KANSEROLOJİDE FARMAKOGENOMİ

Transkript

1 KANSEROLOJİDE FARMAKOGENOMİ Prof.Dr. Işık TUĞLULAR Ege Üniversitesi İlaç Geliştirme ve Farmakokinetik Araştırma - Uygulama Merkezi ( ARGEFAR ) Müdürü Farmakogenomik Kursu 24 Mart 2010 ANTALYA

2 İLAÇ Klinik olarak etkili ve güvenlidir ancak Etkisi ve güvenliliği bireysel farklılıklar gösterir.

3 BİREYSEL FARKLILIKLAR - Çevresel Nedenler * Beslenme * Birlikte ilaç kullanımı * Birlikte bulunan patoloji - Genetik Nedenler * Farmakogenetik * Farmakogenomik

4 Öncelikle antikanser ilaçların metabolizmasında rol alan genlerin yapısal polimorfizminin belirlenmesi (farmakogenetik) veya Sonrasında tümoral genlerin ekspresyon profilinin araştırılması ve bunların kemosensibilite ve kemorezistans ile ilişkilerinin ortaya konması (farmakogenomi) ile bu konu büyük ilgi uyandırmıştır.

5 Farmakogenomik çalışmaların klinikte 2 temel uygulaması vardır. 1-Bir ilaca iyi yanıt veren ve vermeyen hastaları ayırt edebilmek. 2-Yan etkilerin ve toksisitenin ortaya çıkabileceği hastaları belirleyebilmektir.

6 Alınan kan örneğinde DNA analizi ile mutasyonun belirlenmesi sonrası genotip kimlik ortaya konabilmektedir.

7 Genetik Bilgiler Hastalık riskini tayin BRCA1 mutasyon testi riski meme kanseri Tedavi edici ajanın seçimi CYP2D6 enzimi meme kanseri tedavisi Dozunun belirlenmesi UGT1A1 tayini irinotekan dozu

8 Yapılan bir meta-analiz sonrası UGT1A1 28 polimorfizminin irinotekan ın orta ve yüksek dozları ile artmış bir hematolojik risk oluşturduğu gösterilmiştir.

9 Bu bulgular kanser hücresinin genetik bozukluklarının belirlenmesi için yeni hedeflerin ortaya konmasını ve kanser tedavisine yeni bir yaklaşımın düşünülmesini sağladı.

10 Göğüs kanserinde ERB-B2 geninin amplifikasyonunu gösterenlerde EGF (epidermal growth factor) reseptör analogu bir antikor olan transtuzumab ERB-B2 proteinine karşı geliştirildi ve kullanıldı.

11 Onkogenez moleküler mekanizmasının anlaşılması ve insan genomunun sekansının gerçekleştirilmesi Olası yeni hedefleri tanımlama ve test etme (yeni antikanser ilaçlar) Tümörlerin moleküler özelliklerini belirleme (kanser kemoterapisini kişiselleştirme) olanağı sağladı

12 Kolon kanserleri K-RAS mutasyonu yaşarlar RAS inhibitörü ile tedavi? Follikuler lenfoma translocation ve BcL2 surekspresyonu anti BcL2 ile tedavi? Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri tırozin kinaz REGF inhibitörü ile tedavi?

13 MOLEKÜLER ÖZELLİKLER Herceptin (trastuzumab) Erb-B2 antagonist antikoru Göğüs kanseri gen amplifikasyonu gösteriyorsa etkili olur Geftinib veya erlotinib REGF antagonisti Akciğer kanserinde REGF mutasyonu varsa etkili olur

14 Genomik yaklaşımlar yeni antikanser ilaçların bulunmasına nasıl katkıda bulunabilir.

15 Belli bir hedefe yönelik antikanser bir ilacın piyasaya çıkışının 10 basamakta gerçekleştiği söylenebilir.

16 Hedefi Belirlenmiş Bir Kemoterapötik İlacın Geliştirilme Safhaları (1) 1- İnandırıcı ve kabul edilebilir bir moleküler epidemiyoloji gözlemi 2- Ulaşılabilecek bir hedefin tanımlanması 3- Hedefin netleşmesi sonrası ilaç tasarımı için olası moleküllerin belirlenmesi 4- Lider bir molekül kimyasal yapısının seçimi 5- Bu yaklaşımın in-vitro ve in-vivo modeller üzerinde test edilmesi

