark. 38 Kedi Deslorelin Pubertanın ertelemesi 4,7 mg, sc Risso ve ark. 39 Kedi Deslorelin Östrusun ertelemesi 9,5 mg, sc Toydemir ve ark. 34 Kedi Nafarelin Östrusun ertelemesi 20 mg, sc Rubion ve Driancourt 40 34

TABLO 2: Köpek ve kedilerde kullanılan GnRH antagonistleri. Hayvan GnRH Antagonisti Uygulama Nedeni Uygulama Dozu Kaynaklar Köpek Acyline Östrusun baskılanması 330 mcg/kg, sc Valiente ve ark. 45 Köpek Acyline FSH ve LH düzeyinin baskılaması 330 mcg/kg, sc Romero ve ark. 44 Kedi Antite Östrusun ertelenmesi 6 mg/kg, sc Pelican ve ark. 48 Kedi Acyline Östrusun ertelemesi 330 µg/kg, sc Risso ve ark. 49 5,3±1,3 gün sonra 6 köpeğin tümünde östrus ve devam eden günlerde ovulasyon saptanmıştır. Bu durum GnRH antagonisti ile tedavinin ovaryum uyarımını dörtte bir oranında düşürdüğünü ve ovulasyonu azalttığını göstermiştir. KEDİLERDE GnRH ANTAGONİSTLERİNİN KULLANIMI GnRH antagonistleri hipofizdeki GnRH reseptörlerini geçici olarak bloke eder ve bu sayede ovaryum aktiviteleri baskılanır. 36,46 Kedilerde GnRH antagonistleri östrus davranışlarını baskılamak veya östrusları ertelemek amacıyla kullanılabileceği yapılan birçok çalışmayla ortaya konulmuştur. 47-50 Kedilerde yapılan çalışmalarda genellikle antide ve acyline gibi GnRH antagonistlerinin kullanıldığı bildirilmektedir 47,49,50 Pelican ve ark. çalışma gruplarından 8 dişi kediye GnRH antagonisti olan antide yi 6 mg/kg dozda 15 gün arayla olacak şekilde iki kez uygulamışlar ve günlük dışkı örneklerinde östradiol seviyelerini ölçmüşlerdir. 48 Çalışma sonunda antide nin kedilerde ovaryum aktivitesini 17-56 gün arasında baskıladığı bildirilmiştir. Başka bir çalışmada ise antide uygulamasının levonorgestrel implant uygulamasına göre folliküler aktiviteyi tam olarak baskılamadığı ve östradiol seviyesinde artışa neden olduğu tespit edilmiştir. Risso ve ark. folliküler fazda olan kedilere ve gebe kedilere GnRH antagonisti olan acyline 330 µg/kg deri altı yolla uygulamışlardır. 49 Çalışma sonunda ovaryum faaliyetlerin proöstrus döneminde olan kedilerde baskılandığı fakat gebe olan kedilerin uygulamadan etkilenmeyip doğumlarını yaptıkları bildirilmiştir. Köpek ve kedilerde kullanılan GnRH antagonistleri Tablo 2 de verilmiştir. SONUÇ GnRH agonist ve antagonistleri köpek ve kedilerde reprodüktif amaçla yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu hormonların uygulamaları genellikle uzun etkili olmaktadır. Gelecek yıllarda uygulama süresi kısaltılmış, yan etkileri azaltılmış, etkinliği arttırılmış yeni kuşak GnRH agonist ve antagonistlerinin geliştirilmesiyle endokrin sisteme bağlı reprodüktif hastalıkların tedavisinde, üremenin denetlenmesinde, östrus sikluslarının kontrolünde bu hormonlardan sıklıkla yararlanılacağı düşünülmektedir. 1. Gobello C. Effects of GnRH antagonists vs agonists in domestic carnivores, a review. Reprod Domest Anim 2012;47 Suppl 6:373-6. 2. D Occhio MJ, Fordyce G, Whyte TR, Aspden WJ, Trigg TE. Reproductive responses of cattle to GnRH agonists. Anim Reprod Sci 2000;60-61:433-42. 3. Fontaine E, Fontbonne A. Clinical use of GnRH agonist in canine and feline species. Reprod Domest Anim 2011;46(2):344-53. 4. Schäfer-Somi S, Kaya D, Gültiken N, Aslan S. Suppression of fertility in pre-pubertal dogs and cats. Reprod Dom Anim 2014;49(2):21-7. KAYNAKLAR 5. Trigg TE, Wright PJ, Armour AF, Williamson PE, Junaidi A, Martin GB, et al. Use of a GnRH analogue implant to produce reversible long-term suppression of reproductive function in male and female domestic dogs. J Reprod Fertil Suppl 2001;57:255-61. 6. Aspden WJ, Rao A, Rose K, Scott PT, Clarke IJ, Trigg TE, et al. Differential responses in anterior pituitary luteinizing hormone (LH) content and LH beta-and alpha-subunit mrna, and plasma concentrations of LH and testosterone in bulls treated with the LH-releasing hormone agonist deslorelin. Domest Anim Endocrinol 1997;14(6): 429-37. 7. Heber D, Dobson R, Swerdloff RS, Channabasavaiah K, Stewart JM. Pituitary receptor site blockade by a gonadotropinreleasing antagonist in vivo: mechanism of action. Science 1982;216(4544):420-1. 8. Behre HM, Kliesch S, Pühse G, Reissmann T, Nieschlag E. High loading and low maintenance doses of a gonadotrophin-releasing hormone antagonist effectively suppress serum luteinizing hormone, follicle- stimulating hormone, and testosterone in normal men. J Clin Endocrinol Metab 1997;82(5):1403-8. 35

