TEZ DANIġMANI Prof. Dr. H. S. Zeki AKSU

T.C. ÇUKUROVA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ KLĠNĠK BAKTERĠYOLOJĠ VE ENFEKSĠYON HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI HEPATĠT B VE AġI KONUSUNDA ÜNĠVERSĠTE ÖĞRENCĠLERĠNĠN BĠLGĠ, TUTUM VE DAVRANIġININ ARAġTIRILMASI Dr. Tunga BARÇIN UZMANLIK TEZĠ TEZ DANIġMANI Prof. Dr. H. S. Zeki AKSU ADANA-2010 I

T.C. ÇUKUROVA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ KLĠNĠK BAKTERĠYOLOJĠ VE ENFEKSĠYON HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI HEPATĠT B VE AġI KONUSUNDA ÜNĠVERSĠTE ÖĞRENCĠLERĠNĠN BĠLGĠ, TUTUM VE DAVRANIġININ ARAġTIRILMASI Dr. Tunga BARÇIN UZMANLIK TEZĠ TEZ DANIġMANI Prof. Dr. H. S. Zeki AKSU Bu tez, Adana Sağlık Ġl Müdürlüğü ve Çukurova Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Derneği tarafından desteklenmiģtir. ADANA-2010 II

TEġEKKÜR Tezimin seçimi ve yürütülmesinde bana ışık tutup yol gösteren, desteğini esirgemeyen tez hocam sayın Prof. Dr. H. S. Zeki. Aksu ya, Tezimin her aşamasında bana desteğini esirgemeyen ve yol gösteren Yrd. Doç. Dr. Aslıhan Candevir e Uzmanlık eğitimi süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, destek ve yardımlarını gördüğüm Prof. Dr. Yeşim Taşova ya, Yrd. Doç. Dr. A. Seza İnal a, Yrd. Doç. Dr. Behice Kurtaran a, Yrd. Doç. Dr. Aslıhan Candevir e, Uzmanlık eğitimi süresince birlikte çalışmaktan onur ve mutluluk duyduğum sevgili asistan arkadaşlarıma ve servis çalışanlarına, Çalışma süresince verilerin toplanmasında gösterdikleri yakın ilgi ve yardımları için Çukurova Üniversite öğrencileri Özkan Özbay, Sevda Ulaş, Aslı Yir, Şule Kunt, Tülay Salan, Mehmet Ali Tunç, Selma Nacaroğlu, Didem Kızıldeli ye Çalışma süresince desteğini esirgemeyen Adana Sağlık İl Müdürlüğüne ve Çukurova Üniversitesi Kan Bankası çalışanlarına, Tüm eğitimim süresince manevi destek veren sevgili babam, annem ve kardeşlerime Sonsuz teşekkürler. I

ĠÇĠNDEKĠLER TEŞEKKÜR... I İÇİNDEKİLER... II TABLO LİSTESİ... III KISALTMALAR... IV ÖZET... V ABSTRACT... VI 1. GİRİŞ ve AMAÇ... 1 2. GENEL BİLGİLER... 3 2.1. Hepatit B... 3 2.1.1.Tarihçe... 3 2.1.2. Viriyonun ve Genomunun Yapısı... 4 2.1.3. Epidemiyolojisi... 6 2.1.4. HBV nin Bulaşma Yolları... 9 2.1.5. Patogenez... 12 2.1.6. Doğal Seyir ve Klinik Şekiller... 13 2.1.6. HBV Enfeksiyonunda Doğal Seyri Etkileyen Faktörler... 16 2.1.7. HBV Serolojisi ve Serolojik Tanı... 19 2.1.8. Tedavi... 20 2.1.8.1. Akut Hepatit B... 20 2.1.8.2. Kronik B Hepatitinde Tedavi... 21 2.2. Hepatit B den Korunma... 26 2.2.1. Genel korunma Önlemleri... 26 2.2.2. Özgül Korunma... 27 2.2.2.1. Pasif Bağışıklama:... 27 2.2.2.2. Aktif Bağışıklama... 28 3. MATERYAL VE METOD... 34 3.1. Materyal-Metod... 34 3.1.1. Çalışma Populasyonu... 34 3.1.2. Anket Formları:... 34 3.1.3. Serolojik Testler... 34 3.1.4. Hepatit B Aşısı... 35 3.1.5. İstatistiksel Analiz... 36 4. BULGULAR... 37 4.1. HbsAg (+) ve AntiHBs (-) Olanlar... 37 4.2. HBsAg (+), Anti-HBs (+) Olanlar... 38 4.3. HBs Ag(-), Anti HBs(+) Olanlar... 38 4.4. HbsAg (-) ve AntiHBs (-) Olanlar... 39 4.5. Anket Formundaki Sorulara Verilen Cevaplar Üzerinden Yapılan Değerlendirme... 39 5. TARTIŞMA... 50 6. SONUÇ... 57 7. KAYNAKLAR... 58 8. ÖZGEÇMİŞ... 73 9. EKLER... 74 II