17 Hedefi Belirlenmiş Bir Kemoterapötik İlacın Geliştirilme Safhaları (2) 6- Lider molekül türevlerinin geliştirilmesi 7- Moleküllerin farmakokinetik profilleri (ADME) 8- Seçilmiş moleküllerin etkililiğinin, klinik belirleyicilerinin araştırılması 9- Faz I denemeleri, doz araştırılması, 10- Yaklaşımın klinikte kanıtlanması adına Faz II ve Faz III denemeleri

18 Hedefi Belirlenmiş Bir Kemoterapötik İlacın Geliştirilme Safhaları (1) 1- İnandırıcı ve kabul edilebilir bir moleküler epidemiyoloji gözlemi 2- Ulaşılabilecek bir hedefin tanımlanması 3- Hedefin netleşmesi sonrası ilaç tasarımı için olası moleküllerin belirlenmesi 4- Lider bir molekül kimyasal yapısının seçimi 5- Bu yaklaşımın in-vitro ve in-vivo modeller üzerinde test edilmesi

19 Kanserogenez konusunda potansiyel hedefler: Proliferasyon sinyallerinin iletimi ve algılanması Hücresel siklus Apoptoz Hücresel yaşam ısrarı (immortalizasyon) Yayılma ve metastaz Angiyogenez

20 HEDEFLER Kanserlerin moleküler bozukluklarının farklılığı ve çok sayıda olması seçimi zorlaştırır. Bazı ender kanserlerdeki moleküler bozukluklar mı seçilmeli? yoksa birçok kanserde daha sıklıkla karşılaşılan örneğin p53, RAS veya EGF mi seçilmeli?

21 Genetik İşaretleyicilerin (markır) Taranması ve Tanımlanması Aday gen yaklaşımı Kapsamlı genom yaklaşımı

22 Aday Gen Yaklaşımı Bireysel ayrıcalıkta rol alabileceği öngörülen bir veya birçok gen veya yolak seçimi Antikanser ajanların taşınması ve metabolizmasında rol alan genlerin araştırılması Bunun için; Genotipleme (Bilinen SNP leri araştırma) Sekuensleme (Yeni SNP lerin belirlenmesi)

23 Kapsamlı Genom Yaklaşımı İnsan genomu her genetik değişkeni ilaç etkisinde rol alabilir Basit genetik varyasyon (UGT1A1 promoter polimorfizmi) Gen serilerinin taranması (CYP2D6-CYP2C19) Gen variantlarının belirlenmesi (Human SNP) Tüm genomun taranması

24 Bu durumda üretilebilir ve yenilenebilir ve itiraz edilemez gen ekspresyon profillerinin bulunması ve olabildiğince çok daha fazla sayıda gen üzerinde çalışılması gereği ortaya çıkmaktadır.

25 Gen Ekpresyon Profilleri Birçok kanser türünde p53, RAS ve EGF genleri rol alır.

26 Hedefi Belirlenmiş Bir Kemoterapötik İlacın Geliştirilme Safhaları (1) 1- İnandırıcı ve kabul edilebilir bir moleküler epidemiyoloji gözlemi 2- Ulaşılabilecek bir hedefin tanımlanması 3- Hedefin netleşmesi sonrası ilaç tasarımı için olası moleküllerin belirlenmesi 4- Lider bir molekül kimyasal yapısının seçimi 5- Bu yaklaşımın in-vitro ve in-vivo modeller üzerinde test edilmesi

27 Kanser Tedavisinde Hedefler BCR-ABL veya ERB-B2 inhibitörlerinin bulunması Siklin-CDK-pRB veya ARF-MDM2-p53 sistemi için bir CDK4 antagonisti bulunması

28 Hedefi Belirlenmiş Bir Kemoterapötik İlacın Geliştirilme Safhaları (1) 1- İnandırıcı ve kabul edilebilir bir moleküler epidemiyoloji gözlemi 2- Ulaşılabilecek bir hedefin tanımlanması 3- Hedefin netleşmesi sonrası ilaç tasarımı için olası moleküllerin belirlenmesi 4- Lider bir molekül kimyasal yapısının seçimi 5- Bu yaklaşımın in-vitro ve in-vivo modeller üzerinde test edilmesi

29 Olası Moleküller Örneğin monoklonal bir antikor mu araştırılmalı yoksa aynı etkinlikte kullanımı kolay ve daha ucuz küçük moleküller mi düşünülmeli?

