İlaç Öncüsü Olan 6-Açilbenzotiyazolon Türevlerinin Yapı-Etki İlişkileri Yrd.Doç.Dr. Yadigar GÜLSEVEN SIDIR Bitlis Eren Üniversitesi, Fen-Edebiyat Fakültesi, Fizik Bölümü,2012
İçindekiler 1. Giriş 1.1. İncelenen moleküller hakkında bilgi 1.2.QSAR (Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri) 2. Materyal ve Hesaplama Yöntemleri 2.1. DFT temelli fizikokimyasal parametreler 2.2.Kuantum Kimyasal hesaplamalar 3. Sonuçlar ve tartışma 4. Bu tarz çalışmaların önemi 2
1.Giriş 1.1. İncelenen moleküller hakkında bilgi Ağrıya duyarlılık insanoğlunun yüzyıllardır uğraş verdiği klinik vakadır. Henüz ağrıya karşı etkin ve yan etkisi olmayan bir ilaç keşfedilememiştir. Günümüzde üzerinde en fazla çalışma yapılan ilaç grubu analjeziklerdir. Dünyadaki non-steroidal antiinflamatuvar ilaçların (NSAIİ) pazar payı yaklaşık olarak 2.5 milyar dolara ulaşmıştır. Bu kadar geniş Pazar payına sahip non-steroidal anti-inflamatuvar (NSAIİ) ilaçların önemli yan etkileri söz konusudur. Bu tip ilaçlar gastrointestinal lezyonlar ve böbreklerde fonksiyonel bozukluklar gibi ciddi yan etkilere sahiptirler. Bu yüzden günümüzde NSAIİ lar üzerine yoğun çalışmalar yapılmaktadır. Ağrı araştırmalarında temel amaç opiyatlar kadar etkin fakat yan etkileri en aza indirgenmiş opiyat olmayan analjezikler ve NSAI ilaçlar geliştirmektir. Asidik olmayan NSAIİ lar asidik NSAI ilaçlara oranla daha az yan etki göstermektedir. 3 W.O.Foye, T.L. Lemke, D.A. Williams, principal of Medicinal Chemistry, 4 th Ed., A.Lea and Febiger Book, Awaverly Company, Baltimore 1995,535
2-Benzotiyazolinon türevleri, NSAI ilaçlara örnek teşkil eden analog bir molekül olup, analjezik aktiviteye sahip olması nedeni ile de ümit verici gruplardan biri olarak düşünülmektedir. 2-Benzotiyazolinon türevleri antibakteriyel, antikonvulsan, diüretik, antihistaminik, antiastmatik, antiaritmik, analjezik ve merkezi sinir sistemi depresanı gibi geniş bir biyolojik aktiviteye sahip heterosiklik bir halka sistemidir. R.Şimşek, Y.Altas,C.Safak, Farmaco 1995, 50,893-894 A.Gvozdjakova, M.Zemanova, CS 217672 1984(Chem. Abstr. 1988, 109, 92984u) J.Vanderberk, L.E. J.Kennis, US 672919 1976 (Chem.Abstr.1978, 88, 50920n) H.Uçar, S.Cacciaguerra, S.Pampinota, K.Derpoorten, M.Isa, M.Kanyonyo, J.H.Poupaert, Eur. J.Pharm.1997,355,267 273 D.Diouf,P.Lesieur,B.Depreux, D.H. Guardiola-Lemaitre, P.Caignard, G.Renard,G.Adam,FR 93/2528 1993 (Chem.Abstr.1994,121,255788x) B.Çakır, D.Doğruer,S.Ünlü,E.Yesilada,M.F.Şahin,J.Fac.Pharm.Gazi 1997,14,103-109 A.Antonova,Dokl. Bulg.Akad.Nauk 1998,41(12), 73-76(Chem.Abstr. 1971, 75,16779e) W.Engel, G.Trummlitz,W.Eberlein,G.Schmidt,G.Engelhardt,R.Zimmerman, US 4353919 1982(Chem.Abstr. 1983,98,22283v) Fujisavata Pharmaceutical Co., Ltd, FR 2035788 1971(Chem.Abstr. 1971) 4
