TIP FAKÜLTESİ DERGİSİ

MARMARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DERGİSİ VOLUME CİLT: 27 ISSUE SAYI: 2 MAY MAYIS 2014 ONLINE ISSN: 1309-9469 PRINT ISSN: 1019-1941

Marmara Medical Journal Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi DERGİ HAKKINDA Marmara Medical Journal, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi tarafından yayınlanan multidisipliner ulusal ve uluslararası tüm tıbbi kurum ve personele ulaşmayı hedefleyen bilimsel bir dergidir. Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, tıbbın her alanını içeren klinik ve deneysel çalışmaları, ilginç olgu bildirimlerini, derlemeleri, davet edilmiş derlemeleri, Editöre mektupları, toplantı, haber ve duyuruları, klinik haberleri ve ilginç araştırmaların özetlerini, ayırıcı tanı, tanınız nedir başlıklı olgu sunumlarını, soru-cevaplar, tıp gündemini belirleyen güncel konuları ve özellikle Halk Sağlığı ve Tıp Eğitimi ile ilgili çalışmaları ve tıp öğrencilerinin yaptıkları çalışmaları yayınlar. Periyodu: Yılda 3 sayı olarak Ocak, Mayıs ve Ekim aylarında yayınlanmaktadır. Yayına başlama tarihi: 1988 e-yayına başlama tarihi: 2004 (2004 yılından 2011 yılına kadar sadece elektronik ortamda yayınlanmıştır.) Yayın Dili: Türkçe, İngilizce ISSN: 1019-1941 eissn: 1309-9469 Temel Hedef Kitlesi: Tıp alanında tüm branşlardaki hekimler, uzman ve öğretim üyeleri, tıp öğrencileri İndekslendiği dizinler: EBSCO, SCOPUS, EMBASEExcerpta Medica, DOAJ (Directory of Open Access Journals), Cross Ref, ULRICH s Database, Google Scholar, British Library, ULAKBİM Tıp Veri Tabanı (Türk Tıp Dizini), Türkiye Atif Dizini, Türk Medline (Ulusal Atif İndeksi), Türkiye Klinikleri Tıp Veri Tabanı, Milli Kütüphane-Türkiye Makaleler Bibliyografyası Makalelerin ortalama değerlendirme süresi: 2 haftadır Yayın Hakları: Marmara Medical Journal in basılı ve web ortamında yayınlanan yazı, resim, şekil, tablo ve uygulamalar yazılı izin alınmadan kısmen veya tamamen herhangi bir vasıtayla basılamaz. Bilimsel amaçlarla kaynak göstermek kaydıyla özetleme ve alıntı yapılabilir. Makale takibi - İletişim Seza Arbay Marmara Medical Journal (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi) Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı, Temel Tıp Bilimleri Binası, 3. Kat, Başıbüyük Mahallesi, Başıbüyük, Maltepe, İstanbul, Türkiye Tel: +90 216 4144734 Faks: +90 216 4144731 E-posta: mmj@marmara.edu.tr Yayınevi Marmara Üniversitesi Yayınevi Göztepe Kampüsü, Kadıköy 34722 İstanbul Tel. +90 216 348 4379, Faks +90 216 348 4379 E-posta: yayinevi@marmara.edu.tr Baskı Tarihi: Mayıs 2014 Dergi asitsiz kağıda basılmaktadır. Baskı Gezegen Basım San. ve Tic. Ltd. Şti. 100. Yıl Mah. Matbaacılar Sit. 2. Cad. No:202/A Bağcılar, İstanbul ABOUT JOURNAL The Marmara Medical Journal is a multidisciplinary, academic publication of Marmara University, School of Medicine. It is an open access, double blind peer-reviewed journal. The journal aims to publish papers of general interest relating to advances in medical practice and novel treatments that will be of interest to general practitioners, medical students, and senior practitioners and specialists. We especially welcome papers on Public Health and Medical Education. MMJ also aims to publish all types of research conducted by medical students. It includes original research papers, case reports, reviews, articles about clinical and practical applications and editorials, short reports, letters to the editor and occcasionally a photo-quiz. Frequency: Three times a year ( January, May, October) Year of first print issue : 1988 Year of first online issue : 2004 (Between 2004 and 2011 the Journal was published solely in an electronic format.) Print ISSN : 1019-1941 eissn : 1309-9469 Language : English and Turkish The articles published in the Marmara Medical Journal are indexed or abstracted in: EBSCO, SCOPUS, EMBASE / Excerpta Medica, DOAJ (Directory of Open Access Journals), Cross Ref, ULRICH S Database, Google Scholar, The British Library, Turkish Academic Network and Information Center (ULAKBİM)-Turkish Medical Database, TURK MEDLI- NE - Türk Sağlık Bilimleri İndeksi (Index of Turkish Health Sciences), Türkiye Makaleler Bibliyografyası (Bibliography of Articles in Turkish Periodicals), Türkiye Klinikleri Tıp Dizini (Turkish Citation Index) We aim to reach a decision on all manuscripts within two weeks of submission. Permission Request: Manuscripts, tables, graphics, figures and pictures published in the Marmara Medical Journal cannot be reproduced, archieved in a system, used in advertisement materials, without a written permision. Citations can be included only in scientific articles with referral. Correspondence and communications Seza Arbay Marmara Medical Journal (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi) Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı, Temel Tıp Bilimleri Binası, 3. Kat, Başıbüyük Mahallesi, Başıbüyük, Maltepe, İstanbul, Turkey Tel: +90 216 4144734 Faks: +90 216 4144731 E-mail: mmj@marmara.edu.tr Publisher Marmara University Press Göztepe Kampüsü, Kadıköy 34722 İstanbul, Turkey Tel. +90 216 348 4379, Faks +90 216 348 4379 E-mail: yayinevi@marmara.edu.tr Printing Date: May 2014 The Journal is printed on acid-free paper. Printing Press Gezegen Basım San. & Co. Ltd. 100. Yıl Mah. Matbaacılar Sit. 2. Cad. No: 202/A Bağcılar, İstanbul, Turkey Sahibi Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi adına / Owner, In the name of Deanship of Marmara University, School of Medicine Dekan / Dean Prof. Dr. Hasan Fevzi Batırel Editör / Editor-in-Chief Prof. Dr. Dilek Gogas Yavuz Editör Yardımcıları / Associate Editors Prof. Dr. Işıl Barlan Prof. Dr. Atila Karaalp Doç. Dr. Asım Cingi Doç. Dr. Beste Atasoy Doç. Dr. Evrim Karadağ Saygı Doç. Dr. Arzu Akşit İlki İstatistik Editörü / Statistics Editor Prof. Dr. Nural Bekiroğlu Koordinatörler / Coordinators Seza Arbay, MS Dr. Vera Bulgurlu Uluslararası Editörler Kurulu / International Editorial Board Adnan Dağçınar, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Athanasios Fassas, Arkansas, ABD / Arkansas, USA Ayşegül Atmaca, Samsun, Türkiye / Samsun, Turkey Cem Ergon, İzmir, Türkiye / Izmir, Turkey Christoph Grüber, Frankfurt, Almanya / Frankfurt, Germany Christos Mantzoros, Boston, ABD / Boston, USA Devrim Dündar, Kocaeli, Türkiye / Kocaeli, Turkey Dilek Seçkin, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Emin Kansu, Ankara, Türkiye / Ankara, Turkey Esen Akpek, Baltimore, ABD / Baltimore, USA Evren Yaşar, Ankara, Türkiye / Ankara, Turkey Feray Cinevre Soyupak, İsparta, Türkiye / Isparta, Turkey George Velmahos, Boston, ABD / Boston, USA Hakkı Arıkan, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey İbrahim Şahin, Malatya, Türkiye / Malatya, Turkey İhsan Nuri Akpınar, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Isac I Schnirer, Tel Aviv, İsrail / Tel Aviv, Israel Jan Lotvall, Gothenburg, İsveç / Gothenburg, Sweden Kaan Boztuğ, Viyana, Avusturya / Vienna, Austria Kayıhan Uluç, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Kazunori Okabe, Ube, Japonya / Ube, Japan Lydia Ioannido Mouzaka, Atina, Yunanistan / Athens, Greece Muzaffer Metintaş, Eskişehir, Türkiye / Eskisehir, Turkey Neşe Perdahlı Fiş, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Neşe Tuncer Elmacı, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Nima Rezaei, Tahran, İran / Tehran, Iran Oğuzhan Deyneli, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Olcay Yeğin, Antalya, Türkiye / Antalya, Turkey Önder Ergönül, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Özge Ecmel Onur, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Özlem Yenice, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Rainer W Guillery, Oxford, İngiltere / Oxford, England R Lucian Chirieac, Boston, ABD / Boston, USA Robert W Mahley, San Francisco, ABD / San Francisco, USA Scott J Swanson, Boston, ABD / Boston, USA Seval Güneşer, Adana, Türkiye / Adana, Turkey Todor A Popov, Sofya, Bulgaristan / Sofia, Bulgaria Toni Lerut, Leuven, Belçika / Leuven, Belgium Yoshifumi Naka, New York, ABD / New York, USA Yusuf Yazıcı, New York, ABD / New York, USA Tevfik Yoldemir, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Ziya Salihoğlu, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey

Marmara Medical Journal Yazarlara Bilgi Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi Marmara Medical Journal - Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisine ilginize teşekkür ederiz. Derginin elektronik ortamdaki yayınına erişim www. marmaramedicaljournal.org adresinden serbesttir. Marmara Medical Journal tıbbın klinik ve deneysel alanlarında özgün araştırmalar, olgu sunumları, derlemeler, davet edilmiş derlemeler, mektuplar, ilginç, fotoğraflı soru-cevap yazıları (photo-quiz), editöre mektup, toplantı, haber ve duyuruları, klinik haberleri ve ilginç araştırmaların özetlerini yayınlamaktadır. Yılda 3 sayı olarak Ocak, Mayıs ve Ekim aylarında yayınlanan Marmara Medical Journal hakemli ve multidisipliner bir dergidir. Gönderilen yazılar Türkçe veya İngilizce olabilir. Değerlendirme süreci Dergiye gönderilen yazılar, ilk olarak dergi standartları açısından incelenir. Derginin istediği forma uymayan yazılar, daha ileri bir incelemeye gerek görülmeksizin yazarlarına iade edilir. Zaman ve emek kaybına yol açılmaması için, yazarlar dergi kurallarını dikkatli incelemeleri önerilir. Dergi kurallarına uygunluğuna karar verilen yazılar Editörler Kurulu tarafından incelenir ve en az biri başka kurumdan olmak üzere iki ya da daha fazla hakeme gönderilir. Editör, Kurulu yazıyı reddetme ya da yazara(lara) ek değişiklikler için gönderme veya yazarları bilgilendirerek kısaltma yapmak hakkına sahiptir. Yazarlardan istenen değişiklik ve düzeltmeler yapılana kadar, yazılar yayın programına alınmamaktadır. Marmara Medical Journal gönderilen yazıları sadece online olarak http://marmaramedicaljournal.org/submit adresinden kabul etmektedir. Yazıların bilimsel sorumluluğu yazarlara aittir. Marmara Medical Journal yazıların bilimsel sorumluluğunu kabul etmez. Makale değerlendirmek için gönderildiği sırada Yayın Hakkı Devir Formu ve çıkar çatışması formu imzalanıp dergiye iletilmelidir. Gönderilen yazıların dergide yayınlanabilmesi için daha önce başka bir bilimsel yayın organında yayınlanmamış olması gerekir. Daha önce sözlü ya da poster olarak sunulmuş çalışmalar, yazının başlık sayfasında tarihi ve yeri ile birlikte belirtilmelidir. Yayınlanması için başvuruda bulunulan makalelerin, adı geçen tüm yazarlar tarafından onaylanmış olması ve çalışmanın başka bir yerde yayınlanmamış olması ya da yayınlanmak üzere değerlendirmede olmaması gerekmektedir. Çalışma ile ilgili herhangi bir mali ya da diğer çıkar çatışması var ise çıkar çatışması formunda belirtilmelidir. (1, 2) Yazıların hazırlanması Derginin yayın dili İngilizce veya Türkçe dir. Türkçe yazılarda Türk Dil Kurumu Türkçe Sözlüğü (http://tdk.org.tr) esas alınmalıdır. Anatomik terimlerin ve diğer tıp terimlerinin adları Latince olmalıdır. Gönderilen yazılar, yazım kuralları açısından Uluslararası Tıp Editörleri Komitesi tarafından hazırlanan Biomedikal Dergilere Gönderilen Makalelerde Bulunması Gereken Standartlar a (Uniform Requirements For Manuscripts Submittted to Biomedical Journals) uygun olarak hazırlanmalıdır. (http://www. ulakbim.gov.tr /cabim/vt) Makale içinde kullanılan kısaltmalar Uluslararası kabul edilen şeklide olmalıdır (http://www.journals.tubitak.gov.tr/kitap/ maknasyaz/) kaynağına başvurulabilir. Birimler, Ağırlıklar ve Ölçüler 11. Genel Konferansı nda kabul edildiği şekilde Uluslararası Sistem (SI) ile uyumlu olmalıdır. Makaleler Word, WordPerfect, EPS, LaTeX, text, Postscript veya RTF formatında, şekil ve fotoğraflar ise ayrı dosyalar halinde TIFF, JPG, BMP, Postscript veya EPS formatında kabul edilmektedir. Yazı kategorileri Yazının gönderildiği metin dosyasının içinde sırasıyla, Türkçe başlık, özet, anahtar sözcükler, İngilizce başlık, özet, İngilizce anahtar sözcükler, makalenin metini, kaynaklar, her sayfaya bir tablo olmak üzere tablolar ve son sayfada şekillerin (varsa) alt yazıları şeklinde olmalıdır. Metin dosyanızın içinde, yazar isimleri ve kurumlara ait bilgi, makalede kullanılan şekil ve resimler olmamalıdır. Özgün araştırma makaleleri Türkçe ve İngilizce özetler yazı başlığı ile birlikte verilmelidir. (i) Özetler: Amaç (Objectives), Gereç ve Yöntem (Materials and Methods) ya da Hastalar ve Yöntemler (Patients and Methods), Bulgular (Results) ve Sonuç (Conclusion) bölümlerine ayrılmalı ve 200 sözcüğü geçmemelidir. (ii) Anahtar Sözcükler İngilizce anahtar kelimeler Medical Subject Headings (MeSH) e, Türkçe anahtar kelimeler ise Türkiye Bilim Terimleri (TBT) ne uygun olarak seçilmelidir. Yazının diğer bölümleri, (iii) Giriş, (iv) Gereç ve Yöntem / Hastalar ve Yöntemler, (v) Bulgular, (vi) Tartışma ve (vii) Kaynaklar dır. Başlık sayfası dışında yazının hiçbir bölümünün ayrı sayfalarda başlatılması zorunluluğu yoktur. Maddi kaynak, çalışmayı destekleyen burslar, kuruluşlar, fonlar, metnin sonunda teşekkürler kısmında belirtilmelidir. Olgu sunumları İngilizce ve Türkçe özetleri kısa ve tek paragraflık olmalıdır. Olgu sunumu özetleri ağırlıklı olarak mutlaka olgu hakkında bilgileri içermektedir. Anahtar sözcüklerinden sonra giriş, olgu(lar) tartışma ve kaynaklar şeklinde düzenlenmelidir. Derleme yazıları İngilizce ve Türkçe başlık, İngilizce ve Türkçe özet ve İngilizce ve Türkçe anahtar kelimeler yer almalıdır. Kaynak sayısı 50 ile sınırlanması önerilmektedir. Kaynaklar Kaynaklar yazıda kullanılış sırasına göre numaralanmalıdır. Kaynaklarda verilen makale yazarlarının sayısı 6 dan fazla ise ilk 3 yazar belirtilmeli ve İngilizce kaynaklarda ilk 3 yazar isminden sonra et al., Türkçe kaynaklarda ise ilk 3 yazar isminden sonra ve ark. ibaresi kullanılmalıdır. Noktalamalara birden çok yazarlı bir çalışmayı tek yazar adıyla kısaltmamaya ve kaynak sayfalarının başlangıç ve bitimlerinin belirtilmesine dikkat edilmelidir. Kaynaklarda verilen dergi isimleri Index Medicus a (http://www.ncbi.nim.nih.gov/sites/ entrez/query.fcgi?db=nlmcatalog) veya Ulakbim/Türk Tıp Dizini ne uygun olarak kısaltılmalıdır. Makale: 1. Yazici D, Taş S, Emir H, Sunar H. Comparison of premeal mixed insulin three times daily and basalbolus insulin therapy started post-operatively on patients having coronary artery bypass graft surgery. Marmara Med J 2011; 25:16-9. doi: 10.5472/MMJ.2011.02134.1 2. Walker M, Hull A. Preterm labor and birth. In: Taeusch HW, Ballard RA, eds. Avery s Diseases of the Newborn. Philadelphia: WB Saunders, 1998: 144,153. Kitap: Norman IJ, Redfern SJ, (editors). Mental health care for elderly people. New York: Churchill Livingstone, 1996. Kitaptan Bölüm: Phillips SJ, Whisnant JP Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 2nd ed. New York: Raven Pres, 1995:465-78. Kaynak web sitesi ise: Kaynak makalerdeki gibi istenilen bilgiler verildikten sonra erişim olarak web sitesi adresi ve erişim tarihi bildirilmelidir. Kaynak internet ortamında basılan bir dergi ise: Kaynak makaledeki gibi istenilen bilgiler verildikten sonra erişim olarak URL adresi ve erişim tarihi verilmelidir. Kongre Bildirileri: Bengtsson S, Solheim BG. Enforcement of data protection, privacy and security in medical informatics. In: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, Rienhoff O, editors. MEDINFO 92. Proceedings of the 7th World Congress on Medical Informatics; 1992 Sep 6-10; Geneva, Switzerland. Amsterdam: North-Holland; 1992:1561-5. Tablo, şekil, grafik ve fotoğraf Tablo, şekil grafik ve fotoğraflar yazının içine yerleştirilmiş halde gönderilmemeli. Tablolar, her sayfaya bir tablo olmak üzere yazının gönderildiği dosya içinde olmalı ancak yazıya ait şekil, rafik ve fotografların her biri ayrı bir imaj dosyası ( jpeg) olarak gönderilmelidir. Tablo başlıkları ve şekil altyazıları eksik bırakılmamalıdır. Şekillere ait açıklamalar yazının gönderildiği dosyanın en sonuna yazılmalıdır. Tablo, şekil ve grafiklerin numaralanarak yazı içinde yerleri belirtilmelidir. Tablolar yazı içindeki bilginin tekrarı olmamalıdır. Makale yazarlarının, makalede eğer daha önce yayınlanmış alıntı yazı, tablo, şekil, grafik, resim vb var ise yayın hakkı sahibi ve yazarlardan yazılı izin almaları ve makale üst yazısına ekleyerek dergiye ulaştırmaları gerekmektedir. Tablolar metin içinde atıfta bulunulan sıraya göre romen rakkamı ile numaralanmalıdır. Her tablo ayrı bir sayfaya ve tablonun üst kısmına kısa ancak anlaşılır bir başlık verilerek hazırlanmalıdır. Başlık ve dipnot açıklayıcı olmalıdır. Sütun başlıkları kısa ve ölçüm değerleri parantez içinde verilmelidir. Bütün kısaltmalar ve semboller dipnotta açıklanmalıdır. Dipnotlarda şu semboller: ( ) ve P değerleri için ise *, **, *** kullanılmalıdır. SD veya SEM gibi istatistiksel değerler tablo veya şekilin altında not olarak belirtilmelidir. Grafik, fotoğraf ve çizimler ŞEKİL olarak adlandırılmalı, makalede geçtiği sıraya göre numaralanmalı ve açıklamaları şekil altına yazılmalıdır Şekil alt yazıları, ayrıca metinin son sayfasına da eklenmelidir. Büyütmeler, şekilde uzunluk birimi (bar çubuğu içinde) ile belirtilmelidir. Mikroskopik resimlerde büyütme oranı ve boyama tekniği açıklanmalıdır. Etik Marmara Medical Journal a yayınlanması amacı ile gönderilen yazılar Helsinki Bildirgesi, İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzu, İyi Laboratuar Uygulamaları Kılavuzu esaslarına uymalıdır. Gerek insanlar gerekse hayvanlar açısından etik koşullara uygun olmayan yazılar yayınlanmak üzere kabul edilemez. Marmara Medical Journal, insanlar üzerinde yapılan araştırmaların önceden Araştırma Etik Kurulu tarafından onayının alınması şartını arar. Yazarlardan, yazının detaylarını ve tarihini bildirecek şekilde imzalı bir beyan ile başvurmaları istenir. Çalışmalar deney hayvanı kullanımını içeriyorsa, hayvan bakımı ve kullanımında yapılan işlemler yazı içinde kısaca tanımlanmalıdır. Deney hayvanlarında özel derişimlerde ilaç kullanıldıysa, yazar bu derişimin kullanılma mantığını belirtmelidir. İnsanlar üzerinde yapılan deneysel çalışmaların sonuçlarını bildiren yazılarda, Kurumsal Etik Kurul onayı alındığını ve bu çalışmanın yapıldığı gönüllü ya da hastalara uygulanacak prosedürlerin özelliği tümüyle kendilerine anlatıldıktan sonra, onaylarının alındığını gösterir cümleler yer almalıdır. Yazarlar, bu tür bir çalışma söz konusu olduğunda, uluslararası alanda kabul edilen kılavuzlara ve TC. Sağlık Bakanlığı tarafından getirilen ve 28 Aralık 2008 tarih ve 27089 sayılı Resmi Gazete de yayınlanan Klinik araştırmaları Hakkında Yönetmelik ve daha sonra yayınlanan 11 Mart 2010 tarihli resmi gazete ve 25518 sayılı Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelikte Değişiklik Yapıldığına Dair Yönetmelik hükümlerine uyulduğunu belirtmeli ve kurumdan aldıkları Etik Komitesi onayını göndermelidir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar için de gereken izin alınmalı; yazıda deneklere ağrı, acı ve rahatsızlık verilmemesi için neler yapıldığı açık bir şekilde belirtilmelidir. Hasta kimliğini tanıtacak fotoğraf kullanıldığında, hastanın yazılı onayı gönderilmelidir. Yazı takip ve sorularınız için iletişim: Seza Arbay Marmara Universitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı, Temel Tıp Bilimleri Binası, 3. Kat, Başıbüyük Mahallesi, Başıbüyük, Maltepe, İstanbul 34668, İstanbul Tel: +90 216 4144734 Faks: +90 216 4144731 e-posta: mmj@marmara.edu.tr

