BİREYE ÖZEL İLAÇ TEDAVİLERİ: FARMAKOGENETİK PHARMACOGENETICS: PERSONALIZED DRUG TREATMENT Prof. Dr. Belgin SÜSLEYİCİ *M.Ü Fen Edebiyat Fak. Biyoloji Böl. Moleküler Biyoloji AbD, İstanbul *TSPPT (Farmakogenomik ve Bireyselleştirilmiş Tedavi Derneği), Başkanı *Eu-PIC (Avrupa Farmakogenomik Uygulama Konsorsiyumu, Araştırma ve Diyagnostik grupları üyesi, TR Temsilcisi *ESPT (Avrupa Farmakogenomik ve Bireyselleştirilmiş Tedavi Derneği), TSPPT as Associate Member Society *IFSO (Uluslararası Obezite ve Metabolik Hastalıklar Cerrahisi Federasyonu), Uluslararası Bilimsel Kurul Üyesi ve TR Direktörü *IFSO (Uluslararası Obezite ve Metabolik Hastalıklar Cerrahisi Federasyonu), Entegre Sağlık Komite Üyesi Yeni Türkiye Stratejik Araştırma Merkezi Uluslararası Bilim ve Teknoloji Konferansı 3-6 Ekim 2016 Ankara-TÜRKİYE
HASTALIK MERKEZLİ TEDAVİDEN... İNSAN MERKEZLİ TEDAVİYE...
Double breast implants after mastectomy. There is more than one way to deal with any health issue. The most important thing is to learn about the options and choose what is right for you personally. It is not easy to make these decisions. But it is possible to take control and tackle head-on any health issue. You can seek advice, learn about the options and make choices that are right for you. Knowledge is power.
Farmakogenetik Kişinin ilaç metabolizmasını incelemeye yönelik genetik analizler yapılarak bireye özgü hazırlanan raporlarla hekimlere rehberlik hizmeti verilmektedir. Kişiselleştirilmiş (Hassas) İlaç Tedavisi
Ülkemizde Mevcut İlaç Tedavileri Ampirik tedavi
Farmakogenetiğin Önemi Hastanın kalıtımsal olarak taşıdığı genetik yapısına bağlı olarak ilaçlara verdiği metabolik yanıt değişiklik gösterir. Ultra-hızlı Metabolizer Normal Metabolizer Zayıf Metabolizer İlaç etkisiz kalır İlaçtan beklenen cevap alınır Advers İlaç Reaksiyonları
Klinik Uygulamada Farmakogenetik Doz ayarlaması? Farklı ilaç? Farklı ilaç? Normal doz OK
Farmakogenetik Uygulamaların Hedefleri Select responsive patients Prevent adverse drug reactions Maximize drug efficacy
Türkiye % 46 İngiltere %12.3 ABD % 12.2 www.tuik.gov.tr
Advers İlaç Reaksiyonları ADR s Sağlık Harcamalarında Kayıp $140 Milyon /yıl PGx Test Harcamaları $ 4 Milyon /yıl CEDR- http://www.fda.gov/cder/drug/drugreactions/default.htm
GLOBAL PROBLEM Tedavide hatalar Antibiyotiklere karşı direnç Advers ilaç reaksiyonları İlaç-İlaç etkileşimleri Morbidite ve mortalite de artış Kaynak ısrafı sonucu oluşan sürdürülebilir sağlık ekonomisinde finansal problemler Geri ödemede sıkıntılar
İlacın metabolik etkinligini tespit ederek kişinin yanıt vereceği ilacı belirlemek, kişiye özel uygun ilaç dozunu belirlemek, istenmeyen ilaç yan etkilerini öngörerek engellemek, etkili ve güvenli ilaç seçimi yapmak sayılabilir. Böylece ilaç komplikasyonlarının ortadan kaldırılması için harcanan tedavi maliyetleri ortadan kalkacağından hastane başvuru sayıları azalacak ve sağlık bütçesinde tasarruf saglanabilecektir.
