ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİNE BAŞVURAN İNFERTİL ÇİFTLERDE İN VİTRO FERTİLİZASYON ENDİKASYONLARI

T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİNE BAŞVURAN İNFERTİL ÇİFTLERDE İN VİTRO FERTİLİZASYON ENDİKASYONLARI Dr. Ramazan Ali KILINÇ UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Yard. Doç. Dr. İbrahim Ferhat ÜRÜNSAK ADANA-2007

TEŞEKKÜR Kadın doğum asistanlık eğitimim süresince engin bilgi, beceri ve deneyimlerinden yararlandığım, hiçbir zaman destek ve imkanlarını esirgemeyen başta bölüm başkanımız Pr. Dr. Oktay Kadayıfçı ve diğer bütün hocalarıma, özellikle tez hocam Yard. Doç Dr İ. Ferhat Ürünsak a, kızlarımın doğumunu yaptıran Prof. Dr S. Cansun Demir e, her problemimizde her zaman yanımızda olan uzmanlarımız A.Barış Güzel ve Selim Büyükkurt a, asistan arkadaşlarıma, tüm hemşire ve personel arkadaşlara, tezimin istatistiğini yapan Evren Aslaner e, hayatımı güzelleştiren sevgili eşim Mehtap Kılınç, kızlarım Ezgi Cemre ve Elif Naz Kılınç ve annem Sultan Kılınç a en içten teşekkürlerimi sunarım. Dr. Ramazan Ali Kılınç Kasım 2007 i

İÇİNDEKİLER Sayfa No: TEŞEKKÜR..i İÇİNDEKİLER..ii TABLO LİSTESİ...iv ŞEKİL LİSTESİ..v ÖZET VE ANAHTAR KELİMELER...vi ABSTRACT- KEY WORDS.vii KISALTMALAR LİSTESİ..viii 1. GİRİŞ.. 1 2. GENEL BİLGİLER 3 2.1 İnfertilite nedenleri :. 3 2.1.1 Kadına ait nedenler..... 4 2.1.1.1 Ovulatuar bozukluklar.. 4 2.1.1.1.1 Hipogonadotropik hipogonadizm. 7 2.1.1.1.2 Polikistik over sendromu. 8 2.1.1.1.3 Hipergonadotropik hipogonadizm... 9 2.1.1.2 Tubo-peritoneal infertilite nedenleri..... 10 2.1.1.2.1 Pelvik adhezyonlar. 10 2.1.1.2.2 Pelvik inflamatuar hastalık. 11 2.1.1.2.3 Pelvik operasyonlar. 12 2.1.1.2.4 Ekstragenital orjinli enfeksiyonlar.. 13 2.1.1.2.5 Genital tuberküloz.... 13 2.1.1.2.6 Endometriozis.. 13 2.1.1.2.7 Tubal Nedenler.... 18 2.1.1.2.7.1 Tubal polipler...... 18 2.1.1.2.7.2 Hidrosalpenks 18 2.1.1.3 Servikal ve immünolojik infertilite.. 19 2.1.1.4 Diğer nedenler... 20 2.1.1.4.1 Konjenital uterin nedenler... 20 2.1.1.4.2 Edinsel uterin nedenler..... 23 2.1.2 Erkek faktörü.. 24 2.1.3 Açıklanamayan infertilite.28 2.2 İnfertil çiftin değerlendirilmesi..30 2.2.1 Kadın hastanın değerlendirilmesi....31 2.2.1.1 Öykü ve fizik muayene...31 2.2.1.2 Laboratuar... 32 2.2.1.3 Ultrasonografi 32 2.2.1.4 Histerosalpingografi.. 33 2.2.1.5 Laparoskopi.. 34 2.2.1.6 Histeroskopi... 34 2.2.1.7 Sonohisterografi... 34 2.2.2 Erkek hastanın değerlendirilmesi... 35 2.2.2.1 Öykü ve fizik muayene... 35 2.2.2.2 Tanısal testler...35 2.2.2.2.1 Klasik semen analizi... 36 2.2.2.3 Endokrin değerlendirme..38 1

2.2.2.4 Post-ejakulatuar idrar analizi...39 2.2.2.5 Ultrasonografi..39 2.2.2.6 Özel semen ve sperm testleri...40 2.2.2.7 Genetik. 40 2.3Yardımla üreme teknikleri.41 2.3.1 OI....42 2.3.2 OI+IUI..... 42 2.3.3 IVF...42 2.3.4 ICSI.... 45 2.3.5 Testis biyopsisi....46 2.4 Tüp bebek tedavisine başlama kriterleri..49 2.4.1 Üremeye yardımcı yöntemler..49 2.4.2 Tüp bebek tedavisi öncesi işlemler...49 2.4.3 Tüp bebek tedavisi işlemleri..... 50 2.4.4 Erkek faktörü:.. 51 2.4.5 Kadın faktörü.....51 2.4.5.1 Tubal faktör.... 51 2.4.5.2 Endometriozis.......51 2.4.5.3 Hormonal ovulatuar bozukluklar 52 2.4.5.4Yaş Faktörü.. 52 2.4.6 Açıklanamayan infertilite:.........52 2.4.7 Diğer endikasyonlar.....53 2.4.8 Tüp bebek tedavisi işlem bedeli ve ödeme esasları.....53 3. MATERYAL VE METOD. 55 3.1 İstatistiksel analiz.. 56 4.BULGULAR... 57 4.1 Hastaların endikasyonları.. 57 4.2 Yaşadığı il 58 4.3 FSH, E2 değerleri... 58 4.4 Kadın faktörü grubundaki hastaların endikasyonları.... 65 4.5 Tanısal işlemler... 66 4.6 HSG sonuçları 68 4.7 Pelvik yapışıklık tanısı... 70 4.8 Tubal obstruksiyon tanısı 70 4.9 Endometriozis tanısı ve evresi.70 4.10 HSG de saptanan uterin anomali tipleri 71 4.11 Vücut kitle indeksi sonuçları....72 4.12 İnfertil erkeklerdeki aile öyküsü...73 4.13 Spermiogram sonuçları..73 4.14 Varikosel operasyonu 78 4.15 Testis biyopsisi sonuçları..78 5. TARTIŞMA 79 6. SONUÇLAR...96 KAYNAKLAR...100 ÖZGEÇMİŞ 119

TABLO LİSTESİ Tablo No: Sayfa No: Tablo 1. İnfertilite nedenleri..4 Tablo 2. Anovulasyon-oligomenore klasifikasyonu..7 Tablo 3. 1990 NIH tanı kriterleri..8 Tablo 4. 2003 Rotterdam yeniden gözden geçirilmiş tanı kriterleri.... 9 Tablo 5. Müllerian anomalilerin sınıflandırılması...21 Tablo 6. İzah edilemiyen infertilite olası etyolojileri..29 Tablo 7. Klasik semen analizi..36 Tablo 8. Dutch Society of Obstetrics an Gynecology; IVF-ICSI endikasyonları.. 44 Tablo 9. ICSI endikasyonları. 45 Tablo 10. Tüm hastaların E2 FSH değerlerinin ortalaması. 59 Tablo 11. Tüm hastalarda yapılan tanısal işlemler.. 67 Tablo 12. Kadın faktörü grubunda yapılan tanısal işlemler.67 Tablo 13. Tüm gruplardaki hastaların HSG sonuçları 68 Tablo 14. Kadın faktörü grubundaki hastaların HSG sonuçları.. 69 Tablo 15. Kadın faktörü grubundaki endometriozisli hastaların evreleri 71 Tablo 16. Uterus anomalisi tipleri 72 Tablo 17. Testis biyopsisi sonuçları 78 1

