OVER UYARILMASINDA YANITIN ÖNGÖRÜLMESİ TEDAVİNİN BİREYSELLEŞTİRİLMESİ ALGORİTMALAR Prof. Dr. Pelin ÖÇAL
OVER UYARILMASINDA TEDAVİNİN BİREYSELLEŞTİRİLMESİ AMAÇ : her kişinin özelliklerini göre o kişi için olabilecek en optimal over uyarılmasını öngörmek en yüksek gebelik şansını yakalamak siklus iptali, OHSS, gibi istenilmeyen durumları en aza indirmek Over uyarılmasına yanıtı öngören parametreler nelerdir? Yaş, VKİ, önceki İVF siklusları.. Over rezervinin belirteçleri : E2,FSH, AMH, AFS Öngörülen Yanıt : normal, aşırı, zayıf olabilir Bu öngörüye göre tedavi : Hangi protokol, hangi gonadotropinler, hangi dozda?
OVER UYARILMASI YETERSİZ ÖNGÖRÜ = SİKLUS İPTALİ Siklusların % 9.9 OPU öncesi iptal ediliyor. % 1.5 Aşırı yanıt (ağır OHSS riski ) % 6.7 Zayıf yanıt % 1.7 Başka nedenler Yaşa göre siklus iptali : 35 yaş : % 8 OHSS 40 yaş: % 11.5 ; 43 yaş : % 17.4 DOR 52 676 İVF siklusu İtalya YÜT 2010
OVER UYARILMSI : SİKLUS İPTALİ Siklus iptali = ekonomik kayıp, sosyal & psikolojik etki İVF bırakılıyor Çiftlerin % 10 u ilk denemede ki yetersiz yanıt sonrası tedaviyi tamamen bırakıyor (Verberg ve ark.2008 )
OVER UYARILMASI: YETERLİ YANIT OOSİT SAYISI EMBRİYO sayısı EN İYİ EMBRİYO SEÇİMİ VE TRANSFERİ GEBELİK YETERLİ YANIT =OPTİMAL OOSİT SAYISI Sunkara HR,2011
OVER UYARILMASI: YETERLİ YANIT Oosit sayısı ve Canlı doğum arasında kuvvetli bir ilişki var Canlı doğum oranı : 5-15 oosit arası yükseliyor 15-20 oosit arası plato çiziyor 20 oosit azalıyor. Bu azalma her yaş grubunda görülüyor Yaşa göre canlı doğum oranı : 2006-2007 yılları arası 18-34: %40 35-37: %36 38-39 : %27 40: %16
TEDAVİNİN ÖNGÖRÜLMESİ Oosit sayısı OPTİMUM YANIT Planlanan tedavi protokolü ile 5-15 arası oosit elde edilmesidir. 5-15 OOSİT Siklus iptali OHSS Sunkara ve ark,2011
TEDAVİNİN ÖNGÖRÜLMESİ İDEAL YANIT Yanıt zayıf ise Gn artırmak Yanıt aşırı ise Gn azaltmak İngiltere 1991-2008 400 135 siklus 5-15 OOSİT La Marca,Sunkara,HR ; 2014
OVER UYARILMASI: AŞIRI YANIT Optimum yanıt için maksimum 15 oosit hedeflenmeli 16 oositin OHSS riski (Lyons, 1994; Verwoerd, 2008; Lee,2010) Canlı doğum oranındaki azalma yüksek E2 nin seviyesinin endometriuma olumsuz etki (Joo et al., 2010) Fazla embriyoların dondurulması ve sonra transferi kumulatif gebelik oranını artırmaz (Hamoda, 2010) Daha az agresif protokollerin tercih edilmesi öneriliyor (Fauser ve ark, 2010.La Marca ve ark 2014)
TEDAVİNİN ÖNGÖRÜLMESİ - YAŞ Yaş Fertilite potansiyeli oosit sayısı ve kalitesi kantitatif Subfertil Dönem Primordial Folikül sayısında hızlı azalma < 37 yaş yılda %4.8 azalırken, > 37 yaş %11.7 azalır. kalitatif Yaş : over yanıtını öngören kuvvetli bir parametre değil Bruin and te Velde,2004
ERKEN OVER YAŞLANMASI Tedavilerde kronolojik yaş dan ziyade over yaşına göre karar vermemiz gerekir Erken over yaşlanması Ailede erken menopoz öyküsü Radioterapi,kemoterapi Pelvik cerrahi Pelvik enfeksiyon Ciddi endometriozis Sigara kullanımı Açıklanamayan infertilite!! Kısa menstruel periodlar!!
