TÜBERKÜLOZUN İMMÜN PROFLAKSİSİNDE UMUT VAAT EDEN SON GELİŞMELER Prof. Dr. Ali ALBAY Gülhane Askeri Tıp Akademisi Tıbbi Mikrobiyoloji. AD. Öğretim Üyesi
Tüberküloz tüm dünyada özellikle Asya ve Afrika da önemli bir hastalık ve ölüm sebebi Mycobacterium tuberculosis, tek bir infeksiyöz ajana bağlı ölümlerin sebebi olarak ilk sıralarda
DSÖ 2008 raporuna göre 2006 yılında; * 9.2 milyon yeni vaka * İnsidans 139/100000 * 1.7 milyon ölüm * 4.1 milyon kişi yeni yayma pozitif (toplam vakaların %44 ü, 62/100000) * 0.7 milyon kişi HIV pozitif, (toplam vakaların %8 i), 0.2 milyonu TB nedeniyle ölmüştür
Mycobacterium bovis Bacillus Calmette Guérin (BCG) 1908-1921 yılları arasında patojenik M. bovis BCG nin 230 pasajı Çocuklarda koruma BCG genomu 100 den fazla geni kaybetmiş BCG sub kültürleri, BCG Pasteur, BCG Moscow, BCG Brazil Korunma oranları %0-80 arasında
YENİ TÜBERKÜLOZ AŞI ADAYLARI Cansız subünit aşılar Canlı aşılar ESAT-6 Ag85B (Hibrit 1) Mtb72F DNA Mikobakteriyel rbcg30 rbcg- urec-llo phop M. vaccae* Mikobakteri Dışı MVA-85A Adenovirus (Aeras-402) Shigella
Günümüzde altı yeni aşı adayı aktif olarak insan klinik çalışmalarında değerlendirilmektedir Hibrit 1-Aeras-404 (Rekombinant füzyon proteini, subunit) MVA85A (Rekombinant Modifiye Vaccinia Virus Ankara- 85A) rbcg30 (rekombinant BCG) Mtb72f (M. tuberculosis in Mtb32a ve Mtb39a antijenlerinin kombinasyonu, sub-unit aşı) Aeras-402/Crucell Ad35 (Rekombinant adenoviral vektörler, adenovirüs serotip 35 ) M. vaccae
Sub-ünit Aşılar-I İnsan denemelerinde ilk düşünülen ESAT-6, Ag85A, Ag85B Statens Serum Enstitüsü ve Intercell, Hibrit 1 aşısı *ESAT-6 *Ag85-B tüberküloz antijenleri İmmünodominant füzyon proteinleri Avrupa da Faz I çalışmaları tamamlanmış, Afrika da Faz II başlamış -Intercell adjuvan IC31 (bir oligodeoksinükleotid), IM Kuvvetli T hücre yanıtı
Sub-ünit Aşılar-II SSI, Sanofi Pasteur, Intercell ve Aeras SSI HyVac4 (Aeras-404) Ag85B TB10.4 antijen temelli füzyon proteinleri Intercell adjuvan IC31 ile, IM Finlandiya, G. Afrika, İsveç Faz-I BCG ile aşılılarda kuvvetli T hücre yanıtı
Sub-ünit Aşılar-III Benzer strateji ile GSK/Aeras tarafından, Mtb32a-Mtb39a antijenlerinin kombinasyonundan oluşan Mtb72f antijeni, ASO2A ve ASO1B adjuvanları kullanılarak elde edilmiş Mtb72f aşısı
Sub-ünit Aşılar-III Amerika ve Avrupa da (Belçika) Faz-I çalışmaları tamamlanmış Mtb72F proteini ASO1B adjuvanı ile farelere verilmiş, proteinin tüm komponentlerine karşı IFN- ve antikor, Mtb32a epitopuna karşı kuvvetli CD8(+) yanıtı Bu tür cansız aşılar, primer immün yanıtı stimüle ederek ve daha önce kazanılmış bağışıklıktan etkilenmeyerek İdeal booster aşı adayı Güney Afrika da Worcester de Mart 2008 de bir Faz II çalışmasına başlanmış
Mikobakteriyel Canlı Aşılar-I Test edilen ilk mikobakteriyel canlı aşı A.B.D. de 2004 yılında faz-i çalışmalarına başlanan rbcg30 aşısı BCG nin genetik olarak modifiye edilmiş bir türü Vektör BCG M.tuberculosis in Ag85B antijenini aşırı eksprese etmektedir ESAT-6 gibi antijenleri kodlayan genler rekombine edilerek etkinlik arttırılmıştır Hayvan deneylerinde klasik BCG den daha etkili bulunmuştur