ŞEKİL LİSTESİ Şekil No: Sayfa No: Ş ekil 1. M e nst r üel si kl ust a ki h o r m o nal de ğ i ş iklik le r. 5 Şekil 2. Normal ovulatuar bir siklusta bazal vücut ısısı grafiği. 6 Şekil 3. Postkoital test mikoskopik görünümü. 20 Şekil 4. Uterin anomali tipleri...22 Şekil 5. Normal bir HSG görüntüsü. 33 Şekil 6. İnfertilite kategorilerine göre çalışmaya alınan hastaların pasta grafiği..57 Şekil 7. İllere göre çalışmaya alınan hastaların pasta grafiği... 58 Şekil 8. Açıklanamayan infertilite grubundaki hastaların E2 değerlerinin histogramı. 59 Şekil 9. Açıklanamayan infertilite grubunda <35 yaş hastaların FSH değerlerinin histogramı.60 Şekil 10. Açıklanamayan infertilite grubunda 35-40 yaş arası hastaların FSH değerlerinin histogramı...60 Şekil 11. Açıklanamayan infertilite grubunda >40 yaş hastaların FSH değerlerinin histogramı 61 Şekil 12. Kadın faktörü grubunda E2 değerlerinin histogramı.. 61 Şekil 13. Kadın faktörü grubunda <35 yaş grubundaki hastaların FSH değerlerinin histogramı 62 Şekil 14. Kadın faktörü grubunda 35-40 yaş arası gruptaki hastaların FSH değerlerinin histogramı 62 Şekil 15. Kadın faktörü grubunda >40 yaş gruptaki hastaların FSH değerlerinin histogramı. 63 Şekil 16. Erkek faktörü grubundaki hastaların E2 değerlerinin histogramı.. 63 Şekil 17. Erkek faktörü grubundaki <35 yaş hastaların FSH değerlerinin histogramı. 64 Şekil 18. Erkek faktörü grubundaki 35-40 yaş arası hastaların FSH değerlerinin histogramı..64 Şekil 19. Erkek faktörü grubundaki >40 yaş hastaların FSH değerlerinin histogramı 65 Şekil 20. Kadın faktörü grubundaki hastaların endikasyonlarının pasta grafiği.66 Şekil 21. Açıklanamayan infertilite grubunda hastaların sperm konsantrasyonlarının histogramı.73 Şekil 22. Açıklanamayan infertilite grubunda hastaların sperm motilitesinin histogramı.. 74 Şekil 23. Açıklanamayan infertilite grubunda hastaların TPMSS histogramı.74 Şekil 24. Erkek faktörü grubunda hastaların sperm konsantrasyonlarının histogramı 75 Şekil 25. Erkek faktörü grubunda hastaların motilitelerinin histogramı.. 75 Şekil 26. Erkek faktörü grubunda hastaların TPMSS histogramı 76 Şekil 27. Kadın faktörü grubunda hastaların sperm konsantrasyonlarının histogramı 76 Şekil 28. Kadın faktörü grubunda hastaların motilitelerinin histogramı 77 Şekil 29. Kadın faktörü grubunda hastaların TPMSS histogramı.77

ÖZET Çukurova Üniversitesine Başvuran İnfertil Çiftlerde İn Vitro Fertilizasyon Endikasyonları Bizim bu çalışmadaki amacımız kliniğimize başvuran infertil çiftlerde in vitro fertilizasyon ve intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu endikasyonlarının incelenmesidir. Kadın Hastalıkları ve Doğum kliniği infertilite polikliniğine Mayıs 2005 Mayıs 2007 tarihleri arasında başvuran; in vitro fertilizasyon, intra sitoplazmik sperm enjeksiyonu/ embriyo transferi endikasyonu konulmuş 866 çift endikasyonlar ve infertilite etyolojileri açısından değerlendirildi. Bu hastalara infertilite etyolojisini araştırmaya yönelik öykü, yaş, fizik muayene, jinekolojik muayene, menstrüel siklusun 3. günü Estradiol, Folikül Stimülan Hormon değerleri, histerosalpingografi, yaşadığı il, vücut kitle indeksi, endikasyonu olan hastalara yapılan laparotomi, laparoskopi ve histeroskopi sonuçları, hastaların eşlerinin yaşı, yapılan spermiogram, testis biyopsisi sonuçları, eşlik eden hastalık, aile öyküsü sonuçları incelendi. Çalışmaya alınan 866 çiftin endikasyonları incelendiğinde; 379 çiftte (% 43,8) erkek faktörü, 313 çiftte (% 36,1) açıklanamayan infertilite, 153 çiftte (% 17,7) kadın faktörü, 21 çiftte (% 2,4) erkek faktörü ile birlikte kadın faktörü tesbit edildi. Kadın faktörü grubundaki 153 hastanın 82 sinde (% 53,6) tuboperitoneal faktör, 29 unda (% 19) oligoanovulasyon, 37 sinde (% 24,2) endometriozis, 5 inde (% 3,3) Oligoanovulasyon ile birlikte endometriozis tesbit edildi. Çalışmamızda açıklanamayan infertilite ve erkek faktörü oranları yüksek bulundu. Kadın infertilitesi oranları daha düşüktü. Yüksek erkek faktörü oranı bölgemizin Akdeniz iklimine sahip olması nedeniyle yazları kuru ve sıcak geçmesi, erkeklerde eski dönemlere oranla daha fazla sayıda slip iç çamaşırı giyilmesi ve testislerin vücuda daha yakın durması ve normalden sıcak olmasına bağlı olabilir. Bölgemizin tarım ve sanayi bölgesi olması, tarımda kullanılan insektisitlerin kontrolsüz kullanımı ve bu maddelere maruz kalınması erkek infertilitesi ile ilişkilendirilebilir. Ancak bu konuda kimyasallarla ilgili ayrıntılı toksikolojik çalışmaların yapılması gerekmektedir. Bölgemizde akraba evlilikleri sıktır. Akraba evliliklerinin sık olması toplumda gen sıklığında değişikliklere yol açar. Aynı gen ya da genotiplere sahip kişiler artar. Bu bozukluklarda sperm sayısı azlığı ile ilişkili olabilir. Anahtar Kelimeler: Endikasyon, İnfertilite, İn vitro fertilizasyon, 3

ABSTRACT Indications Of In Vitro Fertilization At Infertil Couples That Registirate To Çukurova Üniversity Our aim in this study is to investigate in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection indications at infertile couples who administrated to our clinic. 866 couples attending to the infertility clinics of the gynecology and obstetrics department of the medicine faculty of Çukurova Univesity and having indications of in vitro fertilization, intracytoplasmic sperm injection and embriyo transfer were reviwed according to the indications and the etiology of the infertility. History of the patients by serum basal estradiol and follicle stimulating hormone levels, hysterosalpingography, body mass index, the city werethey are living results of the laparotomy, laparoscopy and hysteroscopy, age, spermiogram, the results of the testis biopsy, concomitant disease and family history were evaluated. We evaluated 866 couples the indication for in vitro fertilization- intracytoplasmic sperm injection was male factor in 379 couples (43.8 %), unexplained infertility on 313 couples (36.1 %), female factor in 153 couples(17.7 %), both male and female factors in 21 couples. 82 patients (53.6 %) had tuboperitoneal factor, 29 patients (19 %) had oligoanovulation, 37 patients (24.2 %) had endometriosis, 5 patients (3.3 %) had oligoanovulation with concomitant endometriosis of the 153 patients in the female factor group. In our study the rates of the male factor and unexplained infertility were higher. The rates of the female factor was low. The high ratio of the male factor was thought to be related to the dry and hot summers of the Akdeniz climate and slip underclothes, so as a result of this, testicles approached to the body and the temperature of the testicles were relatively high. The area were we are living is an industrial and agricultural region of our country, and this can be related to the female factor by means of the uncontrolled use of in the insecticides and their effects, but further toxicologic study should be done in this subject. The marriage of the relatives is often in our country. The high ratio of the marriage of the close relatives cause differences in the gene incidence in the population. The people having the same gene and genotype increase. These conditions can be related to the few sperm count. Key words: Indication, Infertility, In vitro fertilization. vii

