83 Giriş KIRIM-KONGO KANAMALI ATEŞİ Doç.Dr. Hürrem BODUR Ankara Numune EA Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Kırım Kongo Kanamalı Ateşi (KKKA); Asya, Afrika ve Avrupa kıtasında 30 a yakın ülkede görülen, etkeni virüs olan, insanlara sıklıkla kenelerin tutunması ile bulaşan ve temel karakteristik özellik olarak da ateş ve kanamalarla seyreden, yaklaşık %10 civarında mortalitesi olan bir hastalık olarak tanımlanabilir. İlk defa 1944-1945 yıllarında Batı Kırım da, tarım yapan Sovyet askerleri arasında akut kanamalı ateş kliniği gösteren 200 civarında insanın etkilendiği bir epidemi dikkati çekmiş ve Kırım Kanamalı Ateşi olarak adlandırılmış. Etken olarak da hastaların kanlarından bir virüs izole edilmiştir. Daha sonra bu virüsün 1956 yılında Zaire de ateşli bir hastanın kanından izole edilen virüsle ile aynı olduğunun gösterilmesi üzerine hastalık; 1969 yılından itibaren Kırım Kongo Kanamalı Ateşi, virüs de Crimean-Congo haemorrhagic fever virüs olarak anılmaya başlanmıştır. Aslında hastalığın ilk olarak tanımlanması 12. yüzyıla dayanır. Tacikistan lı bir doktor tarafından, hastalık kanamalarla ölümcül seyretmesi nedeni ile de Kara ölüm olarak adlandırılmıştır. Epidemiyoloji ve etken KKKA hastalığı Balkanlar, Orta Asya, Orta Doğu, Hint Yarımadası, Afrika gibi bölgelerde zaman zaman epidemiler şeklinde görülmektedir. Türkiye de ilk defa 2002 yılının ilkbahar ve yaz aylarında başta Tokat, Sivas, Çorum, Amasya, Yozgat, Gümüşhane, Bayburt, Erzurum, Erzincan ve çevresi olmak üzere özellikle kırsal alanda ve kene teması öyküsü olan, ateş ve kanama ile seyreden bir salgın dikkati çekmiş, 2003 yılında da hastalığın KKKA olduğu anlaşılmıştır. Daha sonra Kastamonu, Bartın, Ankara, Çankırı, Bolu, Balıkesir gibi illerde de vakaların ortaya çıkması ile hastalığın görüldüğü alan daha da genişlemiştir. Hastalık Türkiye de 2002 yılından beri her yıl Mayıs-Eylül ayları arasında görülmekte ve Temmuz ayında pik yapmaktadır. 2002 yılında başlayan salgın halen devam etmekte olup, Sağlık Bakanlığı kayıtlarına göre 2002-2006 yılları arasında laboratuar olarak tanısı doğrulanmış toplam vaka sayısı (04.08.2006 tarihi itibarı ile) 907, mortalitesi de yaklaşık %5 civarındadır. Etken Bunyaviridae ailesinden Nairovirus grubundan tek sarmallı bir RNA virüsü olan Crimean-Congo haemorrhagic fever virüsüdür. Vrüsün temel rezervuarı domuz, tavşan, fare gibi yabani hayvanlar ve kenelerdir. Sığır, koyun gibi evcil hayvanlar da enfekte olabilirler, ancak virüs hayvanlarda hastalık oluşturmaz. Enfekte kene etkeni transovarian ve transstadiyal olarak kene popülasyonuna bulaştırır. Virüs insanlara esas olarak enfekte kenenin tutunması ile bulaşır. Bunun dışında; viremik dönemdeki enfekte hayvanın karkas halindeki eti ile de bulaş olabilir. Bu açı-
