ZORETANĠN 10 mg YUMUġAK JELATĠN KAPSÜL

ZORETANĠN 10 mg YUMUġAK JELATĠN KAPSÜL FORMÜLÜ Her bir yumuģak jelatin kapsül 10 mg izotretinoin,, yardımcı madde olarak DL-alfa-tokoferol, bütillendirilmiģ hidroksi anisol, disodyum edetat, boyar madde olarak titanyum dioksit, ponceau 4R (cochineal red A) ve siyah demir oksit içerir. FARMAKOLOJĠK ÖZELLĠKLER Farmakodinamik özellikler Ġzotretinoin bir retinoiddir ve 0.5-1.0 mg/kg/gün dozlarında verildiğinde sebase gland fonksiyonunu ve keratinizasyonu inhibe eder. Ġzotretinoinin tam etki mekanizması bilinmemektedir. Nodüler akneli hastalarda iyileģme sebum sekresyonunun azalması ile gerçekleģir. Sebum sekresyonunun azalması geçicidir ve izotretinoin dozuna ve tedavi süresine bağlıdır. Bu etki, sebase gland boyutunun azalmasına ve bu glandın farklılaģmasının inhibisyonuna bağlıdır. Farmakokinetik özellikler Emilim Yüksek oranda yağlı yiyeceklerle birlikte verildiğinde, yüksek lipofilisitesine bağlı olarak izotretinoin emilimi güçlenir. Yapılan bir araģtırmada izotretinoinin hem Cmax hem de EAA değerleri, aç duruma göre yüksek oranda yağlı yiyeceklerle birlikte alanlarda iki katından fazla değerlere ulaģmıģtır. Eliminasyon yarılanma ömrü değiģmemiģtir. Tmax da yiyeceklerle birlikte artmıģtır. Bu nedenle izotretinoin kapsüller her zaman yiyeceklerle birlikte alınmalıdır. Nodüler akneli hastalarla sağlıklı bireyler arasında izotretinoin farmakokinetiği açısından farklılık yoktur. Dağılım Ġzotretinoin %99.9 dan fazla plazma proteinlerine bağlanır, özellikle de albumine. Metabolizma Oral uygulamadan sonra plazmada en az 3 metabolit saptanmıģtır. 4-oxo-izotretinoin, retinoik asit(tretinoin), 4-oxo-retinoik asit(4-oxo-tretinoin). 80 mg oral izotretinoin yiyeceklerle birlikte verildiğinde metabolit oluģumunun aç karna uygulamaya göre arttığı gözlenmiģtir. 18 yaģ üstü kistik aknesi olan hastalar, tekrarlanan dozlar sonrasında kararlı durumda izotretinoine göre 4-oxo-izotretinoine 3.4 kat daha fazla maruz kalmıģlardır. Ġn vitro çalıģmalarda P450 enzimlerinden 2C8, 2C9, 3A4 ve 2B6 nın izotretinoin metabolizmasından sorumlu baģlıca izoformlar oldukları saptanmıģtır. Eliminasyon Oral uygulamadan sonra sıvı süspansiyon izotretinoinin yarılanma ömrü 90 saat olmuģtur. 74 sağlıklı yetiģkin bireye tek doz 80 mg izotretinoin oral yolla uygulandıktan sonra t1/2 sırasıyla, izotretinoin 21, 4-oxo-izotretinoin 24.0 olarak gerçekleģmiģtir. Pediyatrik hastalar Pediyatrik hastalarla yetiģkin hastalar arasında izotretinoinin farmakokinetiği açısından fark gözlenmemiģtir. 12-15 yaģ arası çocuklarda t1/2 izotretinoin 15.7, 4-oxo-izotretinoin 23.1 olarak gerçekleģmiģtir. 1

ENDĠKASYONLARI Ġzotretinoin, Ģiddetli akne formlarının (nodülo-kistik formlar) ve diğer tedavilere yanıt vermeyen aknenin tedavisinde endikedir. KONTRENDĠKASYONLARI Gebelik kategorisi X tir. Gebelikte kesinlikle kontrendikedir. Ġzotretinoin bu ilaca veya herhangi bir bileģenine karģı aģırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir. Ġzotretinoin, jelatin kapsüllerde koruyucu olarak kullanılan parabenlere karģı aģırı duyarlılığı olan kiģilerde de kullanılmamalıdır. UYARILAR/ÖNLEMLER Psikiyatrik Bozukluklar Ġzotretinoin, depresyon, psikoz nadiren de intihar düģünceleri, denemeleri ve intihara neden olabilir. Bu olaylarla ilgili olarak hiçbir etki mekanizması ortaya konamamıģtır. Psödotümör