YERELLEŞME KAPSAMINDAKİ BAŞVURULARIN TEKNİK DEĞERLENDİRME SÜRECİ Dr. Ecz. Nihal SAAT YERLİKAYA w w w. t i t c k. g o v. t r 1
Ürünlerin bitmiş ürün üretim yerinin bir tesisten başka bir tesise transferi için 23.05.2005 tarih ve 25823 sayılı Resmi Gazetede yayımlanan Ruhsatlandırılmış veya Ruhsatlandırma Başvurusu Yapılmış Beşeri Tıbbi Ürünlerdeki Değişikliklere Dair Yönetmelik gereği Tip IA ve Tip IB Dosya Şartları Üzerine Kılavuz (varyasyon kılavuzu) doğrultusunda başvuru yapılması gerekmektedir. 2
Varyasyon kılavuzu 2005 yılında yayımlanmıştır. Güncelleme çalışmaları devam etmektedir. Mevcut kılavuz 43 maddeden oluşur ve her bir madde bir değişikliği açıklamaktadır. Kılavuzda bitmiş ürün üretim yeri değişikliği 7. ve 8. maddelerde tanımlanmıştır. 3
Kılavuzda üretim yeri 5 ana bölüm üzerinden düzenlenmiştir Bulk üretim yeri Primer ambalajlama yeri Madde 7 Sekonder ambalajlama yeri Seri kontrol/analiz yeri Madde 8 Seri serbest bırakma yeri 4
Madde 7. Bitmiş ürünün üretim işleminin bir bölümü veya tamamı için üretim yeri değişikliği veya ilavesi Yerine getirilmesi gereken şartlar Sağlanması gereken belgeler Prosedür Tipi a) Farmasötik formların tüm tipleri için sekonder ambalajlama yeri 1 1,2,5,10 IA b) Primer ambalajlama yeri 1,2,3,4 1,2,4,5,9,10 IB c) Seri serbest bırakma haricinde diğer tüm üretim operasyonları 1,3,4 1,3,4,5,6,7,8 IB 5
Madde 8. Bitmiş ürünün seri serbest bırakma düzenlemelerinde ve kalite kontrol testlerinde yapılan değişiklik Yerine getirilmesi gereken şartlar Sağlanması gereken belgeler Prosedür Tipi a) Seri kontrolün/analizlerin yapıldığı yerin değiştirilmesi veya yeni bir yerin ilave edilmesi 2,3,4 1,2 IA b) Serinin serbest bırakılmasından sorumlu bir üreticinin değiştirilmesi veya yeni bir sorumlu üretici ilave edilmesi 1. Serinin kontrolünü/analizini içermeyen 1,2 1,2,3 IA 2. Serinin kontrolünü/analizini içeren 1,2,3,4 1,2,3 IA 6
Varyasyon Başvuru Formu 7
Varyasyon Başvurusu Her bir ürünün üretim yeri değişikliği başvurusu kapsamında ana değişiklik olarak Madde 7C ve dolaylı değişiklik olarak Madde 8B2 seçilerek tek bir Tip IB başvurusu yapılması yeterlidir. Tip IB başvuru ücreti 2016 fiyat tarifesine göre 581.62 TL dir. 8
7. Bitmiş ürün üretim işleminin bir bölümü veya tamamı için üretim yeri değişikliği veya ilavesi a) Farmasötik formların tüm tipleri için sekonder ambalajlama yeri b) Primer ambalajlama yeri 1. Katı farmasötik formlar, örneğin; tabletler ve kapsüller, Yerine getirilmesi gereken şartlar Sağlanması gereken belgeler 1 1,2,5,10 IA 1,2,4 1,2,5,9,10 IA 2. Yarı-katı veya sıvı farmasötik formlar, 1,2,4 1,2,5,9,10 IB 3. Sıvı farmasötik formlar (süspansiyonlar, emülsiyonlar), c) Seri serbest bırakma haricinde diğer tüm üretim operasyonları Şartlar 1,2,3,4 1,2,4,5,9,10 IB 1,3,4 1,3,4,5,6,7,8 IB Prosedür tipi 1. Üretim yerinin (ilgili farmasötik formu veya ürünü üretmek için) uygunluğunu gösterir GMP belgesi ve son üç yılda gerçekleştirilmiş denetleme raporunun olması. 2. Ürünün steril bir ürün olmaması. 3. Validasyon planının mevcut olması veya yeni üretim yerinde endüstriyel boyutta üretilen en az üç serinin validasyonunun mevcut protokole göre tamamlanmış olması. 4. Ürün, biyolojik bir beşeri tıbbi ürün olmamalıdır. Tip ll 9