Marmara Medical Journal Instructions to Authors Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi The Marmara Medical Journal publishes original scientific research, case reports, reviews and letters. Manuscripts submitted under multiple authorship are reviewed on the assumption that all listed authors concur with the submission and that a copy of the final manuscript has been approved by all authors and tacitly or explicitly by the responsible authorities in the laboratories where the work was carried out. (3) Manuscripts are accepted for review with the understanding that no substantial portion of the study has been published or is under consideration for publication elsewhere. Regular articles should be approximately 20-25 pages doublespaced, including references, with margins of 2.5 cm. Review articles should be similar in length to a regular article with approximately 50 references. Manuscript files must be prepared in Word, WordPerfect, EPS, LaTeX, text, Postscript, or RTF format. Figures/Images should be embedded in the Manuscript file or sent as external files in TIFF, JPG, BMP, Postscript, or EPS format. The Marmara Medical Journal is in compliance with the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals created by International Committee for Medical Editors. Preparation of Manuscript a. The Title page should contain the article title, authors names and academic or professional affiliations, and the address for manuscript correspondence (including e-mail address and telephone and fax numbers). Pages should be numbered consecutively and organized as follows: (1) two structured abstracts (Turkish and English) of not more than 200 words each must be included. The abstracts should be divided into the following sections: Objective, Methods, Results and Conclusion, (2) Keywords (3-6 keywords, in Turkish and English should be taken from Medical Subject Headings (MeSH) from Index Medicus), (3) Introduction, (4) Materials and Methods, (5) Results, (6) Discussion and (7) References. b. Introduction. State why the investigation was carried out, note any relevant published work, and delineate the objective of the investigation. c. Methods. New methods or significant improvements of methods or changes in old methods must be described. Details regarding animal housing conditions should be given. All clinical studies must contain : 1) a statement that all experimental protocols have been approved by the Ethical Committee of the Institution prior to the commencement of the studies, 2) a statement that all participants gave informed consent. d. Results. Duplication between the text of this section and material presented in tables and figures should be avoided. Tabular presentation of masses of negative data must be avoided and replaced with a statement in the text whenever possible. The results must be presented clearly, concisely and without comment. e. Discussion. This section must relate the significance of the work to existing knowledge in the field and indicate the importance of the contribution of this study. Unsupported hypotheses and speculation should be omitted. f. References. The style of references is that of the Index Medicus. List all authors when there are six or fewer, when there are seven or more list the first three, then add et al.. Unpublished results or personal communications should be cited as such in the text. Please note the following examples: 1. Yazici D, Taş S, Emir H, Sunar H. Comparison of premeal mixed insulin three times daily and basal-bolus insulin therapy started post-operatively on patients having coronary artery bypass graft surgery. Marmara Med J 2011; 25:16-9. doi: 10.5472/MMJ.2011.02134.1 2. Walker M, Hull A. Preterm labor and birth. In: Taeusch HW, Ballard RA, eds. Avery s Diseases of the Newborn. Philadelphia: WB Saunders, 1998: 144,153. 3. Lawton J, Ahmad N, Hallowell N, Hanna L, Douglas M. Perceptions and experiences of taking oral hypoglycaemic agents among people of Pakistani and Indian origin: qualitative study. BMJ 2005;30:1247-51. doi:10.1136/bmj.38460.642789.eo 4. WONCA Ad Hoc Task Force on Tobacco Cessation. http://globalfamilydoctor.com/publications/new/ november/09.htm. g. Figures. Diagrams and illustrations should be given Arabic numerals. All figure legends should be grouped and written on a separate page. Each Figure should be in one of the following preferred formats: Tiff, JPEG, PDF, and EPS. h. Tables. Tables should be numbered consecutively with Roman numerals in order of appearance in the text. Type each table double-spaced on a separate page with a short descriptive title directly above and with essential footnotes below. Units will be in general accordance with the International System (SI) as adopted by the 11th General Conference on Weights and Measures. Compliance with the principles of Declaration of Helsinki is accepted as a policy by Marmara Medical Journal. Manuscripts which do not properly consider ethical issues for humans or animals will not be accepted for publication. a) Marmara Medical Journal requires that investigations performed on human subjects have the prior approval of the institutional Committee on Human Experimentation. Authors are required to submit a signed statement as to the date and details of the appropriate review. b) When studies involve the use of experimental animals, manuscripts should briefly describe the procedures employed for animal care and handling. Where drugs are used at particular concentrations in intact animal systems, the author should indicate some rationale for selection of the particular concentration. Role of the Funding Source. All sources of funding should be declared as an acknowledgment at the end of the text. Conflict of Interest: All authors are required to disclose all potential conflicts of interests, including financial interests and relationships and affiliations (other than those listed in the title page of the manuscript) relevant to the subject of the manuscript. Also editors, all participants in the peer-review and publication process must disclose all relationships that could be viewed as potential conflicts of interests. (4) Authorship: Marmara Medical Journal asks the corresponding author to attest that the authors: a) had access to all the study data b) took responsibility for the accuracy of the analysis c) had the authority over manuscript preparation and the decision to submit the manuscript for publication. All manuscripts are examined by the editorial board and efereed critically by two or more reviewers, at least one from another institution. The editor reserves the right to reject or to return the manuscript to the author(s) for additional changes. A copyright release form will be sent automatically by e-mail once your article is received by the Editor. Correspondence and communications regarding manuscripts and editorial material should be sent to: Seza Arbay Marmara Medical Journal Marmara University School of Medicine Temel Tıp Bilimleri Binası, 3. Kat, Başıbüyük Mahallesi, Başıbüyük, Maltepe, İstanbul, Turkey Phone: +90 216 4144734 Fax: +90 216 4144731 E-mail: mmj@marmara.edu.tr

Marmara Medical Journal Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi Contents / İçindekiler Volume / Cilt 27 Issue / Sayı 2 May / Mayıs 2014 Reviews / Derlemeler 85 Tuberculosis and vitamin D Tüberküloz ve D vitamini Arzu AKŞİT İLKİ 89 Acil tedavi birimlerinde gıda zehirlenmeleri Food poisoning in emergency units Vecdet ÖZ, Şükriye KARADAYI, Hüseyin ÇAKAN, Beytullah KARADAYI, Ahsen KAYA 96 Tek gen hastalıkları ve modifiye edici genler: Genotip her zaman fenotipi yansıtır mı? Monogenic disorders and modifier genes: Is genotype predictive of phenotype? İnci Hande YENER, Didem DAYANGAÇ ERDEN Original Articles / Özgün Araştırmalar 102 Comparison of cultures immediately incubated intraoperatively with cultures incubated postoperatively in the laboratory for causes of periprosthetic loosening Protez gevşemelerinin etyolojik tanısında ameliyathanede hemen ekilen kültürlerin laboratuvarda ekilenler ile karşılaştırılması Eren CANSÜ, Aygül DOĞAN ÇELİK, Fahri ERDOĞAN, Muharrem BABACAN 107 Mekanik özellikte kronik bel ağrısı olan hastaların tedavisinde bel ağrısı okulu programının etkinliği Efficiency of back pain-school program in the treatment of patients with chronic mechanical back pain Turgay ALTINBİLEK, Tuğba KURU ÇOLAK, Elif Elçin DERELİ, Yekta PEHLİVAN, Süheyla SANCAK ÇAVUN 112 Servikal lordoz açıları ve boyun ağrısı ilişkisinin değerlendirilmesi Evaluation of cervical lordosis and its relation to cervical pain Fatma Nur SOYLU BOY, Feyza ÜNLÜ ÖZKAN, Selda ERDEM, Gülşah ÖZDEMİR, Duygu GELER KÜLCÜ, Pınar AKPINAR, İlknur AKTAŞ 116 Parsiyel ve tam kat rotator manşon yırtıklarında artroskopik cerrahinin etkinliğinin subakromiyal sıkışma sendromu tedavisindeki kadar başarılı olup olmadığının karşılaştırılması Comparison of results of arthroscopic treatment for partial and total thickness tears of the rotator cuff with results of arthroscopic treatment for the subacromial impingement syndrome Hakan BAŞAR, Betül BAŞAR, Mustafa Erkan İNANMAZ, Tolga KAPLAN, Onur BAŞCI 121 Tıbbi profesyonalizm algısı: Kavramsal bir çerçeve The perception of medical professionalism: A conceptual framework Özlem MIDIK, Ayşe Hilal BATI Case Reports / Olgu Sunumları 129 Recurrence of nasopharyngeal carcinoma in the mastoid region: Therapeutic approach of a rare clinical entity Nazofarenks kanserinin mastoid bölge rekürrensi: Nadir bir klinik tablonun tedavisi Ayşegül ÜÇÜNCÜ KEFELİ, Beste Melek ATASOY, Zerrin ÖZGEN, Murat SARI, Fuat DEDE, Faysal DANE 132 A giant extra-uterine fibroma originating from an uteroovarian ligament initially diagnosed as an ovarian tumour Over tümörü olarak öntanısı konulan utero-ovaryen ligamentten kaynaklanan dev ekstra-uterin fibrom Tevfik YOLDEMİR, Kemal ATASAYAN, Alper ERASLAN 134 Antenatal sonographic diagnosis of diffuse cavernous hemangioma of the uterus Uterusun diffüz kavernöz hemanjiyomunun antenatal sonografik tanısı Aytül ÇORBACIOĞLU ESMER, Mehmet ÖZSÜRMELİ, Atıl YÜKSEL, İbrahim KALELİOĞLU, Recep HAS, Nevin BAKAR 138 A partially thrombosed dissecting aneurism of the splenic artery extending from the coeliac origin of the artery Distal çölyak arterden origin alan splenik arter diseksiyonu ile kısmen tromboze proksimal splenik arter disekan anevrizması Süha AKPINAR, Banu ALICIOĞLU 141 A rare case of a congenital anomalous origin of the coronary arteries: All in one Nadir bir vaka olarak koroner arterlerin konjenital çıkış anomalisi: Hepsi bir arada Murat SUNBUL, Erdal DURMUŞ, İbrahim SARI, Feyyaz BALTACIOĞLU, Kürşat TİGEN Student s Corner / Öğrenci Köşesi 144 Determination of attitudes and behaviours in relation to active aging in individuals aged over 60 who are living in nursing homes Bakım evlerinde yaşayan 60 yaş üstü bireylerin etkin yaşlanma konusunda tutum ve davranışlarının belirlenmesi Pinar KURU, Yusuf KELLECI, Gokhan GULSAYAR, Muhammet Emin ARMAGAN, Can ERZIK Photo Quiz 149 A 63-year-old man with severe lesions in the right foot Vitorino M. SANTOS, Zilcem C. ARRUDA Junior, Daniela G. GEBRIM, Fabio H. O. SILVA, Daniele A. RECKZIEGEL 151 A young man with a 12 cm cyst of the spleen Metin SENOL, Hakan ÖZDEMİR, Zehra ÜNAL ÖZDEMİR, İbrahim Tayfun ŞAHİNER 153 A young man with recurrent bacterial meningitis Mahshid TALEBI-TAHER, Reihaneh MAHMOODIAN, Hossein GHALENOEI