TABLO LĠSTESĠ Tablo 1. HBV'nin bulaģma yolları... 9 Tablo 2. Kimler hepatit B yönünden incelenmelidir... 11 Tablo 3. Kronik HBV enfeksiyonunun fazlarında seroloji, viral replikasyon ve histolojik özellikleri... 16 Tablo 4. HBV seroljik tanı... 19 Tablo 5. Ülkemizde KHB tedavisinde kullanılan ilaçlar... 24 Tablo 6. AraĢtırmaya katılan öğrencilerin sosyodemografik özellikleri... 40 Tablo 7. AraĢtırmaya katılan öğrencilerin ailesinin eğitim düzeyi... 41 Tablo 8. AraĢtırmaya katılan öğrencilerin sosyoekonomik düzeyi... 41 Tablo 9. Hepatit B hakkında bilgi düzeyi... 42 Tablo 10. Hepatit B'nin bulaģma yolları hakkındaki bilgi düzeyi... 42 Tablo 11. Hepatit B'den korunma yolları hakkındaki bilgi düzeyi... 43 Tablo 12. Hepatit B hastalığının belirtileriyle ilgi bilgi düzeyi... 44 Tablo 13. Hepatit B taraması yaptıran öğrencilerin gerekçeleri... 44 Tablo 14. Hepatit B için kiģisel risk faktörleri sorgulaması... 45 Tablo 15. Çevredeki bireylerin Hepatit B taģıyıcılık durumu... 45 Tablo 16. Hepatit B aģılanma durumu... 46 Tablo 17. Annenin eğitim düzeyi ile hepatit B aģısı yaptırma arasındaki iliģki... 46 Tablo 18. Babanın eğitim düzeyi ile hepatit aģısı yaptırma arasındaki iliģki... 47 Tablo 19. Annenin eğitim düzeyi ile öğrencilerin hepatit hakkında bilgi düzeyi... 47 Tablo 20.Babanın eğitim düzeyi ile öğrencilerin hepatit hakkında bilgi düzeyi... 48 Tablo 21. Tıp Fakültesi ile diğer fakültelerin hepatit B için bilgi düzeyinin karģılaģtırılması... 48 Tablo 22. Tıp fakültesi ile diğer öğrencilerin hepatit B aģısı yaptırma durumu... 48 III

KISALTMALAR AAFP ABD ALT AST BOS CDC CFA DSÖ EIA FDA HBIG HBV HCC HCV HDV KBH KHB MHC MS ORF PCR RIA VHSD : American Academy of Family Practitioners. : Amerika Birleşik Devletleri : Alanin Transaminaz : Aspartat Transaminaz. : Beyin Omurilik Sıvısı : Centers for Disease of Control : Complete Freund s Adjuvant : Dünya Sağlık Örgütü : EnzymImmunoAssay : Food and Drug Administration : Hepatit B İmmünglobulini : Hepatit B Virüsü : Hepatoselüler Karsinom : Hepatit C Virüsü : Hepatit Delta Virüsü : Kronik B Hepatiti : Kronik Hepatit B : Major Histokompatibilite : Multiple Skleroz : Open Reading Frame : Polimerize Zincir Reaksiyonu : RadioImmunoAssay : Viral Hepatitle Savaşım Derneği IV

ÖZET Hepatit B ve AĢı Konusunda Çukurova Üniversitesi Öğrencilerinin Bilgi, Tutum ve DavranıĢının AraĢtırılması Amaç: Randomizasyonla belirlenen 1850 üniversite öğrencisinin hepatit B için bilgi, tutum ve davranışının araştırılması temel amaç olarak planlanmıştır. İkincil amaç ise belirlenen bu üniversite öğrencilerinin HBs Ag ve Anti HBs yönünden taranması, aşısız sağlıklı bireylerin aşılanması, taşıyıcı ve hasta bireylerin ise takip ve tedavi için kliniklere yönlendirilmesidir. Gereç ve Yöntem: Bu çalışma 2008-2010 yılları arasında, randomizasyonla belirlenen 1850 Çukurova Üniversitesi öğrencisinden 1428 kişi üzerinde yapıldı. Öğrencilerin sosyodemografik özellikleri, medikal özgeçmişleri, hepatit B ve aşı konusunda bilgi, tutum ve davranış düzeylerini araştırmak için 15 sorudan oluşan anket uygulandı. Anket yapılan öğrencilerden HBs Ag ve Anti HBs düzeyini ölçmek için 5cc kan alındı. Aşısız sağlıklı bireyler aşılandı. Hasta bireyler ise tedavi için kliniklere yönlendirildi. Bulgular: Anket uygulanan 1428 öğrencinin 1395 inden HBsAg ve AntiHBs düzeylerine bakmak için 5cc kan alındı. 193 (% 13,8) üniversite öğrencisinde Anti HBs (+) liği,17 (% 1,2) üniversite öğrencisinde HBsAg (+) liği, bir öğrencide ise hem HBsAg (+) liği hem de anti HBs (+) liği saptandı. Genel olarak üniversite öğrencilerinin hepatit B ve aşı konusunda bilgi düzeyinin yetersiz olduğu, aşılanma oranının ise çok düşük oranda olduğu saptanmıştır. Sonuç: Türkiye deki gerçek prevalansı belirlemek ve ilerideki çalışmalarla karşılaştırma yapabilmek için iyi planlanmış, çok merkezli ve büyük çaplı çalışmalar yapılmalıdır. Hepatit B ve diğer kan yolu ile bulaşan hastalıklar konusunda tüm toplumun bilgi düzeyini arttırmaya yönelik çalışmalar yapılmalı, ulusal aşılama programı kapsamı dışında kalmış olan adolesanların ve risk gruplarının da aşılanması sağlanmalıdır. Bunun yanında hekimler ve sağlık çalışanları, yüksek risk altındaki üniversite öğrencilerine hepatit B ve aşı uygulanması ve kamu eğitimi verilmesi konusunda sorumluluk almalıdır. Anahtar Kelimeler: bilgi, davranış, hepatit B, hepatit B aşısı, tutum V