8. Bitmiş ürünün seri serbest bırakma düzenlemelerinde ve kalite kontrol testlerinde yapılan değişiklik Yerine getirilmesi gereken şartlar Sağlanması gereken belgeler Prosedür tipi a) Seri kontrolün/analizlerin yapıldığı yerin değiştirilmesi veya yeni bir yerin ilave edilmesi 2,3,4 1,2 IA b) Serinin serbest bırakılmasından sorumlu bir üreticinin değiştirilmesi veya yeni bir sorumlu üretici ilave edilmesi 1. Seri kontrolünü / analizini içermeyen 1,2 1,2,3 IA Şartlar 2. Serinin kontrolünü / analizini içeren 1,2,3,4 1,2,3 IA 1. Serinin serbest bırakılmasından sorumlu üreticinin bulunduğu ülkede yerleşik olduğuna dair alınan beyan. 2. Bu üretim yeri uygun bir şekilde onaylanmış olmalıdır. 3. Ürün biyolojik bir beşeri tıbbi ürün olmamalıdır. 4. Eski üretim yerinden yeni üretim yerine veya yeni test laboratuvarına yöntem transferinin tamamlanmış olduğunun beyanı. 1 0
Madde 7C ve 8B2: Gerekli Dokümanlar 1. Varyasyon başvuru formunda mevcut ve önerilen bitmiş ürün üreticilerinin ana hatları başvuru formunun 2.5 bölümünde açık olarak sunulmalıdır. 11
Madde 7C ve 8B2: Gerekli Dokümanlar 2. Önerilen üretim yerinin söz konusu farmasötik form veya ürün için uygun olarak onaylandığını gösterir GMP belgesi 12
Madde 7C ve 8B2: Gerekli Dokümanlar 3. Onaylanmış bitmiş ürün spesifikasyonlarının kopyası (Mevcut ve önerilen üretim yerinde geçerli olan spesifikasyonların karşılaştırmalı tablo formatında sunulması tavsiye edilir.) 13
Madde 7C ve 8B2: Gerekli Dokümanlar 4. Üretim metodunu yansıtan 1 üretim ve 2 pilot ölçekli serinin (veya 2 üretim serisinin) seri analiz verileri ve önceki üretim yerinde üretilmiş son 3 seri ile karşılaştırmalı veriler. (Pilot serilere ait veri sunulduğunda, sonraki 2 üretim serisi için seri analiz verileri istendiğinde verilebilmelidir ve spesifikasyon limitleri dışına çıkılırsa veriler öngörülen faaliyet planı ile birlikte bildirilmelidir.) *2 pilot seri???? 14
Madde 7C ve 8B2: Gerekli Dokümanlar 5. Validasyon çalışmasında kullanılan serilerin (>3) seri numaraları belirtilmeli veya validasyon protokolü (planı) sunulmalıdır. (Validasyon planının mevcut olması veya yeni üretim yerinde ticari boyutta üretilen en az 3 serinin validasyonunun mevcut protokole göre tamamlanmış olması) 15
Madde 7C ve 8B2: Gerekli Dokümanlar 6. Etkin maddenin çözünmemiş halde bulunduğu yarı-katı ve sıvı formülasyonlar için partikül büyüklüğü dağılımının ve morfolojisinin mikroskobik görüntüsünü de içeren uygun validasyon verileri 16
Madde 7C ve 8B2: Gerekli Dokümanlar 7. Eski üretim yerinden yeni üretim yerine veya yeni test laboratuvarına yöntem transferinin tamamlanmış olduğununun gösterilmesi (Analitik metot transfer raporu) 17
Madde 7C ve 8B2: Gerekli Dokümanlar 8. Gerekli olduğu durumlarda bulk halinde saklanmasına ilişkin stabilite verileri (Bitmiş ürüne ait stabilite protokolü ve raf ömrü süresince tamamlandıkça stabilite sonuçlarının sunulacağına dair taahhüt sunulmalıdır. Bitmiş ürüne ait 3 aylık stabilite verileri sunulması tavsiye edilmektedir.) 18
Bahsedilen dokümanlar, üretim prosesisinin mevcut üretim yeri ile önerilen üretim yerinde aynı olduğu durumlar için geçerlidir. Üretim yeri değişirken kalite bilgilerinde başka değişiklikler de mevcut ise varyasyon kılavuzu doğrultusunda ayrıca başvuru yapılması gerekmektedir. Çoklu dozlu ürünlerde bracketing tasarım kabul edilmektedir. 19
İdari Değerlendirme Varyasyon onayını takiben idari değerlendirme süreci başlar: Değişikliğin yansıtıldığı iç-dış ambalaj Değişikliğin yansıtıldığı KÜB/KT Barkod Lisanslı ürünler için yetki belgesinin aslı Gerekli ise fason üretim anlaşması Varyasyon işlemine bağlı ruhsat değişikliği ücreti makbuzu Ruhsat harç makbuzu Ruhsatın düzenlenmesi İmal edilecek ilk seriden yeterli miktarda numune ile analize gidilmesi 20
Değerlendirme Süresi Başvuruların kurumda değerlendirme süresi 6 ay olarak öngörülmüştür. 21
TEŞEKKÜRLER Dr. Ecz. Nihal SAAT YERLİKAYA E-mail: ruhsatoncesi.td@titck.gov.tr 22