84 dan veteriner hekimler, kasaplar ve hayvanlarla uğraşanlar bulaş açısından riskli grubu oluştururlar. Bu hastalara bakım veren sağlık çalışanlarına da hastaların kanı, enfekte doku ve sekresyonları ile korunmasız temas ile bulaş olabilir. Sağlık çalışanlarına bu tip bulaş bildirilmiştir. Özellikle kanaması olan akut dönemdeki viremik hastaların yakınları da bulaş açısından riskli grup içerisinde yer alırlar. Ayrıca kenelerin bulunduğu alanlarda çalışan orman işçileri, piknik yapanlar, izciler, kamp yapanlar da bulaş açısından risk altındadırlar. Patogenez ve klinik Hastalığın inkübasyon süresi etkenin giriş yoluna göre değişmekle birlikte 1-14 gün arasında değişmektedir. Hastalık temel olarak endotel hasarı oluşturmakta, hematopoietik sistemi, kas ve retiküloendotelyal sistemi etkilemektedir. TNF-alfa, interlökin-8 gibi proinflamatuvar sitokin salınımına neden olurlar. Kemik iliğinde eritrosit ve trombositlerin fagositozuna neden olduğu gösterilmiştir. Lökopeni, trombositopeni, aptt uzaması, INR yüksekliği bunların sonucunda da klinik olarak; peteşi ekimoz gibi cilt kanamaları, hematemez, melana, dişeti kanaması, burun kanaması, hemoptizi, genitoüriner sistem kanamaları, beyin ve batın içi kanamalar, akciğer ve SSS kanamaları gibi ciddi kanamalar klinik tabloya eklenir. Hastaların yaklaşık %90 ı hafif bir klinik seyir gösterir ve kendiliğinden iyileşir. Klinik olarak; ateş, halsizlik, kas ağrıları, baş ağrısı, iştahsızlık, bulantı, kusma bazen ishal gibi belirtiler olur. Ciddi vakalarda kanamaların yanında şuur değişiklikleri, ajitasyon, konvülziyon, ARDS, böbrek yetmezliği, DİK tablosu, koma ve ölüme kadar giden ağır tablolara neden olabilir. Başlangıçta hangi vakaların ağır seyredeceğini kestirmek mümkün değildir. Ancak mortal seyreden vakalarda klinik bulgular daha ağır, kanamalar daha fazla, proinflamatuvar sitokinler daha yüksek bulunmuş, ayrıca bu olgularda viral yüklerin daha yüksek olduğu tespit edilmiştir. Tanı Hastalarda ortak olarak görülen laboratuar bozuklukları temel olarak etkilenen sistemlerle ilgilidir. Hematopoietik sistem tutulumuna bağlı olarak trombositopeni, lökopeni, sıklıkla görülmekte, kanamaya bağlı olarak anemi görülebilir. Karaciğer tutulumu sonucu transaminazlarda yükselme, hiperbilirübinemi, aptz uzaması, INR yüksekliği gibi hemostaz parametrelerinde bozulma, GGT, alkalen fosfataz gibi staz enzimlerinde yükselme görülebilir. Ayrıca LDH yüksekliği ve kas enzimleri olarak da CK ve AST yüksekliği ön planda olmaktadır. Hastalığın ağırlığı ve böbrek tutulumuna bağlı olarak idrarda hematüri, proteinüri gibi bozukluklar yanında üre ve kreatinin değerleri yükselebilir, elektrolit dengesi bozulabilir. Terminal dönemde ARDS ve koma durumunda kan gazlarında bozukluklar ve DIK göstergesi parametrelerdeki bozukluklar tabloya eklenir.