ABSTRACT Investigation of Knowledge, Attitude and Behavior of Collage Students toward Hepatitis B Infection and Vaccination Aim: Our first aim is to detect the knowledge, attitude and behavior of 1850 university students which was identified by randomization about hepatitis B. Our secondary aim is screening the students for HBsAg and antihbs levels, vaccination of healthy students and directing the hepatitis B carriers and patients to clinics for treatment. Materials and methods: This study is performed on 1428 of 1850 students which were identified by randomization between years 2008-2010 in Çukurova University. Social and demographic features, medical stories, knowledge and attitudes of students toward hepatitis B and its vaccine were investigated by a survey of 15 questions. For detecting the HBs Ag and anti HBs levels, 5 cc blood was drawn from these students. Susceptible individuals had vaccine and the hepatitis B patients were directed to the infectious diseases outpatient clinic. Results: Blood could be drawn from 1395 of 1428 students (97.7%). Anti HBs and HBs Ag positivity rates were 13.8% (n=193) and 1.2% (n=17) respectively. One of the patients had both HBs Ag and anti HBs positive. The results showed that knowledge of HBV infection and vaccination among university students and overall vaccination rates were low. Conclusion: Large scale, well planned, multicenter studies should be made to determine the correct prevalence of hepatitis B in Turkey. Programs should be made to increase the knowledge of the society about hepatitis B and other diseases transmitted via blood and adolescent and people who are in the high risk groups in the exception of the universal vaccination program should get vaccine. In addition, physicians and health care workers should take responsibility for the implementation of hepatitis B vaccination and public education programs at high risk collage students. Key words: attitude, behavior, hepatitis B, hepatitis B vaccine, knowledge VI

1. GĠRĠġ ve AMAÇ Kronik hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonu tüm dünyada yaygın olarak görülen, ölüme yol açan ilk on hastalıktan biri olarak önde gelen sağlık sorunlarından biridir. Dünya çapında HBV, insanlarda karaciğerin kronik enfeksiyonuna neden olan hepatit virüsleri arasında en sık görülenidir. İlk olarak 1965 yılında tanımlanmasından sonra insanlığın en önemli hastalıkları arasında yerini almıştır. Hepatit B hastalığı, Hepadnaviridae ailesinden hepatit B virüsü ile meydana gelen bir enfeksiyon hastalığıdır. Etken virüsün yerleşmesi ve çoğalması çoğunlukla karaciğerde olur. Hastalık tam olarak iyileşmeyip kronikleşebilir ve zaman içinde siroza ve karaciğerde kansere yol açabilir. Başlıca bulaşma yolları kan transfüzyonu, perkütan yaralanma, cinsel temas ve anneden bebeğe vertikal geçiştir. Bu nedenle sağlık çalışanları, yaralılar ile uğraşan diğer meslek grupları (polisler vs.), çeşitli nedenlerle cerrahi girişime maruz kalan hastalar, güvenli olmayan cinsel ilişkiye girenler, daha önce hastalığı geçirmiş ve taşıyıcı olan annelerden doğan bebekler başlıca risk gruplarıdır. 1982 den beri aşı ile korunulabilen bir hastalık olmasına rağmen, bugün dünyada 2 milyar insan (Dünya nüfusunun üçte biri) hepatit B virüsü ile karşılaşmıştır. 400 milyondan fazla kronik hepatit B li insan vardır. Kronik hastalıklı bireyler her yıl siroz ve kanserden ölüm riski altındadır. Hepatit B aşısı % 95 oranında kronik hepatit gelişmesini önlemektedir. 1991 de Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) bütün çocukların hepatit B aşısı ile aşılanmasını önermiştir. Günümüzde 150 den fazla ülkede hepatit B aşısı, ulusal aşılanma programına dahil edilmiştir. Önümüzdeki 10-15 yıl içinde, hepatit B virüsü ile kronik enfeksiyonun pratik olarak tümüyle ortadan kaldırılacağı ve 30-40 yıl içinde de hepatit B virüsüne bağlı siroz ve karaciğer kanseri vakalarının hemen hemen tümüyle ortadan kalkacağı ümit edilmektedir. 1 Türkiye de de hepatit B aşısı 1998 den beri rutin immunizasyon programına alınmıştır. 2 Hepatit B virüsü epidemiyolojisi ülkelerin gelişmişlik düzeyi ile ilgili özellikler göstermektedir. Gelişmekte olan ülkelerde hepatit B enfeksiyonu gelişmiş ülkelere göre daha sıktır. Gençler ve erişkinler bu toplumlarda riskli gruptur. Taşıyıcılık oranı % 2-7 arasında değişir. Bu ülkeler hepatit B açısından orta düzeyde endemik ülkelerdir. Türkiye de bu gruba girmektedir. 3 Türkiye de yapılan epidemiyolojik çalışmalar, hepatit 1

B nin hijyen koşullarının kötü olmasından ötürü çocukluk ve gençlik çağında aile ve toplum içinde horizontal yolla alındığını ve 18-20 yaşlarında toplumun taşıyıcılık oranına ulaşıldığını göstermektedir. 4 Horizontal yol ile bulaşmanın engellenmesi için HBsAg pozitif bireylerin aile fertlerinin, kalabalık ortamlarda yaşayan bireylerin (öğrenciler, kışla,hapishane) eğitimi ve gerekli olanların aşılanması önemlidir. Öğrenciler horizontal bulaşma açısından ciddi risk taşımaktadırlar. Kardeşler, akrabalar, arkadaşlar arasında ve özellikle de aynı evde yaşayanlar arasında geçiş söz konusudur. Bulaşmanın mekanizması tam anlaşılamamış olmakla beraber, yakın temas, ortak bazı malzemelerin kullanılması (tıraş makinesi, jilet, havlu, diş fırçası, banyo malzemeleri vs), kan, tükrük ve seröz sıvıların defektli cilt veya mukozaya temasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Kalabalık yaşam şartları (yatılı okul, kışla, hapishane, yurt), kötü hijyen ve düşük sosyo-ekonomik durum HBV nin bulaşma oranını arttırmaktadır. Bu nedenlerle üniversite öğrecileri Hepatit B nin bulaşması için büyük risk faktörlerine sahiptir. Çalışmamızda, randomizasyonla belirlenen 1850 üniversite öğrencisinin hepatit B için bilgi, tutum ve davranışının araştırılması temel amaç olarak planlanmıştır. İkincil amaç ise belirlenen bu üniversite öğrencilerinin HBs Ag ve Anti HBs yönünden taranması, aşısız sağlıklı bireylerin aşılanması, taşıyıcı ve hasta bireylerin ise takip ve tedavi için kliniklere yönlendirilmesidir. 2

