Kateterle İlişkili Kandidemi Olgusu: Kateter Çekilmeksizin Tedavi Edilebilir mi?

OLGU SUNUMU/CASE REPORT Kateterle İlişkili Kandidemi Olgusu: Kateter Çekilmeksizin Tedavi Edilebilir mi? Sibel DOĞAN KAYA 1, Bensu GÜRSOY 2, Ece ALTINAY 3, Canan GÜLER 3, Gül DABAK 4, Zerrin BEYKAL 1, Bülent ARINÇ 5, Buket TAN 5, Hızır Mete ALP 6 1 Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İstanbul, Türkiye Clinic of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Kosuyolu Hearth Center, Kartal, Istanbul, Turkey 2 Tekirdağ Devlet Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Tekirdağ, Türkiye Clinic of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Tekirdag State Hospital, Tekirdag, Turkey 3 Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon Kliniği, İstanbul, Türkiye Clinic of Anesthesiology and Reanimation, Kosuyolu Hearth Center, Kartal, Istanbul, Turkey 4 Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Kliniği, İstanbul, Türkiye Clinic of Chest Diseases, Kosuyolu Hearth Center, Kartal, Istanbul, Turkey 5 Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Kliniği, İstanbul, Türkiye Clinic of Medical Microbiology, Kosuyolu Hearth Center, Kartal, Istanbul, Turkey 6 Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kalp ve Damar Cerrahisi Kliniği, İstanbul, Türkiye Clinic of Cardiovascular Surgery, Kosuyolu Hearth Center, Kartal, Istanbul, Turkey ÖZET Kandida infeksiyonları artık yoğun bakım ünitelerinin en sık rastlanılan infeksiyonlarından biri haline gelmiştir. Kandida infeksiyonları hastanemizin kardiyovasküler cerrahi yoğun bakım ünitesinde hastane kaynaklı kan akımı infeksiyonlarının dördüncü en sık nedenidir. Büyük cerrahi operasyonlar, geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi, uzun süreli yoğun bakımda kalış, kateterlerin kullanımı kandidemiyi artıran risk faktörleridir. Bu olguda 43 yaşında erkek hastada ascenden aort greft interpozisyonu sonrası gelişen asinetobakter bakteremisi sonrasında katetere bağlı kandidemi gelişmesi ve anidulafungin tedavisi sunulmuştur. Anahtar Kelimeler: Karaciğer nakli, Postoperatif bakım, Komplikasyonlar. Geliş Tarihi: 05/10/2012 Kabul Ediliş Tarihi: 07/12/2012 27

Doğan Kaya S, Gürsoy B, Altınay E, Güler C, ABSTRACT Invasive fungal infections are a growing problem in the intensive care unit, with Candida species being the most common cause of these infection. Candida infections are the fourth most common cause of hospital-acquired blood infection in our cardiac surgery intensive care unit. The most common risk factors for developing candidemia are: broad-spectrum antibiotic therapy, immunosupression, transplants, complex surgical procedures, and catheters. In this study, we report a 43-year-old man presented with catheter-related infection of candida and acinetobacter bacteriemia after an operation of ascending aorta graft interposition who was treated with anidulafungin. Key Words: Liver transplantation, Postoperative care, Complications. Received: 05/10/2012 Accepted: 07/12/2012 GİRİŞ Yüksek mortalite ve morbidite nedeni olan hastane kaynaklı kan akımı infeksiyonlarında kandida türleri en sık görülen dört etkenden biri olarak karşımıza çıkmaktadır (1). Bu infeksiyonların büyük kısmı kateter, prostetik kapak, endotrakeal tüp ve eklem protezi gibi yabancı cisim (implant) kaynaklı olup, infeksiyon patogenezinde etken mikroorganizmanın biyofilm oluşturması ve biyomateryal yüzeylere tutunma özelliği gibi çeşitli faktörler rol oynamaktadır (1,2). Kandida türlerinin oluşturduğu biyofilmler, heterojen yapıları ve ekzopolimerik madde varlığı gibi özellikleriyle bakteriyel biyofilmlerle benzerlik göstermektedir (3,4). Biyofilm oluşturan suşların immün sistem ve antimikrobiyal ilaçlara daha dirençli olduğu ve bunun da tedavi başarısını düşürdüğü bilinmektedir (4). Candida albicans biyofilmleri üzerine anidulafunginin etkisi gösterilmiştir (5). Bu olguda kateter kaynaklı C. albicans