30 Olası Moleküller BCL2 geninin oligonükleotid ile antagonizması VEGF nin 165 izoformu için bir aptamer olan ribozimin bulunması

31 Hedefi Belirlenmiş Bir Kemoterapötik İlacın Geliştirilme Safhaları (1) 1- İnandırıcı ve kabul edilebilir bir moleküler epidemiyoloji gözlemi 2- Ulaşılabilecek bir hedefin tanımlanması 3- Hedefin netleşmesi sonrası ilaç tasarımı için olası moleküllerin belirlenmesi 4- Lider bir molekül kimyasal yapısının seçimi 5- Bu yaklaşımın in-vitro ve in-vivo modeller üzerinde test edilmesi

32 Hedefi Belirlenmiş Bir Kemoterapötik İlacın Geliştirilme Safhaları (1) 1- İnandırıcı ve kabul edilebilir bir moleküler epidemiyoloji gözlemi 2- Ulaşılabilecek bir hedefin tanımlanması 3- Hedefin netleşmesi sonrası ilaç tasarımı için olası moleküllerin belirlenmesi 4- Lider bir molekül kimyasal yapısının seçimi 5- Bu yaklaşımın in-vitro ve in-vivo modeller üzerinde test edilmesi

33 Invitro Modeller Genetik rekombinasyon tekniği ile elde edilen izogenik hücre serileri üzerinde synthetic lethality (sentetik ölüm) oluşturma modeli

34 Hedefi Belirlenmiş Bir Kemoterapötik İlacın Geliştirilme Safhaları (2) 6- Lider molekül türevlerinin geliştirilmesi 7- Moleküllerin farmakokinetik profilleri (ADME) 8- Seçilmiş moleküllerin etkililiğinin, klinik belirleyicilerinin araştırılması 9- Faz I denemeleri, doz araştırılması, 10- Yaklaşımın klinikte kanıtlanması adına Faz II ve Faz III denemeleri

35 Hedefi Belirlenmiş Bir Kemoterapötik İlacın Geliştirilme Safhaları (2) 6- Lider molekül türevlerinin geliştirilmesi 7- Moleküllerin farmakokinetik profilleri (ADME) 8- Seçilmiş moleküllerin etkililiğinin, klinik belirleyicilerinin araştırılması 9- Faz I denemeleri, doz araştırılması, 10- Yaklaşımın klinikte kanıtlanması adına Faz II ve Faz III denemeleri

36 Farmakokinetik Özellikler Seçilen ve etkili bulunan molekül hücre içine yeterince girebiliyor mu? Etkili düzeye ulaşabilmek için kullanılması gereken miktar ne olmalı?

37 Hedefi Belirlenmiş Bir Kemoterapötik İlacın Geliştirilme Safhaları (2) 6- Lider molekül türevlerinin geliştirilmesi 7- Moleküllerin farmakokinetik profilleri (ADME) 8- Seçilmiş moleküllerin etkililiğinin, klinik belirleyicilerinin araştırılması 9- Faz I denemeleri, doz araştırılması, 10- Yaklaşımın klinikte kanıtlanması adına Faz II ve Faz III denemeleri

38 Klinik Belirleyiciler Prostat kanserinde PSA kullanımı. Anti ERB-B2 etkili transtuzumab meme kanserinde bu reseptör yoksa etki göstermez. Meme kanserinde etkili olan tamoksifen etkin metaboliti endoksifen (CYP2D6) ile etki gösterir.

39 Belirleyici Özellik Azatiyoprin tedavisi alan hastalarda Tiyopürin S-metiltransferaz (TPMT) enziminin eksikliği hematolojik toksisiteye yol açabilmektedir.