85 Epidemiyolojik öykü, uygun klinik tablo ve yukarıda bahsedilen laboratuar bulgularının yanında hastalığın kesin tanısı; ELISA yöntemi ile serumda antikor aranması, a- kut dönem serumunda PCR ile virüs RNA sının ve yapılabiliyorsa hücre kültüründe virüsün üretilmesi ile konur. Hastalarda viremi 10-12 gün kadar sürdüğünden moleküler tanı için bu dönemde numune alınması önemlidir. Ig M tipi antikorlar hastalığın 7. gününden itibaren oluşmaya başlar ve yaklaşık 6 ay süre ile kanda bulunabilir. O nedenle tanıda antikor aranacaksa klinik semptomların başlamasından bir hafta geçtikten sonra numune alınması önemlidir. IgG tipi antikorlar da 10. günden itibaren yükselmeye başlar ve daha uzun süre kanda bulunabilir. Virüs kültürü BGS 4 laboratuvar gerektirdiğinden bu imkânı olan laboratuvarlarda yapılabilmektedir. Türkiye de tanı Refik Saydam Hıfzısıhha Merkezi Başkanlığına bağlı Viroloji laboratuarında ELİSA yöntemi ile IgM ve IgG antikorlarının aranması ve PCR ile virüs nükleik asitlerinin gösterilmesi ile konulmaktadır. Tedavi Ribavirinin in-vitro olarak virüse etkili olmasının gösterilmesi üzerine hastalarda kullanılmış, vaka raporları tarzında etkili olduğuna dair yayınlar mevcuttur. Ancak ribavirinin etkinliğine dair yayınlanmış kontrollü çalışma yoktur. Ülkemizde KKKA hastalarını takip eden merkezlerin katıldığı ve ribavirin etkinliğini araştıran bir çalışma yapılmış; bu çalışma kontrol grubu olan kanıt düzeyi yüksek bir çalışmadır. Bu çalışmanın sonucunda 126 oral ribavirin kullanan hasta ile 92 kullanmayan hasta (historikal kohort) karşılaştırılmış; vakaların demografik ve klinik özellikleri arasında bir fark yoktu. Bu çalışmanın sonucunda oral ribavirinin mortalite üzerine etkisinin olmadığı görülmüştür (Henüz yayınlanmamış veri). Oral ribavirinin etkili olmaması üzerine parenteral ribavirinin etkinliğini araştırmak için 20 hastada kullanılacak kadar İV ribavirin temin edilmiş ve 3 merkezde kullanılmıştır. Bu çalışmanın verileri henüz toplu olarak analiz edilmemiş olmakla birlikte, tedavi grubunda da mortalitenin yüksek olması nedeni ile etkinliği yok gibi görülmektedir. Ancak bunun için kontrollü çalışmaya ihtiyaç vardır. İmmün plazma tedavisi; hastalığı daha önce geçirmiş olan hastalardan antikor titresi yüksek olanlar ve donör olma özelliği olanlardan toplanacak plazmaların akut hastalara verilmesi esasına dayanan bir çalışma. Önümüzdeki yıl yapılması planlanmış ve hazırlıkları devam etmektedir. Etkene yönelik tedavide etkili bir ilacın olmaması nedeni ile, bu gün için tedavinin e- sasını destek tedavisi oluşturmaktadır. Destek tedavisi olarak da; trombositopeni ve trombosit fonkiyon bozukluğuna yönelik trombosit replasmanı, aptz uzaması ve INR yüksekliği durumunda taze donmuş plazma replasmanı, anemiye yönelik tam kan veya eritrosit süspansiyonu verilmesi, böbrek yetmezliği gelişirse hemodiyaliz, elektrolit dengesinin korunması, gerektiğinde mekanik ventilasyon gibi. Ayrıca hastaların ağrılarına, ateşine ve ajitasyonlarına yönelik semptomatik tedavi de gerekebilir. Oral