serebri Ġzotretinoin kullanımı ile birkaç psödotümör serebri (benign intrakranyal hipertansiyon) vakası belirtilmiģtir. Bazılarında tetrasiklin kullanımının da olduğu tesbit edilmiģtir. Bu nedenle tetrasiklinlerle birlikte kullanım önlenmelidir. Erken semptomlar papilla ödemi, baģ ağrısı, bulantı kusma olabilir. Pankreatit Yüksek veya normal serum trigliseridleri olan hastalarda akut pankreatit bildirilmiģtir. Lipidler Ġzotretinoin kullanımıyla iliģkili 800 mg/dl nin üzerinde serum trigliseridleri düzeyleri bildirilmiģtir. Klinik çalıģmalarda %25 hastada serum trigliseridlerinde yükselme tesbit edilmiģtir. HDL ve kolesterol seviyelerinde de %15 ve %7 lik yükselmeler gözlenmiģ, tedavi sonlandırıldığında bu etkiler geriye dönmüģtür. Duyma bozukluğu Ġzotretinoin kullanan hastaların bazılarında duyma bozukluğu bildirilmiģtir. Bazı hastalarda bu etki tedavi sonlandırılmasına rağmen düzelmemiģtir. Hepatotoksisite Ġzotretinoine bağlı olarak geliģtiği düģünülen klinik hepatit bildirilmiģtir. Ġzotretinoin kullanan %15 hastada hafif ve orta Ģiddette karaciğer enzim yükselmeleri de bildirilmiģtir. İnflamatuar barsak hastalığı Daha öncesinde intestinal bozukluğu olmayan hastalarda izotretinoin kullanımına bağlı inflamatuar barsak hastalığı da bildirilmiģtir. Karın ağrısı, rektal kanama veya ciddi diyaresi olan hastalar zaman geçirmeden izotretinoin tedavisini sonlandırmalıdırlar. İskelet sistemi ile ilgili Kemik mineral yoğunluğu GeliĢmekte olan kas-iskelet sistemine izotretinoinin birden fazla kür uygulamasının etkisi bilinmemektedir. 217 kiģilik tek kürlük bir çalıģmada izotretinoinin çeģitli iskelet bölümlerinde oluģturduğu değiģiklikler incelenmiģtir. Kemik yoğunluklarında anlamlı değiģiklikler gözlenmemiģtir. 13-18 yaģ arası 10 hastada, bel omuru kemik yoğunluğunda %3.25 lik azalma kaydedilmiģtir. Spontan osteoporoz, osteopeni, kemik kırığı ve kemik kırıklarının geç iyileģmesi izotretinoin kullananlarda bildirilmiģtir. Ġlaç kullanımıyla iliģki ortaya konamamakla birlikte tavsiye edilen dozların üzerinde ve tavsiye edilen sürelerin üzerinde kullanım önerilmemektedir. Hiperostozis Keratinizasyon bozuklukları çalıģmalarında, ortalama 2.24 mg/kg/gün dozuyla yaygın iskelet hiperostozisi görülmüģtür. 217 pediatrik hastada (12-17 yaģ) izotretinoin 16-20 hafta boyunca 2

yaklaģık 1 mg/kg/gün dozunda iki eģit doza bölünmüģ halde verilmiģ ve hiperostozis görülmemiģtir. Hiperostozsin daha uzun süre tedaviyle oluģabileceği düģünülmektedir. Prematür epifizyal kapanma Ġzotretinoin kullanımıyla iliģkili olabileceği düģünülen spontan bildirilen vakalar mevcuttur. Görme bozukluğu Görme problemleri dikkatlice izlenmelidir. Korneal opasiteler Keratinizasyon bozuklukları olan hastalarda daha yüksek izotretinoin dozları kullanıldığında korneal opasiteler görülmüģtür. Tedavi sonlandırıldığında ise 6-7 hafta sonra lezyonlar düzelmiģtir. Gece görüşünde azalma Bazı hastalarda bu etki aniden ortaya çıkabileceğinden araba kullanmaları esnasında oluģabilecek tehlike konusunda uyarılmalıdırlar. Genel Ġzotretinoinin kemik kaybına etkisi ortaya konmamıģsa da yaģla bağlantılı osteoporoz hikayesi olanlarda, osteomalazi ve diğer kemik metabolizması bozuklukları olanlarda doktorların dikkatli olmaları önerilir. Anorexia nervosa hastası olan, kronik kortikosteroid veya antikonvülsan kullanan hastalarda da