Marmara Medical Journal 2014; 27: 85-8 DOI: 10.5472/MMJ.2014.03383.0 REVIEW / DERLEME Tuberculosis and vitamin D Tüberküloz ve D vitamini Arzu AKŞİT İLKİ ABSTRACT Tuberculosis (TB) is still highly prevalent world-wide accounting for over one million deaths annually. Especially the multi drugresistant Mycobacterium tuberculosis necessitates the development of new agents to enhance the response to antimicrobial therapy for active TB. In the pre-antibiotic era, vitamin D was used to treat TB. However, after the development of antituberculosis agents, it lost its importance. Recently, its active metabolite, 1,25-dihydoxyvitamin D, was shown to enhance the immune response to mycobacteria. Vitamin D does not have a direct killing effect but 1,25-dihydoxyvitamin D, is a modulater of the immune system. The synthesis of 1,25-dihydroxyvitamin D promotes the production of endogen defensin and cathelicidin. These products have a direct lethal effect on bacteria and intracellular microorganisms like M.tuberculosis. In this review, the role of vitamin D in host resistance to M.tuberculosis infection and its effect for supplementation therapy is discussed. Keywords: Tuberculosis, Vitamin D, 1,25-dihydoxyvitamin D, Immune response, Defensin, Cathelicidin ÖZET Tüberküloz, hala tüm dünyada yılda bir milyondan fazla kişinin ölümüne yol açan en yaygın hastalıklardan biridir. Özellikle çoklu ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonlarında antimikrobiyal tedavi cevabını arttırmak için yeni ajanların gelişimine ihtiyaç duyulmaktadır. Antibiyotik öncesi dönemde tüberküloz tedavisinde kullanılan D vitamini, antitüberküloz ilaçların gelişimiyle önemini yitirmiştir. Son zamanlarda D vitamini aktif metaboliti, 1,25-dihydroxyvitamin D nin mikobakterilerde bağışık yanıtı arttırdığı bilinmektedir. D vitamininin direkt öldürücü etkisi yoktur, ancak 1,25-dihydoxyvitamin D, bağışık yanıt üzerinde modülator görevi yapar. 1,25-dihydroxyvitamin D sentezi endojen defensin ve katelisidin sentezini arttırır. Bu ürünlerin bakterilere ve M.tuberculosis gibi hücre içi yerleşimli mikroorganizmalara direkt ölümcül etkileri vardır. Bu derlemede, D vitamininin, M.tuberculosis enfeksiyonunda konak direncindeki rolü ve destek tedavisi ile ilgili etkileri tartışılmıştır. Anahtar Kelimeler: Tüberküloz, D Vitamini, 1,25-dihydoxyvitamin D, Bağışık yanıt, Defensin, Katelisidin Introduction Arzu Akşit İlki Department of Medical Microbiology, School of Medicine, Marmara University, Başıbüyük, Istanbul, Turkey e-mail: ailki@marmara.edu.tr Submitted/Gönderilme: 27.02.2014 Accepted/Kabul: 24.03.2014 Tuberculosis (TB) is still a global health problem. In 2012, there were an estimated 8.6 million new cases of TB and 1.3 million people died from TB [1]. The resistant M.tuberculosis represents a threat that calls for new approaches in therapy of active TB infections. An association between infection and nutritional rickets, the prototypical disorder of vitamin D deficiency, has its origins in observations from the 17th to 19th centuries. Vitamin D was accepted as very important for the prevention of infectious diseases in the pre-antibiotic area. The first clinical use of cod liver oil, rich of vitamin D for the treatment of tuberculosis was in 1849. Later, before the use of effective antimicrobial therapy, high doses of vitamin D3 were a choice for skin and pulmonary TB [2]. There were rachitis outbreaks between 1650 and 1930 in Britain and in other North European countries and Robert Koch thought that an infectious agent was the primary etiologic factor of rickets [3]. In 85

86 Akşit İlki Tuberculosis and vitamin D Marmara Medical Journal 2014; 27: 85-8 1903, Dr. Niels Finsen won the Nobel prize for introducing the use of ultraviolet radiation on the skin of tuberculosis patients for the treatment of tuberculous skin lesions [4]. Purified and crystalized vitamin D2, was used in the treatment of TB in 1931 [5]. However, from the mid 1950s antituberculosis drugs took the place of vitamin D. Recently, many studies about the effect of vitamin D on the immune system have established a relation between hypovitaminosis of vitamin D and host immune reactions to TB infections. In this review, the relation between TB and hypovitaminosis of vitamin D and also the role of vitamin D supplies in the prevention and treatment of TB, especially those caused by multi drug resistant (MDR) strains, is evaluated. Vitamin D:Endocrine metabolism Vitamin D is an essential micronutrient. Although vitamin D is commonly called a vitamin, it is synthesized in the body therefore it is also called a hormone. It is composed of sterol and vitamin D can be ingested in the form of vitamin D3 or vitamin D2 (ergocalciferol). Vitamin D2 is derived by irradiation of the fungal steroid ergosterol. Vitamin D3 (specifically cholecalciferol) produces 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25-(OH)2D) from cholesterol by the action of the 25-hydroxylase enzyme under adequate sun exposure. Finally, 25-hydroxyvitamin D is transformed by the enzyme 25-hydroxyvitamin D-1-α-hydroxylase (CYP27B1) into 1,25-(OH)2D, the active form of vitamin D. 7-dehydrocholesterol, in the stratum basale and stratum spinosum of the skin, is transformed into cholecalciferol by ultraviolet B (UVB). Classical effects of vitamin D are on bone and calcium metabolism, however, non-classical effects of vitamin D are getting more attention recently [6]. Vitamin D:Immunologic effects The first reports on extra renal production of vitamin D was provided when high levels of active vitamin D were obtained in patients with TB and sarcoidosis in the 1980s. Later it was explained that skin, breast, prostate, lung and brain can also produce vitamin D. Non-classical effects can be categorised as; 1. regulation of immune functions, 2. regulation of cell proliferation, 3. regulation of hormone secretion. Regulation of immune functions is based mainly on the presence of vitamin D receptors (VDRs) in activated human inflammatory cells. Activated human inflammatory cells, like macrophages, can produce active metabolites of vitamin 1,25-(OH)2D which inhibit T cell proliferation [7, 8]. Innate Immunity Innate immunity is based on the activation of toll-like receptors (TLRs), present in both inflammatory cells (polymorphonuclear cells, monocytes, and macrophages) and in epithelial cells of the epidermis, gingiva, intestine, vagina, bladder, and lungs. When TLRs are stimulated by an antimicrobial peptide of a micro-organism, macrophages take in 25-hydroxyvitamin D from the extracellular fluid by endocytosis. The macrophages synthesize 1,25 (OH)2D and this binds to VDR. Activation of VDR increases the production of endogen defensin and cathelicidin. These products have a direct lethal effect on bacteria [7,8]. Adaptive Immunity Vitamin D exerts an inhibitory effect on adaptive immunity. It inhibits the differentiation of B cells to plasma cells and immunglobulin production as well. It also inhibits T lymphocyte proliferation. T lymphocytes stimulated by antigen can direct the immune response to Th1 or Th2 according to the expressed cytokines. 1,25(OH)2D inhibits T cell proliferation, in particular that of the Th1 cells capable of producing IFN-γ and IL-2 and activating macrophages and Th17 cells capable of producing IL17 and IL22. In contrast IL-4, IL-5, and IL10 production is increased, shifting the balance to a Th2 cell phenotype. Dendritic antigen-presenting cells (APC) contain VDR. Mature APC cells are affective for the production of Th1 and proinflammatory cytokines; IL- 12. 1,25(OH)2D reduces the maturation of dendritic cells and the antigen presenting capability. IL-12 decreases and IL-10 increases (anti-inflammatory cytokines) [7,8]. The ability of 1,25(OH)2D to suppress the adaptive immune system is beneficial for conditions in which the immune system is directed to Th2 [8]. Vitamin D:Pathogenesis of TB An increased incidence of infectious diseases has been associated with vitamin D deficiency [1]. Anti-mycobacterial activity depends on the immune response of macrophages, T lymphocytes and cytokines. Alveolar macrophages are the first step in the defense mechanism against M. tuberculosis infections. In 2006, Liu and colleagues proved that M. tuberculosis sensing by the toll-like receptor 2/1 (TLR2/1) complex increases expression of VDRs and CYP27B1 in monocytes [9]. The synthesis of 1,25-(OH)2D promotes VDR-mediated transactivation of the antimicrobial peptide cathelicidin. Especially, LL-37 from the family of cathelicidins, an antimicrobial peptid is increased [10,11]. Cathelicidins can be present in many different species of mammals, however LL-37 is the only cathelicidin in humans. It is present in alveolar macrophages, lymphocytes, neutrophils, and epithelial cells. The increase in the production of cathelicidin can cause killing of intracellular M. tuberculosis. In some studies, it has been reported that, 1,25-(OH)2 D3 increases cell protection, by limiting the growth of bacilli in monocytes and macrophages [12]. Another study, has shown that M. tuberculosis causes cell damage by superoxide degration [13]. Pathogens living in macrophages, and that inhibit phagosomelyzosome fusions can live in macrophages. The crucial role played by vitamin D in the immune response to M. tuberculosis consists of promoting phagolysosome formation as well as the production of the LL-37. In 2006, Liu demonstrated that transcriptional regulation of cathelicidin can be mediated by activation of 1,25-(OH)2D. Stimulation of TLR receptors and of the C type lectin receptor, Dectin-1, in macrophages by microbial products results in increased conversion from the inactive 25-hydroxyvitamin D to the active 1,25-(OH)2D [14, 15]. According to Adams and colleagues, one consequence of TLR activation is the production of defensin-2 and of cathelicidin: these two antimicrobical peptides are strongly up-regulated by 1,25-(OH)2D. While the production of IL-6, TNFα and interferon-γ (IFNγ) decreases, IL-10 increases. These low

Marmara Medical Journal 2014; 27: 85-8 Akşit İlki Tuberculosis and vitamin D 87 levels of proinflammatory cytokines, cause TLR 2, 4 and Dectin-1 transcription and VDR inhibition [16,17]. Epidemiologic data have identified hypovitaminosis of vitamin D as an important factor in TB prevelance and sensitivity to the active disease [18-20]. Therefore, vitamin D supplementation may represent a new strategy for prevention of TB and for the shortening of TB treatments in the face of growing drug resistance. Wilkinson compared the levels of serum 25-hydroxyvitamin D in Indians living in London with active TB infections (n:126) with levels in a healthy control group (n:116). In this study, the serum levels of vitamin D3 were found to be as low as 81.7% in the active TB group and 36.2% in the control group. Hypovitaminosis of vitamin D and TB infection has also a strong relation in African immigrants. Serum levels of 25-hydroxyvitamin D3 are below 25 nmol/l in 78% and 33% of active and latent TB patients respectively [21]. In a study, from Turkey, the role of 25-hydroxyvitamin D in the pathogenesis of TB was investigated by determining serum levels in patients with active pulmonary TB. In these patients, serum levels of 25-hydroxyvitamin D were 3 fold lower than those in a healthy control group (p<0.001) [22]. Therefore, it was reported that the decreased 25-hydroxyvitamin D concentrations in patients with active TB could be the cause of active infection. Vitamin D: TB Treatment Besides the effects of vitamin D3 in modifying the immune system, therapeutic role raise some important questions. Prospective studies with vitamin D3 have been done on treatment of multidrug-resistant TB [22]. In a study from Indonesia, pulmonary TB patients (n:34) treated with anti TB drugs and with vitamin D3 were compared with patients (n:33) who had been treated only with anti TB drugs and placebo in terms of sputum conversion (Change of ARB positivity to ARB negativity), and radiological improvement. The sputum conversion was 100% in the vitamin D-supplemented group whereas it was 77% in the placebo group. The percentage of radiological improvement on x-ray images showed improvement in 87.5% of the vitamin D group and in 65% of the placebo group [20]. In another study from the USA, a black woman with pulmonary TB was treated with directly observed therapy (DOT)(INH,RP,PRZ,ETB) for the first 4 months, after diagnosis. At the end of this period, it was discovered that weight loss and culture positivity continued and this was accepted as a treatment failure. Since at that time the serum 25-hydroxyvitamin D3 level was found to be low (7ng/ml), therapy was supplemented with vitamin D and radiological healing and culture negativity was demonstrated at the end of 12 months [24]. In a multi center study from Pakistan, 259 pulmonary TB patients, were evaluated to determine whether vitamin D supplementation could influence recovery. Supplementation with high doses of vitamin D accelerated clinical and radiographic improvement in all TB patients. These results suggest a therapeutic role for vitamin D in the treatment of TB [25]. Conclusions Although the host immune system quickly responds to the presence of M. tuberculosis, bacilli can develop several ways to escape. Vitamin D by both inhibiting phagolysosome fusion and producing the antimicrobial peptide LL-37, plays a role in the immune response to M. tuberculosis. Vitamin D supplementation could be a low-cost, practical method to protect groups of people with a high incidence of TB and for people undergoing treatment for TB and those with latent TB infection. References 1. World Health Organization. Global tuberculosis control 2012 Surveillance,Planning, Financing. WHO Report 2012. Geneva:World Health Organization, 2012. www.who.int accessed on 11.01.2014. 2. Chesney RW. Vitamin D and the magic mountain: the anti-infectious role of the vitamin. J Pediatr 2010;156:698-703. doi: 10.1016/j. jpeds.2010.02.002 3. Park EA. The etiology of rickets. Physiol Rev 1923; 3:106-63. 4. Roelandts R. A new light on Niels Finsen, a century after his Nobel Prize. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2005; 21: 115-7. 5. Askew FA, Bruce HM, Callow RK, Philpot J ST L, Webster T A. Crystalline vitamin D. Nature 1931;128:758. doi:10.1038/128758a0 6. Lang PO, Samaras N, Samaras D, et al. How important is vitamin D in preventing infections? Osteoporos Int 2013; 24:1537-53. doi: 10.1007/s00198-012-2204-6 7. Bikle D. Nonclassic actions of vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 26-34. doi: 10.1210/jc.2008-1454 8. Aranow C. Vitamin D and the immune system. J Investig Med 2011;59: 881 6. doi:10.231/jim.0b013e31821b8755 9. Liu PT, Stenger S, Li H, et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science 2006; 311: 1770 3. 10. Dini C, Bianchi A. The potential role of vitamin D for prevention and treatment of tuberculosis and infectious diseases. Ann Ist Super Sanità 2012; 48: 319-27. 11. Khoo AL, Chai L, Koenen HJ, Joosten I, Netea MG, Ven A Van der. Translating the role of vitamin D3 in infectious diseases. Crit Rev Microbiol 2012; 38: 122 35. 12. Rook GA, Steele J, Fraher L, et al. Vitamin D3, gamma interferon, and control of proliferation of Mycobacterium tuberculosis by human monocytes. Immunology 1986;57: 159 63. 13. Sly LM, Lopez M, Nauseef WM, Reiner NE. 1alpha,25- Dihydroxyvitamin D3-induced monocyte antimycobacterial activity is regulated by phosphatidylinositol 3-kinase and mediated by the NADPH-dependent phagocyte oxidase. J Biol Chem 2001; 276: 35482 93. doi:10.1074/jbc.m102876200 14. Chocano-Bedoya P, Ronnenberg A G. Vitamin D and tuberculosis. Nutr Rev 2009; 67:289 93. doi: 10.1111/j.1753-4887.2009.00195.x 13 15. Khoo AL, Chai LY, Koenen HJ, et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 modulates cytokine production induced by Candida albicans: impact of seasonal variation of immune responses. J Infect Dis 2011;203: 122 30. doi: 10.1093/infdis/jiq008 16. Sadeghi K, Wessner B, Laggner U, et al. Vitamin D3 down-regulates monocyte TLR expression and triggers hyporesponsiveness to pathogen-associated molecular patterns. Eur J Immunol 2006; 36: 361 70. 17. Sita-Lumsden A, Lapthorn G, Swaminathan R, Milburn HJ. Reactivation of tuberculosis and vitamin D deficiency: the contribution of diet and exposure to sunlight. Thorax 2007; 62:1003 7. doi: 10.1136/thx.2006.070060 18. Nnoaham KE, Clarke A. Low serum vitamin D levels and tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Epidemiol 2008; 37: 113 9. doi: 10.1093/ije/dym247