TEDAVİNİN ÖNGÖRÜLMESİ OVER REZERVİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ sonuç olumlu olumsuz EŞİK DEĞERLER FARKLI HER MERKEZ KENDİ EŞİK DEĞERLERİNİ BELİRLEMELİ Eric Scott Sills,2009
TEDAVİNİN ÖNGÖRÜLMESİ: YAŞ ve FSH Van Rooij, 2003 Genç ve FSH yüksek vs >40 yaş ve normal FSH Gençlerde siklus iptali daha fazla implantasyon oranı iyi gebelik oranı daha yüksek FSH ~ OOSİT SAYISI YAŞ ~ OOSİT KALİTESİ OVER REZERVİ DÜŞÜK OLAN GENÇ HASTADA DENEME ŞANSI VERİLMELİ Abdalla,2004
TEDAVİNİN ÖNGÖRÜLMESİ: ÖNCEKİ IVF E YANIT Bazı hastaların önceki İVF denemesi var ise tedaviye verdiği yanıt değerlendirilir Over uyarısına zayıf yanıt alındı : -Doz mu yetersiz? Optimum dozu ayarla,dozu artır tekrar dene (Obezite) -Over rezervi az? Dozun artırılması çok daha fazla oosit sağlamaz zayıf yanıtlı hasta (Hendricks, 2005) - Başka sebep? FSH veya LH reseptör polimorfizmi, (Perez 2000;Greb 2005;deKoning, 2005; Alviggi 2012)
BAZAL ANTRAL FOLİKÜL SAYIMI Grade I Antral folikül : 2-10 mm Grade II 5-7 AFS : YETERSİZ YANIT NORMAL YANIT Grade III 16 AFS : AŞIRI YANIT Grade IV
AŞIRI VE ZAYIF OVER YANITININ ÖNGÖRÜLMESİNDE AFS Lamarca,Sunkara 2014
TEDAVİNİN ÖNGÖRÜLMESİ-AFS AVANTAJLARI Oosit sayısı ve over uyarımına olan yanıtı iyi öngörür Tedaviyi belirlemek için iyi bir belirteç Kolay uygulanabilen çok invazif olmayan Hemen sonuç veren yöntem DEZAVANTAJLARI: İntra siklik değişkenlik den dolayı siklusun başında bakılmalı Merkezden merkeze farklı olabiliyor : teknik donanım, metodoloji farkından dolayı. Atretik foliküllerin de sayımı ile fazla tahmin edilir Juvenil veya adolesanlar için uygun değil Görüntüleme yetersiz olabilir : Obez olgularda,overin yerinden dolayı,over içinde kitle (dermoid,endometrioma ) Ultrason makinası ve teknisyen maliyeti var
TEDAVİNİN ÖNGÖRÜLMESİ: AFS AFS düşük ise genç hastalarda over rezervi azalmış olabilir ancak oosit kalitesi iyi olabilmektedir tedaviye devam edilmelidir Over Uyarılması için kişisel doz ayarlaması : (Van Rooij,2003) AFS,over volümü, over kan akımı, yaş sigara >>optimum doz uygulaması >>gebelik oranı artar (Popovic Todorovic,2003) AFS na dayanarak düşük yanıt verebilecek kadına yüksek doz gonadotropin vermek > gebelik oranını artırmıyor (Klinkert,2005)