RvS İlaç metabolizması
RvS İlaç metabolizması
İlaç metabolizması CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 TPMT... Karaciğer Kan RvS
İlaç metabolizması Kan CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 TPMT.. Karaciğer Kan RvS
Insersıyon/Delesyon (Indel) Değişken sayılı bitişik tekrarlar (VNTR) Tüm genetikvaryasyonların Kopya sayısı varyasyonları (CNVs) %10 u Tek nükleotid polimorfizmleri (SNPs) Tüm genetik varyasyonların %90 ı
GEN POLİMORFİZMLERİNİN ETKİLERİ KİŞİYE ÖZEL İLAÇ YANITI
BİREYSEL İLAÇ METABOLİZMASI FARKLILIKLARI Bağırsak alımı Karaciğer tarafından metabolize olma ADVERSE İLAÇ REAKSİYONLARI Kandaki ilaç yoğunluğu İlaç metabolizmasında bireyler arası farklılık Slow metabolism Ultra-Rapid metabolism Hastane yatışlarının 5-7% si Adverse İlaç Reaksiyonlarına (ADRs) bağlıdır. ADRs 5. ölüm sebebidir. Terapötik pencere Tüm ilaçların sadece 25-60% ı etkili tedavi sağlar. SUBTERAPÖTİK Doz Zaman Doz
Bireye Özgü Tedavide Yeni Boyut AMA- American Medical Association FDA- Food and Drug Administration EMA- European Medicines Agency Avrupa ve Amerika Ġlaç Sanayiinde güvenirliğini kanıtlamış kuruluşlar yıllardır hekimleri bilgilendirmek için sayısız güncelleme ve bülten yayınlamaktadır. FDA «ilaç ambalajı özel etiket» uygulaması ile bazı genetik testleri zorunlu hale getirmektedir. Tüm Dünyada artık ilaç doz algoritmaları ulaşılır düzeydedir.
Market Segment Life Cycle Stage GLOBAL PGx POTANSİYELİ Diğer 20% Japonya 10% EU 30% Amerika 40% Total 2007 Market Size: $42bn Mature Late Growth Infectious Disease Genetics Early Growth Cancer PGx Birth Low Growth High
Insersıyon/Delesyon (Indel) Değişken sayılı bitişik tekrarlar (VNTR) Tüm genetikvaryasyonların Kopya sayısı varyasyonları (CNVs) %10 u Tek nükleotid polimorfizmleri (SNPs) Tüm genetik varyasyonların %90 ı
GEN POLİMORFİZMLERİNİN ETKİLERİ KİŞİYE ÖZEL İLAÇ YANITI
235 PK/PD geni için PGx önerilen 1936 varyant Phase I Enzymes Phase II Enzymes Transporters Other Pharma ADME Class Number of genes Phase I 12 Human gene symbols CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, DPYD Phase II 6 GSTP1, NAT1, NAT2, UGT1A1, UGT2B7, UGT2B15 Transporter 11 ABCB1, ABCC2, ABCG2, SLC15A2, SLC22A1, SLC22A2, SLC22A6, SLCO1B1, SLCO1B3, SLCO2B1, TPMT 26
Sitokrom P450 enzimleri: Tüm ilaçların 80% i www.drug-interactions.com (CYP450 tablosu) Temel CYP450 İzoformları 1. 1A2 2. 2B6 3. 2C8 4. 2C19 5. 2C9 6. 2D6 7. 2E1 8. 3A4 9. 3A5 10. 3A7 CYP2D6 19% CYP3A4 36%
48 samples per OpenArray plate 60 TaqMan DME Assays Wet-lab validated Gene Alleles Covered No minimum order CYP1A2 *1, *1C, *1D, *1E, *1F, *1J, *1K, *1L, *1V, *1W CYP2B6 *1, *5, *16, *22 CYP2C19 *1, *2, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10, *17 CYP2C9 *1, *2, *3, *4, *5, *6, *11 CYP2D6 *1, *2, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10, *12, *14, *17, *29, *41 + duplications CYP3A4 *1, *1B, *2, *3, *12, *17, *22 CYP3A5 *1, *2, *3, *3B, *6, *7, *8, *9 Other genes tested: APOE, COMT, Factor II, Factor V, MTFR, SLCO1B1, VKORC1 requires Copy Number assay
HER ülke kendi insanı için paneldeki genleri ve varyasyonlarını belirlemekte...