88 Akşit İlki Tuberculosis and vitamin D Marmara Medical Journal 2014; 27: 85-8 19. Wejse C, Olesen R, Rabna P, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D in a West African population of tuberculosis patients and unmatched healthy controls. Am J Clin Nutr 2007; 86: 1376 83. 20. Nursyam EW, Amin Z, Rumende CM. The effect of vitamin D as supplementary treatment in patients with moderately advanced pulmonary tuberculosis lesion. Acta Med Indones 2006; 38: 3 5. 21. Wilkinson RJ, Liewelyn M, Toosi Z, et al. Influence of vitamin D deficient and vitamin D receptor polymorphisms on tuberculosis in Gujarati Asians inwest London: a case control study. Lancet 2000; 365: 618-21. 22. Alataş F, Alataş Ö, Çolak Ö, ark. Aktif akciğer tüberkülozlu olgularda serum 25(OH) vitamin D düzeyleri. Türk Klinik Biyokimya Derg 2004; 2: 91-5. 23. Martineau AR, Honecker FU, Wilkinson RJ, Griffiths CJ. Vitamin D in the treatment of pulmonary tuberculosis. J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 103:793-8. doi.org/10.1016/j.jsbmb.2006.12.052 24. Yamshchikov AV, Oladele A, Leonard MK Jr, et al. Vitamin D as adjunctive therapy in refractory pulmonary tuberculosis: A case report. South Med J 2009; 102: 649-52. doi: 10.1097/ SMJ.0b013e3181a5d37e 25. Nawal S, Farheen A, Zahra H, et al. Vitamin D accelerates clinical recovery from tuberculosis: results of the SUCCINCT Study [Supplementary Cholecalciferol in recovery from tuberculosis]. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of vitamin D supplementation in patients with pulmonary tuberculosis. BMC Infect Dis 2013;19:13-22. doi: 10.1186/1471-2334-13-22

Marmara Medical Journal 2014; 27: 89-95 DOI: 10.5472/MMJ.2014.03316.1 DERLEME / REVIEW Acil tedavi birimlerinde gıda zehirlenmeleri Food poisoning in emergency units Vecdet ÖZ, Şükriye KARADAYI, Hüseyin ÇAKAN, Beytullah KARADAYI, Ahsen KAYA ÖZET Acil tedavi birimlerinde görevli hekim ve yardımcı sağlık personeli, gıda zehirlenmeleri ile sıklıkla karşılaşmaktadır. Gıda zehirlenmesi şüphesi ile acil tedavi birimine gelen ya da getirilen bir hastaya öncelikle doğru tanı konulması tedavinin başarısı için önemlidir. Bunun için hastanın detaylı anamnezinin alınması ve en kısa sürede tanı için gerekli klinik örneklerin (kan, gaita, kusmuk vb) alınarak laboratuvara gönderilmesi öncelik taşımaktadır. Tedavi süreci öncesinde ya da sırasında adli makamlar ile iletişime geçilerek, mutlaka gıda zehirlenmesi vaka bildirimi yapılmalıdır. Acil tedavi birimlerinde görevli hekimler ve diğer sağlık çalışanları, gıda zehirlenmesi ve mikrobiyolojik riskler konusunda teorik ve pratik açıdan yeterli donanıma sahip olurlar, çeşitli eğitim faaliyetleri ile bilgi ve becerilerini geliştirirler ise, hem zehirlenme olguları kontrol altına alınabilir ve tekrarı önlenebilir hem de adli olguların çözümüne katkı sunulabilir. Bu çalışmada, başta acil servis çalışanları olmak üzere tüm sağlık personeline, gıda zehirlenmesi olgularına yaklaşım ve zehirlenmeye neden olan patojen bakteriler ile adli olgu bildirimi konusunda bilgi sağlamak amaçlanmıştır. Anahtar kelimeler: Gıda zehirlenmesi, Acil servis, Adli olgu, Patojen bakteriler ABSTRACT Physicians and allied health personnel are very frequently faced with food poisoning in emergency units. Primarily, a correct diagnosis is important for the success of treatment for a patient with suspected food poisoning who comes or is brought to an emergency unit. For this, taking a detailed history from the patient and taking necessary clinical samples (blood, feces, vomit, etc.) to be sent to the laboratory for a diagnosis as soon as possible are priorities. Before or during the treatment judicial authorities must be informed of the food poisoning incident. If the physicians and other health care personnel in the emergency units have enough theoretical and practical knowledge about food poisoning and microbiological risks, and have developed their knowledge and skills by various educational activities, poisoning cases can be controlled and repetition can be avoided. Also contributions can be made to the solution of forensic cases. In this study, the aim is to inform the health care employees in emergency services primarily but also other health care employees about pathogenic bacteria that may cause food poisoning; to provide general advice about approaches to food poisoning cases and to raise the consciousness about the obligation of informing forensic authorities of incidents of food poisoning. Keywords: Food poisoning, Emergency units, Forensic case, Pathogenic bacteria Giriş Vecdet Öz, Hüseyin Çakan Adli Tıp Enstitüsü, İstanbul Üniversitesi, İstanbul, Türkiye Şükriye Karadayı ( ) Mikrobiyoloji Bölümü, Halk Sağlığı Kurumu, İstanbul, Türkiye E-mail: skaradayi2000@yahoo.com Beytullah Karadayı Adli Tıp Anabilim Dalı, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İstanbul Üniversitesi, İstanbul, Türkiye Ahsen Kaya Adli Tıp Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Ege Üniversitesi, İzmir, Türkiye Gönderilme/Submitted: 14.02.2014 Kabul/Accepted: 07.04.2014 Acil tedavi birimlerinde görevli hekim ve yardımcı sağlık çalışanları, patojen mikroorganizmalar sebebiyle meydana gelen gıda zehirlenmesi vakaları ile sıklıkla karşılaşmaktadırlar. Bu mikroorganizmalar, gıdaların bozulmasına sebep olarak, mide ve bağırsaklarda sindirim sistemi hastalıkları veya sinir sistemi bozuklukları meydana getirmek suretiyle, gıda zehirlenmesine yol açan mikrobiyolojik riskleri oluşturmaktadır [1]. Gıdadaki patojen mikroorganizmalar nedeniyle meydana gelen zehirlenmeler, hem ülkemizde hem de dünyanın pek çok yerinde önemli bir sağlık sorunu olarak karşımıza çıkmaktadır [2,3]. Amerika Birleşik Devletleri nde gıda ve su kaynaklı salgınların araştırmasını yapan Amerikan Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (CDC), 1998-2008 yılları arasında gıda kaynaklı olarak 13352 salgın ve 271974 hastalık görüldüğünü bildirmiştir [4]. Türkiye İstatistik Kurumu (TUİK) verilerine göre ise, 1993-2005 yılları arasında gıda 89

90 Öz ve ark. Acil tedavi birimlerinde gıda zehirlenmeleri Marmara Medical Journal 2014; 27: 89-95 Tablo I. Gıda zehirlenmesine sebep olabilen patojen mikroorganizmaların oluşturduğu semptomlar, hastalıklar ve ilişkili gıdalar Patojen Mikroorganizma Semptomlar Neden Olduğu Hastalıklar İlişkili gıdalar Salmonella spp Sulu diyare, yüksek ateş, bulantı, karın ve Salmonellozis Donmuş gıdalar, pastörize süt, baş ağrısı mayonez, dondurma Koagülaz pozitif stafilokoklar Bulantı, karın ağrısı, ishal, baş ağrısı, kramp, anafilaktik şok Staphyloenterotoxicosis Krema, puding, et, balık, şarküteri ürünleri L. monocytogenes Ateş, baş ağrısı, miyalji, diyare Gebe kadınlarda düşük Et, sebze, balık, süt ürünleri B. cereus Kusma, diyare Kusmalı ve ishalli hastalıklar Süt ve süt ürünleri, tahıllar, baklagiller E. coli O157 Ani bir abdominal kramp, kanlı diyare, Hemorajik kolit, çocuklarda Kırmızı et ürünleri kusma, akut böbrek yetmezliği Sülfit indirgeyen anaerob bakteri Şiddetli karın ağrısı, ishal Sindirim sistemi hastalıkları Et ve tavuk ürünleri, et suyu, sosis Termotolerant Campylobacter Akut apandisti taklit eden ağrı Guillain-Barré Sendromu Kanatlı et ürünleri, iyi pastörize edilmemiş süt kaynaklı olarak 108.246 kişi hastaneye yatmış ve 1993-2002 yılları arasında 1702 ölüm vakası tespit edilmiştir [5]. Gıda zehirlenmesi olguları, acil tedavi birimlerinde karşılaşılan hastalar içinde önemli bir grubu oluşturmaktadır. Ülkemizde, gıda zehirlenmesi vakasıyla karşılaşan acil sağlık personelinin, zehirlenme oluşturan patojen mikroorganizmalar ile, delil niteliği taşıyan biyolojik materyallerin toplanması ve korunması hakkında bilgi eksiklikleri olduğu bildirilmiştir [6,7]. Bundan dolayı acil tedavi birimlerinde görevli hekimlerin gıda kaynaklı zehirlenme oluşturan patojen mikroorganizmalar hakkında daha kapsamlı bilgi sahibi olması önem taşımaktadır. Acil tedavi birimlerine tedavi amacıyla başvuran gıda zehirlenmesi vakaları adli olgu grubuna girmektedir. Türk Ceza Kanunu nun 186. maddesine göre, gıdayı kişilerin hayatını ve sağlığını tehlikeye sokacak şekilde temin eden kişi veya kişilere beş yıla kadar hapis ve adli para cezası verilmektedir. Bundan dolayı bu tür olguların adli olgu olduğu ve bildirim zorunluluğu bulunduğu gözden kaçırılmamalıdır [7]. Türkiye de, gıda zehirlenmesine sıklıkla sebep olan patojen mikroorganizmalar; Salmonella spp., Listeria monocytogenes, Termotolerant Campylobacter spp., E. coli O157, koagülaz pozitif stafilokoklar, B. cereus ve Sülfit indirgeyen anaerob bakteri olmak üzere yedi başlıkta toplanmaktadır. Türk Gıda Kodeksi (TGK) Mikrobiyolojik Kriterler Yönetmeliği de bu mikroorganizmaların tespitini esas alan analizleri işaret etmektedir. Bu yönetmelik, 29.12.2011 tarihinde 28157 sayılı Resmi Gazete de yayınlanmıştır ve halen yürürlüktedir [8]. Ülkemizde, bu patojen mikroorganizmaların analizi, Adli Tıp Kurumu ile Gıda Tarım ve Hayvancılık Bakanlığı nın ilgili laboratuvarları tarafından gerçekleştirilmektedir. Rapor edilen gıda zehirlenmelerinin sayısı oldukça az olmasına rağmen, bu durum gıda zehirlenmelerinin ülkemizde fazla görülmediği anlamına gelmemektedir. Çünkü rapor edilen gıda zehirlenmelerinin oranının bir buzdağının ancak görünen kısmı kadar az olduğu, gerçek rakamların çok daha yüksek olduğu düşünülmektedir [9]. 2007-2011 yılları arasındaki 215 olguyu kapsayan bir çalışmada, acil servislerdeki gıda zehirlenmesi olgularının adli değerlendirilmesinde yapılan hata oranlarının oldukça yüksek olduğu bildirilmiştir [10]. Bu çalışmada, başta acil servis çalışanları olmak üzere tüm sağlık personeline, gıda zehirlenmesi olgularına yaklaşım ve zehirlenmeye neden olan patojen bakteriler ile adli olgu bildirimi konusunda bilgi sağlamak amaçlanmıştır. 1. Gıda Zehirlenmesine Sebep Olan Patojen Mikroorganizmalar 1a. Salmonella spp. Salmonella, Türkiye nin yanı sıra dünyanın pek çok ülkesinde halk sağlığını yakından ilgilendiren önemli bir gıda kaynaklı patojendir [11]. ABD de, 2000-2008 yılları arasında gıda zehirlenmesi oluşturabilen 31 patojenin sebep olduğu 9 milyon hastalık araştırılmış ve bunların %11 ine Salmonella spp. nin sebep olduğu açıklanmıştır [12]. Genel olarak Salmonella ların neden olduğu hastalıklar salmonellozis olarak adlandırılmakta ve mikroorganizmalar ince bağırsağa ulaştığında enfeksiyon başlamaktadır. Salmonella, gastroenterite ve enterik ateşe (tifo) sebep olur. Salmonella enfeksiyonlarında klinik semptomlar 1-4 hafta arasında sulu diyare, yüksek ateş, bulantı, karın ve baş ağrısı ile ortaya çıkar (Tablo I). İnfektiviteleri suşa, alınan gıdaya, etkilenenlerin yaşına ve sağlık durumuna bağlı olarak değişir. Yaşlılar, bebekler ve bağışıklık sistemi zayıf kişiler, Salmonella ların minimal enfeksiyon dozundan (MID) bile etkilenebilmektedir. Bazı kaynaklarda, hastalığa neden olan doz 10 8-10 9 kob/g olarak belirtilmiştir [13]. Oysa, çocuklarda, yaşlılarda, ağır hastalık geçirmiş, radyoterapi ve kemoterapi görmüş kişilerde enfeksiyon dozunun 10 2 ye kadar indiği görülmektedir [14]. Bu bakterinin çevresel koşullara karşı oldukça dirençli oluşu ve donmuş gıdalarda aylarca hatta yıllarca yaşamını sürdürebilir olması gıda zehirlenmeleri için büyük bir risk oluşturmaktadır [15]. Dünya genelindeki salmonellozis olguları tüketilen gıdalar açısından incelendiğinde; dondurma, pastörize süt ve mayonez ile ilgili olguların sayısının oldukça yüksek olduğu görülmektedir (Tablo II) [16]. Genellikle, Salmonella dan kaynaklanan gıda enfeksiyonlarının oluşum zincirinde insanlar, hayvanlar ve gıda arasında bir çapraz kontaminasyon bulunmaktadır. 1b. Koagülaz pozitif stafilokoklar Patojen mikroorganizmalar sebebiyle meydana gelen gıda zehirlenmelerinde sıklıkla karşılaşılan koagülaz pozitif stafilokok, S. aureus dur. Stafilokokların oluşturduğu gıda kaynaklı hastalıklar