Vit D metabolizması etkilenebileceğinden dikkatli olunmalıdır. ZORETANĠN ile tedavi edilmiģ hastalar tedavi sırasında ve tedavinin bitiminden sonraki bir ay içerisinde kan bağıģı yapamazlar. Gebelikte kullanım Gebelik kategorisi X tir. Gebelikte kesinlikle kontrendikedir. Emziren annelerde kullanım Ġzotretinoinin sütle atılıp atılmadığı bilinmememektedir ancak yüksek derecede lipofilik olduğundan ilacın süte geçme olasılığı fazladır ve potansiyel istenmeyen etkilerinden dolayı emziren anneler kullanmamalıdır. Araç ve makine kullanımına etkisi Bazı hastalarda gece görüģünde azalmaya yol açabileceğinden ve bu etki aniden ortaya çıkabileceğinden hastalar araba kullanmaları esnasında oluģabilecek tehlike konusunda uyarılmalıdırlar. HASTALARA UYARILAR ĠLACI KULLANMADAN ÖNCE MUTLAKA OKUYUNUZ Bu bölüm kadın hastalar içindir: 1. Ġzotretinoinin kullanımı sırasında kesinlikle gebe kalmayınız. 2. Tedaviye baģlamadan önce gebe olmadığınız kesinlikle tespit edilmiģ olmalıdır. 3. Gebelik sırasında izotretinoinin kullanımı bebeğin sakat doğmasına sebep olabilir. 4. Ġlacın vücuttan geç atılması nedeniyle, tedavinin bitiminden sonra da 1 ay boyunca gebe kalmamalısınız. 5. Tedaviye baģlamadan 4 hafta önce, ilacın kullanımı sırasında ve tedavi bittikten sonra 1 ay süresince gebeliği önleyici önlemler almanız zorunludur. Etkili bir korunmaya rağmen ilaç kullanırken veya tedavi sonrasındaki 1 ay içinde gebe kalırsanız ya da böyle bir Ģüphe olursa derhal hekiminize baģvurunuz. 6. Emziren anneler ilacı kullanamazlar Bu bölüm kadın ve erkek hastalar içindir: 7. Ġlaç kullanımı esnasında ve tedavi bitiminden sonraki bir ay boyunca kan bağıģı yapmak yasaktır. 8. Ġlacı alırken A vitamini içeren diğer ilaçlar kullanılmamalıdır. 9. Elinizdeki ilacı eczaneden, sadece doktorunuzla birlikte imzaladığınız reçete ve hasta 3

onay formu karģılığında satın alabilirsiniz. Söz konusu formu imzalamadan önce, arka yüzündeki uyarı ve bilgileri tam olarak okumuģ ve anlamıģ olmanız gerekir. 10. Hekiminiz ilaç hakkında geniģ bilgiye sahiptir. Tereddüt ettiğiniz konularda kendisine danıģınız. 11. Ġlaç sadece sizin kullanımınız içindir, baģka hiç kimseye vermeyiniz. Yukarıdaki uyarılar sizi korkutmamalıdır. Hekiminizin kontrolünde ve talimatlara uyarak kullandığınız müddetçe ilacınız size güvenli ve etkin bir tedavi sağlayacaktır. Ġlacın belirtilen zararlı etkileri sadece hamilelik esnasında bebek üzerindedir. Kısıtlayıcı süre olan tedavinin sona ermesinden 1 ay sonra tekrar hamile kalabilir ve sağlıklı bebek sahibi olabilirsiniz. YAN ETKĠLER/ĠSTENMEYEN ETKĠLER AĢağıdaki istenmeyen etkilerin birçoğu yüksek doz vit A alanlardakilerle benzerdir (deride ve muköz membranlarda kuruluk). Dozla ilişki Çeilit ve hipertrigliseridemi genellikle dozla iliģkilidir. Ġstenmeyen etkilerin birçoğu tedavi kesildikten bir süre sonra geri dönmüģtür. Tüm vücut Alerjik reaksiyonlar, vaskülit, sistemik aģırı duyarlılık, ödem, yorgunluk, lenfadenopati, kilo kaybı. Kardiyovasküler Çarpıntı, taģikardi, vasküler trombotik hastalık, inme. Endokrin Hipertrigliseridemi, kan Ģeker düzeylerinde değiģliklik. Gastrointestinal Ġnflamatuar barsak hastalığı, pankreatit, hepatit, kolit, özofajit, ileit, bulantı. Hematolojik Anemi, trombositopeni, nötropeni. Kas-iskelet Hiperostozis, tendon ve ligamanlarının kalsifikasyonu, prematür epifiz kapanması, kemik