infeksiyonunda anidulafunginden gördüğümüz etkiyi sunmak istedik. OLGU SUNUMU Kırk üç yaşında erkek hasta, göğüs ve sırt ağrısı şikayetiyle acil servise başvurdu. Dış merkezde kardiyoloji tarafından değerlendirilen hastada yapılan tetkiklerde ascenden aort anevrizma (11 cm) tanısı konulmuştu. Değerlendirilen hasta operasyon önerisiyle Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kalp ve Damar Cerrahisi Kliniğine operasyon amaçlı yatırıldı. Öz geçmişinde 20 yıl önce AVR, kronik iskemik kalp hastalığı ve geçirilmiş serebrovasküler olay mevcuttu. Hastanın yapılan fizik muayenesinde ve kardiyovasküler sistem muayenesinde aort odağında mekanik kapak sesi dışında bir bulgu yoktu. Akciğer grafisinde ascenden aort bölgesinde genişleme imajı mevcuttu. Yapılan ekokardiyografide ascenden aort 10 cm, aort mekanik kapak ve ejeksiyon fraksiyonu normaldi. Laboratuvar tetkikleri normaldi (Şekil 1-3). Hastaya aort greft konuldu. Operasyon sonrası hasta yoğun bakım ünitesine alındı. Hasta entübe ve mekanik ventilatöre bağlandı. Operasyondan dört gün sonra ateşi yükselen hastanın prokalsitonin değeri yükseldi. Ampirik olarak meropenem 3 x 1 ve vankomisin 2 x 1 g başlandı. Hastanın kliniğinin düzelmemesi, prokalsitonin değerinin progresif olarak artması ve akciğer grafisinde pnömonik infiltrasyon saptanması üzerine tedaviye kolistin 2 x 150 mg ve flukonazol 2 x 400 mg eklendi. Hastanın kan ve ETA kültürlerinde Acinetobacter spp. ve metisiline dirençli koagülaz-negatif stafilokok üremesi oldu. Tanımlamalar VITEC II (BioMerieux, Fransa) ile yapıldı. Hastanın kan kültürleri haftada üç kez, ETA kültürleri de haftada bir kez alındı. Hastanın takiplerinde üre ve kreatinin değerleri yükselmeye başladı. Hasta akut böbrek yetmezliği olarak kabul edildi ve sekiz defa hemodiyaliz uygulandı. Hastanın albumin değerlerinin düşük olması nedeniyle albumin replasmanı yapıldı. Bu tedaviyle hastanın klinik ve laboratuvar bulguları düzeldi. Bu tedaviden yaklaşık 15 gün sonra hastanın kan ve ETA kültürlerinde üreme olmadı. Hastanın takiplerinde solunum sıkıntısı gelişmesi üzerine santral venöz kateter ve üç set kan kültürleri alındı. Hastaya flukonazol 2 x 400 mg ve imipenem 4 x 500 mg başlandı. Kateter ve kan kültürlerinde 28

Kateterle İlişkili Kandidemi Olgusu: Kateter Çekilmeksizin Tedavi Edilebilir mi? Doğan Kaya S, Gürsoy B, Altınay E, Güler C, Şekil 1. C-reaktif protein eski sonuçları. Şekil 2. Sedimentasyon 60 dakika eski sonuçları. 29

Doğan Kaya S, Gürsoy B, Altınay E, Güler C, Şekil 3. WBC testi sonuçları. C. albicans üremesi oldu. Etken, yapılan antifungal duyarlılık testinde flukonazole dirençli olarak tanımlandı. Tanımlamalar VITEC II (BioMerieux, Fransa) ile yapıldı. Etken flukonazole dirençli C. albicans olarak kabul edildi ve flukonazol kesilerek anidulafungin 1 x 1 başlandı ve santral venöz kateteri çekildi. Hastanın bu tedavi ile 72 saat içinde ateşi düştü. Laboratuvar bulguları düzeldi. Bu tedaviye hastanın kan kültürleri negatifleştikten sonra 21 gün daha devam edildi. Hastanın beyin MRG sinde beyinde bazal gangliyonda hipodens alanlar gözlendi. Hastanın kaslarında flask paralizi gelişmesi nedeniyle fizik tedavi merkezine sevk edildi. TARTIŞMA Yoğun bakım ünitesinde yatmak, intravasküler kateterler, geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı kandidemi gelişimi için en önemli zemini hazırlayan faktörlerdir. Bunların içinde nozokomiyal kandidemi gelişimi için en önemli faktör intravasküler kateterler olarak bildirilmektedir (6). İntravasküler kateterler yoğun cerrahi ve medikal tedavilerde hastaların destekleyici tedavisinde önemli yer tutmaktadır. Bu cihazların kullanımının hayatı tehdit eden kan akımı infeksiyonlarına neden olduğu bilinmektedir (7). Tedavi rehberlerinde kateterle ilişkili kandidaya bağlı kan akımı infeksiyonlarının tedavisini kateterin çıkarılması olarak savunmaktadır. Ancak bazı durumlarda -özellikle hemodinamik olarak instabil