Marmara Medical Journal 2014; 27: 89-95 Öz ve ark. Acil tedavi birimlerinde gıda zehirlenmeleri 91 Tablo II. Gıda kaynaklı bazı önemli salmonellozis salgınları [16,17]. Yıl Ölüm Ülke Gıda Serotip/Faj tip Etkilenen insan 1967 - ABD Dondurma S. Typhimurium 1790 PT2a 1974 - ABD Patates salatası S. Newport 3400 1977 - İsviçre Hardal sosu S. Enteritidis PT4 2865 1981 - Hollanda Salata S. Indiana 600 1981 2 İskoçya Çiğ süt S. Typhimurium 654 PT204 1984 - Kanada Çedar peynir S. Typhimurium 1500 PT10 1985 7 ABD Pastörize süt S. Typhimurium 16284 1986 - Finlandiya Hazır gıda S. Infantis 226 1986 - ABD Hindi eti S. Enteritidis 293 1987 9 ABD Mayonez S. Enteritidis PT8 404 1987 - Norveç Çikolata S. Typhimurium 361 1989 - İngiltere Sos S. Enteritidis PT4 173 1990 - ABD Vanil. puding S. Enteritidis 435 1991 4 Almanya Krema S. Enteritidis PT4 109 1991 10 Almanya Puding S. Enteritidis 87 1994 - ABD Dondurma S. Enteritidis 224000 1996 - Avustralya Yerfıstığı S. Mbandaka > 100 2012 - ABD Tavuk S. Heidelberg 574 2013 - ABD Kavun S. Typhimurium ve S. Newport 261 Tablo III. Dünyada 1980-2003 yılları arasındaki bazı Listeriosis salgınları [27]. Yıl Ülke Olgu sayısı Perinatal olgu Ölü sayısı Şüpheli gıda 1981 Kanada 41 34 18 Lahana salatası 1983 ABD 49 7 14 Pastörize süt 1985 ABD 142 94 48 Meksika peyniri 1983-1987 İsviçre 122 65 34 Peynir 1987-1989 İngiltere 366?? Pate 1989-1990 Danimarka 26 3 7 Küflü peynir 1992 Fransa 279 0 85 Domuz dili 1993 Fransa 38 31 10 Domuz eti 1998-1999 ABD 108? 14 Sosis 1999 Finlandiya 25 0 6 Tereyağ 1999-2000 Fransa 10 3 3 Domuz eti 1999-2000 Fransa 32 9 10 Domuz eti 2000 ABD 30 8 7 Hindi eti 2000 ABD 13 11 5 Meksika peyniri 2002 ABD 54 12 8 Hindi eti 2002 Kanada 17 3 0 Taze peynir 2003 ABD 12?? Meksika peyniri ve zehirlenmeler, tüm dünyada bildirilen gıda kaynaklı zehirlenmelerin en önemlilerinden biridir. S. aureus a bağlı olarak, Fransa da 1999-2000 yıllarında görülen 16 salgın bildirilmiştir [18]. S. aureus un enfeksiyon dozu 10 5 10 8 kob/g ve etkili olduğu toksin konsantrasyonu ise gıdanın gramında >1 ng dır [19]. Stafilokoklar çok geniş bir sıcaklık (7-48.5 o C) ve ph (4.2-9.3) aralığında yaşamlarını sürdürebilmeleri sebebiyle çok çeşitli gıdalarda uzun süre varlıklarını sürdürebilirler [20,21]. İntoksikasyon, kontamine gıdada oluşmuş enterotoksinin alınmasıyla meydana gelir. Ayrıca stafilokokal enterotoksin içeren gıdaların görünüşünün ve tadının normal olması da tüketiciyi gıdadan şüphelendirmez, bundan dolayı da zehirlenmeye sebep olan önemli patojenlerden biridir [21]. S. aureus un da dâhil olduğu pek çok stafilokok türü insanların deri ve mukoza (boğaz ve burun) florasında dominant olarak bulunması sebebiyle, gıda zehirlenmeleri açısından büyük bir risk oluşturur [22]. Bu bakterinin gıdalara bulaşması genel itibariyle insanlar, hayvanlar ve mutfak aletleri vasıtası ile olmakla birlikte, iltihaba da sebep olan bu bakterinin taşıyıcılığında en önemli faktörün insanlar olduğu vurgulanmaktadır [23]. Stafilokoklara bağlı gıda zehirlenmesinde semptomlar 1-6 saat içinde görülmeye başlar. Bulantı, kusma, karın ağrısı, ishal, baş ağrısı, kramp ve anafilaktik şok şeklinde belirtiler verir (Tablo I). Hastalık 24 saat içinde gerilemeye başlar [19]. Stafilokok kontaminasyonunun çoğunlukla süt ile hazırlanmış krema, puding, şarküteri ürünleri, salata sosları, et, balık, salam, jambon ve benzeri tütsülenmiş füme et gibi ürünlerde meydana geldiği bildirilmiştir [19]. 1c. Listeria monocytogenes L. monocytogenes hem insanlarda hem de hayvanlarda hastalığa sebep olması sebebiyle, patojenitesi yüksek bir tür olarak ön plana çıkmaktadır. ABD de, 2000-2008 yılları arasında meydana gelen gıda zehirlenmesi kaynaklı ölümlerin % 19 undan L. monocytogenes in sorumlu olduğu bildirilmiştir [12]. Benzer şekilde İtalya da ve diğer Avrupa ülkelerinde de bu patojenin sebep olduğu zehirlenmelerle karşılaşıldığı aktarılmaktadır [24]. L. monocytogenes menenjit, septisemi, çeşitli organlarda fokal enfeksiyonlar ve ayrıca hamile kadınlarda düşüğe neden olabilen bir mikroorganizmadır. Genellikle ateş, baş ağrısı, miyalji, bazen kusma, diyare gibi gastrointestinal semptomlar ortaya çıkartır [19]. Yeni doğanlar, hamile kadınlar, yaşlılar ve bağışıklık sistemi baskılanmış kişiler için sağlığı tehdit eden önemli bir etkendir [25]. AIDS ve diyabet hastaları, alkolikler, alkole bağlı karaciğer rahatsızlıkları olanlar ile kalp damarı değişimi gerçekleştirilen kişiler yüksek risk altındadır [26]. İlk gıda kaynaklı listeriosis vakası 1981 yılında doğrulandıktan sonra Kuzey Amerika ve Avrupa da birçok listeriosis vakası bildirilmiştir (Tablo III) [27]. Özellikle son yıllarda listeriosis vaka sayısının Avrupa ülkelerinde oldukça artmış olduğu ve görülen vakaların çok büyük bir kısmının ise 65 yaş ve üstü kişilerde olduğu belirtilmiştir [28]. Listeria türleri, her türlü ortamda doğada toprakta, suda, bitkilerde ve koyun, sığır gibi hayvanların bağırsaklarında bulunabilir [27,29]. Gıda ürünleri enfeksiyonlar için primer araçtır ve et, sebze, balık ve süt ürünleri bulaşmada başlıca rolü oynayan potansiyel kaynaklardır. L. monocytogenes in bitki, toprak ve suda bulunması nedeni ile üretim, işleme, pazarlama ve dağıtım

92 Öz ve ark. Acil tedavi birimlerinde gıda zehirlenmeleri Marmara Medical Journal 2014; 27: 89-95 sırasında gıdalara bulaşabilmesi, bu mikroorganizmayı gıda endüstrisinde önemli bir sorun haline getirmektedir [24]. 1993-2008 yılları arasında, L. monocytogenes sebebiyle meydana gelen yedi büyük salgın bildirilmiştir. Salgınlara sebep olan gıdalar; pirinç salatası, soğuk ton balığı salatası, peynir ve çikolatalı süttür. Bu salgınlarla ilgili enfeksiyon dozu 10 6 10 8 kob/g dır. Ancak hastalığın gastrointestinal formu ile ilgili enfeksiyon dozunun 10 2 kob/g kadar düşük olabildiği gibi, 10 11 kob/g kadar yüksek olabileceği de bildirilmektedir [19]. 1d. Bacillus cereus Bacillaceae ailesine dâhil olan Bacillus spp. 60 dan fazla tür barındırmaktadır. Bacillus türleri arasında gıdada en çok rastlanılanı ve gıda zehirlenmesi oluşturan önemli faktörlerden biri Bacillus cereus dur [15,30,31]. Almanya da bildirilen 369 gıda kaynaklı vakanın 7 sinden B. cereus un sorumlu olduğu belirtilmiştir [32]. B.cereus un meydana getirdiği gıda zehirlenmelerinde, bakteri miktarı arttıkça ekstrasellüler toksin sentezlenir. Böylelikle intoksikasyon şeklinde zehirlenme görülür. B. cereus un meydana getirdiği enterotoksinler iki farklı tipte zehirlenme oluşturur. Bunlardan diyarejenik toksin, hücre sayısı 10 7 hücre/ml kadar olduğunda meydana gelir ve gıda 30 dakika 56 C de tutulduğunda parçalanır. Emetik toksinin ısıya dirençli olması ise, onu daha da tehlikeli hale getirmektedir [31]. B. cereus un en yaygın bulunduğu yer doğadır. Bitkilerde, toprakta, derin su çökeltilerinde bulunabilir [33]. En yüksek oranda toprakta bulunması nedeniyle kontamine ettiği gıdaların çoğunluğunu bitkisel gıdalar oluşturmaktadır (Tablo I) [14]. B. cereus açısından salgına en çok neden olan gıdalar süt ve süt ürünleri, nişastalı gıdalar, tahıl ve baklagiller ile pirinç gibi kuru gıdalardır [34]. Sütte çok yaygın bulunur, ancak süt ürünlerinde bu etkenden kaynaklanan zehirlenmelere fazla rastlanmaz. Bunun sebebi, yüksek sayıda B. cereus varlığında bozulmanın hissedilip, ürünlerin tüketilmemesidir [23]. Kusma ve diyare gibi belirtilerle ortaya çıkan Bacillus cereus kaynaklı gıda zehirlenmelerinde emetik sendromdaki inkübasyon süresinin 1-5 saat arasında, diyarel sendromdaki inkübasyon süresinin ise 8-16 saat arasında olduğu görülür [35]. Ayrıca, immün sistemi baskılanmış kişilerde ölümcül enfeksiyonlara, geri dönüşümsüz göz enfeksiyonlarına, posttravmatik yaralanmalara, metastazik endoftalmitlere sebep olabilir. 1e. Escherichia coli O157 E. coli O157, patojenitesi yüksek bakterilerden biridir. ABD de, hamburger kaynaklı meydana gelen bir salgında 600 kişi hastaneye başvurmuş, 35 kişi hastaneye yatırılmış ve 3 ölüm vakası görülmüştür [19]. Aside dayanıklı olduğundan ph sı 1-2 olan midede yaklaşık 3 saat süren sindirime dayanmakta ve ince bağırsaklara geçebilmektedir. Donma ve asiditeye karşı da son derece dayanıklı olan E. coli O157 den korunmak için, ABD de kırmızı etlerin ışınlanmasına izin verilmiştir [36]. Özellikle gelişmiş ülkelerde hemolitik üremik sendromlu olgulardan en sık izole edilen bakteri olup, çocuklarda akut böbrek yetmezliğinin önde gelen nedenidir (Tablo I). Bu bakterinin virulansının çok yüksek ve minimal enfeksiyon dozunun da çok düşük olması sebebiyle gıdadan (hamburger) ilk kez identifiye edildiği 1982 yılından itibaren büyük önem kazanmıştır [19]. Tablo IV. Amerika Birleşik Devletleri nde 1998-2002 yılları arasında gıda kaynaklı patojenler sebebiyle meydana gelen salgın, olgu ve ölüm sayısı [19]. Patojen bakteriler Salgın Olgu Ölüm (%) Salmonella enterica 585 16821 20 (22,7) Escherichia coli 140 4854 4 (4,5) Clostridium perfringens 130 6724 4 (4,5) Staphylococcus aureus 101 2766 2 (2,3) Campylobacter spp 61 1440 0 Bacillus cereus 37 571 0 Listeria monocytogenes 11 256 38 (43,2) Tablo V. Acil tedavi birimlerinde görevli hekim ve yardımcı sağlık personelinin dikkat etmesi gereken faktörler. Acil tedavi birimlerinde gıda zehirlenmelerinde dikkat edilmesi gerekenler Hastanın detaylı anamnezi alınmalı Hastadan kan, kusmuk ya da gaita örneği alınmalı Zehirlenme faktörü olan patojen mikroorganizma doğru olarak tanımlamalı En kısa sürede tedavi protokolü başlatılmalı Eğer şüpheli gıda mevcut ise, uygun şekilde paketlenmeli Delil özelliği taşıyabilen biyolojik örnekler, niteliğine uygun olarak toplanmalı, saklanmalı ve ilgili birime ulaştırılmalı Bir zehirlenme olgusu olduğu raporlandırılarak, adli makamlara haber verilmeli Zehirlenmenin bireysel mi yoksa kitlesel mi olduğu belirlenmelidir. E. coli O157 nedeniyle meydana gelen zehirlenmelerin önemli sebebini, su kaynaklarının dışkı ile kontaminasyonu ve gıda işlerinde çalışan enfekte personelin varlığı oluşturur [14]. Son yıllarda özellikle gelişmekte olan ülkelerde et, sebze ve meyve gibi gıdalardan kaynaklanan E. coli O157 salgınlarının sayısında artış gözlenmiştir [19]. 1f. Sülfit indirgeyen anaerob bakteri Disülfitin, sülfüre indirgenmesini gerçekleştiren anaerob bakteri, Clostridium perfringens dir [37]. C. perfringens otobur hayvanların (deve, tavuk, hindi, fil, sıçan) ve çoğu etobur hayvanın (balina, porsuk, kurt) ve insanların bağırsak florasında yer alan bir organizmadır [23]. Bu bakteri kaynaklı gıda zehirlenmeleri, dünyada sık rastlanmakta olup, İngiltere ve ABD deki toplam gıda zehirlenmelerinin yaklaşık %10-11 inin C. perfringens kaynaklı olduğu belirtilmektedir ve ABD Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezleri (Centers for Disease Control and Prevention (CDC)) nin kayıtlarına göre 1992-1997 yılları arasında C. perfringens, kaynaklı 248,520 hastalık olgusu tespit edilmiştir [19]. Zehirlenme bulguları, şiddetli karın ağrısı ve ishaldir (Tablo I). Bulantı nadiren görülür ve ateş görülmez. Zehirlenen kişi yaşlı ya da hasta değilse ve ciddi derecede bir dehidratasyon yok ise ölüm görülmez [19]. Çoğu zaman antibiyotik tedavisine ihtiyaç olmadan hasta iyileşir [23].

