BFM Protokolü ve Türkiye Deneyimi Dr. Gönül Aydoğan Yoğun kemoterapi protokolleri ve kan ürünleri transfüzyonları, antibiyotik tedavisi gibi destek tedavilerinin artışı ile akut lenfoblastik lösemili (ALL) çocukların tedavisinde risk grubuna bağlı olarak %45 lerden %90 lara varan oranlarda başarı yakalanmıştır.. En iyi bilinen uluslararası protokollerden biri de Alman Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) grubu tarafından oluşturulmuştur. BFM Çalışma Grubu 1975 de Almanya da Berlin den (B) Hansjörg Riehm, Frankfurt tan (F) Bernhard Kornhuber, ve Münster den (M) Günther Schellong in biraraya gelerek ilk çok merkezli çalışmaya başlamasıyla kurulmuştur. BFM tedavi konsepti 1970 lerin ilk yıllarında Hansjörg Riehm in sekiz ilacın kombine edildiği yoğun kemoterapi yönteminden gelişmiş ve çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemi tedavisinde yakaladığı yüksek sağkalım oranlarıyla çığır açmıştır. O zamandan beri BFM protokolu olarak tanımlanan bu tedavi yöntemi çocukluk çağı ve adolesan dönemin bir çok ALL kemoterapi protokolünün belkemiğini oluşturmuştur. Bu protokolde hastalar relaps geliştirme olasılığına göre risk gruplarına ayrılır, yüksek riskli hastalar daha yoğun kemoterapi ile tedavi edilirler. Tedavi dört fazdan oluşur: remisyon indüksiyonu, konsolidasyon, idame ve merkezi sinir sistemi (MSS) proflaksisi. İndüksiyon tedavisinin amacı remisyon elde etmek ve normal hematopoezi tekrar sağlamaktır. Ardından başlanan konsolidasyon fazının amacı rezidüel hastalığı minimuma indirmek ve tedavi yoğunluğunu risk grubuna göre ayarlamaktır. BFM protokolleri konsolidasyon fazında, reindüksiyon olarak bilinen ve indüksiyon fazındaki ilaçların aynısının yoğunluğu azaltılarak kullanıldığı tekniği uygular. Sonra idame tedavisi başlar ve amacı rezidüel lösemik hücreleri tamamen ortadan kaldırmaktır. Bu fazda tedavi yoğunluğu oldukça düşüktür. MSS profilaksisi indüksiyon fazında başlar; risk grubuna göre değişecek şekilde kemoterapi ve/veya radyoterapiden oluşur. BFM grubu, 1976-1986 yılları arasında yürütülen ALL-BFM 76 ve ALL-BFM 86 randomize çalışmaları ile tedavi yoğunluğunun erken dönemlerdeki etkisini vurgulamıştır. Bu çalışmalarda indüksiyon tedavisinin yoğunluğu azaltılmış şekilde tekrarının hem standart hem de yüksek riskli hastalarda relapsları azaltmada çok etkin olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, yeteri doz methotreksat tedavisi alamayan standart risk grubu hastalarda kranial radyoterapinin ALL tedavisinin önemli bir komponenti olduğu ortaya konmuştur. ALL-BFM 83 çalışmasında erken tedavi cevabının prognostik etkisi prospektif olarak değerlendirilmiş ve daha sonraki ALL-BFM 86 ve ALL-BFM 90 da relaps riski yüksek hastaların belirlenmesinde kullanılmıştır. Son 15 yılda erken in vivo cevabın belirlenmesi ve günümüzde de minimal rezidüel hastalığın (MRD) tayini önem kazanmıştır. Riske göre tedavi yaklaşımındaki güncel ilerlemelere paralel olarak tedavi protokolünde radyoterapi gibi geç yan etkilere yol açacak yöntemleri kısıtlama gibi bazı önemli değişiklikler yapılmıştır, Tedavi cevabı yedi gün prednison ve bir intratekal metotreksat uygulamasından sonra periferdeki blast sayısının ölçümü ile ALL-BFM 83 çalışmasında prospektif olarak değerlendirilmiştir. Bu çalışma ile hastaların %8 lik kısmında periferdeki blast sayısı 1000/ mm 3 bulunmuş ve steroid cevabı yetersiz olan bu grubun (PPR) 10 yıllık EFS si %39 bulunmuştur. Aynı çalışmada steroid yanıtı olan hastalarda (PGR) 10 yıllık EFS %66 saptanmıştır Bu çalışma sayesinde steroid cevabı relapsı tahmin ettirici prognostik bir faktör olarak kullanılmaya başlanmıştır. Ayrıca PPR grubuna dahil hastaların, bilinen diğer kötü prognoz faktörlerine de sahip olduğu gösterilmiştir.