PGx Market Women s Health Pharmocogenomics Cancer FMF Thallessemia Cardiovascular Genetics Disorder Infectious Disease New Markets: Statin Drugs Alpha 1 Antitripsin 30
Serotonin: SLC6A4, HTR2A Dopamine DRD1, DRD2, DRD4, DBH, DAT, SLC6A3, COMT GABA Addiction & Response Pain Management CYP450 2D6I CYP450 3A4; 3A5 CODX2 CYP450 2B6 Mental Health Personalized Medicine Statin Drug Managements 34 mutation 16 gene pane Antidepressants CYP450 2D6 CYP450 2C9 CYP450 2C19 CYP450 2C19 Plus CYP 450 1A2 AMD!6 mutation panel for risk assessment Cardiac assessment Warfarin - CYP450 2C9 Plavix - CYP450 2C19 CYP450 2C19 Plus ApoE MDR-1
KARDĠYOLOJĠ PGx
Türkiye de kadınlarda % 18, erkeklerde % 20.5 e varan kardivasküler olay olduğu göz önüne alındığında sadece bir tek ilaç üzerinden yapılan örneklemede görülüyor ki, kardiyovasküler olayları önlemede yaygın kullanılan klopidogrel etken maddeli Plaviks ilacı Ülkemizde toplam 7.398.323 kutu geçtigimiz yıl satılmıstır. Bu satış rakamları yılda 569.101 kişinin klopidogrel kullandıgını isaret etmektedir. Oysaki literatür bilgileri doğrultusunda CYP2C19 üzerinden metabolize olan klopidogrel kullanıcılarının %30 unun yararlanamadığı ve bir kısmında da ayrıca inflamasyona neden olduğu bilinmektedir. Bu bilgiler ışığında bir ilaçta bile gerek hastalarda doğru ilacı kullanma gerekse Sağlık Bakanlıgı İlaç Eczacılık maliyetlerinin ve SGK geri ödemelerinin ne kadar düşeceği aşikardır.
Genetic PGx testing has been performed and indicates a person may be at risk for inadequate anti-platelet response to clopidogrel (plavix) therapy. 34
Plavix also known as Clopidogrel Indicated for Acute Coronary Heart Disease (especially in Stent procedures), Recent Myocardial Infarction, Recent Stroke 2 nd highest selling drug in the world for the past 4 years Sales of $6.35 Billion in 2010 (2 nd only to Lipitor 12.9B) Current Estimated Growth = 16% ~$4/pill, ~$120/month, ~$1500/year > 90 million patients worldwide
* Plavix, if dosed properly will avoid clotting from occurring. Stents Clotting (Stent Thrombosis) within 90 days 12 months (ineffectiveness to eliminate clots especially after stents is big issue for cardiologists) * Often times failure in Plavix therapy leads to Death or Acute Stent Thrombosis Respiratory Tract Infections 8.7% Chest Pain = 8.3% Flu Symptoms 7.5% Hypertension = 4.7% Diarrhea = 4.5% Major Bleeding Events 3.7% Depression 3.6% Gastrointestinal Bleeding - 2.0% Intracranial Hemorrhage = 0.4% Fatal Bleeding = 0.2%
The 2C19 test for Plavix should be considered for any patient taking or considering Plavix (especially those with stents or considering stents). CYP2C19: *2, *3, *17 First complete 2C19 FDA Cleared panel. CYP 450 2C19+: *2, *3, *4, *6, *7, *8, *9, *10, *17 Expanded Panel of 2C19 mutations.
