.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Sa lam Çocuk zlemi Sempozyum Dizisi No: 35 Ekim 2003; s. 59-64 Konjenital Hipotiroidizm Tarama Program Prof. Dr. Oya Ercan Konjenital hipotiroidizm semptomatolojisinin genellikle çok s n rl olmas nedeniyle hayat n ilk haftalar nda tan nmas zor olan ancak hormon tayinleriyle do umda kolayl kla tan koyulabilen, erken dönemde tedaviye bafllanmad takdirde a r somatik geliflme gerili i ile birlikte karakteristik görünüm yan nda mental retardasyon ve nörolojik sekellere sebep olan çocukluk ça n n en s k görülen endokrin hastal d r. Ondokuzuncu yüzy l n sonlar nda tedavi ile fiziksel belirtilerin ortadan kalkt heyecan içinde bildirilmifl ancak erken tedavinin mental prognozu düzeltti i 60 y l kadar sonra ortaya konulabilmifltir. Birbirini takip eden çal flmalarla ilk 3 ay içinde tedavisine bafllanan olgular n büyük bir k sm nda zeka düzeyinin normal oldu u fakat ilk 3 ay içinde klinik olarak tan koyulan olgular n oran n n oldukça düflük oldu u ve konjenital hipotiroidizmin 1/5000-1/10000 gibi bir s kl kta görüldü ü anlafl - l r anlafl lmaz, Kanada ve Amerika dan bafllayarak geliflmifl ülkelerde, 1970 li y llarda, neonatal tiroid tarama programlar bafllat lm flt r. Bu programlar ile 1992 y l nda dünyada 50 milyon çocuk taranm fl olup, 6000 olgu yenido an döneminde tan land r lm flt r. Konjenital hipotiroidizm olgular nda neonatal tarama öncesi dönemde 87 ± 20 gibi bir ortalama (Developmental Quotient: Geliflimsel Bölüm) DQ de eri saptan rken, tarama sonras ortalama DQ de eri 103 ± 2.3 tür. Ortalama IQ de eri ise neonatal taramadan önce 79.5, tarama sonras dönemde ise 109 ± 1.7 ve 106 ± 12.2 bulunmufltur. Klinik bulgularla tan s ilk 3 ay içinde konularak nispeten erken dönemde tedavi bafllanan olgularda bile bu de er 89.16 d r. Bu rakamlar bafll bafl na tarama programlar n n önemini ve baflar s n ortaya koymaktad r. Günümüzde talya, spanya, Portekiz, ngiltere, rlanda, Danimarka ve Yunanistan gibi Avrupa ülkelerinde yenido anda ulusal hipotiroidizm tarama program tümüyle veya ön planda devlet taraf ndan yürütülmektedir. Türkiye de ise ulusal bir hipotiroidizm tarama program uygulanmamakta, konjenital hipotiroidizm taramas sadece belli merkezlerde gerçeklefltirilebilmektedir. 59
Oya Ercan Ülkemizde konjenital hipotiroidizm tarama program ilk kez 1986 da Prof. Dr. Sezer Hatemi taraf ndan.ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal nda bafllat lm fl olup bu program bugüne kadar genellikle fakültemiz Do um ve Kad n Hastal klar Klini i nde do an yaklafl k 43.000 bebe in taranmas n sa lam flt r. Daha sonra Hacettepe Üniversitesi, 9 Eylül Üniversitesi ve stanbul Üniversitesi stanbul T p Fakültesi Çocuk Sa l - ve Hastal klar Anabilim Dallar nda tarama programlar bafllat lm flt r. Tarama programlar n n gelifltirilmesinden sonra konjenital hipotiroidizmin insidans 3500-4000 de bir olarak belirlenmifltir. Ülkemizde ilk kez genifl olgu grubunda konjenital hipotiroidizm insidans Cerrahpafla T p Fakültesi Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal nda 1989-1992 y llar aras nda 10159 yenido anda belirlenmifl olup 1:3386 olarak bulunmufltur. Olgu say s - n n 1996 da 25851 e ulaflmas ile insidans n 1:1847 ye yükseldi i gözlenmifltir. Hacettepe Üniversitesi Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal Pediatrik Endokrinoloji Ünitesi nde ise 1991-1992 y llar aras nda 30097 yenido an taranm fl ve insidans 1:2736 olarak belirlenmifltir. Bu veriler ülkemizde konjenital hipotiroidizmin rölatif olarak s k görüldü ünü düflündürmektedir. Yenido anda tarama programlar n n gereklili ini gösteren bu bilgilerden