ALL-BFM çalışmalarında 1990 yılından itibaren 15. gün kemik iliği incelemesi rutin olarak yapılmaktadır. Ancak genellikle selülerite azdır ve relaps vakaları incelendiğinde 15. gün kemik iliklerinin M1, M2, ve M3 durumunun benzer sayıda olması nedeniyle kemik iliği değerlendirmesinin spesifitesi sınırlıdır. Bununla birlikte M3 kemik iliği (hastaların %13 ünde görülmüş) varlığında relaps riski yüksek ve 6 yıllık EFS %44±5 bulunmuştur. İndüksiyon tedavisini 33. günü remisyonun elde edilememesi yani M2/M3 kemik iliği varlığında ise ALL-BFM 90 protokolünde 6 yıllık EFS %11±5 olarak bulunmuş ve en iyi prognostik faktör olarak tanımlanmıştır. Bu grup tüm hastaların sadece %2,5 ini oluşturmaktadır. Relaps riski yüksek olup daha önce tesbit edilemeyen hastaları daha gelişmiş bir teknikle belirlemek için 1990 lı yıllarda çalışma başlatılmıştır. MRD aranırken PCR ile blastların varlığı 10-4 duyarlılıkta saptanabilmektedir. Kemik iliği 15.gün M1 olan hastalardan MRD değeri <10-4 olanların hiç nüks etmediği, ancak MRD 10-3 olan hastaların kötü seyrettiği görülmüştür. Bunun üzerine BFM protokollerinde protokol I faz I sonu olan 33.günde (T1) ve protokol M başlangıcı olan 12. Haftada (T2) Minimal Residuel Hastalık (MRD) bakılmış ve sonuçta T1 ve T2 de MRD saptanmayan olgular düşük risk (SR), MRD T1 ve T2 de 10-3 olanlar diğer kriterlerle birlikte yüksek risk (HR), kalan hastalar ise orta risk (IR) olarak sınıflandırılmışlardır. %40 lık düşük risk grubunda hiç relaps görülmezken; tüm relapsların üçte ikisi %20 lik kısmı olan yüksek risk grubunda ortaya çıkmıştır. Bu veriler doğrultusunda ALL BFM 2000 protokolü MRD ye dayandırılmıştır ve çok sayıda randomizasyon uygulanmıştır. Ülkemizde ilk defa 2000 yılında 30 merkezin bir araya gelmesiyle ALL tedavisinde BFM protokolünü temel alan çok merkezli bir çalışma başlatılmış ve 10 yıl süreyle başarılı bir şekilde sürdürülmüştür. Çalışmaya katılan merkezler aşağıda sıralanmıştır: Merkez dağılımı: 22 Üniversite, 7 Devlet,1 Vakıf 1.Kanuni Sultan Süleyman EAH (Bakırköy EAH), 2. Göztepe EAH, 3. Behçet Uz EAH, 4. Erciyes ÜH. 5. Çukurova ÜH (PO), 6. Akdeniz UH, 7. Tepecik EAH, 8. Çukurova ÜH (PH), 9. LÖSEV H., 10. Kocaeli UH, 11. İÜ Cerrahpaşa ÜH. 12. Osmangazi ÜH, 13. Dicle ÜH 14. Şişli Etfal AEH, 15. Ege ÜH (PO), 16. Gaziantep ÜH, 17. Okmeydanı EAH, 18. Trakya ÜH, 19. Yüzüncü Yıl ÜH, 20. Atatürk ÜH, 21. Pamukkale ÜH, 22. Ege ÜH (PH), 23. İ.Ü. Onkoloji E, 24. Başkent ÜH, 25. Celal Bayar ÜH, 26. Lefkoşa Dr.BNH, 27. Mersin ÜH, 28. Adnan Menderes ÜH, 29, Maltepe ÜH, 30. İ. Bilim ÜH 01.01.2000-31.12.2010 tarihleri arasında kayıtlı 2685 hastanın 30 merkezde dağılımı 1 ile 294 arasında değişmekteydi.e/k oranı 1.4/1 bulunmuştur.hastaların yaşa göre dağılımı Tablo 1 de blastik hücre kökenine göre dağılımı ise Tablo 2 de verilmiştir. <1 yaş %1.6 1-<6 yaş %56.6 6-<10 yaş %21.2 10-<15yaş %17 15-18 yaş %3.6 Tablo 1.Hastaların yaş grubuına göre dağılımı pb-all % 82,1 T-ALL % 17,4 Diğer % 0,5 Tablo 2. Hastaların blastik hücre kökenine göre dağılımı
Hastaların risk grubuna göre dağılımı Tablo 3 de verilmiştir. SRG % 29,4 MRG % 52,4 HRG % 18,2 Tablo 3. Hastaların risk grubuna göre dağılımı Hastaların tedaviye cevapları Tablo 4 de verilmiştir. İndüksiyonda takip dışı % 0,6 İndüksiyonda ölüm % 3,1 Yanıtsız %0.8 Tam remisyon %95,5 Remisyonda ölüm % 8,8 Remisyonda takip dışı % 6,8 Nüks SSS nüksü %15,0 %3.1 Tablo 4. TRALL-BFM 2000 Protokolü Tedavi Sonuçları, Hastaların 10 yıllık takip süreci sonundaki genel sağkalım ve olaysız sağkalım eğrileri aşağıdaki şekillerde gösterilmiştir.