KISALTMALAR LİSTESİ ABD : Amerika Birleşik Devletleri AFS : Amerikan Fertility Society ART : Yardımla üreme teknikleri ASA : Anti Sperm Antikor CASA : Bilgisayar yardımlı semen analizi DBCP : Dibromokloropropan DES : Dietilstilbestrol DM : Diabetes Mellitus E2 : Estradiol EDB : Etilen dibromür ESHRE : European Society of Human Reproduction Socciety ET : Embriyo transferi FSH : Folikül Stimülan Hormon GIFT : Gamet İntra Fallopian Transfer GnRH : Gonadotropin relasing hormon HHG : Hipotalamus-hipofiz-gonad HMG : Human menapozal gonadotropin HSG : Histerosalpingografi HT : Hipertansiyon ICSI : İntrasitoplazmik sperm enjeksiyonu IUI : İntrauterin İnseminasyon IVF : İn vitro fertilizasyon İİAB : İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi KOH : Kontrollü overyan hiperstimülasyon LH : Luteinizan Hormon LS : Laparoskopi LT : Laparotomi MESA : Mikroskopik epididimal sperm aspirasyonu NIH : Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Sağlık Enstitüleri NOA : Non-obstrüktif azoospermi OA : Obstrüktif azoospermi viii

Oİ : Ovulasyon indüksiyonu PCT : Postkoital test PESA : Perkütan epididimal sperm aspirasyonu PID : Pelvik inflamatuar hastalık PKOS : Polikistik over sendromu SCO : Sertoli Cell Only SUZI : Subzonal Sperm İnsemination TESA : Testiküler sperm aspirasyonu TESE : Testiküler sperm ekstraksiyonu TPMSS : Total Progresif Motil spem sayısı TRUSG : Transrektal ultrasonografi USG : Ultrasonografi WHO : World Health Organization YÜT : Yardımla Üreme Teknikleri ZIFT : Zygote İntra fallopian Transfer ix

1. GİRİŞ İnfertilite, çiftlerin bir yıl süre ile korunmaksızın düzenli cinsel ilişkide (haftada iki gün) bulunmasına rağmen gebe kalamamasıdır. 1 İnfertilite sıklığı ve nedenleri toplumdan topluma değişkenlik gösterir. Fekundabilite belli bir zaman periyodunda, bir populasyondaki gebelik oranları olarak tanımlanır. Fekundite ise tek menstrüel siklusta canlı doğum elde edilebilme yeteneği olarak tanımlanır. Sağlıklı bir çiftin bir ayda gebe kalma şansı yaklaşık % 25 dir. 3 Yine sağlıklı çiftlerde gebeliğin oluşmadığı siklus sayısı ne kadar artar ise fekundabilite oranları da ters orantılı olarak azalmaktadır. Otuz bir yaş üstünde, yaş artımı ile fekundabilite oranları azalmaktadır. 16,8 Çiftler, gebelik için belli bir süreye gereksinim olduğunu bilmelidirler. Normalde her ovulatuar siklusta yalnızca % 25 gebelik şansı vardır. Bu şans 3 ayda % 57, 6 ayda % 72, 12 ayda % 85 ve 24 ayda % 93 olarak kabul edilmektedir. 3 Kadın fertilitesi ve yaşlanma arasındaki ilişki, infertilite nedenleri arasında en iyi tanımlanmış olanıdır. Kontrasepsiyonun yasaklandığı doğal yaşamı seçen topluluklarda yapılan çalışmalar infertilitenin yaşla beraber azaldığını gösteren en iyi kanıtlardır. 4 Kadınlarda fertilite 20-25 yaşlarında pik yapar, 35 yaşından sonra kaliteli oosit yapımı azalır, 40 yaşından sonra minimaldir. Erkeklerde ise 20-30 yaşlarında pik yapar, 40 yaşından sonra hafif azalır ve ileri yaşlara kadar devam eder. 5,6 İnfertilitenin en sık sebepleri; ovulatuar bozukluk, tubal ve peritoneal patoloji ve erkek faktörleridir; uterin patoloji genellikle seyrek görülmektedir ve geri kalanı ise nedeni açıklanamayan infertilitedir. Her birisinin sıklığı yaşla birlikte değişmektedir. Genç kadınlarda ovulasyon bozuklukları daha sıktır, tubal ve peritoneal patoloji genç ve yaşlılarda eşit sıklıktadır. Erkek faktörü ve açıklanamayan infertilite yaşlı çiftlerde daha sık görülmektedir. 7 YÜT, infertilite sorununu çözmeye yönelik olarak geliştirilen birçok tekniği içerir. Hastanın yaşı, infertilitenin etyolojisi, süresi gibi birçok faktör göz önüne alınarak çifte çözüm olabilecek ve ekonomik olarak da çift ve uygulamayı yapacak olan ekip için en avantajlı tekniğin seçilerek uygulanmasında yarar vardır. Bu yöntemlerden en yaygın olarak kullanılanı IVF ve ICSI dir. 3 1

Bizim bu çalışmadaki amacımız kliniğimize başvuran infertil çiftlerin IVF-ICSI endikasyonlarının incelenmesidir. Ülkemizde ve bölgemizdeki infertil çiftlerin endikasyonlarının sıklığı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Çalışmamız bu açıdan bölgemizin verilerini ortaya koymaktadır. 2

2. GENEL BİLGİLER İnfertilite, çiftlerin bir yıl süre ile korunmaksızın düzenli cinsel ilişkide (haftada iki gün) bulunmasına rağmen gebe kalamamasıdır. 1 Üreme çağındaki çiftlerin % 10-15 inde infertiliteye rastlanır. İnfertilitenin sıklığı ve nedenleri bir toplumdan diğerine farklılık gösterir. Çiftlerin % 30-40 ında erkek, % 40-50 sinde ise kadın infertiliteden sorumludur. Yüzde 10-15 çiftte ise günümüzdeki mevcut standart tanısal testler ile izah edilemeyen (açıklanamayan) infertilite mevcuttur. 1,2 Son 20 yılda infertilite alanında çarpıcı gelişmeler ve değişiklikler olmuştur. Bunlardan birisi başarılı tedavi olasılığı ve üreme üzerinde temel çalışma olanaklarını arttıran ART gelişmesi; diğeri ise yardımla üreme teknikleri hakkında medya tarafından bilgilendirilen çiftlerin sayısındaki artış ve buna paralel olarak yardım arayışı içinde olan çiftlerin başvurularındaki artıştır. 3 Diğer bir nedende 35 yaş üzerinde olup infertilite konusunda yardım arayışı içinde olan kadınların sayısındaki artıştır. ABD inde her beş kadından biri ilk çocuğuna 35 yaşından sonra sahip olmaktadır ki bu daha öncesine göre önemli bir değişikliktir. Bu artış, daha geniş bir evlenme yaş aralığından ve kadınların iş hayatına bağlı olarak gebeliklerini geciktirmelerinden kaynaklanmaktadır. 2.1 İnfertilite nedenleri İnfertilitenin en sık sebepleri; ovulatuar bozukluk, tubal ve peritoneal patoloji ve erkek faktörleridir; uterin patoloji genellikle seyrek görülmektedir ve geri kalanı ise nedeni açıklanamayan infertilitedir (Tablo 1). Her birisinin sıklığı yaşla birlikte değişmektedir. Genç kadınlarda ovulasyon bozuklukları daha sıktır, tubal ve peritoneal patoloji genç ve yaşlılarda eşit sıklıktadır. Erkek faktörü ve açıklanamayan infertilite yaşlı çiftlerde daha sık görülmektedir. 7 3

Tablo 1: İnfertilite nedenleri 7 1. Kadına ait nedenler (% 40-45) Ovulatuar (% 30-40) Tubal/Peritoneal Faktör (% 20-40) Servikal ve İmmünolojik Faktörler (% 1-2) Diğer 2. Erkeğe ait nedenler (% 30-40) 3. Açıklanamayan (% 10-15) 2.1.1 Kadına ait nedenler 2.1.1.1 Ovulatuar bozukluklar Kadına bağlı infertilitenin % 30-40 ını oluşturur. Anovulasyon, amenore ve adet düzensizlikleriyle kendini gösterir. İnfertil hastalarda ovulasyonun olup olmadığı mutlaka tesbit edilmelidir. Ovulasyon, hipotalamus, hipofiz ve over aksının düzenli çalışmasıyla sağlanır. Bu aksın herhangi bir aşamasındaki bozukluk sonucu, anovulasyon oluşabilir. Anovulasyon tanısı koyulur ise, ayırıcı tanıda hipotalamo-hipofizer bozukluklar, PKOS, anoreksiya nevroza, prematüre over yetmezliği, hipotiroidizm gibi hastalıklar düşünülmelidir. Anovulasyonun tipine göre, tedavi protokolleri değişmektedir. Ovulasyonun tesbitinde çeşitli yöntemler kullanılabilir. a) Hikaye: 21-35 günde bir düzenli adet görmek ve adet öncesi göğüslerde şişkinlik, hassasiyet, dismenore gibi premenstrüel ve menstrüel semptomların varlığı muhtemel ovulasyonun belirtileridir. b) LH Monitorizasyonu: Ovulasyon LH yükselmeye başladıktan 34-36, LH pikinden 10-12 saat sonra gerçekleşir. Bu nedenle LH yükselmesinin tesbiti ile ovulasyonun varlığı ortaya konabilir. 48,49 Menstrüel siklustaki hormonal değişiklikler şekil 1 de gösterilmiştir. 4