9. Gobello C. New GnRH analogs in canine reproduction. Anim Reprod Sci 2007;100(1-2):1-13. 10. Broqua P, Riviere PJ, Conn PM, Rivier JE, Aubert ML, Junien JL. Pharmacological profile of a new, potent, and longacting gonadotropin-releasing hormone antagonist: degarelix. J Pharmacol Exp Ther 2002;301(1):95-102. 11. Ponglowhapan S. Clinical aplications of GnRH agonist deslorelin in dogs and cats. Thai J Vet Med 2011;41:51-69. 12. Volkmann D, Kutzler M, Wheeler R, Krekeler N. The use of deslorelin implants for the synchronization of oestrusin diestrus bitches. Theriogenology 2006;66(6-7):1497-501. 13. Lucas X. Clinical use of deslorelin (GnRH agonist) in companion animals: a review. Reprod Dom Anim 2014;49(4):64-71. 14. Maenhoudt C, Santos NR, Fontaine E, Mir F, Reynaud K, Navarro C, et al. Results of GnRH agonist implants in oestrus induction and oestrus suppression in bitches and Queens. Reprod Domest Anim 2012;47(6):393-7. 15. Walter B, Otzdorff C, Brugger N, Baun J. Estrus induction in Beagle bitches with the GnRH-agonist implant containing 4.7 mg Deslorelin. Theriogenology 2011;75(6):1125-9. 16. Volkmann DH, Kutzler MA, Wheeler R, Krekeler N, Klewitz J, Lamb SV. Failure of hcg to support luteal function in bitches after estrus induction using deslorelin implants. Theriogenology 2006;66(6-7):1502-6. 17. Von Heimendahl A, Miller C. Clinical evaluation of deslorelin to induce oestrus, ovulation and pregnancy in the bitch. Reprod Domest Anim 2012;47(6):398-9. 18. Fontaine E, Mir F, Vannier F, Gerardin A, Albouy M, Navarro C, et al. Induction of fertile oestrus in the bitch using Deslorelin, a GnRH agonist. Theriogenology 2011;76(8):1561-6. 19. Güngör Ö, Kaya M, Gürbulak K, Oral H, Kaya S, Kaçar C. Use of GnRH agonist (desloreline) in combination with PGF2α on the termination of pregnancy in bitches. Kafkas Univ Vet Fak Derg 2010:16(6):903-8. 20. Wright PJ, Verstegen JP, Onclin K, Jöchle W, Armour AF, Martin GB, et al. Suppression of the oestrus responses of bitches to the GnRH analogue deslorelin by progestins. J Reprod Fertil Suppl 2001;57:263-8. 21. Kutzler MA, Lamb SV, Volkmann D. Comparison between vestibular and subcutaneous insertion of deslorelin implants for oestrus induction in bitches. Reprod Domest Anim 2009;44(2):83-6. 22. Kaya D, Schäfer-Somi S, Kurt B, Kuru M, Kaya S, Kaçar C, et al. Clinical use of deslorelin implants for the long-term contraception in prepubertal bitches-effects on epiphyseal closure, body development and time to puberty. Theriogenology 2015;83(7):1147-53. 23. Kutzler MA. Induction and synchronization of oestrus in dogs. Theriogenology 2005;64(3):766-75. 24. Kaya D, Aslan S, Kaya S, Kuru M, Kaçar C, Schäfer-Somi S. Clinical and endocrine shortterm effects of GnRH analogue deslorelin in prepubertal bitches: Does a flare-up Occur? Kafkas Univ Vet Fak Derg 2013;19(2):299-304. 25. Trigg TE, Doyle AG, Walsh JD, Swangchanuthai T. A review of advances in the use of the GnRH agonist deslorelin in control of reproduction. Theriogenology 2006;66(6-7):1507-12. 26. Marino G, Rizzo S, Quartuccio M, Macri F, Pagano G, Taormina A, et al. Deslorelinimplants in pre-pubertal female dogs: short-and long-term effects on the genital tract. Reprod Domest Anim 2014;49(2):297-301. 27. Sung M, Armour AF, Wright PJ. The influence of exogenous progestin on the occurrence of proestrous or estrous signs, plasma concentrations of luteinizing hormone and estradiol in deslorelin (GnRH agonist) treated anestrous bitches. Theriogenology 2006;66(6-7):1513-7. 28. Arlt SP, Spankowsky S, Heuwieser W. Follicular cysts and prolonged oestrus in a female dog after administration of a deslorelin implant. N Z Vet J 2011;59(2):87-91. 