Mikobakteriyel Canlı Aşılar-II Bir başka rbcg aşısı rbcg- urec-llo Ureaz geni olmayan ve L.monocytogenes in Lysteriolysin O genini eksprese eden bir mutant Lysteriolysin por oluşturan bir sitolizindir Fagozomun membranını harab ederek antijenlerin MHC-Klas I tarafından sunumunu kolaylaştırır. CD8(+) hücre yanıtı artar Kauffmann SH Almanya VPM1002 (Vakzine Project Management) Neuss-Almanya, Faz I
Intracellular tropism of intracellular bacteria Courtesy of Dr. Stefan Kaufmann, Max Plank Inst. Infect. Dis., Germany
Mikobakteri Dışı Canlı Aşılar Mikobakteriyel canlı aşılar önceden varolan bağışıklıktan etkilenmektedir Alternatif olarak başka canlı aşılar kullanılabilir Başlangıçta plan genç yetişkinlerde boosting ile immüniteyi artırmak Ancak herkesin BCG ile aşılı olamayacağı ve her aşıdan elde edilecek immünolojik belleğin farklı olabileceği Esas hedef boosting etkisi ile beraber primer immüniteyi de stimüle etmesi
Mikobakteri Dışı Canlı Aşılar Rekombinant Modifiye Vaccinia Virus Ankara- 85A (MVA-85A) Tavuk embriyonik fibroblastlarında 500 den fazla pasaj ile elde edilmiş Normal memeli hücrelerinde replike olamaz M.tuberculosis Ag85A virus genomuna yerleştirilmiş Tek doz intradermal MVA-Ag85A güvenli BCG aşılı ve aşılı olmayanlarda IFNγ, TNF-α, IL-2, MI protein-1ß eksprese eden Ag85A spesifik çok fonksiyonlu CD4 T hücre artışı Faz I deneyleri tamamlanmış, Faz II G. Afrika da ve Gambia da devam ediyor
Boosting BCG with Recombinant Modified VacciniaAnkara Expressing Antigen 85A: Different Boosting Intervals and Implications for Efficacy Trials Ansar A. Pathan, Clare R. Sande, Helen A. Fletcher, Ian Poulton, Nicola C. Alder, Natalie E. R. Beveridge, Kathryn T. Whelan, Adrian V. S.Hill1, Helen McShane PLoS ONE www.plosone.org, October 2007 Issue 10 e1052 Safety and Immunogenicity of the Candidate Tuberculosis Vaccine MVA85A in West Africa Roger H. Brookes, Philip C. Hill, Patrick K. Owiafe, Hannah B. Ibanga1, David J. Jeffries, Simon A.Donkor, Helen A. Fletcher, Abdulrahman S. Hammond, Christian Lienhardt, Richard A. Adegbola,Helen McShane, Adrian V. S. Hill, PLoS ONE www.plosone.org, August 2008 Volume 3 Issue 8 e2921
Mikobakteri Dışı Canlı Aşılar Diğer canlı vektör aşı rekombinant adenovirüs (Aeras-402/Crucell Ad35) aşısıdır Adenovirüs serotip 35 M. tuberculosis 85A, 85B ve TB10.4 antijenlerinden elde edilen füzyon proteinlerini eksprese eder Yüksek seviyede CD8+ T hücre yanıtı A.B.D. de bir Faz I çalışması tamam G.Afrika, Kenya ve A.B.D. de Faz I devam G.Afrika da yetişkinlerde Faz II
Rekombinant adenoviral vektörler
Mycobacterium vaccae Çevresel bir mikobakteri Konak bağışık yanıtını artırıcı etki Ölü M. vaccae süspansiyonu Tüberküloz tedavisine yardımcı Tanzanya da HIV (+) kişilerde Faz III
Iowa State University Peters ve ark. Edaxadiene M. tuberculosis-m.bovis, %99.9 homoloji M.tuberculosis Rv3377c geni, Class II Diterpene Cyclase Edaxadiene biyosentezini katalize ediyor Characterization and Inhibition of a Class II Diterpene Cyclase from Mycobacterium tuberculosis Francis M. Mann, Sladjana Prisic, Huayou Hu, Meimei Xu, Robert M. Coates, and Reuben J. Peters THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 284, NO. 35, pp. 23574 23579, August 28, 2009
Bu aşı adaylarının hepsinin BCG kadar veya daha üstün oldukları kanıtlanmıştır TB aşı çalışmaları büyük bir hızla devam etmektedir Hedef 2015 yılına kadar güvenli, etkili, kolay uygulanabilir, ucuz ve lisanslı TB aşısının kullanılmaya başlanmasıdır
Ali Albay