2. GENEL BĠLGĠLER 2.1. Hepatit B Hepadnaviridae ailesinde yer alan hepatotropik zarflı bir DNA virüsüdür. Bu virüs ailesi woodchuck hepatit virüsü, duck hepatit B virüsü ve diğer bir takım avian ve memeli virüslerini içermektedir. Hepsi de benzer şekilde hepatotropizm gösterirler ve konaklardaki yaşam döngüleri de benzerdir. HBV nin bilinen tek konağı insandır, ancak laboratuar ortamında primatlarda da hepatit B enfeksiyon oluşturulmuştur. Bilinen hayvan virüsleri içinde en küçük genoma sahip olanıdır. Sirküler yapıda bir genetik elemana sahiptir. Bu sirküler DNA, olgun virüs içinde tam olarak tamamlanmamış çift sarmal yapıdadır. DNA nın negatif zinciri tam olarak kapalı sirküler yapıda olmakla birlikte pozitif zincir negatif zinciri tam olarak karşılamamaktadır. Genetik eleman ve DNA polimeraz enzimi, core antijeninin polimerleşmesi ile oluşan nükleokapsid tarafından çevrelenmiştir. Kapsidin etrafını da çoğunlukla S ve az miktarda da pres1 ve pres2 moleküllerinden meydana gelen zarf çevreler. Virüs muhtemelen pres1 bölgesindeki bazı moleküler motifler aracılığı ile hepatositlerin yüzeyindeki reseptör benzeri bölgelere bağlanarak endositoz ile hücre içine alınır. Bu reseptör veya benzeri moleküllerin yapısı da bilinmemektedir. Asialoglikoprotein reseptörleri, IgA reseptörleri, prealbumin reseptörleri ve diğer birçok molekülün HBV için reseptör olabileceği belirtilmiştir. Son yıllarda annexin V dikkat çeken bir moleküldür. 5 2.1.1.Tarihçe Sarılık, halk arasında hepatit ile eş anlamlı olarak kullanılmaktadır. En eski kayıtlarda Hipokrat tarafından epidemik sarılık adıyla anılmıştır. Lurman ve arkadasları ilk kez 1885 yılında insan lenf sıvısından hazırlanan çiçek aşısı uygulamasından 2-8 ay sonra hastalarda sarılık gelişmesini gözleyerek parenteral yolla bulaşan bir hepatit etkeni rapor etmişlerdir. 6,7 Parenteral yolla bulaşan hepatit varlığı 1930 lu yıllarda gözlemlerle kesin olarak kanıtlanmıştır. Nihayet 1947 de MacCallum daha sonra DSÖ tarafından da kabul edilecek olan hepatit A ve hepatit B terimlerini tıp literatürüne getirmiştir. 1965 te Blumberg ve arkadaşlarının insan serum proteinlerinin polimorfizmi üzerinde çalışırken, Australia antijenini keşfetmeleri HBV ile tanışmada ilk adım 3

olmuş ve Blumberg e 1976 yılında Nobel ödülü kazandırmıştır. Araştırmacılar Avustralya kökenli bir Amerikalı nın kanında, pek çok kan transfüzyonu yapılmış hemofili hastasından elde edilen serum ile agar jel diffüzyonda prespitin bandı oluşturan bir antijen saptamışlardır. Bu saptanan antijen Avustralya (Au) antijeni olarak isimlendirilmiş ve konağa ait antijen olarak düşünülmüştür. Bu buluştan yıllar sonra Avustralya antijeninin akut hepatitle ilişkisi saptanmış ve Hepatitis associated antijen- HAA olarak isimlendirilmiştir. Daha sonraki çalışmalar hepatit B ile ilişkiyi ortaya koymuş ve hepatitis B surface antigen-hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) olarak bugünkü ismini almıştır. HBsAg nin keşfi ile büyük bir patlama görülen hepatiti B araştırmaları serolojik tetkiklerin ve moleküler biyolojik metotların gelişmesiyle bugünkü seviyelerine ulaşmıştır. Bu antijenik yapının bulunmasından sonra yapılan araştırmalar HBV nun tüm dünyada önemli bir sağlık sorunu oluşturduğunu ortaya koymuştur. 5,7 2.1.2. Viriyonun ve Genomunun Yapısı HBV bilinen hayvan virusları içinde en küçük genoma sahip olan virüstür. Viral genom çift iplikçikli ve çember şeklinde olmakla birlikte, çemberin bir kısmı tek iplikçiklidir. Uzun zincir yaklaşık 3200 baz çiftinden oluşmaktadır. Viral replikasyon tamamlanmadan DNA molekülleri virion içinde paketlenmektedir. HBVgenomunun bu uzun zincirinde (L veya (-) zincir) virus proteinlerini kodlayan 4 adet uzun açık okuma alanı [open reading frame (ORF)] vardır. Bunlar S, C, X ve P bölgeleridir. Bu dört gen bölgesi arka arkaya ve birbirinden ayrı bölgelerde bulunmazlar. Bunlardan nükleokapsid proteinini kodlayan genetik bölgeye core zarf (yüzey (surface)), proteinlerini kodlayan bölgeye S ORF, reverse transcriptase ı kodlayan bölgeye P ORF denir. Virüsün diğer bir ORF i X bölgesidir. Bu bölgeden kodlanan X proteininin fonksiyonu tam olarak bilinmemekle birlikte virüse ve konakçıya ait bazı genler için düzenleyici ve aktive edici özelliklere sahip olduğuna dair deliller vardır. HBV genomik yapısı çok özel olup bahsedilen bu genetik elemanlar arasında büyük oranda çakışma vardır. Ancak okuma alanları birbirinden farklı olduğu için farklı amino asit dizilerinin sentezini sağlarlar. Core geni dolaşımda da bulunan ve e antijeni olarak adlandırılan peptidi kodlar. Bu e antijeninin kandaki varlığı yüksek düzeyde viral replikasyona işaret eder. Bu viral antijenik yapılara karşı insanın immün sistemi 4