TEDAVİNİN ÖNGÖRÜLMESİ 3D USG AFS ZAYIF YANIT 3-D usg AFS>AMH>FSH>OVER HACMİ>YAŞ
ZAYIF OVER YANITININ ÖNGÖRÜLMESİNDE AMH EŞİK DEĞER : 0.7-1,3 ng/ml
AŞIRI OVER YANITININ ÖNGÖRÜLMESİNDE AMH EŞİK DEĞER : 3.52-3.9 ng/ml
TEDAVİNİN ÖNGÖRÜLMESİ AMH SONUCUNU ETKİLEYEN FAKTÖRLER
TEDAVİNİN ÖNGÖRÜLMESİ AMH ÖLÇÜMLERİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER Kitlere bağlı değişiklikler : Önceleri DSL,IBC kitleri Generation II Assay (% 20 daha düşük değer) Biyolojik değişiklikler : Oda sıcaklığında 7 gün bekletilen serumlarda % 58 değer artışı Örnekler arasında %59 varan değişkenlik tespit edilmiş (Rustamov HR 2012) AMH YANLIŞ DEĞERLENDİRMELERE NEDEN OLABİLİYOR DSL ile elde edilen Cut-off değerler 1.4 ile x Generation II değerleri belirleniyor (Wallace 2011 Nelson HR 2009)
AVANTAJLARI: TEDAVİNİN ÖNGÖRÜLMESİ-AMH Oosit sayısı ve over uyarımına olan yanıtı iyi öngörüyor Tedaviyi belirlemek için iyi bir belirteç Reproduktif çağdakiler ve adolesanlar için uygun Siklusun herhangi bir zamanında bakılabilir intrasiklik değişkenlik az İntersiklik değişkenliği az Merkezler arası ve teknisyenler arası fark yok Pahalı bir test değil kullanılan kite bağlı DEZAVANTAJLARI : Ölçümü zaman alıyor,sonuç hemen elde edilmiyor (son kitler bu süreyi kısaltıyor ) Örneklerin dikkatle ve özenle hazırlanması ve stoklanması gerek Kitler arasında henüz bir standardizasyon yok
AMH SONUCUNA GÖRE TEDAVİ REDDEDİLEBİLİR Mİ? AMH < 0.16 ng/ml YANLIŞ LABORATUVAR SONUCU? İLAVE BİLGİYE GÖRE KARAR VERİLİR : Kısalmış Menstruel periodlar FSH>15 miu/ml Yaş >40 Daha önce yetersiz yanıta bağlı siklus iptali AMH,AFS en iyi over rezervi belirteçleri olsalar da % 10-20 yalancı pozitiflik vardır.
ZAYIF YANIT ÖNGÖRÜLMESİ ZAYIF OVER YANITINI ÖNGÖRME : İMPORT STUDY 28 ÇALIŞMA 5705 KADIN YAŞ AUC : 0.61. Yaş+AMH AUC: 0.78 Yaş+ AFS AUC : 0.76 YAŞ +AMH+AFS : AUC 0.80 İKİSİNİN BERABER KULLANIMI ZAYIF YANITI ÖNGÖRMEDE İLAVE BİLGİ KATMIYOR (P = 0.19) ZAYIF YANIT GEBELİK