Marmara Medical Journal 2014; 27: 89-95 Öz ve ark. Acil tedavi birimlerinde gıda zehirlenmeleri 93 Tablo VI. Acil tedavi birimlerinde görevli hekim ve yardımcı sağlık personelinin gıda zehirlenmesi olgularında numune alımında dikkat etmesi gerekenler. Gıda Numunesi Alınırken Dikkat Edilmesi Gerekenler Öncelikle numune alacak kişi herhangi bir bulaşıcı hastalık etkeni taşımamalıdır. Numune alınırken kirletilmemeli ve steril olarak temin edilmesi sağlanmalıdır. Gıda ile temas eden kap, kutu, şişe gibi materyaller de özelliğine uygun olarak, steril poşet ve kutulara yerleştirilmelidir. Numune almak için kullanılacak kaplar ve ekipmanlar steril olmalıdır. Numune büyük ambalajlarda ise, bütün örneği temsil edecek nitelikte alınmalıdır. Mikrobiyolojik analizler için tercihen orijinal ambalajında numune alınmalıdır. Açıkta veya orijinal ambalajın büyük olması halinde steril şartlarda, steril kap içine numune alınmalıdır. Numuneler en geç 8 saat içinde mikrobiyolojik analizleri yapılacak laboratuvara nakledilmelidir. Numunelerin, soğuk zincirde laboratuvara ulaştırılması sağlanmalıdır. Numune hiçbir şekilde aşırı soğuk, sıcak ya da başka türlü olumsuz bir koşula maruz kalmamalıdır. Eğer soğuk zincirde gönderme imkânı yoksa bu da not edilmelidir. 1g. Termotolerant Campylobacter Campylobacter türleri içerisinde termotolerant olanları, insanlarda patojen olarak kabul edilen türleri içermektedir. Bunlar da; Campylobacter jejuni, Campylobacter upsaliensis, Campylobacter lari ve Campylobacter coli türlerinden oluşmaktadır [19]. Campylobacter jejuni, tüm Campylobacter enfeksiyonlarının yaklaşık %80 inden sorumludur [38]. Bu bakteri, özellikle az gelişmiş ve gelişmekte olan ülkeler için akut gastroenterit oluşturarak önemli bir sağlık sorunu meydana getirmekte, bağışıklık sistemi zayıflamış kişiler için ise daha da önemli bir risk haline gelmektedir [19]. ABD de, yapılan bir çalışmada 31 patojenin sebep olduğu 9 milyon hastalık araştırıldığında, olguların %9 unun Campylobacter kaynaklı olduğu tespit edilmiştir [12]. Yine ABD de 1998-2002 yılları arasında Campylobacter kaynaklı 61 salgın olayı bildirilmiştir (Tablo IV) [19]. Ancak gerçek rakamın çok daha yüksek olduğu ve çoğu vakanın da tüketilen tavuk yemekleri sebebiyle olduğu düşünülmektedir. Campylobacter semptomları, akut apandisiti taklit eden bir ağrı meydana getirmesi sebebiyle, acil birimindeki doktoru yanıltabilir [39]. Bu nedenle de dikkat gerektiren bir vaka grubunu oluşturur. Campylobacter; tavşan, kuş, at, koyun, domuz ve kanatlı hayvanlarda, hatta evcil hayvanlarda bile bulunabilmektedir. Tüketilen gıdalar bakımından incelendiğinde özellikle iyi pastörize edilmemiş süt, kanatlı et ürünleri, domuz ürünleri dikkati çekmektedir [40]. 2. Acil Tedavi Birimlerinde Gıda Zehirlenmesi Olgularında Tanı ve Tedaviye Yönelik Dikkat Edilmesi Gerekenler Gıda zehirlenmesi şüphesi ile acil tedavi birimine gelen ya da getirilen bir hastaya öncelikle doğru tanı konulması tedavinin başarısı için önemlidir. Bunun için hastanın kimlik bilgilerinin yanı sıra, detaylı anamnezinin alınması, başta solunum, dolaşım ve bilinç durumunun değerlendirildiği ayrıntılı fizik muayenenin yapılması ve en kısa sürede tanı için gerekli klinik örneklerin (kan, gaita, kusmuk vb) alınarak laboratuvara gönderilmesi gerekmektedir. Acil biriminde çalışan hekim hastaya öncelikli olarak son 72 saat içinde neler yediğini ve nerede yediğini, başvuru yakınmalarının ne olduğunu ve ne zaman başladığını, aynı ortamda aynı yakınmalara sahip başka kişiler olup olmadığını sorgulamalıdır [9,41,42]. Yaşlılar, bebekler ve kronik hastalığı olanların, patojen mikroorganizmalara karşı daha duyarlı olmaları sebebiyle, hastanın yaşı, kronik ya da akut bir hastalık geçirip geçirmediği de, hekimin dikkat etmesi gereken konulardandır [6,7]. Böylelikle, zehirlenme sebebinin doğru tespiti, tedavinin de doğru uygulanması bakımından önem kazanmaktadır. Acil tedavi birimlerinde görevli hekim ya da diğer sağlık personelinin gıda zehirlenmesi olgularında dikkat etmesi gereken bazı durumlar bulunmaktadır (Tablo V). Bu kurallara uyulduğunda, hekimler ve diğer sağlık çalışanları gıda zehirlenmesi olgusu ile karşılaştıklarında görevlerini ve hukuki sorumluluklarını yerine getirmiş olacaktır. 3. Adli Bir Olgu Olarak Gıda Zehirlenmesi Tüm zehirlenme olguları gibi gıda zehirlenmeleri de adli olgu niteliğinde olup, Türk Ceza Kanunu nun (TCK) 280. maddesinde Görevini yaptığı sırada bir suçun işlendiği yönünde bir belirti ile karşılaşmasına rağmen, durumu yetkili makamlara bildirmeyen veya bu hususta gecikme gösteren sağlık mesleği mensubu cezalandırılır. denilmektedir [43]. Bu nedenle, gıda zehirlenmelerinde öncelikle adli olgu bildiriminin yapılması, hekimler de dahil olmak üzere tüm sağlık çalışanlarının yasal bir yükümlülüğüdür. Ülkemizde gıda zehirlenmeleri için kullanılan Gıda Zehirlenmeleri Formu 2007 yılında uygulamadan kaldırılmış olup, zehirlenmelerle ilgili istatistiklerin toplanması için tüm zehirlenme olguları için düzenlenen Zehirlenme Vaka Bildirim Formu oluşturulmuştur [44]. Genelgeye göre, formun doldurulması ve bildiriminin tüm sağlık kurum ve kuruluşları tarafından 24 saat içinde İl Sağlık Müdürlükleri ne yapılması gerekmektedir. Ancak, sağlık sistemindeki yeni yapılanma nedeniyle bildirim artık İl Sağlık Müdürlükleri yerine Halk Sağlığı Müdürlükleri ne yapılmaktadır [45]. Bildirim yapılırken, bildirimi yapan personel ve müdahaleyi yapan kurum bilgileri, formun düzenlenme tarihi, hastanın kimlik ve adres bilgileri ile zehirlenmeye ait bilgiler (başvuru zamanı, zehirlenmeye neden olan etken, zehirlenme yeri, zamanı, şikâyetler, şikâyetlerin başlama zamanı, ölüm gerçekleşmiş ise ölüm zamanı) tam ve eksiksiz olarak doldurulmalıdır [44]. Acil tedavi birimi hekimi, adli bir olayda öncelikle hastanın doğru tedavi edilmesi yönünde hareket etmelidir. Bunun yanı sıra, mağdur ya da şüpheliye ait delil niteliği taşıyabilecek materyalin alınması, korunması, saklanması ve uygun şekilde gönderilmesinden de sorumludur. Şüpheli gıda numunesinin alınarak, ilgili laboratuvara gönderilmesi durumunda dikkat edilmesi gereken bazı hususlar mevcuttur (Tablo VI). Öyle ki gıda zehirlenmesine ait numune, aynı zamanda delil niteliği de taşıdığı için numune alımı sırasında oldukça dikkatli olunmalıdır.

94 Öz ve ark. Acil tedavi birimlerinde gıda zehirlenmeleri Marmara Medical Journal 2014; 27: 89-95 Adli bir olguda dikkat edilmesi gereken bir diğer unsur da, kayıtların düzgün tutulması ve arşivlenmesidir. Gıda zehirlenmesi ile gelen bir olguda, hasta dosyasındaki kimlik bilgileri, anamnez, özgeçmiş, şikâyetler, fizik muayene bulguları, yapılan tüm tetkikler ve sonuçları ile uygulanan tedavi ile ilgili bilgilerin düzgün bir şekilde tutulması, kayıt altına alınması ve sağlık kurumunda gerektiğinde adli makamlara iletilmek üzere arşivlenmesi gerekmektedir [46,47]. Sonuç Acil tedavi biriminde çalışan hekim, gıda zehirlenmesi şüphesi taşıyan vaka ya da vakalarla karşılaştığında, hasta grubu özellikle yaşlı, bebek veya bağışıklık sistemi zayıf kişilerden oluşuyor ise, bu kişilerin mikroorganizmalara karşı daha duyarlı oldukları gerçeğini gözden kaçırmamalıdır. Gıda zehirlenmesine sebep olan bakteriler hakkında bilgi sahibi olan acil tedavi biriminde görevli hekim, hem tedavi sürecini doğru olarak gerçekleştirebilecek, hem de biyolojik ya da fiziksel materyalin delil niteliğini kaybetmesine engel olabilecektir. Böylelikle hem hastanın iyileşme süreci hızlanacak, hem de hastanın hukuki hakları korunacaktır. Zehirlenme sebebi, ancak acil tedavi birimindeki personelin bu tür bir olguyu ivedilikle bildirmesi sonrasında yapılacak adli tahkikat, tıbbi kayıtlar ve gaita, kan, kusmuk gibi örnekler ile gıda örnekleri analiz sonuçlarının hep birlikte değerlendirilmesiyle belirlenebilecektir. Bununla birlikte, yapılan tüm incelemelerin önem kazanması ancak, örneğin delil niteliğinin bozulmaması ile mümkündür. Bu nedenle, acil tedavi birimlerinde çalışan tüm sağlık personelinin, örneklerin uygun şekilde alınması, korunması, saklanması ve gönderilmesi ile ilgili üzerine düşen görev ve sorumlulukları bilmesi ve yerine getirmesi önem taşımaktadır. Gıda kaynaklı hastalıklar ve ölümlerle ilgili verilerin düzenli olarak toplanması, sorunun çözümüne katkı sağlayan önemli faktörlerden olmasına rağmen, Türkiye de rapor edilen gıda zehirlenmesi sayısı gerçekleri yansıtmaktan uzaktır. Oysa gıda zehirlenmesinin adli makamlara bildirilmesi ve zehirlenme nedeninin doğru olarak ortaya konması, bu zehirlenme olaylarının tekrar etmemesi ve gereken önlemlerin alınması bakımından büyük önem taşımaktadır. Kaynaklar 1. Ünver B, Baykan S, Sacır H, Özcan K. (editörler) Besin Mikrobiyolojisi. İstanbul: Milli Eğitim Yayınları, 1981: 75-8. 2. Pichhardt K, (editör). Gıda Mikrobiyolojisi, İstanbul: Literatür Yayınları, 1997:1-14. 3. Fidan F, Ağaoğlu S. Ağrı bölgesinde bulunan lokantaların hijyenik durumu üzerine araştırmalar, YYU Vet Fak Derg 2004;15:107-14. 4. Painter JA, Hoekstra RM, Ayers T, et al. Attribution of foodborne illnesses, Hospitalizations, and Deaths to food commodities by using outbreak data, United States, 1998-2008. Emerg Infect Dis 2013; 19: 407-15. doi:10.3201/eid1903.111866 5. Türk İstatistik Enstitüsü. http://www.tuik.gov.tr/beslenme/index. html. (erişim tarihi 08.09.2006). 6. İlçe A, Yıldız D, Baysal G, Özdoğan F, Taş F. Acil servislerde çalışan sağlık bakım personelinin adli olgularda delillerin korunması ve saklanmasına yönelik bilgi ve uygulamalarının incelenmesi. Ulus Travma Acil Cerrahi Derg 2010;16: 546-51. 7. Karadayı B, Kolusayın MÖ, Kaya A, Karadayı Ş. Acil tedavi birimlerinde adli olgudan biyolojik materyal alınması ve gönderilmesi. Marmara Med J 2013;26:111-7. doi:10.5472/ MMJ.2013.02891.0 8. Türk Gıda Kodeksi Mikrobiyolojik Kriterler Yönetmeliği. Yayımlandığı Resmi Gazete Tarihi: 29.12.2011, Yayımlandığı Resmi Gazete Sayısı: 28157. 9. Ayçiçek H. Aktan HT. Gıda kaynaklı salgınlarda soruşturma ilkeleri. Türk Hij Den Biyol Derg 2003;6:95-9. 10. Urazel B, Çelikal A, Karbeyaz K, Akkaya H. Gıda zehirlenmesine bağlı rapor düzenlenen adli olguların değerlendirilmesi. Dicle Med J 2014; 41:113-7. doi:10.5798/diclemedj.0921.2014.01.0383. 11. Erdem B, Ercis S, Hascelik G, Gur D, Aysev AD. Antimicrobial resistance of Salmonella enterica group C strains isolated from humans in Turkey, 2000 2002. Int J of Antimicrob Agents 2005;26:33 7. doi:10.1016/j.ijantimicag.2005.03.007 12. Scallan E, Hoekstra RM, Angulo FJ, et al. Foodborne illness acquired in the United States- Major pathogens. Emerg Infect Dis 2011;17:7-15. doi:10.3201/eid1701.p11101 13. Brenner DJ. Enterobacteriaceae. In: Garrity G, editor. Bergley s Manual of Systemic Bacteriology. Baltimore: Lippincott, Williams and Wilkins Press, 1984: 408-47. 14. Batt C, Patel P. Encylopedia of Food Microbiology, London: Academic Press, 1999: 2062-65. 15. Old DC, Threlfall EJ. Salmonella. In: Collier L, Balows A, Sussman M, editors. Topley and Wilson s Microbiology and Microbial Infections. 9th ed. London: Edward Arnold Press, 1998: 969 97. 16. Erol İ. Gıda Hijyeni ve Mikrobiyolojisi. Ankara: Ankara Üniv Vet Fak Yayınları, 2007: 28-39. 17. Centers for Disease Control and Prevention. http://www.cdc.gov/ salmonella/outbreaks.html www.cdc.gov/salmonella/outbreaks.html. (erişim tarihi: 10.01.2014) 18. Haeghebaert S, Le Querrec F, Gallay A, Bouvet P, Gomez M, Vaillant V. Les toxi-infections alimentaires collectives en France, en 1999 et 2000. Bull Epidemol Hebdo 2002; 23:105-9. 19. Bhunia AK. Foodborne Microbial Pathogens. New York: Springer, 2008:125-203. 20. Schmitt M, Schuler-Schmid U, Scmidt-Lorenz W. Temperature limits of growth, TNase and enterotoxin production of Staphylococcus aureus strains isolated from food. Int J Food Microbiol 1990;11:1-19. doi:10.1016/0168-1605(90)90036-5 21. Doyle MP. Foodborne Bacterial Pathogens. New York: CRC Press, 1989:12-36. 22. Rosec JP, Guiraud JP, Dalet C, Richard N. Enterotoxin production by staphylococci isolated from foods in France. Int J Food Microbiol 1997;37:213 21. doi:10.1016/s0168-1605(96)01234-2 23. Ünlütürk A, Turantaş F. Gıda Mikrobiyolojisi. İzmir: Mengi Tan Basımevi, 1998. 24. Meng J, Doyle MP. Emerging and evolving microbial foodborne pathogens. Bulletinde I Institute Pasteur 1998;96: 151-63. doi:10.1016/s0020-2452(98)80010-9 25. Chan YC, Wiedmann M. Physiology and genetics of Listeria monocytogenes survival and growth at cold temperatures. Crit Rev Food Sci Nutr 2009;49:237-53. doi:10.1080/10408390701856272 26. McLauchlin J, Mitchell RT, Smerdon WJ, Jewell K. Listeria monocytogenes and listeriosis: a review of hazard characterisation for use in microbiological risk assessment of foods. Int J Food Microbiol 2004;92:15-33. doi:10.1016/s0168-1605(03)00326-x 27. Swaminathan B, Gerner-Smidth P. The epidemiology of human listeriosis. Microbes Infect 2007;9:1236-43. doi:10.1016/j. micinf.2007.05.011