veya kanama açısından yüksek riskli sitopenisi olan hastalarda- kateterin çekilmesi mümkün olmamaktadır. Bu durumda klinisyenler kateter çekilinceye veya değişinceye kadar sistemik antifungal tedavi uygulamaktadırlar (7,8). Olgumuzda; operasyon öyküsü, uzun süreli yoğun bakımda kalış, geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı ve en önemlisi de intravasküler kateter bulunmaktaydı. Kandidemi gelişimi için önemli birçok predispozan faktörü mevcuttu. Mantar infeksiyonlarında kateterin çekilmesinin en önemli tedavi edici faktör olduğu da bilinmektedir. Geleneksel olarak antimikrobiyallerin etkisinin biyofilm tabakası üzerine zayıf olduğu düşünüldüğü için kateterle ilişkili kan akımı infeksiyonlarında kateterin çıkarılması gerekliydi (7,9). 30

Kateterle İlişkili Kandidemi Olgusu: Kateter Çekilmeksizin Tedavi Edilebilir mi? Doğan Kaya S, Gürsoy B, Altınay E, Güler C, Antimikrobiyal, mikrobiyal biyofilmlere karşı aktif olursa kateterin çıkarılmasına gerek kalmayabilir (10). Lipid formülasyonlu amfoterisin B ve ekinokandinler kandida biyofilm tabakası üzerine etkili iki antifungal ajan olarak bilinmektedir (11). 2009 IDSA kandidemi tedavi kılavuzu, orta ve şiddetli hastalık durumlarında ekinokandinleri önermektedir (12). Reboli ve arkadaşları prospektif, randomize, çift-kör bir çalışmada kandidemide ekinokandin ve flukonazol etkinliğini karşılaştırmışlardır. Anidulafunginin intravenöz tedavisinin flukonazole göre daha etkin olduğu bildirilmiştir (13,14). İtalya da yapılan başka bir çalışmada anidulafunginin kandida türleri içerisinde en çok C. albicans a etkili olduğu gösterilmiştir (15). Ekinokandinler, sentetik olarak farklı fungusların fermentasyonundan elde edilen modifiye lipopeptidlerdir. Anidulafungin, Aspergillus nidulatus derivesidir. Anidulafungin ve diğer tüm ekinokandinler fungal hücre duvarının esansiyel komponenti olan 1,3 β-d glukanı inhibe eden glukan sentezi inhibe eder (16). Antibiyotik ve antifungallerden, biyofilmlerden koruyan mekanizma hala açıklanmaya çalışılmaktadır. Bu mekanizmanın; 1. Biyofilm içine antimikrobiyal ajanların yavaş penetrasyonu, 2. Biyofilm içinde değişmiş kimyasal koruyan mikroçevre, 3. Çevresel baskıya adaptif yanıt, 4. Antimikrobiyallerin tüm tiplerinden korunabilen persistant hücrelerin varlığı olmak üzere dört farklı şekilde geliştiği bildirilmektedir (17). Yapılan başka bir çalışmada biyofilm direncinin belirtilen bu dört mekanizmayla geliştiği ve kandida biyofilmlerinin de ilaç direncinin bakteriyel biyofilmlere benzer şekilde birden fazla kompleks mekanizmayla geliştiği bildirilmiştir (18). Anidulafungin azole dirençli invaziv Candida spp. türlerine karşı mükemmel etkinliğe sahiptir. Kandidemi/invaziv kandidiyazda anidulafunginin flukonazolden daha etkin olduğu gösterilmiştir (14,19-22). İn vivo ve in vitro çalışmalarda anidulafunginin C. albicans biyofilm tabakası üzerine etkin olduğu gösterilmiştir (5,23). Bizim olgumuzda flukonazole dirençli C. albicans a bağlı kateter kaynaklı kan akımı infeksiyonunda anidulafungin kullandık ve kateteri çıkardık. Rehberlerin önerisine göre anidulafunginin klinik olarak yanıt alamadığımız olgularımızda kullanılabileceği kanısındayız. KAYNAKLAR 1. Douglas LJ. Candida biofilms and their role in infection. Trends Microbiol 2003;11:30-61. 2. Kumamoto CA. Candida biofilms. Curr Opin Microbiol 2002;5:608-11. 3. Emerson RJ 4 th, Camesano TA. Nanoscale investigation of pathogenic microbial adhesion to biomaterial. Appl Environ Microbiol 2004;70:6012-22. 4. Kuhn DM, Chandra J, Mukherjee PK, Ghannoun MA. Comparison of biofilms formed by Candida albicans and Candida parapsilosis on bioprosthetic surfaces. Infect Immun 2002;70:878-88. 5. Kucharikova S, Tournu H, Holtappels M, Van Dijck P, Lagrou K. In vivo efficacy of anidulafungin against mature Candida albicans. Biofilms in a novel rat model of catheter-associated candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 2010;4474-5. 