TRALL-BFM 2000 Genel Sağkalım 5 yıl OS: %75,9 +/- %1,0 10 yıl OS: %73,9 +/- %1,1 Risk Gruplarına Göre Genel Sağkalım SRG 5 yıl OS: % 88,9 +/- % 1,4 MRG 5 yıl OS: % 77,4 +/- % 1,4 HRG 5 yıl OS: % 52,6 +/- % 2,8 Log-rank p<0.001
TRALL-BFM 2000 Olaysız Sağkalım 5 yıl EFS: % 69,3 +/- % 1,1 10 yıl EFS: % 67,4 +/- % 1,3 Risk Gruplarına göre Olaysız Sağkalım SRG 5 yıl EFS: % 81,9 +/- % 1,8 MRG 5 yıl EFS: % 71,2 +/- % 1,5 HRG 5 yıl EFS: % 45,0 +/- % 2,8 Log-rank p< 0,001
Cinse Göre 5 yıllık EFS Kız %73,2 +/- % 1,6 Erkek % 66,3 +/- % 1,5, Log-rank, p:0,008 Yaş Gruplarına Göre 5 yıllık EFS 1-<6 yaş n: 1210, %75,0 +/- %1,4 6-<10 yaş, n: 441, %68,8 +/- %2,4 10-<15 yaş, n: 367, %58,8 +/- %2,8 15-18 yaş n:78, % 43,4 +/- 2,8 0-<1 yaş n: 33, % 28,2 +/- 8,9
İmmünfenotipe Göre 5 yıllık EFS pb-all, n: 1677, %72,6 +/- %1,2 T-ALL, n: 353, % 55,9 +/- %2,8 Log-rank, p< 0,001 Prednisolon yanıtına göre 5 yıllık EFS PGR, n: 1832, % 73,2 +/- % 1,1 PPR, n: 279 (%15), % 44,6 +/- % 3,2
15. Gün Kemik İliğine Göre 5 Yıllık EFS M1, n:1153, % 74,6 +/- %1,4 M2, n: 377, % 65,2 +/- % 2,8 M3, n: 176, % 48,7 +/- % 4,0 AIEOP BFM ALL 2000 çalışmasının sonuçlarında SRG da 7 yıllık EFS %91.1, IRG da %76, HRG da da EFS %46.6 verilmiştir. ALL-IC 2002 çalışmasında ise remisyon %97, 5 yıllık EFS %74 +/- %1, 5 yıllık OS %82 +/- %1, indüksiyon ölümü %1.2, remisyonda ölüm % 5, izole Kİ nüksleri %12, SSS nüksleri %4, testis nüksleri %2 bulunmuştur. pb-all de EFS %75, T-ALL de ise EFS %69 saptanmıştır. Ülkemizde ilk kez bu kadar geniş çapta gerçekleştirilen çok merkezli TRALL BFM 2000 çalışmasında bulunan değerler yukardaki oranlara göre düşük kalmaktadır. Ancak katılan çok sayıdaki merkezin her birinin içinde bulunduğu gerek hastane koşulları, gerekse çalışan ekibe ait değişik şartlar göz önüne alındığında bu çalışma geleceğe yönelik ümit vaad etmekte olup, planlandığı gibi ALL-IC protokolüne geçerek mutlaka devam ettirilmesi gerekmektedir.