Marmara Medical Journal 2014; 27: 89-95 Öz ve ark. Acil tedavi birimlerinde gıda zehirlenmeleri 95 28. Goulet V, Hedberg C, Le Monnier A, Valk H. Increasing incidence of listeriosis in France and other European countries. Emerg Infect Dis 2008;14:734 40. doi:10.3201/eid1405.071395 29. Uyttendaele M, Busschaert P, Valero A, et al. Prevalence and challenge tests of Listeria monocytogenes in Belgian produced and retailed mayonnaise-based deli-salads, cooked meat products and smoked fish between 2005 and 2007. Int J Food Microbiol 2009;133:94 104. doi:10.1016/j.ijfoodmicro.2009.05.002 30. Aksu, H. Ülkemizde Tüketime Sunulan Çeşitli Hazır Gıdalarda Bacillus cereus un Varlığı ve Önemi, Doktora tezi, İstanbul: İstanbul Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü,1994. 31. Ekici L, Telli R, Yetim H. Gıda kaynaklı enfeksiyon ve intoksikasyon bakterileri-ii. Gıda Teknolojileri Elektronik Dergisi 2008;3:31-39. 32. Eisgruber H. Et ürünleri üretiminde Clostridium botulinum açısından kalite güvenirlilik programı. Türk-Alman günleri. İstanbul: İst. Ünv. Basımevi, 1993. 33. Arribas ML, Plaza CJ, De la Rosa MC, Mosso MA. Characterization of Bacillus cereus strains isolated from drus and evoluation of their toxins. J Appl Bacteriol 1988;64:257-64. 34. Adams MR, Moss MO. Food Microbiology. London: The Royal Society of Chemistry, 1995: 192-202. 35. Blacburn CW, McClure J. Foodborne Pathogens, Hazard, Risk Analysis and Control. Washington DC: CRC Press, 2002: 423-26. 36. Park S, Worobo R, Durst R. Escherichia coli O157:H7 as an emerging food borne pathogen: a literature review. Crit Rev Food Sci Nutr 1999;39:481-502. 37. Veshnyakova A, Protze J, Rossa J, Blasig IE, Krause G, Piontek J.On the interaction of Clostridium perfringens enterotoxin with claudins. Toxins 2010; 2:1336 56. doi:10.3390/toxins2061336 38. Gurtler M, Alter T, Kasimir S, Fehlhaber K. The importance of Campylobacter coli in human campylobacteriosis: Prevalence and genetic characterization. Epidemiol Infect 2005;133:1081 87. doi:10.1017/s0950268805004164 39. van Spreeuwel JP, Lindeman J, Bax R, Elbers HJ, Sybrandy R, Meijer CJ. Campylobacter-associated appendicitis: prevalence and clinicopathologic features. Pathol Annu 1987;22:55-65. 40. FDA. Public health agencies warn of outbreaks related to drinking raw milk Latest outbreak of campylobacteriosis in Midwest is linked to unpasteurized product. US Food and Drug Administration, Silver Spring, 2010. http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/ PressAnnouncements/ucm206311.htm. (Accessed 9 September 2010) 41. Yeşil O, Akoğlu H, Onur Ö, Güneysel Ö. Acil servise başvuran zehirlenme olgularının geriye dönük analizi. Marmara Med J 2008;21:26-32. 42. Bütün C, Beyaztaş FY, Engin A, Büyükkayhan D, Can M. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Adli Tıp Anabilim Dalı na başvuran besin zehirlenmesi olgularının değerlendirilmesi. Van Tıp Dergisi 2009;16:19-23. 43. Resmi Gazete. Türk Ceza Kanunu. http://www.resmigazete.gov.tr/ eskiler/2004/10/20041012.htm (erişim tarihi: 16.01.2014) 44. İzmir Halk Sağlığı Müdürlüğü. http://www.ihsm.gov.tr/indir/mevzuat/ genelgeler/g_24042009_1.pdf (erişim tarihi: 10.01.2014) 45. Resmi Gazete, http://www.resmigazete.gov.tr/main.aspx?home= http://www.resmigazete.gov.tr/eskiler/2011/11/20111102m1.htm& main=http://www.resmigazete.gov.tr/eskiler/2011/11/20111102m1. html, (erişim:03.01.2014). 46. Gürpınar T, Aşırdizer M. Zehirlenmelerde hekim sorumluluğu. Türkiye Klinikleri J Surg Med Sci 2006;2:56-62. 47. Yavuz S. Tıbbi kayıtların düzenlenmesi ve saklanmasında görülen eksiklikler ve hukuki sonuçları. Türkiye Klinikleri J Surg Med Sci 2006;2:20-7.

Marmara Medical Journal 2014; 27: 96-101 DOI: 10.5472/MMJ.2014.03372.1 DERLEME / REVIEW Tek gen hastalıkları ve modifiye edici genler: Genotip her zaman fenotipi yansıtır mı? Monogenic disorders and modifier genes: Is genotype predictive of phenotype? İnci Hande YENER, Didem DAYANGAÇ ERDEN ÖZET Tek gen hastalıkları, bir gendeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkmasına rağmen aynı genotipe sahip hastalar arasında fenotipik çeşitlilik gözlenmekte ve hastalıkların penetrans ile ekspressivitesi değişmektedir. Hastalık ciddiyetini değiştiren etkenler arasında ilk sırada fenotipi modifiye edici genler gelmektedir. Klasik Mendel türü kalıtım göstermesine rağmen fenotipik çeşitlilikler gözlenen spinal müsküler atrofi (SMA), ailevi Akdeniz ateşi (AAA) ve kistik fibrozis (KF) gibi tek gen hastalıklarında hastalık seyrini etkileyen birden fazla gen saptanmıştır. Genombilim alanında kullanılan yüksek çözünürlüklü teknikler sayesinde modifiye edici genler hakkında fonksiyonel araştırmalar yapılabilecek, genotip ile fenotip arasındaki ilişkinin kurulması ve hastalıkların patofizyolojisini açıklamak mümkün olabilecektir. Bu derlemede, toplumumuzda sık görülen tek gen hastalıklarında tanımlanmış olan fenotipi modifiye edici genler ve bu genlerin fonksiyonları özetlenmiştir. Anahtar Kelimeler: Tek gen hastalıkları, Modifiye edici genler, Genotip-fenotip korelasyonu ABSTRACT Although monogenic disorders are caused by mutations in one gene, phenotypic variability occurs in patients with the same genotype and disease expressivity changes. Modifier genes are one of the main factors that affect disease severity. In monogenic disorders such as spinal muscular atrophy (SMA), familial Mediterranean fever (FMF) or cystic fibrosis (CF), more than one gene that modifies the course of the disease has been detected. High throughput techniques used in the genomics field will provide functional research on modifier genes, pave the way to establish genotype-to-phenotype correlations and explain the pathophysiology of diseases. The modifier genes which are associated with the most common monogenic disorders in our population and their functions are summarized in this review. Keywords: Monogenic disorders, Modifier genes, Genotype-tophenotype correlations Giriş İnci Hande Yener, Didem Dayangaç Erden ( ) Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Hacettepe Üniversitesi, Ankara Türkiye e-mail: didayan@hacettepe.edu.tr Gönderilme / Submitted: 02.03.2014 Kabul / Accepted: 03.05.2014 Tek gen hastalıkları, Mendel kurallarına göre kuşaklar boyu kalıtılan ve tek bir gen üzerindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkan hastalıklardır. Bu hastalıklar otozomal ve X e bağlı kalıtım göstermektedir. Tek gen hastalıklarının seyrinin aynı genotipi taşıyan tüm hasta bireylerde benzer şekilde ve şiddette olması beklenmektedir [1,2]. Ancak aynı mutasyona sahip bireylerin tamamında hastalığın görülmeme durumu (eksik penetrans) ya da fenotipin ciddiyetinin bireyler arasında değişken olması (değişken penetrans), tek gen hastalıklarında bir gen/ bir fenotip kavramını çürütmektedir [3]. Fenotipik çeşitliliklerin ortaya çıkmasında modifiye edici genlerin etkisi, epigenetik değişiklikler ya da çevresel faktörler önemli rol oynamaktadır [4]. 2000 li yıllardan sonra yüksek ölçekli platformların özellikle yeni nesil dizileme ve transkriptom teknolojilerinin gelişmesiyle beraber genom boyunca modifiye edici genleri tanımlamak kolaylaşmıştır [5,6]. Fenotipi modifiye eden genler; hastalıktan sorumlu genin etkisini kompanse ederek ya da sorumlu genin fonksiyonel olduğu yolaklarla etkileşerek hastalığın ciddiyetini değiştirebilmektedir [7,8]. Sonuçta ortaya 96

Marmara Medical Journal 2014; 27: 96-101 Yener ve ark. Tek gen hastalıkları ve modifiye edici genler 97 çıkan çeşitlilik, tek gen hastalıklarının oluşma mekanizmasını oldukça karmaşık bir hale dönüştürmektedir [2]. D. melanogaster, C. elegans ve S. cerevisiae gibi organizmalarda in vivo hastalık modellerinin yaratılması modifiye edici genler ile ilişkili araştırmalara hız kazandırmıştır. Bu sayede farklı hastalıklarda etkili olan modifiye edici genler ile ilgili bilgi veren, bu genlerin birbirleriyle ilişkilerini açıklayan ve protein protein etkileşim ağlarını oluşturan veri tabanları oluşturulmuştur [9]. Model organizmalardan çıkartılan genotip-fenotip haritaları evrimsel açıdan korunmuş yolakların tesbitine imkan sağlayacak ve sonuçlar insan genetiği çalışmalarına da uyarlanabilecektir. Genotip fenotip korelasyonunun kurulabilmesi için gen dizisi tek başına yeterli olmamakta; sonuçların ribonükleik asit (RNA), protein ve metabolit seviyeleri ile birlikte değerlendirilmesi gerekmektedir [10]. Bugüne kadar spinal müsküler atrofi (SMA), ailevi Akdeniz ateşi (AAA) ve kistik fibrozis (KF) gibi otozomal resesif hastalıklarda genotip-fenotip korelasyonunu araştırmak üzere fenotipi modifiye eden genler hakkında çok fazla sayıda araştırma yapılmıştır. Ancak etkisi birden fazla araştırma grubu tarafından kanıtlanmış ve ortak olarak saptanmış modifiye edici genlerin sayısı azdır (Tablo I). Modifiye edici genler ve fonksiyonlarının tanımlanması ile tek gen hastalıklarının moleküler temelinin açıklanması, hastalıkların klinik alt tiplerine göre tedavi hedeflerinin belirlenmesi ve yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesi mümkün olabilecektir. 1. Spinal Müsküler Atrofi (SMA) Otozomal resesif nöromüsküler bir kalıtsal hastalık olan SMA, omurilikteki alfa motor nöron dejenerasyonuna neden olup, istemli kaslarda güç kaybının yanı sıra, atrofiye de yol açmaktadır [11]. SMA, 5q11.2-13.3 bölgesinde bulunan Survival Motor Neuron (SMN1) genindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkmakta ve hastaların %90-98 inde SMN1 geni 7. ve 8. ekzonlarda homozigot delesyonlar görülmektedir [12]. Türkiye de de bu oran benzer şekilde %95 olarak saptanmıştır [13]. Aynı bölgede SMN1 genine yüksek homoloji gösteren SMN2 geni bulunmaktadır. İki gen arasındaki en önemli farklılığın 7.ekzonun 6.pozisyonunda bulunan sitozin nükleotidinin timine dönüşümü (C T) olduğu gösterilmiştir. SMN2 geninde bulunan C T değişikliği % 90 oranında 7. ekzonu içermeyen mrna ile %10 oranında tam uzunlukta (7. ekzonu içeren) mrna sentezine neden olmaktadır. Tam uzunluktaki mrna nın transkripsiyonu sonucunda oluşan SMN proteini motor nöron ölümünü engelleyememekte, nöron uçları kütleşerek kası uyaramamaktadır. Bu nedenle, SMN2 geninden sentezlenen SMN proteini fonksiyonel olmayıp, ancak hastalık ciddiyetini etkilemektedir [14]. Çocukluk çağı SMA klinik olarak üç sınıfa ayrılmaktadır. Tip I (Werdnig-Hoffmann) en ağır form olup, hastalık ilk 6 aylık dönemde başlar ve hastalar 2 yaşından önce kaybedilir. Ara form olan tip II, 7-8 aylık dönemde ortaya çıkar ve hastalar yürüyemeyip desteksiz oturabilirler. Tip III (Kugelberg-Welander) en hafif form olup, hastalığın başlangıç yaşı 18.aydan sonradır ve hastaların büyük bir kısmı destekle yürüyebilirler. Erişkin dönemde ortaya çıkan SMA ise tip IV olarak adlandırılır. Belirtileri tip III ile oldukça benzer olan erişkin form 30-40 yaşlarda ortaya çıkmaktadır [15]. Tablo I. Tek Gen Hastalıklarında Tanımlanan Fenotipi Modifiye Eden Genler Spinal Müsküler Atrofi Biyolojik Fonksiyon Kaynaklar SMN2 Kopya sayısına bağlı olarak sentezlenen SMN proteini hastalık ciddiyetini 16, 17 değiştirmektedir. PLS3 Aktin filamentlerinin paketlemesini, akzonal büyümeyi ve dallanmayı 18-21 sağlamaktadır. ZPR1 SMN proteini ile etkileşerek gem ve kajal body lerde 23, 24 kompleks oluşturmaktadır. Ailevi Akdeniz Ateşi MICA Bağışıklık sistemi elemanıdır. 31, 33 SAA1 Amiloid birikimine yol açmaktadır. 32-35 Kistik Fibrozis MBL2 TGFβ1 Solunum yollarında bakteri fagositozunu sağlamaktadır. Hücrenin büyüme farklılaşmasını etkileyen sitokindir. 46-48 49-51 52 IFRD1 Nötrofil fonksiyonunu kontrol etmektedir. 53 IL-8 EDNRA Nötrofil kemotaksisini düzenlemektedir. Düz kas hücrelerinin kasılmasını ve çoğalmasını sağlamaktadır. 55 Farklı klinik ciddiyete sahip olan tip I-IV hastaların aynı delesyonu taşıdığı ancak SMN2 geni kopya sayısının değişken olduğu gösterilmiştir. SMN2 geninin kopya sayısı ile hastalık ciddiyeti arasında ters orantı bulunmaktadır. SMN2 geni kopya sayısı 1-2 iken, hastalık oldukça ağır seyir göstermekte olup, kopya sayısı 3-5 e çıktığında ise, hastalık daha hafif seyirli ilerlemektedir. Bu nedenden dolayı SMN2 fenotipi modifiye eden gen olarak kabul edilmektedir [16,17]. Hastalığın patolojisini düzenleyen SMN2 genine ek olarak plastin 3 (PLS3) geninin de SMA fenotipini etkilediği bulunmuştur [18]. Akzonal büyüme ve dallanma sürecinde önemli rol oynayan PLS3 proteininin aktin filamentleri aracılığıyla SMN proteini ile etkileşimde bulunduğu gösterilmiştir. PLS3 proteini SMA lı farelerde SMN eksikliğini kompanse ederek; kısa olan nörit boylarını uzatmaktadır. Farklı gruplar tarafından yapılan araştırmalarda, SMN1 delesyonu gösteren asemptomatik bireyleri içeren aileler analiz edilmiş ve asemptomatik kızlarda PLS3 geninin hasta erkeklere göre daha fazla eksprese olduğu bulunmuştur [18,19]. Sonuçlar PLS3 geninin cinsiyete bağlı modifiye edici gen olabileceğini göstermiştir. Yapılan bir diğer çalışmada ise PLS3 ekspresyonu postpubertal tip III kız hastalarda yüksek bulunmuş olup; PLS3 geninin cinsiyetin yanısıra yaşa