6. Bouza E, Munoz P. Epidemiology of candidemia in intensive care units. Int J Antimicrob Agents 2008;32:87-91. 7. Mermel LA, Farr BM, Sherertz RJ, Raad II, O Grady N, Harris JS, Craven DE. Guidelines for the management of intravascular catheter-related infections. Clin Infect Dis 2001;32:1249-72. 8. Wenzel RP. Nosocomial candidemia: risk factors and attributable mortality. Clin Infect Dis 1995;20:1531-4. 9. Chandra J, Kuhn DM, Mukherjee PK, Hoyer LL, McCormick T, Ghannoum MA. Biofilm formation by the fungal pathogen Candida albicans: development, architecture, and drug resistance. J Bacteriol 2001;183:5385-94. 10. Bachmann SP, VandeWalle K, Ramage G, Patterson TF, Wickes BL, Graybill JR, Lopez-Ribot JL. In vitro activity of caspofungin against Candida albicans biofilms. Antimicrob. Agents Chemother 2002;46:3591-6. 11. Lazzell AL, Chaturvedi AK, Pierce CG, Prasad D, Uppuluri, P, Lopez-Ribot JL. Treatment and prevention of Candida albicans biofilms with caspofungin in a novel central venous catheter murine model of candidiasis. J Antimicrob Chemother 2009;64:567-70. 12. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin DK Jr, Calandra TF, Edwards JE Jr, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48:503-35. 13. Reboli AC, Shorr AF, Rotstein C, Pappas PG, Kett DH, Schlamm HT, et al. Anidulafungin compared with flucona- 31

Doğan Kaya S, Gürsoy B, Altınay E, Güler C, zole for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis caused by Candida albicans: a multivariate analysis of factors associated with improved outcome. BMC Infect Dis 2011;11:2-8. 14. Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, Chapman SW, Kett DH, Kumar D, et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med 2007;356:2472-82. 15. Morace G, Borghi E, Iatta R, Amato G, Andreoni S, Brigante G, et al. Antifungal susceptibility of invasive yeast isolates in Italy: the GISIA3 study in critically ill patients. BMC Infect Dis 2011;11:1-9. 16. Cappelletty DM, Jung R. Anidulafungin and its role in candida infections. Infect Drug Res 2009;2:51-60. 17. Stewart PS. Multicellular nature of biofilm protection from antimicrobial agents. In: McBain A, Allison D, Brading M, Rickard A, Verran J, Walker J (eds). Biofilm Communities: Order from Chaos? BioLine, Cardiff, United Kingdom 2003:181-9. 18. Al-Fattani AM, Douglas JL. Penetration of candida biofilms by antifungal agents. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:3291-7. 19. Pfaller MA, Boyken L, Hollis RJ, Messer SA, Tendolkar S, Diekema DJ. In vitro activities of anidulafungin against more than 2500 clinical isolates of Candida spp., including 315 isolates resistant to fluconazole. J Clin Microbiol 2005;43:5425-7. 20. Pfaller MA, Boyken L, Hollis RJ, Kroeger J, Messer SA, Tendolkar S, et al. In vitro susceptibility of invasive isolates of Candida spp. to anidulafungin, caspofungin, and micafungin: six years of global surveillance. J Clin Microbiol 2008;46:150-6. 21. Diekema DJ, Messer SA, Boyken LB, Hollis RJ, Kroeger J, Tendolkar S, et al. In vitro activity of seven systemically active antifungal agents against a large global collection of rare Candida species as determined by CLSI broth microdilution methods. J Clin Microbiol 2009; 47:3170-7. 22. Kett DH, Shorr AF, Reboli AC, Reisman Al, Biswas P, Schlamm HT. Anidulafungin compared with fluconazole in severely ill patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: support for the 2009 IDSA treatment guidelines for candidiasi. Crit care 2011;15:R253. 23. Jacobson MJ, Piper KE, Nguyen G, Steckelberg JM, Patel Robin. In vitro activity of anidulafungin against Candida albicans biofilms. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2008;52:2242-3. Yazışma Adresi/Address for Correspondence Uzm. Dr. Sibel DOĞAN KAYA Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İstanbul-Türkiye E-posta: sibeldogankaya@yahoo.com 32