Şekil 1: Menstrüel siklustaki hormonal değişiklikler 3 c) Bazal vücut ısısı ölçümü: Siklusun ilk gününden itibaren, her sabah aynı saatte, yataktan kalkmadan vücut ısısının ölçülerek, bazal vücut ısısı kartına işlenmesi yöntemiyle yapılır. Normal vücut ısısı 36,5 C civarında olup, preovulatuar dönemde bu düzeydedir. Ovulasyondan sonra progesteron hormonu artar. Progesteronun termojenik etkisi sonucu, vücut ısısında 0,2-0,3 C artış izlenir. Luteal fazda en az 10 gün süren artış vardır (Şekil 2). Yani menstruasyonun birinci ve ikinci dönemi arasında bifazik düzen söz konusudur. Eğer siklusta monofazik düzen varsa bu anovulasyonu, ısı artışında 10 günden daha kısa bir yükselme olduysa kesin tanı olmamakla beraber luteal faz yetersizliğini düşündürür. 5

Şekil 2: Normal ovulatuar bir siklusta bazal vücut ısısı grafiği 3 d) Midluteal serum progesteron ölçümü: Ovulasyon sonrası korpus luteumun oluşmasıyla birlikte luteinize olan granulosa hücrelerinden progesteron salgılanır. Bu nedenle serum progesteron düzeyinin yükselmesi ovulasyonun indirek bir bulgusudur. Progesteron ölçümü sekresyonun pik yaptığı midluteal dönemde yapılmalıdır. 16 Serum progesteronunun 3 ng/ml nin üstünde olması ovulasyonun göstergesidir. Luteal faz yetmezliği tanısında ise ovulasyondan sonraki 5-9. günler arasında 3 kez progesteron ölçümü yapılır. 3 ölçümün toplamı 30 ng/ml ya da tek ölçümde 10 ng/ml ise luteal faz yetmezliği yoktur. 51 e) Endometrial biyopsi: Geç luteal dönemde, genellikle beklenilen menstruasyondan 2-3 gün önce alınır. Proliferatif endometriumun tesbit edilmesi, anovulasyonu gösterir. Siklus gününe göre 2 gün veya daha fazla gecikme, luteal faz yetmezliğini düşündürür. 16 f) Ultrasonografik Monitörizasyon: Seri ultrasonografik takip ile dominant folikül gelişimi ve ovulasyondan sonra follikülün gerilemesi izlenerek ovulasyon olup olmadığı saptanabilir. Menstruasyonun 3. günü TVUSG ile overler ve overlerde antral foliküller değerlendirilmelidir. Siklusun 5-7. günü seçilen dominant folikül ovulasyona 6

kadar 1-4 mm gün büyüme gösterir. Ovulasyon genelikle folikül çapı 21-23 mm olduğunda gerçekleşir. 52,53 WHO anovulasyon-oligomenoreli hastaları 7 gruba ayırmıştır (Tablo 2). Tablo 2: Anovulasyon-oligomenore klasifikasyonu 16 1. Grup 1: Hipotalamo- Hipofizer Yetmezlik 2. Grup 2: Hipotalamo- Hipofizer disfonksiyon 3. Grup 3: Ovaryen yetmezlik 4. Grup 4: Konjenital veya Akkiz Genital Yol Bozuklukları 5. Grup 5: Hipotalamo-Hipofizer bölgede yer kaplayan lezyonu olan hiperprolaktinemik infertil kadınlar. 6. Grup 6: Hipotalamo-Hipofizer bölgede yer kaplayan lezyonu olmayan hiperprolaktinemik infertil kadınlar. 7. Grup 7: Hipotalamo-Hipofizer bölgede yer kaplayan lezyonu olan, normoprolaktinemik infertil kadınlar. 2.1.1.1.1 Hipogonadotropik hipogonadizm Hipogonadotropik hipogonadizm de hipotalamus yeterli miktarda GnRH sekrete edemez veya yetersiz üretim veya yetersiz pitüiter gonadotropin salınımı ile beraber olan pitüiter bir bozukluk vardır. Öyküde aşırı kilo kaybı, malnütrisyon sorgulanmalıdır. Hipogonadotropik hipogonadizm fizyolojik gecikme, Kallmann sendromu, Santral sinir sistemi tümörleri ve Hipotalamik/pitüiter disfonksiyon durumlarında görülebilir. Fizyolojik gecikme; fizyolojik ve konstitüsyonel puberte gecikmesi en sık izlenen formudur. Kallmann sendromu ise GnRH salgılanmasının izole eksikliğine neden olan otozomal dominant bir durumdur. Hipoozmi ve renk körlüğü ile birlikte görülür. 16 7

Laboratuar bulgularında FSH, LH <5 Mıu/ml, E2 < 40pg/ml, progesteron çekilme kanaması negatiftir. Vaginal ultrasonografide atrofik endometrium saptanır. Tedavide over stimulasyonu için FSH+LH aktivitesindeki HMG uygulamaları yapılmalıdır. 2.1.1.1.2 Polikistik over sendromu PKOS doğurganlık çağındaki kadınlarda en sık görülen endokrin bozukluktur. 79 Kronik anovulatuar infertilitenin en sık nedeni olan PKOS, multisistemik reprodüktifmetabolik bir sendrom olarak tip 2 diyabet, dislipidemi, kardiyovasküler hastalık ve endometriyal karsinoma gibi uzun dönem sağlık riskleri taşır. Sendromun prevalansı yaklaşık % 6-8 olarak bildirilmektedir. İlk kez 1935 yılında Stein Leventhal tarafından, yedi hastadan oluşan bir seride polikistik overler ve amenore birlikteliği şeklinde rapor edilmiştir. 80 Günümüzde halen sendromun etyopatogenezi ve tanı kriterleri hakkında tartışmalar süregelmektedir. En yaygın olarak kullanılan tanı kriterleri, 1990 yılında NIH tarafından düzenlenmiş bir konferansta oluşturulmuştur (Tablo 3) 81 Tablo 3: 1990 NIH tanı kriterleri 1. Kronik anovulasyon ve 2. Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm bulguları ve diğer etyolojik nedenlerin ekarte edilmesi 2003 yılında düzenlenen toplantıda NIH kriterleri yeniden gözden geçirilmiş ve Roterdam yeniden gözden geçirilmiş tanı kriterleri oluşturulmuştur (Tablo 4). Sendromun tanısı aşağıdaki üç kriterden ikisinin birlikteliği ile koyulması önerilir. 82,83 8