AŞIRI YANIT- OHSS erum anti-müllerian hormone and antral follicle count as predictive markers of OHSS in ART cycles Pelin Ocal,Sezai Sahmay,Meral Cetin,Tulay Irez,Onur Guralp,Ismail Cepni J Assist Reprod Genet. 2011 Dec;28(12):1197-203. The ROC area under curves for prediction of OHSS AMH (AUC = 0.87) and AFC (AUC = 0.74) The cut-off value for AMH 3.3 ng/ml sensitivity (90%) specificity (71%)
AŞIRI YANIT- OHSS Broer ve ark Export study 4786 KADIN 1023 TÜM OVER TESTLERİ VAR
NORMAL YANITLI HASTA YAŞ 18-35, SİGARA İÇMEYEN, VKİ 19-29KG/M2 NORMAL OVÜLATUAR SİKLUS OLAN PKO, ENDOMETRİOMA, OVER ANOMALİSİ OLMAYAN, İKİ OVER YERİNDE FSH 10 FSH/LH 2 Amh 1.1-3,5ng /ml ; AFS 8-16 ÖNCEKİ IVF /İCSİ SİKLUSUNDA SİKLUS İPTALİ VEYA ZAYIF YANIT VEYA OHSS OLMAYAN OLGU ALINAN YANITTA 6-15 ARASI OOSİT ELDE EDİLMESİ ÖNGÖRÜLÜYOR
AŞIRI YANIT % 7 ( 35yaş %15) GENÇ, ZAYIF, PKOS OLİGOMENORE AMH >3,5-3,9 NG/ML AFS 16 DAHA ÖNCE OHSS OLMUŞ VEYA OHSS RİSKİ NEDEN İLE SİKLUS İPTALİ OVER UYARILMASI SONUCU 15-20 OOSİT ELDE EDİLMESİ ÖNGÖRÜLÜYOR HAYATİ RİSK OLUŞTURAN OHSS
ZAYIF OVER YANITI %10-20 BOLOGNA KRİTERLERİ (ESHRE 2011 ):BU KRİTERLERDEN EN AZ İKİSİNİN BULUNMASI : 1-> 40 YAŞIN ÜSTÜNDE OLMAK VEYA DÜŞÜK OVER YANITI İLE İLGİLİ BAŞKA BİR RİSK FAKTÖRÜNÜN OLMASI 2-OVER REZERV TESTLERİ : AMH <0,5-1,1 NG/ML VEYA AFS <5-7 3-DAHA ÖNCEKİ DENEMEDE OVER YANITININ DÜŞÜK OLMASI 3 OOSİT ELDE EDİLMESİ ÖNGÖRÜYE GÖRE TEDAVİ: SİKLUS İPTALİ İLAÇ DOZUNU AŞIRI ARTIRMAMAK MALİ YÜKÜ BAŞARI ŞANSI DÜŞÜK & BEKLENTİ AZ PSİKOLOJİK YÜKÜ
TEDAVİNİN PLANLANMASI GONADOTROPİN DOZU : YAŞ & AMH& FSH
TEDAVİNİN AMH İLE PLANLANMASI
KONVANSİYONEL VS AMH İLE BİÇİMLENDİRİLMİŞ OVER UYARILMASI
KONVANSİYONEL VS AMH İLE KİŞİSELLEŞTİRİLMİŞ PROTOKOL OOSİT SAYISI BLASTOSİST SAYISI OPTİMAL OOSİT SAYISI OHSS The Evidencebased Stimulation Trial with Human rfsh in Europe and Rest of World (ESTHER-1)
SONUÇ: OVER YANITINI ÖNGÖREN BELİRTEÇLER
SONUÇ YÜT DE TEDAVİLER BİREYSELLEŞTİRİLMELİ HERKESE UYAN TEK BİR TEDAVİ PROTOKOLÜ YOKTUR. HASTALARIN ÖZELLİKLERİNİN BELİRLENMESİ GEREKLİ YAŞI, ADET DÜZENİ, VKİ, OVER REZERV TESTLERİ (AFS,AMH,FSH ) ÖNCEKİ İVF DENEMELERİ DİKKATE ALINMALI BU ÖZELLİKLERE GÖRE YANITI ÖNGÖRÜLMELİ BU ÖNGÖRÜLEN YANITA UYAN PROTOKOL UYGULANMALI BU ŞEKİLDE GEBELİK & CANLI DOĞUM ARTIRILARAK, OHSS VE SİKLUS İPTALİ GİBİ KOMPLİKASYONLARI AZALTILIR.
TEŞEKKÜRLER