sonra konjenital hipotiroidizm tarama programlar n n özelliklerine geçmeden, bu özelliklerin daha iyi anlafl labilmesi için, yenido an n tiroid fizyolojisinden söz etmekte yarar vard r. YEN DO ANIN T RO D F ZYOLOJ S Miad nda Do an Bebek Miad nda do an bir bebekte tiroid fizyolojisinde önemli de ifliklikler oluflur. Bunlardan en belirgin olan do umu takip eden ilk 30 dakika içinde serum TSH konsantrasyonunun 60-70 µiu/ml ye ulaflmas d r. Bu durum tiroidi stimüle ederek ilk 24 saat içinde serum T4 konsantrasyonunun %50 oran nda ve serum T3 konsantrasyonunun 3-4 misli artmas na yol açar. Do umdan hemen sonra gözlenen TSH n n art fl n n ekstraüterin ortam n rölatif so uklu una ba l oldu u düflünülmektedir. Bu de ifliklikler sonucunda yenido an n hipertiroid durumda oldu unu söyleyebiliriz. Hipertiroid durum, TSH nin ilk birkaç gün içinde h zla düflmesiyle sona erer. Bu özelliklerin bilinmesi yenido- an n tiroid fonksiyonunun de erlendirilmesinde ve konjenital hipotiroidizm tarama programlar n n planlanmas nda büyük önem tafl r. Prematüre Bebek Günümüzde prematüre bebeklerin yaflam flans n n artmas nedeni ile bu grup bebe in tiroid fizyolojisinin de iyi bilinmesi zorunlu hale gelmifltir. Prematüre bebekte tiroid fonksiyonlar aç s ndan durum miad nda do an bebe e göre daha çaprafl kt r, çünkü prematüre bebe in hipotalamo-pituiter-tiroid 60
Konjenital Hipotiroidizm Tarama Programlar aks matüre olmam flt r. Do umdan sonra T4 ve TSH da hafif bir art fl görülmekle birlikte ilk 1-2 hafta içinde T4 konsantrasyonu h zl bir flekilde düfler. Bu düflüfl özellikle çok düflük do um a rl kl (<1.5 kg) bebeklerde belirgindir. Total T4 serbest T4 e göre daha çok etkilenir. Prematüre bebeklerin tiroid fonksiyonlar n n miad nda do an bebeklerden farkl l k göstermesinin sebepleri komplekstir: Prematüre bebeklerin iyod depolar azd r. Bu özellikle s n rda iyod yetersizli i gözlenen bölgelerde önem tafl r. Prematüre bebeklerin hasta olma olas l miad nda do an bebeklere göre daha fazlad r. Bu nedenle iyod dengesini regüle etmeleri daha zordur ve neonatal tiroid fonksiyonunu etkileyen ilaçlarla tedavi edilmeleri olas l daha fazlad r. Ayr ca, prematürelerin deri antiseptiklerinde ve di er ilaçlarda bulunan iyodun tiroidi süprese edici etkilerine duyarl l daha fazlad r. Baz preterm bebeklerde total T4 azalm fl olmas na ra men TSH belirgin olarak yükselmeyebilir. Bebe in prematürelik derecesi artt kça TSH nin yüksek bulunma olas l artar. Yüksek bir TSH düzeyi primer hipotiroidizmi yans t yor olabilirse de, birkaç haftal k prematüre bebeklerde gözlenen TSH art fl, hastal k sonras gözlenen iyileflme dönemindeki TSH art fl na benzer bir art flt r. Respiratuvar distress sendromu gibi prematurite ile iliflkili proçesler düzeldikçe, prematüre bebekte bask lanm fl olan hipotalamo-pituiter-tiroid aks canlan r. KONJEN TAL H POT RO D ZM TARAMASI PROGRAMLARI Tarama için gerekli kan örnekleri daha önce anlat ld gibi do umdaki fizyolojik TSH art fl nedeniyle ideal olarak do umu izleyen 3-5. günlerde ve topuktan al nmal d r. Finlandiya da istisnai olarak kordon kan ndan TSH tayini yap lmaktad r. Ancak bebeklerin do umevlerinden ilk 24-48 saatte taburcu olmalar nedeni ile "zamanlama" ülkemiz için ciddi bir sorun oluflturmaktad r. Bu sorun geliflmifl ülkelerde, örne in ngiltere de, do umu takip eden 7 gün içinde her bebe in hemflire taraf ndan ziyaret edilmesi mecburiyetinden dolay rahatl kla afl lm flt r. E er bebe e 3-5. günlerde ulafl lamayaca düflünülüyorsa birinci günden itibaren kan örne i al nabilir. Erken dönemde kan örne inin al nmas, TSH düzeyindeki fizyolojik art fl nedeni ile konjenital