Tablo 4: 2003 Rotterdam yeniden gözden geçirilmiş tanı kriterleri 82,83 1. Oligo-anovulasyon 2.Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm bulguları 3.Polikistik overler ve diğer etyolojik nedenlerin ekarte edilmesi PKOS genellikle peripubertal dönemden itibaren başlayan menstruel düzensizlikler (oligo-amenore, disfonksiyonel uterin kanaması), hiperandrojenizm bulguları (hirşutizm, akne, ciltte yağlanma, androjenik alopesi) ve infertilite ile karşımıza çıkar. 84 PKOS de obezite sıklığı % 40-60 olarak bildirilmektedir. 79,84 Klinik bulguların PKOS düşündürdüğü olgularda tanı biyokimyasal ve ultrasonografik bulgularla desteklenmelidir. LH düzeylerinde ve LH/FSH oranında artış olabilir. Yaklaşık % 25-60 olguda hiperinsülinemi ve insülin direnci saptanabilir. 85,86 Ultrasonografik görüntülemede 2-9 mm çaplı, 12 veya daha fazla folikül olması ve/veya artmış over volümü (>10ml) polikistik over olarak tanımlanır. 82,83 Bu bulguların tek overde olması yeterlidir. PKOS nin etyopatogenezi net olarak bilinmediği için günümüzde mevcut tedavi seçenekleri de genellikle semptomatiktir. Bu anlamda, tedavi hedefleri hiperandrojenizmin kontrol edilmesi, menstrüel disfonksiyonun düzeltilmesi ve fertilitenin sağlanması şeklinde sıralanabilir. 2.1.1.1.3 Hipergonadotropik hipogonadizm Hipergonadotropik hipogonadizm FSH seviyelerinin artması ile karakterizedir (>20mIU/ml) ve ovaryen yetmezliği gösterir. Herhangi bir yaşta ortaya çıkabilir. Genç kadınlarda nedeni en sık genetiktir( Turner sendromu). Yaşlı kadınlarda artmış FSH seviyesi overlerin yaşlanmasını ve perimenapozu işaret etmektedir. 120 Otuz yaşın altıda saptanırsa karyotip tayini gerekir. Sekonder amenoreli prematür ovaryen yetmezlikli kadınlarda kromozomal anomali oranı % 2-5 arasında olduğu düşünülmektedir. Eğer Y kromozomu varsa gonadların kaldırılması gerekir. Erişkilerde en sık ovaryen yetmezlik nedeni otoimmün nedenlerdir. Bu açıdan hastalar incelenmelidir. 3,121 9

2.1.1.2 Tubo-peritoneal infertilite nedenleri Tuba ve peritoneal faktörler kadın infertilitesinin % 20-40 dan sorumludur. 3,16,21,22 Tubal pasajı değerlendirmede kullanılan en yaygın yöntem HSG siklusun 6-10. günleri arasında yapılır. HSG nin tubal tıkanıklığı saptamada sensitivitesi % 80 lerde iken spesifitesi % 90 a yakındır. 54 HSG de bilateral tubal patoloji saptanmışsa ileri tetkik gerekir. Tubal ve peritoneal patolojilerin tanısında en iyi tetkik laparoskopidir. Tubal faktörlerin tedavisi cerrahidir. YÜT deki başarı oranlarının giderek artmasıyla, tubal faktör infertilitesinde cerrahi yaklaşım endikasyonları giderek azalmaktadır. 16 Tubo-peritoneal infertiliteye sebep olabilecek patolojileri şu şekilde sıralayabiliriz. 1. Pelvik adhezyonlar 2. Pelvik İnflamatuar Hastalık 3. Pelvik Operasyonlar 4. Ekstragenital Orjinli Enfeksiyonlar 5. Genital Tuberküloz 6. Endometriozis 7. Tubal Nedenler Tubal Polipler (sadece tubal infertiliteye neden olur) Hidrosalpenks 2.1.1.2.1 Pelvik adhezyonlar İnfertilite ile adhezyonlar arasındaki ilişi uzun süredir bilinmektedir. 227 Günümüzde halen adhezyon oluşumunu önleyen ideal bir teknik bulunmamaktadır. Adhezyon oluşumu azaltılabilmekte, ancak tamamen önlenememektedir. Bu sebeplerden adhezyon tedavisi veya adheziyolizis infertilite cerrahisinde önemli yer tutmaktadır. Adhezyon, organ yüzeylerini anormal olarak birleştiren, içinde vaskülarizasyonunda olabileceği fibröz doku olarak tanımlanmaktadır. Adhezyon 10

dendiğinde ilk akla peritonun adhezyonları gelmekte ve peritonun herhangi bir hasara karşı verdiği cevap anlaşılmaktadır. 227 Adhezyonun etyolojisinde peritona hasar vererek inflamasyona yol açan enfeksiyon, kimyasal irritasyon, cerrahi, endometriozis, radyasyon, gibi değişik faktörler vardır. 227 Pelvik Adhezyonların Tanısı ve Sınıflaması Pelvik adhezyonların tanısında pelvik muayene, HSG ve USG bilgi verebilmektedir. HSG de geç çekilen filmlerde kontrast maddenin peritondaki lokülasyonu peritubal adezyonları düşündürmelidir. 169 AFS tarafından önerilen sınıflama AFS nin revize edilmiş endometriozis sınıflamasındaki adhezyon sınıflamasına benzerdir. Fimbriadaki patolojilerin önemini vurgulayan ve az etkilenen adnekse göre prognozun belirtildiği bir sınıflamadır. Bu sınıflamada ince, film gibi olan adhezyonlarla kalın adhezyonların ayrı ayrı belirtilmesi gerekmekte, ancak koheziv adhezyonlar ayrıca belirtilmemektedir. 168 Ancak bu sınıflamada endotubal patolojiler ve adhezyonlar gözönüne alınmamıştır. Son yıllarda reprodüktif prognozu belirlemede endotubal durumun önemli bir yeri olduğu anlaşılmıştır. 227 Bu çalışmalarda endotuba Puttemans ın daha önce bildirdiği sınıflamasına göre salpingoskopi ile değerlendirilmiştir. Puttemans sınıflamasında: Grade 1, normal mukozal katlantılar için; Grade 2, ana katlantıların ayrı ayrı gözlenebildiği, ancak düzleştiği durumlar için; Grade 3, mukozal katlantılar arasındaki fokal adhezyonlar için; Grade 4, mukozal katlantılar arasındaki yoğun ve yaygın adhezyonlar için; Grade 5, mukozal katlantı paterninin tamamen kaybolduğu durumlar için kullanılmaktadır. Sonuç olarak AFS sınıflaması ile pelvik adhezyonların değerlendirilmesinin prognozu belirlemede yeterli olmadığı ve endotubal sağlık durumunun daha değerli olduğu anlaşılmaktadır. 164,167 2.1.1.2.2 Pelvik İnflamatuar Hastalık Vajen mukozası, vajen Ph si ve de biyolojik yapısı ile içindeki bakterisid ve bakteriostatik enzimler nedeniyle servikal mukus, yukarı genital organları bakterilere karşı korumaktadır. Bu sistem bozulmadığı sürece iç genital organlarda enfeksiyon 11

meydana gelmesi pek mümkün değildir. Kadında bu koruyucu sistem, östrojenlerin en az olduğu ve buna bağlı olarakta sevikal mukusun hemen hemen hiç olmadığı menstruasyon esnasında son derece zayıftır. Bu dönemde olabilecek bir koitus durumunda, partnerdeki olası genital hastalık, kolaylıkla kadına geçecek ve tubalarda infertiliteye neden olacaktır. Buna ilave olarak doğum, düşük, küretaj gibi obstetrik girişimler veya premenstrüel probe küretaj, HSG ve intrauterin uygulamalar esnasında, steril çalışılmadığında iç genital organların ve dolayısıyla tubaların enfekte olması her zaman mümkündür. Bir PID atağı sonrası bile infertilite riski oldukça yüksektir. Bir çalışmada bir PID atağı sonrası tubal infertilite insidansı % 12, iki atak sonrası % 23 ve üç atak sonrası % 54 olarak bulunmuştur. 17 Tubal harabiyet saptanan hastaların % 50 sinde herhangi bir risk faktörüne rastlanmamıştır. 18 2.1.1.2.3 Pelvik Operasyonlar Pelvik cerrahi girişiminde, mikrocerrahi kurallarına uyulmadığı takdirde, tubal infertiliteye neden olunur. Myomektomi, kistektomi, wedge rezeksiyon, metroplasti, dış gebelik operasyonu ve son seneler de sıkça uygulanan cerrahi laparoskopik girişimlerden sonra, tubaları etkileyen perituba-ovaryal yapışıklıklar ve tubal infertilite olabilir. İnfertilite cerrahisinde dikkat edilecek noktalar şunlardır: Girişimlerde tubal infertiliteye neden olmamak için dikkatli olunmalı ve atravmatik çalışılmalıdır. Fiziksel travmadan kaçınmak için gereksiz girişimlerden sakınılmalıdır. Gerek eller, gerek aletler kullanılırken luzumsuz hareketler yapılmamalıdır. Tuba serozası kolay reaksiyon veren ve bu nedenle postoperatif yapışıklıkların kolayca gelişebildiği bir dokudur. Tuba mukozası ise fazla damarlı ve frajildir. Yırtılma ve kanaması çok kolay olmaktadır. Kimyasal travma özellikle eldiven üzerindeki pudralardan olmaktadır. Bu pudralar genital organlar üzerine bulaşırsa, postoperatif olarak ciddi yapışıklıklar meydana gelir. Bu nedenle operasyon başlamadan önce tüm ekibin ve özellikle operatörün eldiven üzerindeki pudraları temizlemesi gerekir. 12