mineral yoğunluğunda azalma, artrit, rabdomiyoliz. Nörolojik Psödotümör serebri, sersemlik, baģağrısı, insomnia, baģağrısı, letarji, parestezi, senkop. Psikiyatrik Ġntihar düģüncesi ve denemesi, depresyon, psikoz, agresyon, saldırgan davranıģlar, emosyonel dengesizlik. Üreme sistemi Anormal adet dönemleri Solunum Bronkospazm, ses değiģikliği, solunum yolu infeksiyonu. Deri ve ekleri Akne fulminans, alopesi, morluklar, çeilit, ağız kuruluğu, burun kuruluğu, deri kuruluğu, epistaksis, kızarıklık, hirsutizm, hiper ve hipopigmentasyon, tırnak distrofisi, paroniģi, kaģıntı, terleme, ürtiker. Özel duyular Duyma Duyma bozukluğu, tinnitus. 4

Görme Korneal opasite, gece görüģünün azalması, katarakt, konjunktivit, göz kuruluğu, keratit, optik nörit, fotofobi, görme bozukluğu. Üriner sistem Glomerulonefrit. BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ. ĠLAÇ ETKĠLEġĠMLERĠ Vit A Toksik etkiler artabileceğinden, hastalar vit A içeren vitaminler almamaları konusunda uyarılmalıdır. Tetrasiklinler Tetrasiklin kullanımıyla birlikte izotretinoin kullanımı ile bildirilen psödotümör serebri vakaları olduğunda birlikte kullanım önerilmemektedir. Mikro-doz progesteron preparatları Tek baģına progesteron içeren oral kontraseptiflerle istenmeyen hamilelikler daha sık bildirildiğinden, izotretinoin kullanımı sırasında kombine oral kontraseptiflerin tercih edilmesi önerilmektedir. Fenitoin Ġzotretinoinin fenitoinin farmakokinetiğini etkilediği bilinmektedir. Fenitoinin de osteomalazi nedeni olduğu bilinmektedir. Bu nedenle bu iki ilacın birlikte kullanımları sırasında dikkatli olunmalıdır. Sistemik kortikosteroidler Sistemik kortikosteroidlerin osteoporoz yaptıkları bilinmektedir. Bu nedenle bu iki ilacın birlikte kullanımları sırasında dikkatli olunmalıdır. Laboratuar testi etkileģimleri Gebelik testi Ġzotretinoin tedavisi öncesi mutlaka gebelik testinin (-) olduğu idrar veya serum testi ile kanıtlanmalıdır. Tedavi esnasında da ayda 1 kez bu testin (-) olduğu tekrarlanmalıdır. Lipidler Tedavi öncesi ve takip sırasında kan lipidleri açlık koģullarında izlenmelidir. Ġzotretinoin tedavisi esnasında hipertrigliseridemi 4 hastada 1 nde görülür. Diyabet, obezite, alkolizm durumlarında daha fazla dikkat edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testi Klinik çalıģmalarda hepatit ve transaminaz yükselmeleri gözlendiğinden haftalık veya 2 haftalık karaciğer enzim takipleri yapılmalıdır. Glukoz Ġzotretinoin tedavisi sırasında bazı hastalarda kan Ģekeri kontrolü bozulmuģtur. Bazılarında da yeni diyabet vakaları teģhis edilmiģtir ancak iliģki kanıtlanamamıģtır. CPK Bazı hastalarda ağır fiziksel egzersiz sonrası oluģan CPK yükselmeleri 2 hafta içinde normal sınırlara dönmüģtür. Rabdomiyoliz vakası bildirilmemiģtir. KULLANIM ġeklġ VE DOZU Kullanıma ilişkin uyarılar 1-Tedaviye bir sonraki adet döneminin ikinci veya üçüncü gününden önce baģlanmamalıdır. 2-Tedaviye baģlamadan önceki iki hafta içinde negatif gebelik testi sonucu alınmalıdır ( Tedavi sırasında her ay gebelik testlerinin yapılması önerilir). 5