hipotiroidizm için yalanc pozitiflik oran n artt raca ndan "geri ça rma oran "nda (recall rate) art fla neden olur ki, bu tarama programlar aç s ndan istenmeyen bir özelliktir. Bir çözüm olarak ilk günde al nan kan örneklerinin "cutoff" de eri, di er bir deyimle patolojik alt s n r yükseltilebilir. Ancak bu tür de ifliklikler tarama sonuçlar n n yorumlanmas n zorlaflt r r. Di er taraftan patolojik alt s n r n yükseltilmesi konjenital hipotiroidizm olup TSH s yavafl yükselen olgular n tan namamas na da yol açabilir. Oysa iyi planlanm fl bir tarama program nda yöntemin yalanc negatiflik oran n n da en minimuma indirgenmifl olmas gerekir. 61
Oya Ercan Konjenital hipotiroidizmin erken tan s için bafll ca iki tarama stratejisi oluflturulmufltur: 1. ABD nin baz eyaletlerinde ve Hollanda da uygulanan ve primer olarak T4 tayinine dayanan strateji. Bu stratejide T4 ün düflük (<0.8 standart sapma) bulunmas halinde TSH bak larak tan ya yönlenilir. 2. Avrupa n n bir çok ülkesinde, Japonya da ve A.B.D nin baz eyaletlerinde uygulanan ve primer olarak TSH tayinine dayanan strateji. Bu stratejide ise TSH nin yüksek bulunmas halinde T4 düzeyi tayin edilerek tan ya yönlenilir. Bir di er yöntem ise T4 ve TSH n n efl zamanl ölçümüdür ki en ideal tarama yöntemi olmakla birlikte ekonomik aç dan yük getirmektedir. Konjenital Hipotiroidizm Taramas Sonuçlar n n Yorumlanmas Tarama programlar nda kullan lan testin özelliklerinden biri uygun bir cut-off de erinin belirlenmesi ve bunun üzerinde fikir birli i oluflturulmas olarak belirtilmektedir. Ancak primer olarak T4 ile tarama yap lan programlarda <-0.8 standart sapma gibi rölatif bir patolojik üst s n r belirlenmifl olmas na ra men TSH düzeyi için kesin bir alt s n r n fikir birli i ile oluflturulmas mümkün olmam flt r. Bu s n r 20 µiu/ml olarak belirtildi i gibi, 30 µiu/ml, 15 µiu/ml gibi de erlerin cut-off olarak al nd gözlenmektedir. Klini imizde uygulanan ve 25851 yenido annn tarand dönemde cut-off 22 µiu/ml olarak al nm flt r. Bu aflamada "recall rate" ise oldukça düflük bir de erde (%0.14) bulunmufltur. TSH ölçümüne dayanan tarama programlar nda geri ça rma oran %0.3-1.7 aras nda de iflmektedir. TSH düzeyinin 20-40 (50) µiu/ml bulundu u olgularda ikinci bir spot örnekten T4 tayini yap labilir, ya da TSH tayini yine ikinci bir spot örnekte tekrarlanabilir. Sonuçlara göre hastan n takibi yönlendirilir. Ancak TSH n n >40-50 µiu/ml bulundu u olgular n hasta oldu u kabul edilerek bebek klinik olarak de erledirilir, serumda tiroid parametreleri ölçülür ve sonuca var l r. Tan konulduktan sonra konjenital hipotiroidizmin etyolojisinin belirlenmesine çal fl l r. TSH de erinin 20-39 (49) µiu/ml aras nda bulunmas halinde bu durum genellikle ya yalanc pozitifli i yans t r, ya da geçici hipotiroidizm düflünülebilir. Geçici hipotiroidizm özellikle s n rda iyod yetersizli i bulunan bölgelerde do an prematüre bebeklerde s kt r. Konjenital Hipotiroidizmin Etyolojisi Tüm dünyadaki durum göz önüne al nd nda konjenital hipotiroidizmin en s k sebebi iyod yetersizli idir. yod yetersizli inin a r oldu u bölgelerde, konjenital hipotiroidizm endemik olarak gözlenir ki bu durum "endemik kretenizm" olarak adland r l r. 62