Tubal cerrahi iki etapta yapılır. Birinci etap preparasyondur. Uterus, tuba, overler çevre ve birbirleriyle olan yapışıklıklardan temizlenmelidir. Bu organlar arasındaki adhezyonlar açılırken atravmatik davranılmalı, kanamaya ve deperitonizasyona imkan verilmemelidir. Ayrıca adezyonların bir ucu kesilip bırakılmamalı, tamamı çıkarılmalıdır. Sadece adezyonların temizlenmesi ile % 50 gebelik elde edilir. 19 İkinci etap ise tuba üzerine yapılan mikro cerrahi girişimdir. Burada nazik ve atravmatik çalışılmalıdır. Tuba üzerine yapılacak kesme işlemi damarsız sahalarda yapılmalıdır. Kanayan küçük damarların hemostazı bipolar elektrokoter kullanılarak sağlanır. Kullanılan sütur materyali reaksiyon vermeyen tipte olmalıdır. Müdahale sırasında dokular serum fizyolojik ile yıkanarak hava ile temastan dokunun kuruması önlenmelidir. Operasyondan sonra pelvis iyice yıkanıp kan ve fibrinden temizlenmeli, kanama olup olmadığı araştırılmalıdır. Terleme tarzında kendiliğinden durabilecek kanamalar postoperatif adhezyonlar için iyi bir nedendir. Bu bakımdan kesinlikle kanama odağı bırakılmamalıdır. 2.1.1.2.4 Ekstragenital Orjinli Enfeksiyonlar Burada apendisit perforasyonu akla gelmelidir. Buna ilave olarak divertükülit veya başta mesane infeksiyonu olmak üzere üriner sistem enfeksiyonlarının iç genital organlara geçmesi sonucu peritubal-ovarian yapışıklıklar ve tubal infertilite olabilir. 2.1.1.2.5 Genital Tuberküloz Tüberküloz az gelişmiş veya gelişmekte olan ülkelere özgü bir hastalıktır. Bu nedenle bu ülkelerde daha sık görülmektedir. Genital tüberküloz sekonder organ infeksiyonudur. Primer odak akciğerlerde, bağırsaklarda veya başka bir organda olabilir. Tüberküloz medikal ve cerrahi olmak üzere iki şekilde tedavi edilebilir. Aktif tüberkülozda medikal tedavi yapılmalıdır. Cerrahi tedavi daha çok ağrılara ve infertiliteye yönelik durumlarda ve latent dönemde yapılır. 13

2.1.1.2.6 Endometriozis Klinik olarak progresif bir hastalık olan endometriozis, endometrial dokunun, gland ve stroma olarak, uterus kavitesinin dışında yerleşmesine denir. En sık implantasyon yerleri, pelvik organlar ve periton olmakla birlikte, farklı doku ve organlarda da gözlenebilir. Endometriozisin fekunditeyi gerçekten etkileyip etkilemediği ve eğer etkiliyor ise bunu hangi mekanizmalarla yaptığı henüz netliğe kavuşmamıştır. Son yıllarda elde edilen bulgular göstermektedir ki endometriozis ile ilişkili infertilitede esas olarak dört faktörün rolü vardır. Bunlar bozulmuş folikülogenez, azalmış fertilizasyon, immünolojik faktörler ve implantasyon defektleridir. 105,106 Endometriozis tubada ya tuba lümenini tam olarak tıkayarak, ya da tuba mukozasında tahribat, adele fibröz doku artması nedeniyle tuba lümenini daraltarak tubal infertiliteye neden olabilir. Endometriozis riski eğer birinci dereceden akrabalar, endometriozisle etkilenmişse 7 kat fazladır. 23 Endometriozis prevalansı yüksek bir hastalıktır. Prevalans tahminleri tanı yöntemine, çalışmanın yapıldığı populasyonun cerrahi vakalar veya genel populasyon oluşuna ve endometriozisin tanımlanmasına göre değişmektedir. Tubal ligasyon yapılan asemptomatik kadınlarda endometriozis prevalansı % 2,5-8 arasında bulunmuştur. Prevalansın infertilite nedeniyle laparoskopi yapılan populasyonda % 30-70 arasında, pelvik ağrı nedeniyle yapılan laparoskopide ise % 4,5-82 arasında değiştiği bildirilmektedir. 20 Endometriozis 30 yaşın üstünde sıktır, siyah kadınlarda daha az rastlanmaktadır. Subfertilitesi, dismenore, disparoni ve kronik ağrısı olan kadınlarda endometriozisten şüphelenilmelidir. Yine de endometriozis asemptomatik olabilir. Eğer ağrısız menstrüasyondan yıllar sonra başlayan dismenore varsa endometriozis düşünülmelidir. Dismenore, sıklıkla menstrüel kanamadan önce başlar ve menstrüel dönem boyunca devem eder. Ağrı çoğu zaman bilateraldir, yayılımı değişkendir. Bazı kadınlarda yaygın endometriozis olmasına rağmen, ağrı az veya hiç olmayabilir. Bazende minimal endometriozisi olup, şiddetli ağrı tanımlayan hastalar görülebilir. Şiddetli pelvik ağrı, derin infiltre endometriozis ile uyumludur. 25,26 Endometriozisli hastalarda ağrıya neden olası mekanizma, lokal peritoneal enflamasyon, doku hasarı ile 14

birlikte olan derin infiltrasyon, adhezyon formasyonu, fibrotik kalınlaşma ve endometriotik implantlarda menstrüel kanın birikimi ve dokuların fizyolojik hareketine bağlı ağrılı çekilmedir. 26,27 Ekstrapelvik endometriozis, sıklıkla asemptomatik olduğu halde, ağrı ve palpabl bir kitlenin semptomlarının, pelvis dışında siklik paternde ortaya çıkması ile karakterizedir. İntestinal kanal tutulumu (özellikle kolon ve rektum), ekstra pelvik hastalığın en sık rastlanan şeklidir. Doğal sikluslarda endometriozisin azalmış fertilizasyon oranları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. 108 Endometriozis, sıklıkla anovulasyon, anormal foliküler gelişim, luteal yetmezlik, premenstrüel lekelenme (luteinized unruptured follicle sendromu), galaktore ve hiperprolaktinemi ile birlikte görülebilir. Kontrollü retrospektif çalışmalarda endometriozisin, normal spontan abortus oranı olan % 15-25 ile karşılaştırıldığında, % 40 a varan artmış spontan abortus oranı ile ilişkili olduğu görülmüştür. 28,29,30 Endometriozisli birçok kadında klinik inceleme esnasında hiçbir anormallik saptanmaz. Vulva vagen ve serviks, endometriozisin herhangi bir bulgusu yönünden incelenmelidir. Diğer endometriozis bulguları, uterosakral ligamentler üzerinde veya cul-de sac ta nodülarite, rektovaginal septumda ağrılı şişme ve unilateral (kistik) ovaryen büyümedir. Daha ileri hastalıkta uterus sık olarak fiske, retroverttir, over ve fallop tüplerinin mobilitesi azalmıştır. Cul-de sac ve rektovaginal septumda derin infiltratif endometriozis (periton altında 5 mm den daha derin) kanıtı menstruasyon sırasında araştırılmalıdır. Klinik incelemenin negatif sonuçları olabilir. Bu nedenle endometriozis tanısı laparoskopik olarak şüphelenilen lezyonlardan biyopsi ile her zaman konfirme edilmelidir. USG, Bilgisayarlı tomoğrafi, Manyetik rezonans görüntüleme, ek ve doğrulayıcı bilgi sağlamada kullanılabilir, fakat primer tanı amacıyla kullanılmaz. Günümüzde endometriozis ile ilişkili infertilitede cerrahi tedavi ve özellikle de laparoskopik cerrahi yaklaşım çok büyük önem kazanmıştır. Overler ve fallopian tüpler sıklıkla endometriozisten etkilenirler ve sonuçta tubo ovaryen ilişki bozulup ovumun tutulması ve transportu olumsuz etkilenir. Büyük boyutlardaki endometriomalar ovumun salınım ve tubalar tarafından tutulmasını engelliyecek kadar normal pelvik anatomiyi bozabilir. Dolayısıyla, endometriozisin neden olduğu bu tür mekanik 15