29. Reichler IM, Wellet M, Eckrich C, Sattlert U, Barth A, Hubler M, et al. Spaying-induced coat changes: the role of gonadotrophins, GnRH and GnRH treatment on the hair cycle of female dogs. Vet Dermatol 2008;19(2):77-87. 30. Rubion S, Desmoulins P, Rivière-Godet E, Kinziger M, Salavert F, Rutten F, et al. Treatment with a subcutaneous GnRH agonist containing controlled release device reversibly prevents puberty in bitches. Theriogenology 2006;66(6-7):1651-4. 31. Howard JG, Barone MA, Donoghue AM, Wildt DE. The effect of pre-ovulatory anaesthesia on ovulation in laparoscopically inseminated domestic cats. J Reprod Fertil 1992;96(1):175-86. 32. Tsutsui T, Tanaka A, Takagi Y, Nakagawa K, Fujimoto Y, Murai M, et al. Unilateral intrauterine horn insemination of frozen semen in cats. J Vet Med Sci 2000;62(12):1247-51. 33. Goericke-Pesch S. Reproduction control in cats: new developments in non-surgical methods. J Feline Med Surg 2010;12(7):539-46. 34. Toydemir TS, Kılıçarslan MR, Olgaç V. Effects of the GnRH analogue deslorelin implants on reproduction in female domestic cats. Theriogenology 2012;77(3):662-74. 35. Pelican KM, Wildt DE, Pukazhenthi B, Howard J. Ovarian control for assisted reproduction in the domestic cat and wild felids. Theriogenology 2006;66(1):37-48. 36. Goericke-Pesch S, Georgiev P, Antonov A, Albouy M, Wehrend A. Clinical efficacy of a GnRHagonist implant containing 4.7 mg deslorelin, Suprelorin, regarding suppression of reproductive function in tomcats. Theriogenology 2011;75(5):803-10. 37. Novotny R, Cizek P, Vitasek R, Bartoskova A, Prinosilova P, Janosovska M. Reversible suppression of sexual activity in tomcats with deslorelin implant. Theriogenology 2012;78(4): 848-57. 38. Munson L, Bauman JE, Asa CS, Jöchle W, Trigg TE. Efficacy of the GnRH analogue deslorelin for suppression of oestrous cycles in cats. J Reprod Fertil Suppl 2001;57:269-73. 39. Risso A, Corrada Y, Barbeito C, Diaz J, Gobello C. Long-term-release gnrh agonists postpone puberty in domestic cats. Reprod Domest Anim 2012;47(6):936-8. 40. Rubion S, Driancourt MA. Controlled delivery of a GnRH agonist by a silastic implant (Gonazon) results in long-term contraception in queens. Reprod Domest Anim 2009;44(2):79-82. 41. Carranza A, Faya M, Merlo ML, Batista P, Gobello C. Effect of GnRH analogs in postnatal domestic cats. Theriogenolog 2014;82(1):138-43. 42. Vickery BH, Mc Rae GI, Goodpasture JC, Sanders LM. Use of potent LHRH analogues for chronic contraception and pregnancy termination in dogs. J Reprod Fertil Suppl 1989;39:175-87. 43. Vickery BH, Nestor JJ. LHRH analogues, development and mechanism of action. Sem Reprod Endocrinol 1987;5:353-70. 44. Romero GG, Valiente C, Aquilano D, Corrada Y, Gobello C. Endocrine effects of the GnRH antagonist, acyline, in domestic dogs. Theriogenology 2009;71(8):1234-7. 45. Valiente C, Diaz JD, Rosa DE, Mattioli G, García Romero G, Gobello C. Effect of GnRH antagonist on GnRH agonist-implanted anestrus bitches. Theriogenology 2009;72(7):926-9. 46. Herbert CA, Trigg TE. Applications of GnRH in the control and management of fertility in female animals. Anim Reprod Sci 2005;88(1-2):141-53. 47. Pelican KM, Brown JL, Wildt DE, Ottinger MA, Howard JG. Short term suppression of follicular recruitment and spontaneous ovulation in the cat using levonorgestrel versus a GnRH antagonist. Gen Comp Endocrinol 2005;144(2):110-21. 48. Pelican KM, Wildt DE, Ottinger MA, Howard J. Priming with progestin, but not GnRH antagonist, induces a consistent endocrine response to exogenous gonadotropins in induced and spontaneously ovulating cats. Domest Anim Endocrinol 2008;34(2):160-75. 49. Risso A, Valiente C, Corrada Y, Romero GG, Blanco PG, de la Sota PE, et al. The GnRH antagonist acyline prevented ovulation, but did not affect ovarian follicular development or gestational corpora lutea in the domestic cat. Theriogenology 2010;73(7):984-7. 50. Garcia Romero G, Fernández PE, Gimeno E, Barbeito C, Gobello C. Effects of the GnRH antagonist acyline on the testis of the domestic cat (Felis catus). Vet J 2012;193(1):279-82. 36