Konjenital Hipotiroidizm Tarama Programlar Endemik olamayan konjenital hipotiroidizm sebepleri ise afla daki flekilde s ralanabilir: I. Kal c Hipotiroidizm 1. Primer hipotiroidizm a. Tiroid disgenezisi(%80-85 olguda) Aplazi Ektopi + hipoplazi Ektopi olmadan hipoplazi b. Tiroid hormon sentezinin do umsal kusurlar 2. Sekonder ve/veya tersiyer hipotiroidizm a. Hipotalamik bozukluk b. Orta hat defektleri c. Hipofizer bozukluk 3. Tiroid hormon rezistans II. Geçici Konjenital Hipotiroidizm Yenido an tarama programlar ile saptanan konjenital hipotiroidizm olgular n n %10 unun geçici hipotiroidizm oldu u belirtilmektedir. Geçici hipotiroidizm daha önce söz edildi i üzere bafll ca prematüre bebeklerde görülür. Geçici hipotiroidizme yol açan sebepler: A. Primer hipotiroidizm Prenatal veya postnatal iyod yetersizli i ve fazlas Annenin antitiroid ilaç kullan m Annenin TSH reseptörünü bloke edici antikorlar n n bulunmas B. Sekonder veya tersiyer hipotiroidizm Prenatal dönemde annede hipertiroidizm Prematürite Droglar: Steroidler, dopamin Burada özellikle fazla iyodun tiroid fonksiyonunu süprese edici etkilerinden söz etmek gerekir. Annenin gebeli i s ras nda kulland iyod içeren bir ilaç ya da bebe e bir flekilde direkt olarak ulaflan fazla miktardaki iyod tiroid fonksiyonunu süprese eder. Yenido anda ve prenatal dönemde iyod fazlal - na yol açabilecek bu kaynaklar droglar (potasyum iodid, amiodaron), radyokontrast ajanlar (IV piyelogram, oral kolesistogram veya amniografi s ras nda kullan lan ajanlar) ve antiseptik solüsyonlar (povidon iyod) fleklinde s ralanabilir. 63
Oya Ercan Konjenital Hipotiroidizm Taramas Stratejilerinin De erlendirilmesi Her tarama stratejisinin avantajlar ve dezavantajlar vard r. Primer olarak T4/gerekince TSH bak lan stratejide: primer, sekonder ve tersiyer hipotiroidizm, düflük T4 e ra men TSH n n henüz yükselmedi i (TSH s yavafl yükselen) konjenital hipotiroidizm olgular, TBG eksikli i ve hipertiroksinemi tan - n r ancak kompanse hipotiroidizm (normal T4 + yüksek TSH) tan namaz. Primer olarak TSH/gerekince T4 bak lan stratejide overt ve kompanse hipotiroidizm tan n r ancak sekonder ve tersiyer hipotiroidizm, TSH s yavafl yükselen konjenital hipotiroidizm olgular, TBG eksikli i ve hipertiroksinemi atlan r. Primer olarak TSH n n bak ld stratejide, primer olarak T4 ün bak ld stratejiye göre yalanc pozitifler daha azd r. Ancak hem primer olarak T4 tayinine dayanan strateji, hem de primer olarak TSH tayinine dayanan strateji konjenital hipotiroidizmin tan nmas nda eflit olarak yararl gözükmektedir. SONUÇ Otuz y la yak n zamand r geliflmifl ülkelerde her yenido an konjenital hipotiroidizm aç s ndan taranmaktad r. Tarama yöntem(ler)i basit ve güvenilir olan konjenital hipotiroidizm, erken dönemde tan konularak tedavisine baflland takdirde, tedavi edilmeyen olgularda gözlenen irreversibl mental retardasyonunun engellendi i bir hastal kt r. Ülkemizde ise, pediatrik endokrinologlar n tüm gayretlerine ra men, ulusal bir tarama program n n gelifltirilememifl olmas üzüntü vericidir. Bu, y lda 1.500.000 bebe in do du u bir ülkede her y l, erken dönemde tan konuldu u ve tedaviye baflland takdirde normal zekaya sahip olabilecek 500 kadar çocu un geç tan nedeniyle mental retardasyon riski ile karfl karfl ya olmas demektir. Dile imiz, ülkemizde en k sa zamanda ulusal bir konjenital hipotiroidizm tarama program n n bafllat lmas d r. KAYNAKLAR 1. Hatemi S, Ercan O. Le dépistage néonatal de l hypothyroidie en Turquie. Med et Hyg 1993; 51:360-362. 2. Ercan O, Hatemi S. Konjenital hipotiroidizmde erken tan ve tedavinin önemi. stanbul Çocuk Klini i 1990; 26:177-183. 3. Unutmaz T. 25851 yenido anda sistematik TSH taramas ile konjenital hipotiroidi insidans n n belirlenmesi. Uzmanl k tezi 1996 - stanbul. 4. Kandemir N, Yordam N. Yenido an döneminde konjenital hipotiroidi taramas. Yurdakök M, Coflkun T. Pediatride Yeni Bilgiler - Yeni Görüfller. 1995; 981: 81-89. 5. Brown RS. The thyroid gland. Brook CGD, Hindmarsh PC. Clinical Pediatric Endocrinology 2001, Blackwell Science Oxford: 288-320. 64