bozuklukların medikal tedaviye rezistan olduğunu düşünebiliriz. Metaanalizler de göstermektedir ki endometriozis ile ilişkili infertilitede cerrahi tedavi medikal tedaviye üstündür. 109,110 Minimal endometriozis (Evre-1, skor: 1-5) ve hafif endometriozis (Evre-2, skor: 6-15) olgularında endometriozis infertilite ilişkisi tartışmalarla gitmekte ve farklı nedenler sorumlu tutulmaktadır. İleri evre endometriozis Evre-3: Orta, (skor 16-40) ve Evre-4: Ağır(skor>40) olgularında pelvik yapıyı mekanik olarak bozan ya da distorsiyone eden adezyonlar, fimbriyal distorsiyon, tubal daralma ya da oklüzyon (proksimal/distal tubal obstruksiyon) tubo-ovaryan motiliteyi ve ovum pick-up ini bloke ediyorsa subfertilite ile bağlantılıdır. Önceden fertil olgularda endometriozis % 4 gözlenirken (% 91 i Evre I-II, % 9 u Evre III-IV) infertil olgularda % 33 civarında izlenebilmektedir.(evre I-II: % 58, Evre III-IV :% 32). Genel olarak fertil olgular arasında % 5-10, infertil olgular arasında % 20-40 görülebildiği kabul edilir. Endometriozisli olguların % 30-50 sinde infertilite sorunu ile karşılaşılmaktadır. 91 Geleneksel olarak endometriozis kaynaklı infertilite sorunu olan hastalara yaklaşım pensiplerini bekleme tedavisi, tıbbi tedavi ya da ciddi vakalarda cerrahi oluşturur. Medikal tedavilerle ilgili yapılan randomize çalışmaların fertilite ile ilişkili sonuçları metaanalizlerle değerlendirilmiştir. Tüm bu çalışmaların sonuçları göstermektedir ki; bu ilaçlardan hiçbirinin diğer bir ilaca ya da plaseboya üstünlüğü bulunmamaktadır. 111-113 Endometriozis konusunda tam bir görüş birliğine varılmamış olmakla beraber değişik çalışmalar tarafından siklus başına gebelik oranlarının % 22-47 arasında olduğu bildirilmektedir. 116 Endometriumda ki intrensek faktörler ve peritoneal sıvının gametler ve implantasyona olumsuz etkileri göz önüne alındığında implantasyon oranları halen beklenilenden düşük olmaktadır. 117-119 YÜT son iki dekattır uygulamada olup endometriozise bağlı infertilitede kullanımı son zamanlarda yaygınlaşmıştır. Laparoskopik cerrahi tedavi yaklaşımı endometriozisle ilişkili infertilitede gebeliği sağlayamaz ise yardımcı üreme tekniklerinin kullanılması kaçınılmazdır. Tartışmalı bilgilere rağmen GnRH- analoğu uzun süreli kullanılan (IVF ET den 3 ay önce başlanan ) rejimlerde gebelik hızlarının standart tedavilerden daha üstün olduğu gösterilmiştir. 92 Ovarian endometriozis 16

olgularında KOH açısından over cevabının daha düşük ve gerekli doz ampül sayısının yüksek olduğu gösterilmiştir. Sonuç olarak endometriozis-infertilite ilişkisi ve tedavisi tartışmalarla doludur. Günümüzdeki yaklaşım içinde medikal tedavinin yalnız, cerrahi öncesi ve sonrası gebelik hızlarını arttırmadığı kabul edilmektedir. Erken Evre (I-II) endometriozis olgularında tanısal değerlendirme sırasında odak rezeksiyon/ablasyonunun yapılması önerilmektedir. Cerrahi yöntemler arasında LS nin LT ye üstünlüğü gösterilmemiş ancak cerrahinin hiç tedavi yapmama ya da medikal tedaviye göre daha üstün olduğu saptanmıştır. Bekleme tedavisine yanıtsız olgularda 3-4 ay KOH ve IUI, uygulamaları tedavisiz ya da yanlış IUI yapılan olgulara göre daha etkin bulunmuştur. Bekleme tedavisi, KOH+IUI, cerrahi tedavilere yanıtsız olguya özgü olarak gerekirse 3 ay GnRH analog kullanımı sonrası IVF programları tedavi yaklaşımları olmalıdır. 92 Endometriyozis hastalarında GnRH agonistleri ile uzun ve kısa protokolleri karşılaştıran prospektif karşılaştırmalı çalışmalar bulunmamaktadır. İki-üç hafta süren uzun protokole göre, daha uzun süreli GnRH agonist tedavisi ile endometriyozisin kontrol altına alınarak, IVF sikluslarının başlanması daha yararlı olmaktadır. Endometriyozis hastalarında GnRH antagonist kullanımı sonuçları henüz değerlendirilmemiştir. Endometriyoma vakalarında cerrahi ya da transvaginal aspirasyon tedavisinin sonuçları ve over rezervi üzerine etkileri son yıllarda tartışma konularından birisini oluşturmaktadır. Endometriyomalı hastalarda daha düşük sayıda MII oositler elde edilmektedir. IVF öncesi endometriyomaların alınmasının gebelik oranlarına yararlı olabileceği savunulsada, endometriyoma için laparoskopik kistektomi uygulaması, rezidü over hacminde anlamlı düşüşe, dolayısıyla over rezervi ve fonksiyonunda azalmaya yol açmaktadır. 93,94 ICSI öncesi endometriyomaların aspirasyonu, kullanılan gonadotropin miktarını, 17 mm üzerinde folikül ve elde edilen MII oosit sayıları ile implantasyon ve gebelik oranlarını etkilememektedir. 95 IVF öncesi endometriyoma için laparoskopik kistektomi uygulaması da siklüs başına elde edilen embriyo sayısını, fertilizasyon, implantasyon, gebelik ve düşük oranlarını etkilememekte, dolayısıyla semptomatik olmayan hastalarda cerrahi komplikasyon riski ve maliyetin düşük olması nedeniyle doğrudan kontrollü over hiperstimülasyona geçilmesi önerilmektedir. 96 17