Bu halka sistemine sahip olan tiyaramit (1-[2-(5-kloro 2- benzotiyazolinon 3-il)asetil]-4-hidroksietilpiperazin) 1972 de sentezlenmiş ve prostaglandin sentezini önleyerek güçlü antiinflamatuvar aktivite gösterdiği bildirilmiştir. Ayrıca şu anda pazarda bulunan analjezik ve anti-inflamatuvar ilaçlarla karşılaştırıldığında daha az yan etkilere sahip olduğu da literatür verileri arasında yer almaktadır. Ayrıca tiyaramit non-asidik NSAI ilaçlara örnek teşkil eden bir ilaçtır ve ancak yinede GI(Gastro- Intestinal) kanalda yan etkiler göstermektedir. S.H. Ferreira,B.B. Lorenzetti, M.Devissaguet,D.Lesieur,Y.Tsouderos, British J.Pharm. 1995,114, 303 308 5
Ayrıca 1995 yılında Ferreira ve arkadaşları 6-benzoil-2- benzotiyazolinon molekülünü sentezlemişler ve bu molekülün analjezik aktivitesinin novalginin analjezik aktivitesine benzediğini bildirmişlerdir. S.H. Ferreira,B.B. Lorenzetti, M.Devissaguet,D.Lesieur,Y.Tsouderos,British J.Pharm. 1995,114, 303 308 6
1.2. QSAR (Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri) Biyolojik olarak aktif moleküller ilaç tasarımında temel olarak baz alınan yapılardır. Bu tür moleküllerin yapısındaki çok küçük değişimler moleküllerin farklı biyolojik aktivite göstermesine sebep olabilmektedir. Biyolojik aktivitedeki değişimler ve moleküller arasındaki yapı-etki ilişkileri kantitatif yapı-etki ilişkileri (QSAR) alanının odak noktasını oluşturmaktadır.bu çalışmada daha az yan etkiye sahip ya da hiç yan etki göstermeyen ve biyolojik etkisi yüksek NSAI ilaç modelleri oluşturmak, modellenen moleküllerin biyolojik aktivitelerini ve yapıetki ilişkilerini QSAR yöntemiyle incelendi. Çalışmamızda, öncelikle 6-açilbenzotiyazolon un biyolojik aktifliğinin değiştirebilecek olası sübstitüent gruplar belirlenerek analog moleküle karşı kantitatif yapı-etki ilişkileri (QSAR) araştırılacaktır. Qsar and Strategies in the Design of Bioactive Compounds, Edited by J.K.Seydel, 1984, 59 75 7
S O O C S N 1 O H 2 C C N N R H 3 C N O H 2 C C N O 1-4 molecules 5-8 molecules N R O C S N 1 O1 F O N 1 H 2 C C N N R H 2 C C N O CH 3 O 9-12 molecules 13-16 molecules Cl S O N H 2 C C N N R O 17-20 molecules O C Molecule no S O1 R 1; 5; 9; 13; 17 CH 3 2; 6; 10; 14; 18 C 2 H 5 N R 3; 7; 11; 15; 19 CH(CH 3 ) 2 8 4; 8; 12; 16; 20 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3
2. Materyal ve Hesaplama Yöntemleri 2.1. DFT temelli fizikokimyasal parametreler E HOMO E LUMO Moleküler polarizabilite; İyonizasyon Potansiyeli (IP) : IP = - E HOMO Elektron affinitesi (EA); EA= E LUMO Dipole moment; Elektronegatiflik (χ); Kimyasal sertlik(η) : Kimyasal yumuşaklık (S): Küresel elektrofilisite indeksi (ω): logp Moleküler yüzey alanı (A) Molar Refraktivite (MR) Oluşum ısısı değerleri 9
2.2.Kuantum Kimyasal hesaplamalar logp, molar refraktivite ve oluşum ısısı değerleri CS ChemOffice software version 2004 kullanılarak hesaplanmıştır. ChemDraw da çizilen moleküller Chem3D Ultra programına aktarılarak moleküllerin MM2 geometrik optimizasyonları yapıldı ve tekrar MOPAC AM1 de optimizasyonları yapıldıktan sonra Chem Prop Pro kullanılarak hesaplanmıştır. SAR parametreleri konformasyon çalışması yapıldıktan sonra elde edilen en kararlı yapı alınarak ve yoğunluk fonksiyon teorisi kullanılarak hesaplanmıştır. Hesaplar, Yoğunluk fonksiyon