çeşitli antikorlar oluşturarak yanıt verir. Laboratuvar teknikleri ile bunların saptanması yoluyla enfeksiyonun hangi aşamada (geçirilmiş, akut ya da kronik) olduğuna dair bilgi edinilebilir. 7,8 Pre S1, S2 ve S bölgelerini içeren S geni HBV ile enfekte bireylerin serum ve karaciğer hücrelerinde bulunan, virion zarfı ve inkomplet HBsAg leri şifreler. Bunlar sırası ile yalnızca S dizisi, pres2+s dizisi, ve pres1+pres2+s dizisi tarafından kodlanan 24.000 (S küçük), 33.000 (M-orta) ve 39.000 (L-büyük) daltonluk proteinler diye tanımlanan glikolize ve glikolizlenmemiş proteinlerdir. Tüm HBsAg preparatları ortak bir antijenik yapıyı (a determinantı) içerir. Ayrıca iki set (d/y ve w/r) allel determinantları vardır. Böylece ayw1, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adw2, adw4, adrq+, adrq-olmak üzere dokuz subtipi bulunur. Bunlardan w determinantı antijenik olarak heterojen olduğu için HBV nin 10 serotipi bulunmaktadır. 7 (HBV subtipleri enfeksiyondan sonra değişmezler ve böylece enfeksiyonun izini sürmede yardımcı olabilirler. 20 nm lik küçük partiküller salt S geninin kodladığı polipeptidleri içerir. Bu yanıt dansitesinin küçüklüğü hücre membranından köken alan lipid içerdiğini düsündürür. Tubüler partiküller küçük ve orta proteinleri içerir. P (pol veya polimeraz geni) geni, viral genomun 3/4 ünü oluşturur, C geninin karboksi uç kısmını, tüm S genini ve X geninin aminoterminal bölümünü kapsar. DNA polimeraz (revers transkriptaz) ile ribonükleaz aktivitesine sahip 90.000 daltonluk temel polipeptidi kodlar. Ayrıca DNA (-) zincir sentezi için bir protein başlatıcı gibi davranmaktadır. Küçük X geni, 154.000 aminoasidlik X proteinini kodlar. X proteini yapısal olmayan, karaciğerde bulunan, replikasyonda görevi olan bir antijendir. 9,10 Nukleotid sekansının % 8 inden fazlasında farklılık olan 8 farklı genotip tanımlanmıştır (A-H olarak adlandırılmış). 11 HBV genotipleri coğrafi açıdan farklı dağılım göstermektedir. Genotip A pandemiktir. Genotip B ve C daha çok Asya da, D Avrupa da, E Afrika da ve Madagaskar da, F Güney Amerika da, G ise Amerika ve Fransa da daha sık izlenmektedir. HBV nin farklı genotiplerinin klinik önemi tedavi yaklaşımını belirlemek açısından önem arz eder. 12,13 5

Hepatosit içine giren HBV, sitoplazmada zarf ve kapsidini kaybeder, genomik yapısı çekirdek içine girer ve burada replikasyon başlar. HBV bir DNA virüsü olmasına rağmen replikasyon için reverse transkriptaz sürecini kullanır. Replikasyon için kısmi çift sarmal olan yapı tam çift sarmal hale gelir. HBV DNA sından pregenomik RNA meydana gelir ve reverse transkriptaz enzimi C ucundan bu RNA molekülüne bağlanarak molekülün precore bölgesine uyan kısmındaki sinyal dizisi aracılığı ile kapsid proteinleri ile bağlanır. Kapsidle çevrelenen RNA molekülü ve reverse transkriptaz enzimi aracılığı ile HBV DNA sı sentez edilmiş ve replikasyon tamamlanmış olur. Reverse transkriptaz olmazsa virüs çoğalamaz, replikasyonu durur. 14 2.1.3. Epidemiyolojisi Dünyada en önde gelen sağlık sorunlarından biridir. Dünya nüfusunun yaklaşık üçte biri serolojik olarak eski veya yeni enfeksiyon delillerine sahiptir. Dünya çapında HBV, insanlarda karaciğerin kronik enfeksiyonuna neden olan hepatit virüsleri arasında en sık görülenidir. İlk olarak 1965 yılında tanımlanmasından sonra insanlığın en önemli hastalıkları arasında yerini almıştır. Kronik HBV enfeksiyonu tüm dünyada yaygın olarak görülen, ölüme yol açan ilk on hastalıktan biridir. Halen ülkemizin de aralarında bulunduğu birçok ülke için ciddi bir halk sağlığı problemidir. Dünya populasyonunun yaklaşık üçte biri HBV nin serolojik bulgularını taşımaktadır. 15 Her yıl yaklaşık 1 milyon kişi bu komplikasyonlar sonucu yaşamını yitirmektedir. 16 HBV ile oluşan kronik hepatit dünya çapında hepatoselüler karsinomun (HCC) ana nedenidir. 17 HBV, insan için tütünden sonra gelen bilinen ikinci en önemli karsinojenik ajan olarak kabul edilmektedir. 18,19 Hepatit B tüm dünyada olduğu gibi Türkiye de de en yaygın görülen enfeksiyon hastalıklarındandır. 20,21 Her yıl 200 bin kişi bu virüsle enfekte olmakta ve her üç kişiden birisi bu enfeksiyonu geçirmektedir. Türkiye nüfusunun genel olarak % 5-10 unun HBV enfeksiyonu taşıyıcısı olduğu kabul edilmektedir. Kaba bir hesapla bunun yaklaşık 3-3,5 milyon insan olduğu tahmin edilmektedir. 22,23 6