40 Hedefi Belirlenmiş Bir Kemoterapötik İlacın Geliştirilme Safhaları (2) 6- Lider molekül türevlerinin geliştirilmesi 7- Moleküllerin farmakokinetik profilleri (ADME) 8- Seçilmiş moleküllerin etkililiğinin, klinik belirleyicilerinin araştırılması 9- Faz I denemeleri, doz araştırılması, 10- Yaklaşımın klinikte kanıtlanması adına Faz II ve Faz III denemeleri

41 Hedefi Belirlenmiş Bir Kemoterapötik İlacın Geliştirilme Safhaları (2) 6- Lider molekül türevlerinin geliştirilmesi 7- Moleküllerin farmakokinetik profilleri (ADME) 8- Seçilmiş moleküllerin etkililiğinin, klinik belirleyicilerinin araştırılması 9- Faz I denemeleri, doz araştırılması, 10- Yaklaşımın klinikte kanıtlanması adına Faz II ve Faz III denemeleri

42 Klinik Denemeler In-vitro ve in-vivo deneysel olumlu sonuçlara rağmen gen ekspresyon profillerinin yararını ortaya koymak ancak faz çalışmaları ile olasıdır.

43 Translasyonel Araştırma Hasta bakımı ve tedavi ile ilgili araştırmaların sonuçlarını olabildiğince hızlı bir şekilde uygulamaya sokarak hastaların yararına sunmak

44 Translasyonel Araştırma Kognitif biyolojik araştırma ve Klinik araştırma arasında bir birliktelik ve süreklilik sağlanmalıdır.

45 TRANSLASYONEL ARAŞTIRMA Hastaları en yeni bulgulardan olabildiğince en erken dönemde yararlandırmak. Translasyonel Araştırma Temel Araştırma Klinik Araştırma Yeni tanı olanakları Yeni tedaviler Hastalar

46 Kognitif Biyolojik Araştırmalardan Klinik Araştırmaya (Laboratuardan Kliniğe)

47 Gen ekspresyon profilleri ile bunların kimyasal duyarlılık arasındaki ilişkilerinin in vitro modeller üzerinde taranması (CNI) özgül kemoterapiden en iyi şekilde yararlanabilecek bireylerin tanımlanmasına olanak sağladı.

48 Klinik Gözlemden Temel Araştırmaya (Klinik ten Laboratuar Araştırmasına)

49 Klinik gözlem önemli bir soruyu gündeme getirebilir. Bunun yanıtı bilinmeyebilir. Örneğin: niçin bazı hastalar tedaviye yanıt vermemektedir? Yanıt verenlerin sayısı arttırılabilir mi?

50 Bu Gidiş Dönüşü Belirleyen Translasyonel Araştırma Çok hızlı bir şekilde bilgi ve teknolojileri yorumlama ve aktarma işlevini yerine getirmelidir. Çok bilimli bir yaklaşım ile akademisyen ve endüstri, hekim ve hasta arasında bir ilişki yaratmalıdır. Valide edilmiş buluşların hızlı bir şekilde kullanıma sunulmasına katkıda bulunmalıdır.

51 Kanserolojide translasyonel araştırmanın amacı tanı, prognoz, tedavi, koruma veya kanser riski analizi için biyolojik bir varsayımın geçerliliğini test etmek ve/veya klinikte veya bir popülasyonda yapılan bir gözlemin biyolojik temellerini tanımlamaktır.

52 Önceleri genetik polimorfizm adı altında sadece mikrozomal enzimlerin olası farklılıkları ile çıkılan bu yolda bugün çok farklı genlerin rolü anlaşılmış ve bu bilgilerin çok daha yaygın bir şekilde ve hatta bireysel bazda kullanılarak tedavinin kişiye özel olabilmesi yönünde çok önemli adımlar atılmıştır.

53 YARARLANILAN KAYNAKLAR Huang R.S, Ratain M.J, Pharmacogenetics and Pharmacogenomics of Anticancer Agents, CA Cancer J Clin 2009; 59:42-55 American Cancer Society Robert J, Pharmacogénétique et pharmacogénomie,bull Cancer 2006; hors série: Vekris A, Robert J, Prédiction de la réponse aux anticancereux par analyse du transcriptome. Les nouvelles voies de la pharmacogénomie, BioTribune (2007) 21:86-92 Springer 2007 Jiang Y, et all, Assessment of K-RAS Mutation, Cancer 2009;115: , American Cancer Society Vassal G, et all, Recherche translationnelle et plan Cancer; Bull Cancer 2007; 94(12):