86 beslenemiyorsa veya GİS kanama varsa enteral beslenmenin kesilmesi, H 2 reseptör blokerleri ve sükralfat ile midenin korunması, parenteral beslenmenin sağlanması önemlidir. Nozokomiyal bulaş Bu güne kadar KKKA lı hastalara bakım veren sağlık personeline bulaşla ilgili çok fazla sayıda bildiri mevcuttur. Bulaşın daha çok korunmasız temasla olduğu; örneğin cerrahi operasyon sırasında yaralanma, anestezi verme sırasında hastaların sekresyonlarına konjunktival veya mukozal maruziyet, hastalara ait kan ve enfekte materyallerle yaralanmalar ve iğne batmaları şeklinde olduğu dikkati çekmektedir. Türkiye de de konfirme edilmiş 2 nozokomiyal bulaş görülmüş; bunlardan biri KKKA lı hastalara bakım veren işe yeni başlamış, korunma önlemlerine yeterince dikkat etmeyen bir sağlık personeli. Hastalığı şifa ile atlatmıştır. Diğeri ise hastanın kanlı iğnesinin batması sonucunda yaralanan bir hemşire, maalefef KKKA nedeni ile kaybedilmiştir. Korunma Dünya da KKKA de mortalite ile iligili %10-%80 arasında değişen çeşitli oranlar bildirilmektedir. Sağlık Bakanlığı verilerine göre Türkiye deki bu epidemide ölüm oranı %5.7 dir. Hastalığı geçirenlerin KKKA ya karşı ömür boyu bağışıklık kazandığı düşünülmektedir. Bu gün için insanlarda kullanılan bir aşı yoktur. Korunmada dikkat edilmesi gereken hususlar: 1. Genellikle hava yolu ile bulaşmadan bahsedilmemektedir. Ancak hasta ve hastanın sekresyonları ile temas sırasında mutlaka üniversal önlemler (eldiven, önlük, gözlük, maske vb.) alınmalıdır. Kan ve vücut sıvıları ile temastan kaçınılmalıdır. Bu şekilde bir temasın söz konusu olması halinde, temaslının en az 14 gün kadar ateş ve diğer belirtiler yönünden takip edilmesi gerekmektedir. 2. Hayvan karkası hayvana ait diğer vücut sıvıları ile temas sırasında da gerekli korunma önlemleri alınmalıdır. 3. Kene mücadelesi çok önemli olmakla birlikte oldukça zor görülmektedir. Coğrafik bölgelere ve türlere göre değişmekle beraber, KKKA yı bulaştıran Hyalomma cinsi keneler genel olarak nisan ve ekim aylarında aktiftirler; salgınların bu dönemlerde görülmesinin sebebi de budur. Bu nedenle öncelikle konakçılar kenelerden uzak tutulmalı ve kenelerin kan emmeleri engellenmelidir. 4. Mümkün olduğu kadar kenelerin bulunduğu alanlardan kaçınılması gerekmektedir. Hayvan barınakları veya kenelerin yaşayabileceği alanlarda bulunulması durumunda, vücut belirli aralıklarla kene yönünden muayene edilmeli; vücuda ya-
87 pışmamış keneler dikkatlice toplanmalı, yapışan keneler ise kesinlikle ezilmeden ve kenenin ağız kısmı koparılmadan çıkarılmalıdır. 5. Piknik amaçlı olarak su kenarları ve otlak şeklindeki yerlerde bulunanlar döndüklerinde, mutlaka üzerlerini kene bakımından kontrol etmeli ve kene varsa usulüne uygun olarak vücuttan uzaklaştırmalıdır. Çalı, çırpı ve gür ot bulunan yerlerden uzak durulmalı, bu gibi yerlere çıplak ayakla veya kısa giysilerle girilmemelidir. Mümkünse riskli bölgelerde piknik yapılmamalıdır. 6. Orman işçileri gibi bölgede bulunmaları zorunlu olanlar lastik çizme giymeleri veya pantolonlarının paçalarını çorap içine almaları koruyucu olabilmektedir. 7. Hayvanlar uygun akarisitlerle ilâçlamalı, hayvan barınakları kenelerin yaşamasına imkân vermeyecek şekilde yapılmalı, çatlaklar ve yarıklar tamir edilerek badana yapılmalıdır. Kene bulunan hayvan barınakları uygun akarisitlerle usulüne göre ilâçlanmalıdır. 8. Gerek insanları gerekse hayvanları kene enfestasyonlarından korumak için repellent olarak bilinen böcek kovucular dikkatli bir şekilde kullanılabilir. Repellentler sıvı, losyon, krem, katı yağ veya aerosol şeklinde hazırlanan maddeler olup, cilde sürülerek veya elbiselere emdirilerek uygulanabilir. Aynı maddeler hayvanların baş veya bacaklarına da uygulanabilir; ayrıca, bu maddelerin emdirildiği plâstik şeritler, hayvanların kulaklarına veya boynuzlarına takılabilir.