Yeni enfeksiyonların ortaya çıkışı ve kronik enfekte hastaların rezervuar oluşları, HBV nin ülkelerin ana sağlık problemi olmasının temel nedenidir. Mevcut tedaviler tatmin edici olmadığından bu hastalığın önüne geçmek adına en anlamlı yaklaşım aşı ile korunmanın sağlanmasıdır. 24 HBV enfeksiyonları güvenli ve etkili aşılar sayesinde 1982 den beri önlenebilir bir hastalık olma niteliği taşımaktadır. Aşı, kronik enfeksiyon gelişimini % 95 önlemektedir. 25,26 Kronik hepatit B hastalarının dörtte birinden fazlası karaciğer ile ilgili hastalıklardan ölmektedirler. 1980 lerin sonlarında her yıl 1 milyondan fazla kişi hepatit B nedeniyle kaybedilmekteyken günümüzde bu sayı 250 bine kadar düşmüştür. 27 Bunda başarılı şekilde uygulanan aşı kampanyalarının rolü önemli bir faktördür. Hepatit B nin epidemiyolojisini iyi bilmek, hastalığın önüne geçebilmek adına çok önemlidir. Bu nedenle bulaşma yolları öncelikle değerlendirilmelidir. HBsAg taģıyıcılığı açısından Dünya üç endemik bölgeye ayrılmaktadır: DüĢük endemisite bölgeleri: Taşıyıcılık oranının % 2 nin altında olduğu bölgelerdir. ABD, Batı-Kuzey Avrupa, Avustralya, Kanada, Yeni Zelanda gibi ülkeler olup HBsAg taşıyıcılığı % 0,25-2 arasında değişmektedir. Sıklıkla cinsel temas ve daha az oranda da parenteral temasla bulaş olmaktadır. Düşük derecede endemik bölgelerde, yaşamın herhangi bir döneminde HBV ile karşılasma riski % 20 den azdır. Enfeksiyonların çoğu iyi belirlenmiş yüksek riskli gruplardaki erişkinleri etkiler; ancak perinatal geçiş veya bir çocuktan diğerine geçiş yoluyla kronik enfeksiyon gelişebilmektedir. 28 Batı Avrupa ülkelerinde HBsAg taşıyıcılığı % 0,5-1 arasında değişmekte ve hastalığı taşıyanların çoğunluğunu göçmenler oluşturmaktadır. Avustralya yerlilerinde ise bu oran % 85 olarak bildirilmektedir. Taşıyıcılığın yüksek olduğu bölgelerde enfeksiyonun daha çok anneden çocuğa bulaştığı bilinmektedir. 29 Orta endemisite bölgeleri: Ortadoğu ülkeleri, Rusya, Japonya, Doğu Avrupa ülkeleri, Türkiye, Akdeniz ve Karadeniz e kıyısı olan ülkelerdir. HbsAg taşıyıcılık oranı % 2-7 arasında olan yerlerdir. Perkütan, cinsel, horizontal ve daha az oranda perinatal bulaşın görüldüğü yerlerdir. Yüksek endemisite bölgeleri: Taşıyıcılığın % 8 ve üzerinde olduğu bölgelerdir. Tayland, Hong Kong, bazı Afrika ülkeleri, Alaska ve Güneydoğu Asya da diğer bazı 7

ülkeler yüksek endemisiteye sahiptirler. HBsAg taşıyıcılık oranı % 7 nin üzerinde olan ülkelerdir. Erişkinler arasında cinsel temas en önemli yeri tutarken, taşıyıcılığın en önemli sebebinin HBeAg (+) anneden doğan bebeklere perinatal bulaş olduğu kabul edilmektedir. Afrika, Güneydoğu ve Uzakdoğu Asya ile Pasifik adalarında ise % 10 dan fazla HBsAg sıklığı görülür. Türkiye de bölgeden bölgeye değisiklik gösteren HbsAg prevalansı % 4-10, anti- HBs prevalansı % 20,6-52,3 arasında değişen oranlarda bulunmuş olup ELISA yönteminin kullanıldığı çeşitli araştırmalar sonucu Türkiye deki seroprevalans % 3,9-12,5 olarak bulunmuştur; bu oranlara göre Türkiye orta endemik bölge olarak değerlendirilmiştir. 30 Orta-Doğu ve Akdeniz ülkelerinde genel olarak viral hepatitlerin prevalansı yüksektir ve ciddi bir halk sağlığı sorunudur. Türkiye bu iki bölge arasında köprü konumunda olup kendine özgü demografik ve sosyoekonomik faktörlere sahiptir. Sadece coğrafi açıdan değil aynı zamanda epidemiyolojik ve etnik farklılıklarıyla da önem arz eder. Türkiye genel olarak orta ve batı kesimleri orta endemisite bölgesinde olup (seroprevalans % 50 nin altında, taşıyıcılık % 5), Doğu ve Güneydoğu Anadolu bölgeleri yüksek endemisite (seroprevalans % 50 nin üstünde, taşıyıcılık % 7 nin üzerinde) gösteren yerlerdir. 31 Ülkemizde HBsAg pozitifliği için genel oranlara bakıldığında, 5 milyonun üzerindeki kan donöründe % 5,1, normal populasyonda % 6,1, sağlık personelinde % 4,8, hemodiyaliz olgularında % 10,1, genelev çalışanlarında % 9,6 olarak bulunmuştur. Ülkemizde bölgeler arasında HBV taşıyıcılığı açısından anlamlı fark izlenmektedir. Özellikle Güneydoğu ve Doğu Anadolu da HBV enfeksiyonu sıklığı daha yüksektir. Batı bölgelerinde % 4,4 iken aynı oran doğu bölgelerinde % 8 oranındadır. Bölgesel farklılığın başlıca nedenleri arasında düşük sosyoekonomik düzey, yetersiz eğitim, kalabalık ve kötü yaşam ve hijyen koşulları, sağlık hizmetlerinin yetersiz olması sayılabilir. Aslında istatistiksel çalışmaların yetersiz olduğu göz önüne alındığında bu oranın daha da artacağı düşünülebilir. Hepatit B oranı bölgelere göre değişmekle beraber % 10 civarında olduğu düşünülmektedir. Örneğin Aydın ilinde yapılan bir çalışmada donörlerde HbsAg pozitifliği % 1,9 olarak belirlenirken 8