teorisinde Becke nin fonksiyonu Lee-Yang-Parr ın üç parametreli hibrit fonksiyonu B3LYP metotu ve polarizasyon fonksiyonu eklenmiş 6-31G(d,p) temel seti kullanılarak yapıldı. Konformasyon analizi yapıldıktan sonra bulunan minimum enerjili geometrik yapı B3LYP/6-31G(d,p) metot / temel seti ile simetri sınırlaması olmaksızın optimize edilmiştir. Bu geometrik optimizasyon ardından molekülün titreşim frekansları B3LYP/6-31G(d,p) metot / temel seti kullanılarak hesaplanmıştır. 10
3. Sonuçlar ve tartışma 11
12
13
14
15
16
17
18
M1(HOMO) M1(LUMO) M4(HOMO) M4(LUMO) 19
In this work, electronic properties and structure activity relationship (SAR) parameters of 20 novel drug precursor 6-acylbenzothiazolon derivatives with analgesic activity have been investigated theoretically by performing Austin Model-1 (AM1) and DFT-B3LYP/6-31G (d) calculations with the aim to correlate the properties of each substance particularly electronic properties and SAR parameters with the biological interactions that are linked to their pharmacological effects. Their molecular properties were related to the biological activity of these drug precursor molecules. The relationship between octanol water partition coefficient (log P) and each of the SAR parameters [E LUMO E HOMO, molecular volume (Vm), ionization potential (IP), electron affinity, electronegativity (v), chemical hardness (η), chemical softness (S), electrophilic index (ω), and molar refractivity] present linear correlation except for IP and v. This result suggests that there are future prospects for designing or developing new drugs based on the correlation between the theoretically calculated parameters. According to AM1 calculation, the values of heat of formation of 6-acylbenzothiazolon derivatives are negative (exothermic), which shows that these molecules are thermodynamically stable. E LUMO HOMO energy levels of the studied molecules are 4 5 ev, which also indicate that they are kinetically unstable 20
4. Bu tarz çalışmaların önemi QSAR (Kantitatif yapı-etki ilişkileri)/qspr (Kantitatif yapı-özellik ilişkileri) homolog moleküller serisinin yapısal olarak tanımlarına göre biyolojik aktivitesinin gösteren matematiksel ifadedir. QSAR ın temel amacı matematiksel sonuçlar ve hesapsal değerleri kimyasal sezgi ile birlikte kullanarak istenen özelliklerde yeni moleküller geliştirmektir. Uygun sonuçlar bulunduğunda istenen bileşiklere ulaşılabilir. Böylece QSAR metodolojisi yeni moleküller ve ilaçların gelişimindeki süreçleri geliştirir ve hızlandırır. C. Hansch,A. Leo, R. W. Taft, Chem. Rev. 91 (1991) 165. H. Gao, J. A. Katzenellenbogen, R. Garg, C. Hansch, Chem. Rev. 99 (1999) 723. R. Franke, Theoretical Drug Design Methods; Elsevier: Amsterdam, New York, 1984; pp.115. S. P. Gupta, M. Singh, C. Bindal; Chem. Rev. 83 (1983) 633. S.P. Gupta;Chem. Rev. 91(6) (1991) 1109. M.,Karelson, V.S. Lobanov, A.R. Katritzky, Chem. Rev. 96 (1996) 1027. M.T.D Cronin., Current Opinion in Drug Discovery and Development 3 (2000) 292. 21
TEŞEKKÜR EDERİM 22