Endometriozis progresif bir hastalık olarak görülür. Seri gözlemler sırasında altı aylık bir dönem sonunda detoriasyon (% 47), düzelme (% 30) ve eliminasyon (% 23) saptanmıştır. 33 Bir başka çalışmada, 12 aylık dönemde, ilerleyen endometriozis % 64, düzelen % 27 ve değişmeden kalan olgu oranı % 9 olarak bulunmuştur. 34 Gebelik sırasında endometriozis karakteristikleri değişkendir ve ilk trimesterde büyüme eğilimindedir. Fakat daha sonra regrese olur. 35 2.1.1.2.7 Tubal nedenler 2.1.1.2.7.1 Tubal polipler Laparoskopik olarak kornuların şişkin olması ve yuvarlak bir görüntü vermesi polipin lehinedir. Tuba poliplerinin genellikle endometriozis, uterus hipoplazisi ve disovulasyon ile birlikte olabileceği ifade edilmektedir. 2.1.1.2.7.2 Hidrosalpenks Hidrosalpenks yunanca bir kelime olup tubaların sıvı ile dolması anlamına gelmektedir ve fimbrial ucun tıkanması sonucu distal kısmın sıvı ile distansiyonuna denmektedir. Fimbrial obstruksiyonun sebebi sıklıkla pelvik inflamatuar hastalık, apendiksin inflamasyonu veya endometriozistir. 166 İnfertilite, PID, endometriozis bulguları ile başvuran veya pelvik cerrahi geçirmiş hastalarda hidrosalpenks düşünülmelidir. Bu grup hastalarda tanı sıklığı % 10 ile % 30 arasında değişmektedir. 166 Tanı sıklıkla HSG ile konur. USG ile de tanı konulabilirsede hidrosalpenkslerin yarıdan daha azı USG de saptanabilecek kadar büyüktür. Tanı LS veya LT sırasında da konabilir. LS tanı için değerlidir. Hidrosalpenks varlığında IVF sonuçları daha düşük olmaktadır. 164,165 Retrospektif sonuçların incelendiği bir meta-analizde gebelik oranlarının % 50 azaldığı, spontan düşük oranının ise 2 kat arttığı gösterilmiştir. 164 18

2.1.1.3 Servikal ve immünolojik infertilite Çiftlerin % 3-5 inde infertilite nedeni olarak görülür. Servikal mukusun yapısı, sperm geçişini etkiler. Östrojen mukus üretimini arttırırken, progesteronu baskılar. Ovulasyona yakın servikal mukus miktarı artar, sulu, alkali yapıda ve hücreden fakir olur. Bu dönemde servikal mukusun, elastikiyeti, uzama özelliği artmıştır. Bu özellik Spinnbarkeit testi ile değerlendirilir. Ayrıca mukusun kalitesini gösteren ve östrojen etkisini yansıtan Fern testi pozitiftir. Servikal faktörün, infertilite üzerine etkisini değerlendiren klasik yöntem PKT dir. Test 3-4 günlük cinsel perhiz sonrası yapılan koitustan sonra, servikal kanaldan alınan, servikal mukus ve spermlerin incelenmesidir. Postkoital ilk 24 saat içinde, yeterli bir inceleme yapılabilmekle birlikte, idealinin 4-6 saat olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Normalde 0,1 ml den fazla miktarda açık renkli, sünme derecesi (Spinbarkeit testi) >8cm ve içerisinde lökosit sayısı <5hpf olmalıdır. Her büyük büyütme alanında en az 2 adet motil sperm içermelidir. Mikrosopta hareketli spermlerin görülmesi, testin pozitif olduğunu gösterir. Mikroskopta canlı spermlerin izlenenmemesi ise testin negatif olduğunu gösterir. Bu durumda, spermlerin ya mukusa penetrasyonu yoktur ya da mukus içinde ölmektedir. PKT, ucuz ve kolay yapılabilen bir tetkik olmakla birlikte, testin yapılışında ve değerlendirilmesinde, kabul edilmiş bir standardizasyon yoktur. Yapılan çalışmalarda prognostik değerinin de düşük olduğu gösterilmiştir. 55 Ayrıca intrauterin inseminasyonla servikal mukus geçilebilmektedir. Postkoital testin etkinliğini araştıran, prospektif randomize kontrollü bir çalışmada; 2 yıllık izlem ve tedavi sonrası PKT yapılan ve yapılmayan çiftler arasında, gebelik oranları açısından anlamlı bir fark bulunamamamıştır. 20 Postkoital test mikoskopik görünümü şekil 3 de görülmektedir. 19

Şekil 3: Postkoital test mikoskopik görünümü İnfertil kadınlarda otoantikor oranı fertil kadınlardan çok daha fazla bulunmuştur (% 15-45 e karşın % 1-4). 6 İmmünolojik infertilite yönünden değerlendirmek için, antisperm antikorların tanısında çok çeşitli testler mevcuttur (sperm aglütinayon, sperm kompleman bağımlı immobilizasyon, mixed aglütinasyon testleri). Ancak, bu testlerin infertilite tedavisindeki yeri tartışmalıdır. Bu testler, IVF ile fertilizasyon başarısızlığı yüksek olan çiftlerde doğrudan ICSI yapılması için yol gösterici olabilir. 2.1.1.4 Diğer nedenler İnfertilite ile ilişkili diğer nedenler şunlardır; Konjenital uterin anomaliler, edinsel uterin anomaliler, endometrial fonksiyon bozuklukları ve luteal faz defektidir. 2.1.1.4.1 Konjenital uterin nedenler Uterin konjenital anomalilerinde, genellikle ilk ve ikinci trimesterde gebelik kaybı meydana gelmekle birlikte, blastokistin implante olduğu bölgede anomali mevcutsa implantasyonu da etkileyebilir. Uterin anomaliler AFS nin 1988 sınıflandırmasına göre şu şekildedir ve Tablo 5 de belirtilmiştir. 87 20

Tablo 5: Müllerian anomalilerin sınıflandırılması Klas I (agenezis/hipoplazi) A Vaginal B Servikal C Fundal D Tubal E Kombine Klas II (unikornuat) A Kominikan B Nonkominikan C Kavitesiz D Horn suz Klas III (didelphys) Klas IV (bikornuat) A Komplet B Parsiyel Klas V (septat) A Komplet B Parsiyel Klas VI (arkuat) Klas VII (DES ilişkili) Klas I Müllerian Anomaliler (Müllerian Agenezis): Klas I müllerian anomaliler uterus, serviks ve/veya vajinanın tek başına veya kombine disgenezi veya agenezisini içerir. Klas I müllerian anomalilerin olduğu 544 olguluk bir seride; olguların % 8 i izole vaginal agenesis, % 83 ü Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser sendromu ve % 9 u testiküler feminizasyona bağlı müllerian agenesis olguları idi. 88 Klas II Müllerian Anomaliler (Unikornuat Uterus): Klas II müllerian anomaliler unikornuat uterus olgularını içerir. Zanetti ve arkadaşlarının serilerinde 1160 uterin anomali arasında % 14 oranında görülmüşlerdir. 89 Ancak bu doğru bir sıklık olmayabilir çünkü bu tür anomaliler için esas diagnostik tetkik olan HSG nonkomminikan rudimenter hornları ayırt edemez. Klas III Müllerian Anomaliler (Uterus Didelphys): Klas III müllerian anomaliler spekulum muayenesinde iki hemiserviks görülmesiyle kolayca tanınabilirler ve olguların çoğunda longitudinal vaginal septum saptanır. 21

Klas IV Müllerian Anomaliler (Bikornuat Uterus): Klas IV müllerian anomaliler komplet ve parsiyel uterus bikornus olguları olmak üzere iki grupta incelenirler. Uterus bikornus olgularını septat uterus olgularından tek başına HSG ile ayırt etmek mümkün değildir. Klas V Müllerian Anomaliler (Septat Uterus): En sık görülen ve infertiliteye sebep olan konjenital uterin malformasyon, uterin septumdur. Bu olgularda gebelik kayıp oranları oldukça fazladır. Uterin septumu olan ve tekrarlayan spontan abortusu olan kadınlarda cerrahi tedavi yapılmalıdır. Histeroskopik septum insizyonunun, spontan abortus oranlarını azalttığı tesbit edilmiştir. 57 Klas VI Müllerian Anomaliler (Arkuat Uterus): Klas VI müllerian anomaliler arkuat uterus olgularını kapsar. Genellikle klinik ve reprodüktif sorun oluşturmazlar. Klas VII Müllerian Anomaliler (DES ile ilişkili Anomaliler): Klas VII müllerian anomaliler intrauterin dietilstilbestrol (DES) maruziyetine bağlı oluşan konjenital anomalilerdir. Bunların % 70 inde, HSG de malformasyona rastlanmıştır. En sık T şeklinde uterus görülür. 58 DES e maruz kalmış T şeklinde ya da hipoplastik uterusta cerrahi tedavi önerilmez. Bu kadınların IVF tedavi sonuçları genellikle kötüdür. İmplantasyon oranları oldukça düşüktür (Şekil 4) 59 Şekil 4: Uterin anomali tipleri 22