Adana dan bir çalışmada Kızılay Kan Merkezi ne kan vermek için başvuran gönüllü donörlerde % 1,5, askerlerde ise % 4,3 oranında pozitif olarak bulunmuştur. 31,32 Türkiye de Avrupa ülkelerine oranla hepatit B taşıyıcılığı daha fazla görülmektedir. Türkiye de nüfusun yaklaşık % 4 ü hepatit B taşıyıcısı ve bunların arasında ileride karaciğer kanseri ve siroz gibi hastalıklara yakalanma riski olan 300-400 bin kişi bulunuyor. Amerika-Avrupa gibi düşük riskli ülkelerde tüm HCC vakalarının % 15 inden azında etiyolojide HBV vardır. Bu oran Afrika, Asya gibi yüksek riskli bölgelerde % 60 ın üzerindedir. Ülkemizde ise tüm HCC vakalarının % 56 sında HBV enfeksiyonu vardır. 33,34 2.1.4. HBV nin BulaĢma Yolları Perkütan (Parenteral) BulaĢ: Düşük endemisite bölgelerinde, İV uyuşturucu bağımlıları, sağlık personeli, polis, çamaşırhane personeli ve enfekte kan ile sık temas eden diğer meslek gruplarında görülür. Sağlık çalışanları özellikle de cerrahlar, patologlar, diş hekimleri ile hemodiyaliz üniteleri ve onkoloji üniteleri çalışanları bu yolla HBV ile enfekte olma açısından yüksek riske sahiptirler. Sağlık çalışanlarında kanla temasın arttığı ölçüde risk de artmaktadır. Donörlerin taranması ve kanın viral inaktivasyonu neticesinde HBV nin kan ve kan ürünleri ile geçişi azalmıştır. 35 Tablo 1. HBV'nin bulaģma yolları 1. Perkütan (parenteral) -Kan ve kan ürünleriyle temas ve transfüzyon -Kontamine iğne, enjektör, bistüri, sonda, endoskop vs. -Hemodiyaliz -Damardan uyuşturucu kullanımı -Oral veya diş cerrahisi -Akapuntur, dövme, kulak delme, tıraş, diş fırçası vs. 2. Perinatal 3. Horizontal 4. Cinsel temas 9

Perinatal BulaĢ: Perinatal bulaşma, yüksek oranda HBV taşıyıcılığının bulunduğu bölgelerde en önemli bulaş yoludur. Taşıyıcı anneden çocuğa geçiş; genellikle doğum sırasında veya doğumdan sonra HBV ile enfekte maternal sıvılarla bebeğin teması sonucu olur. Doğum sırasında bulaş, cilt sıyrıkları, mukoza penetrasyonu, vajinal kanaldan geçiş sırasında anne kanının yutulması, sezeryan sırasında anne kanıyla temas ile plasenta hasarı sonucu fötal, maternal dolaşımın karışması gibi nedenlerle ortaya çıkar. İntrauterin bulaşma nadirdir (% 5-10). Yenidoğan döneminde virüsün alınması, immün sistemin henüz gelişmemiş olması nedeni ile sıklıkla kronikleşme ile sonuçlanmaktadır. Yenidoğan bir bebeğin annesinde hem HBsAg, hem de HBeAg pozitifliği varsa ve immünprofilaksi uygulanmazsa bebekte kronik HBV enfeksiyonu gelişme riski % 70-90 dır. 36,37 Annede sadece HBsAg pozitifliği olup HBeAg negatif ise immüpoprofilaksi uygulanmazsa kronik enfeksiyon gelişme riski % 10 un altındadır. 38,39 Perinatal dönemde HBV enfeksiyonu bulaşan bebeklerde nadiren de olsa fulminan hepatit tablosu geliştiği bildirilmektedir. 40 HBsAg pozitif annelerin, bebeklerini anne sütü ile beslemelerinin enfeksiyon gelişimine neden olmadığını destekleyen çalışmalar mevcuttur. Anne sütünde HBsAg varlığı gösterilmekle beraber bulaştırıcılık açısından risk taşımadığı belirlenmiştir. 41 HBsAg pozitif anneden, perinatal olarak enfekte olmayan çocuklar uzun dönemde anneleriyle yakın temas sonucu enfekte olabilirler. Yapılan bir çalışmada doğum sürecinde enfekte olmayan çocuklar, takiplerinin 4. yılında enfekte oldukları gösterilmiştir. Vakaların çoğunda antijenemi daha sonra belirir ki, bu da transmisyonun doğum esnasında olduğunu destekler. Doğum esnasında bulaşma kaynağı amnion sıvısı, maternal feçes veya kan olabilir. İnfekte annelerden doğan bebeklerin bir çoğunda 2-5 yaşlarında antijenemi meydana gelmesine rağmen, taşıyıcı annelerden doğan bebeklerin bazıları aradan yıllar geçse de etkilenmezler. 42 Horizontal BulaĢ: Orta yüksek endemisite gösteren bölgelerde çocuklar ve genç yetişkinler arasında en önemli yayılma şeklidir. Kardeşler, akrabalar, arkadaşlar arasında ve özellikle de aynı evde yaşayanlar arasında geçiş söz konusudur: Bulaşmanın mekanizması tam anlaşılamamış olmakla beraber, yakın temas, ortak bazı malzemelerin kullanılması, (tıraş makinesi, jilet, havlu, diş fırçası, banyo malzemeleri vs) ile kan, tükrük ve seröz sıvıların defektli cilt veya mukozaya teması sonucu olduğu 10