98 Yener ve ark. Tek gen hastalıkları ve modifiye edici genler Marmara Medical Journal 2014; 27: 96-101 bağlı olarak da eksprese olduğu ve hastalık ciddiyeti ile korelasyon gösterdiği saptanmıştır [20,21]. Grubumuz tarafından gerçekleştirilen çalışmada; tip III tanısı almasına rağmen hastalık ciddiyeti farklı olan kardeşler içeren 4 SMA ailesinde PLS3 gen ekspresyon düzeyi araştırılmıştır. 2 ailedeki hafif seyirli kardeşlerde PLS3 gen ekspresyonunun ağır seyirli kardeşlere göre 1,2-1,6 kat arttığı saptanmıştır. Bu ailelerde PLS3 geninin yaşa ve cinsiyete bağlı olmaksızın fenotipi modifiye edici etkisinin olduğu gösterilmiştir. Diğer 2 ailede yer alan kardeşlerde ise beklenilenin aksine, hastalık seyri hafif kardeşlerde PLS3 gen ekspresyonunun ağır seyirli kardeşe göre 2 kat azaldığı saptanmıştır. Bu 2 ailede PLS3 geni dışında başka genlerin etkili olabileceği düşünülmüştür [22]. 2012 yılında, zinc finger protein (ZPR1) geninin SMA fenotipini modifiye eden üçüncü bir gen olduğu yayınlanmıştır [23]. ZPR1 proteini SMN, Sm ve small nuclear ribonucleoproteinassociated protein (snrnp) kompleksinin bir parçası olup, çekirdekte gem adı verilen yapılar içerisinde bulunmaktadır. ZPR1 geninin yüksek düzeyde ekspresyonu sonucunda SMA lı farelerin nörit boylarının uzadığı ve hastalık ciddiyetinin azaldığı bildirilmiştir. ZPR1 geni susturulmuş SMA lı farelerin ise yaşam sürelerinin sağlıklılara göre daha kısa olduğu saptanmıştır [23,24]. SMA fenotipini modifiye eden genler sayesinde aktin hücre iskelet dinamiği ve aksonal taşıma düzeltilerek, kısa olan nörit boylarında uzama ve dallanma gerçekleşmektedir. Böylece, nöron ile kas arası iletişim sağlanmakta ve hastalık seyri hafiflemektedir [18, 23, 25]. 2. Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) AAA, otozomal resesif olarak kalıtılan otoinflamatuvar bir hastalık olup, mediterranean fever (MEFV) genindeki mutasyonlar sonucunda ortaya çıkmaktadır. Hastalığın en temel belirtileri arasında, tekrarlayan ateşin yanı sıra, eklem ağrısı, göğüs ağrısı ve karın ağrısı gözlenmektedir [26]. Hastalığın en ciddi komplikasyonu sekonder olarak görülen amiloid birikimidir. Kromozom 16p13.3 de lokalize olan MEFV geninde bugüne kadar 150 den fazla mutasyon tespit edilmiş olup, en sık görülen mutasyonların ekzon 2 ve 10 da bulunan E148Q, M680I, M694V, M694I ve V726A olduğu saptanmıştır [27,28]. Türk AAA hastalarında da M694V mutasyonu % 52 oranında hesaplanmış, taşıyıcılık ise %20 olarak tespit edilmiştir [29]. AAA hastalarında, yapılan genetik çalışmalar sonucunda, bu hastalıkta genotip-fenotip korelasyonunun tam olarak kurulamadığı gözlenmiştir. AAA deki klinik çeşitlilik oldukça fazla olup, hastalık fenotipi hafif semptomlardan, yaşam kalitesini tehdit edici ağır semptomlara kadar geniş bir yelpazede değişmektedir [27,30]. Hastalık şiddeti, AAA belirtilerine bağlı olarak atak sıklığına ve renal amiloidoz gelişimine göre derecelendirilmektedir. M694V mutasyonunu taşıyan AAA hastalarında amiloid geliştirme riski daha yüksek olup, hastalığın daha ciddi boyutlarda seyrettiği gözlenmiştir. E148Q ve V726A mutasyonlarını taşıyan hastalarda ise, amiloid geliştirme riski daha az olup, hastalık hafif seyirli ilerlemektedir [27]. Son yıllarda, genotip-fenotip korelasyonu kurulamayan hastalar ile taşıyıcı olmasına rağmen hastalık fenotipini gösteren bireyler saptanmıştır. Fenotipik farklılıkların gözlenmesinin nedenleri arasında, çevresel faktörlerin yanı sıra MEFV lokusu dışında yer alan modifiye edici genlerin rolünün olduğu düşünülmektedir [30]. Tüm bu faktörler atakların sıklığını ve amiloid gelişimini etkileyerek hastalık şiddetini değiştirebilmektedir. AAA hastalığında, hastalık seyrini modifiye ettiği düşünülen majör histokompatibilite kompleks sınıf I zincir ilişkili gen A (major histocompatibility complex class I chain related gene A (MICA)) ve serum amiloid A (SAA) 1 isimli iki gen tanımlanmıştır [31,32]. MICA geni bağışıklık sisteminde görevli olan ve stres ile indüklenebilen bir antijen gibi davranmakta olup Behçet hastalığı, romatoid artrit gibi inflammatuvar hastalıklarla ilişkilidir [31]. Ancak bu genin AAA hastalığındaki etki mekanizması henüz keşfedilmemiştir. MICA geni, farklı sayıda (GCT) n tekrar dizisini içeren 5 farklı (A9,A6,A5.1,A5,A4) allele sahiptir. Yapılan çalışmalar sonucunda, A9 alleline sahip M694V için homozigot hastalarda hastalık şiddetinin arttığı; A4 alleline sahip olanlarda ise hastalığın daha hafif seyirli olduğu saptanmıştır [33]. MICA geninde görülen farklı allellerin T hücre aktivasyon seviyesini değiştirerek ya da dokuya özgü MICA regülasyon faktörlerini kodlayarak hastalık fenotipini modifiye ettiği düşünülmektedir [31]. AAA hastalığını modifiye eden ikinci bir gen olan SAA1 in α (1.1), β (1.3) ve γ (1.5) olmak üzere 3 farklı alleli bulunmaktadır [32]. İnflamasyon anında SAA1 proteininin plazmadaki seviyesi artarak dokularda amiloid birikimine neden olmaktadır. SAA1 genotip dağılımlarının populasyonlar arası farklılık gösterdiği saptanmıştır [34]. Türk populasyonunda SAA1 α/α genotipine sahip olan ve M694V homozigot mutasyon taşıyan hastalarda renal amiloid gelişiminin daha fazla; β ve γ genotiplerine sahip hasta bireylerde ise, amiloid gelişiminin daha az olduğu gözlenmiştir [35]. Dolayısıyla SAA1 α/α genotipinin AAA hastalığında amiloid birikimi açısından bir risk faktörü olduğu saptanmıştır. Etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, α/α genotipinden sentezlenen SAA proteininin daha zor metabolize olarak dokularda amiloid birikime yol açtığı düşünülmektedir [32]. 3. Kistik Fibrozis (KF) KF, beyaz ırkta en sık görülen otozomal resesif geçiş gösteren kalıtsal bir hastalıktır. KF den sorumlu olan kistik fibrozis transmembran regülatör (KFTR) geni salgı hücrelerin membranında bulunan klor kanal proteinini kodlamaktadır. KFTR geninde saptanan mutasyonlar sonucunda iyon transportunda bozukluklar meydana gelmektedir [36]. Bugüne kadar yapılan çalışmalar sonucunda, KFTR geni üzerinde 1912 adet mutasyon tespit edilmiş olup; en sık görülen 508 mutasyonu olarak saptanmıştır. Türkiye de de 508 mutasyon oranı % 24-25 olarak saptanmıştır [38]. Klinik heterojenite gösteren KF özellikle solunum yollarının enfeksiyonu, pankreas yetmezliği, intestinal obstrüksiyon ve erkeklerde infertilite ile karakterizedir [39]. Mutasyonlar KFTR proteininin fonksiyonuna bağlı olarak 5 gruba ayrılmakta ve hastalık ciddiyeti etkilenen organa göre değişkenlik göstermektedir. Sınıf I mutasyonları sonucunda dur kodonu oluşmakta ve KFTR proteini sentezlenememektedir. Sınıf II mutasyonlarda KFTR proteini sentezlenmekte ancak sentez sonrası fonksiyonel olmayıp endoplazmik retikulumda kararsız bir şekilde kalmaktadır. DF508 mutasyonu bu sınıfta incelenmektedir. Sınıf III mutasyonları sonucunda klor kanal regülasyonunda bozukluk ve klor tranportunda azalma gözlenmektedir. Sınıf IV ve V mutasyonlarını taşıyan hastalarda ise hafif klinik bulgular gözlenmekte olup; terdeki elektrolit değerleri normal seviyede bulunmaktadır [40].

Marmara Medical Journal 2014; 27: 96-101 Yener ve ark. Tek gen hastalıkları ve modifiye edici genler 99 Hastalık ciddiyeti ile KFTR genotipi arasında ilişki pankreas yetmezliği gösteren hastalarda saptanmış ancak; akciğer tutulumu gösteren hastalarda genotip-fenotip korelasyonu kurulamamıştır [41]. Hastalık şiddetinin bireyler arasında farklılık gösterme nedenleri arasında sigara, enfeksiyon, tedavi süreci gibi çevresel etmenlerin yanı sıra fenotipi modifiye eden genler de rol oynamaktadır [42,43]. Bugüne kadar farklı populasyonlara ait KF hastaları ile yapılan araştırmalarda çok fazla sayıda fenotipi modifiye edici gen saptanmıştır. Ancak farklı çalışmalarla deneysel doğruluğu kanıtlanabilmiş gen sayısı oldukça azdır. Tekrarlanabilirliği olan sonuçların değerlendirilmesiyle inflamasyon ve enfeksiyona cevapta rol oynayan genlerin kistik fibrozisli hastalarda akciğer ciddiyetini modifiye ettiği yayınlanmıştır [44,45]. a. Mannoz Bağlayıcı Lektin 2 (MBL2): KF de akciğer fenotipini etkileyen mannoz bağlayıcı lektin 2 (MBL2) geni doğal bağışıklık sisteminin bir üyesidir. MBL2 proteini bakteri yüzeyindeki mannoz ya da N-asetilgalaktozamin gruplarına bağlanarak bakterinin fagositozunu sağlamaktadır [46]. MBL2 geni promotör bölgesi (-221G>C) ve 1. ekzonda saptanan polimorfizmler sonucunda MBL miktarı değişmekte olup; MBL eksiklikleri enfeksiyon riskini arttırmaktadır. Serum MBL2 eksikliği olan, F508 mutasyonuna sahip hastalarda solunum yetmezliğine yol açan Staphlyococus aureus (S. aureus), Haemophilus influenza (H. influenza), Pseudomonas aeurginosa (P. aeurginosa) patojenlerinin tanınması/ fagositozu güçleşmekte ve erken ölüm gözlenmektedir [47]. İntravenöz olarak pürifiye MBL2 takviyesi yapılması durumunda ise, serumda MBL2 miktarının arttığı ve akciğer fonksiyon kaybının azaldığı gözlenmiştir [48]. Özet olarak eksik MBL üretimine neden olan genotiplerin akciğer fonksiyon kaybı ile ilişkili olduğu saptanmıştır. b. Transforme Edici Büyüme Faktörü Beta 1 (TGFβ1): KF de akciğer tutulumu üzerine etkisi olan transforme edici büyüme faktörü beta (transforming growth factor beta (TGFβ1)) hücrenin büyüme, farklılaşma, apoptoz ve proliferasyon gibi fonksiyonlarını etkileyen bir sitokindir [49]. TGFβ1 gen polimorfizmleri TGFβ1 miktarını düzenleyerek akciğer hastalıklarının gelişimini veya ciddiyetini modifiye etmektedir. KF li hastalarda sentezlenen yüksek miktardaki TGFβ1, akciğer fibrozuna neden olmaktadır. Farklı çalışma grupları tarafından TGFβ1 geni C29T, G74C polimorfizmleri ile TGFβ1 üretimi ve akciğer fonksiyonu arasındaki ilişki araştırılmıştır. C29T polimorfizmi CC genotipi ile G74C polimorfizmi CC genotipine sahip F508 mutasyonu taşıyan hastalarda TGFβ1 sentezinin ve akciğer fonksiyon kaybının az olduğu saptanmıştır [50]. Drumm ve ark. ise C29T polimorfizmi TT genotipine sahip hastalarda akciğer fonksiyonlarının iyileştiğini göstermiştir [51]. Daha fazla sayıda ( 1000) hasta ve kontrol gruplarını içeren kapsamlı analizler sonucunda C29T polimorfizmi TT genotipinin akciğer fenotipini modifiye edici etkisinin olduğu kanıtlanmıştır. Diğer genetik ve çevresel faktörlerin TGFβ1 üzerindeki etkisini göstermek üzere Dorfman ve ark. MBL2 ile TGFβ1 arasındaki etkileşimi ve iki genin KF patogenezindeki rolünü araştırmıştır [47]. Analizler sonucunda MBL2 protein eksikliği olan KF hastalarında, TGFβ1 gen polimorfizmleri ile enfeksiyon görülme yaşı arasında bir ilişki olduğu gösterilmiştir. MBL2 protein eksikliği olan C29T polimorfizmi CC genotipli hastalarda TT genotipine göre daha erken yaşta P. aeruginosa enfeksiyonu ve akciğerlerde fonksiyon kaybı saptanmıştır [42]. Sonuç olarak yapılan çalışmalar TGFβ1 geninin modifiye edici etkisinin genetik ve çevresel faktörler tarafından düzenlediğini göstermektedir. c. İnterferon İlişkili Gelişimsel Regülatör 1 (IFRD1): F508 homozigot genotipe sahip olan hafif ve ciddi akciğer fenotipi gösteren hastalarla gerçekleştirilen genom boyu tek nükleotid polimorfizm (SNP) analizi sonucunda IFRD1 geni aday gen olarak saptanmıştır. IFRD1, enfeksiyonlara cevap olarak oluşan nötrofil fonksiyonunu regüle ederek KF patogenezinde rol oynamaktadır. IFRD1 rs7817 polimorfizmi CT genotipi ile akciğer fonksiyon bozukluğu arasında anlamlı bir asosiyasyon bulunmuştur [52]. d. İnterlökin 8 (IL-8): IL-8, nötrofil kemotaksisini düzenleyen bir sitokin olup; F508 mutasyonu taşıyan hastaların solunum yolu salgılarında artmaktadır. İnflammatuvar genler ile akciğer ciddiyeti arasındaki ilişkinin araştırıldığı çalışmada, IL-8 rs4073 varyantı T allelini taşıyan hastalarda daha fazla IL8 ekspresyonu saptanmış ve daha ciddi akciğer fenotipi gözlenmiştir. Özellikle erkek hastalarda IL-8 in fenotipi modifiye edici etkisinin olduğu yayınlanmıştır [53]. e. Endotelin Reseptör Tip A (EDNRA): G protein ilişkili reseptör olan EDNRA; solunum yolu düz kas hücrelerinde bulunan ve proinflammatuvar sitokin salınımını tetikleyen endoteline bağlanarak, düz kas hücrelerinin kasılmasını ve çoğalmasını sağlamaktadır [54]. KF hastalarında görülen inflamasyon nedeniyle artan EDNRA fonksiyonu ise solunum yollarına zarar vermektedir. EDNRA geni 3 UTR bölgesinde bulunan rs5335 varyantının akciğer fonksiyonu ile ilişkisi olduğu yayınlanmıştır. F508 homozigot hastalarda rs5335 CC genotipinin akciğer hasarını arttırdığı, GG genotipinin ise koruyucu etkisinin olduğu saptanmıştır [55]. Sonuç olarak; akciğer tutulumu gösteren KF hastalarında yukarıda tanımlanmış genlerin etkisi sonucunda inflamatuvar sitokin seviyesi azalarak, bakteri enfeksiyonlarına karşı koruma sağlanmaktadır. Ayrıca inflamasyon sonucu oluşan hasarlı bölgede bağ dokusunun yapımı artarak, hastaların fenotipi düzelmektedir. KF de gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerinin tanımlanması sayesinde yeni modifiye edici genlerin saptanması mümkün olabilecektir [56]. Sonuç Tek gen hastalıklarında görülen fenotipik varyasyonların birçoğu fenotipi modifiye eden genlerin etkisi sonucunda ortaya çıkmaktadır. Hastalıkların klinik bulgularını ve ciddiyetini etkileyen bu genler hakkında çok sayıda araştırmalar gerçekleştirilmektedir. Ancak tekrarlanabilir ve güvenilir sonuçlara ulaşabilmek için öncelikle hasta/ kontrol sayılarının arttırılması ve genom boyu asosiyasyon, yeni nesil dizileme, transkriptom, proteom analizleri gibi yüksek ölçekli teknolojilerin kullanılması gerekmektedir. Genombilim alanında kullanılan bu teknolojiler/ biyoinformatik araçlar; hastalıklardan sorumlu yeni modifiye edici