Considering antiplatelet therapy with clopidogrel for Acute Coronary Syndrome/Percutaneous Coronary Intervention CYP2C19 genotype results (1) Ultrarapid Metabolizer (*1/*17, *17/*17) Extensive Metabolizer (*1/*1) Intermediate Metabolizer (*1/*2, *1/*3,*2/*17) Poor Metabolizer (*2/*2, *2/*3, *3/*3) Standard dosing of clopidogrel Consider alternative antiplatelet agent (e.g., prasugrel, ticagrelor) (2) Source: American Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics. Note: Algorithm for suggested clinical actions based on CYP2C19 genotype when considering treatment with clopidogrel for ACS patients undergoing PCI (ACS/PCI). (1) Other rare CYP2C19 genotypes exist beyond those illustrated. (2) Note that prasugrel and ticagrelor are recommended only when not contraindicated clinically. 38
Farmakogenetik belirteçler (678 ilaçta PGx bilgisi mevcut) CYP2B6 efavirenz, bupropion 25% CYP2C9 coumarines, antidiabetica, ibuprofen 15% CYP2C19 antidepressiva, clopidogrel, PPIs 15% CYP2D6 antidepressiva, beta-blokkers, pijn, tamox 30% CYP3A4 midazolam, quetiapine, paclitaxel,,. 5% CYP3A5 tacrolimus, vincristine 20% TPMT azathioprine, 6-mercaptopurine 10% DPYD 5-FU, capecitabine 4% HLA-B*5701 abacavir 4% SLCO1B1 statines 1% VKORC1 acenocoumarol, fenprocoumon 20% UGT1A1 irinotecan 15%
40
PGx pasaportum... Genetik yapıma uygun ilacımı alabilirmiyim lütfen
FARKLI BĠR PGx RAPORLAMA SĠSTEM ÖRNEĞĠ...
Rapor: Sayfa 1 Hasta Bilgileri Halihazırda kullandığı ilaçlar ( eğer varsa) Genetik test sonucu belirlenen risk faktörleri Bir bakışta-branşa göre ilaç doz analizi
Rapor: Sayfa 2 Bir bakışta-branşa göre ilaç doz analizi
Rapor: Sayfa 3 Detaylı genetik analiz ve bireye özgü genetik profil yorumu-klinik etkileri Metot Açıklaması
Rapor: Sayfa 4 Genetik Test sonuçlarına göre hazırlanmış ilaca özel doz kılavuzu
Genetik Analiz Test Kapasitesi: - Günde 200/7000 test/rapor imkanı - FDA onaylı PCR-Mikroarray tabanlı teknoloji - Bireye Özgü Test Raporu - Bireye Özgü Test analiz sonucu ve Raporu - Bireye Özgü PGx Kimlik Kartı - Bireye Özgü Test analiz sonucu ve Raporu yüklenmiş
Here is my sequence
2012- and in progress...turkey joined the project in 2015 Clinicians+Scientists TASK: identify paients, identify actionale variants, sequence 82 pharmacogenes on the PGNR-PGx platform TO; implement actiaonable variants, create a repository of all variants. Implementing PGx observers NIH, FDA 51
Drug Treatment Paradigm Trial & Error Drug A Genotype Based Treatment Genetic Test Side effects Drug B Ineffective Drug C Metabolic Character Drug D TARGETED
Intellectual property protection Capital markets Transparency International standards Legal and regulatory infrastructure ensures benefit to individuals and society PUBLIC POLICY Human populations and societies Post- Genomics Research Development of new technologies Basic research at public and private academic institutions Education and training Translation Development of Products and Services Clinical trial Manufacturing and marketing or distribution of products and services Insurers Pharmacies Hospitals Healthcare System Medical professionals 54 PRIVATE SECTOR
belgin.susleyici@marmara.edu.tr Yeni Türkiye Stratejik Araştırma Merkezi Uluslararası Bilim ve Teknoloji Konferansı 3-6 Ekim 2016 Ankara-TÜRKĠYE 55
https://youtu.be/yjarhqsn1jc?list=pls1jffpkih4z-wmyvxr20gcnrfk1qnve5