düşünülmektedir. Kalabalık yaşam şartları (yatılı okul, kışla, hapishane, yurt), kötü hijyen ve düşük sosyo-ekonomik durum HBV bulaşma oranını arttırmaktadır. 43 Kronik olarak enfekte bireyle aynı evde yaşayan çocuklar enfeksiyon açısından risk altındadırlar, potansiyel enfeksiyöz vücut sıvıları ile mukozal veya perkütan temas (diş fırçası, cilt lezyonu varlığında yüzey veya mukoza teması) her zaman olabilir. Böyle durumlarda bulaştırıcılık için bir oran vermek zor olmakla beraber % 14-60 arasında değiştiği söylenebilir. 43 Diğer önemli risk faktörleri kan ve kan ürünlerinin veya ilaçların intravenöz verilmes, seksüel temas, enstitülerde bakım ve taşıyıcılarla temastır. 44 Hepatit B aşısı olmamış mental retarde hastalar arasında hepatit B enfeksiyonu oranları yüksektir. 45 Cinsel BulaĢ: Tüm endemisite bölgeleri için geçerli olmakla beraber düşük endemisite bölgeleri için daha önemli bir bulaş yoludur. Homoseksüeller arası cinsel temas HBV için en riskli cinsel bulaş şeklidir. Çok sayıda heteroseksüel eşleri ve başka cinsel yolla bulaşan hastalığı olanlarda risk daha fazladır. HBV enfeksiyon riski partner sayısının artmasına paralel olarak artar. Tablo 2. Kimler hepatit B yönünden incelenmelidir Yüksek ve orta endemisiteye sahip bölgelerde doğan ve bu bölgelerden evlat edinilen kişiler HBsAg pozitif kişilerle cinsel temasta bulunanlar HBsAg pozitif kişilerin 1. derece akrabaları HBsAg pozitif kişiyle aynı evde yaşayanlar İntravenöz ilaç kullanma alışkanlığı bulunan kişiler Birden çok cinsel partneri bulunan ve cinsel yolla geçen hastalık öyküsü bulunanlar Homoseksüeller Hapishanelerde yaşayan kişiler Kronik ALT ve AST yüksekliği bulunan kişiler HCV ya da HIV ile enfekte kişiler Diyaliz hastaları Tüm gebe kadınlar Sık kan ve kan ürünleri transfüzyonu Kan ve kan ürünleri ile mesleği nedeniyle sık sık temas eden meslek sahipleri İmmün yetmezliği bulunanlar veya uzun süre immün süpressif tedavi görenler 11

2.1.5. Patogenez Virüsün replikasyonu predominant olarak karaciğerde olmakla beraber lenfositlerde, dalakta ve pankreasta da olabilir. Kronik hepatit B de bağışıklık sistemi, virüsle enfekte karaciğer hücrelerini ortadan kaldırmaları temel mekanizmadır. HBV sitopatik olmadığı için kronik zedelenmenin konağa ait faktörlerle ilişkisi olması gerekir. Ancak, T ve B lenfositleri ile konağa ait diğer etkenlerin önemi henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Hepatit B, diğer hepatit virüslerinin aksine nonsitopatojenik bir virüstür ve immün mekanizmalarla hasar yaptığı düşünülmektedir. Akut enfeksiyon sürecindeki ilk adım, hepatositlerin HBV ile enfeksiyonudur ve bu enfeksiyon sonucu hücre yüzeylerinde viral antijenler belirir. Bu viral antijenlerin en önemlileri viral nükleokapsid antijenleri; HBcAg ve HBeAg dir. Bu antijelerin class I major histokompatibilite (MHC) proteinleri ile kombinasyonu hücreyi sitotoksik Thücrelerinin lizisi için hedef haline getirir. Konağın HBV ye karşı gösterdiği hücresel immün yanıt karaciğer hasarına neden olmaktadır. CD8+ sitotoksik T lenfositleri aracılığı ile direk hücre ölümü meydana gelir. Kişilerin immün yanıtları farklı olduğundan bazıları virüsten başarıyla temizlenirken bazılarında ise bu olmaz. 46 HBV direk sitopatik bir virüs değildir, hepatositleri öldürmez. Hem hücre hasarını önlemek hem de virüsün yok edilmesini sağlamak için işlevsel bir immün sistem gereklidir. Karaciğer hasarının şiddeti ve ağırlığı immün yanıtın şiddeti ile doğru orantılıdır. Enfekte yenidoğanların immün sistemleri olgunlaşmamış olduğundan % 95 inde enfeksiyon asemptomatik taşıyıcılık şeklinde gelişirken daha büyük çocuklarda bu oran % 30 lara gerilemektedir. Enfeksiyonun seyrini vücudun virüse karşı immün yanıtı belirlemektedir. İmmün sistem aracılığı ile akut ve kronik nekroinflamatuar karaciğer hastalığına neden olur. 47 HBV enfeksiyonunda bazı ekstrahepatik organlarda immün mekanizmalar ile hasar gelişebilir. Bazı hastalarda HBsAg ihtiva eden dolaşan immünkompleksler olabilir; HBV enfeksiyonları sırasındaki poliartrit, glomerülonefrit, miks tip kriyoglobülinemi ve Guillian-Barre sendromu ile immünkompleksler arasında bir ilişki bulunmuştur. 48 12