3-Ġzotretinoin tedavisine baģlamadan önce, hekim, gebe kalma potansiyeli olan hastalara, alınacak önlemler, çok ağır fetal malformasyon riski, tedavi sırasında veya kesildikten sonraki bir ay içinde gebe kalmanın muhtemel sonuçları hakkında sözlü ve yazılı bilgi vermelidir. 4-Aynı etkili ve kesintisiz gebelik önleyici tedbirler, araya giren süre ne kadar uzun olursa olsun, tedavinin tekrarlandığı her sefer alınmalı ve tedaviden sonra bir ay sürdürülmelidir. 5-Hasta bu önlemlere rağmen, izotretinoin tedavisi sırasında veya tedavi bırakıldıktan sonraki bir ay içinde gebe kaldığı takdirde, fetusta ağır bir malformasyon görülme riski çok yüksektir. Ġzotretinoin yiyeceklerle birlikte verilmelidir. Ġzotretinoinin tavsiye edilen doz aralığı, 15-20 hafta boyunca, yiyeceklerle birlikte ikiye bölünmüģ dozlar halinde 0.5-1.0 mg/kg/gündür. 0.1, 0.5 ve 1.0 mg/kg/gün dozlarının karģılaģtırıldığı çalıģmalarda hastalığın ilk temizlenmesinin tüm dozlarla sağlandığı ancak düģük dozlarla yeniden tedavi gerekliliğinin arttığı görülmüģtür. Tedavi esnasında doz, elde edilen yanıta veya oluģan klinik yan etkilere (bazıları dozla iliģkili olabilir) bağlı olarak ayarlanabilir. YetiĢkin hastalarda hastalık çok ciddi düzeydeyse ve baģlıca gövdede belirginse tolere edilebildiği sürece 2.0 mg/kg/gün dozuna kadar doz artırılabilir. Ġzotretinoin yiyeceklerle birlikte alınamadığında emilim belirgin Ģekilde düģecektir. Doz artırımından önce hastanın ilacı alımı sırasında yiyeceklerle birliktelik konusundaki uyumu sorgulanmalıdır. Ġzotretinoinin günde tek doz kullanımının güvenilirliği ortaya konmamıģtır. Kapsüller öğünlerle beraber günde bir veya iki kerede alınmalıdır. 15-20 haftalık tedavi süresi bitmeden önce toplam nodül sayısının %70 inden fazlası düzeldiyse tedaviye devam edilmeyebilir. 2 ay veya daha fazla tedavisiz süre sonrasında halen ısrarcı nodüler akne devam ediyorsa ikinci kur tedavi baģlanabilir. Ġskelet geliģimi tamamlanmamıģ hastalarda optimal tedavisiz aralık süresi belirlenmemiģtir. Ġzotretinoin ile uzun süre düģük doz çalıģması yapılmamıģtır ve uzun süreli kullanım önerilmez. 15-20 haftalık tedavi ile birçok hastada tam ve uzun süreli remisyon sağlanmıģtır. 2. tedavi kürü gerektiğinde en az 8 hafta ara verilmesi önerilir çünkü ilk tedavi bitiminden sonra da iyileģmenin devam ettiği gösterilmiģtir. Jelli epilasyon dermatit riski taģıması nedeniyle tedavi sırasında ve tedaviden sonra 5-6 ay süreyle kullanılmamalıdır. Pediyatrik hastalarda kullanım sırasında sırt ağrılarında artıģ (%29) ve artralji (%22) görülmüģtür. DOZ AġIMI Ġnsanlarda doz aģımı ile kusma, yüzde kızarma, karın ağrısı, baģağrısı, sersemlik ve ataksi görülebilir. Ġzotretinoin her dozda ciddi doğum defektlerine neden olur. Çocuk doğurma çağındaki kadınlarda doz aģımı durumunda hamilelik bertaraf edilmelidir. Ġzotretinoin ile doz aģımı olan erkeklerde de semende izotretinoin bulunacağından 30 gün süre ile hamilelik riskini önlemek için kondom kullanılmalıdır. Yine aģırı doza maruz kalanlar 30 gün boyunca kan vermemelidir. SAKLAMA KOġULLARI 25ºC nin altındaki oda sıcaklığında, kuru bir yerde ve ıģıktan koruyarak muhafaza ediniz. ĠKAZLAR Doktora danıģılmadan kullanılmamalıdır. Çocukların göremeyeceği ve eriģemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.. Kullanmadan önce prospektüsü okuyunuz. TĠCARĠ TAKDĠM ġeklġ VE AMBALAJ ĠÇERĠĞĠ Her bir yumuģak jelatin kapsül, 10 mg izotretinoin içeren 30 adetlik blister ambalajlardadır. 6

PĠYASADA MEVCUT DĠĞER FARMASÖTĠK DOZAJ ġekġllerġ Preparatın ayrıca ; ZORETANĠN 20 mg yumuģak jelatin kapsül isimli formu da mevcuttur. Reçete ile satılır. Ruhsat Tarihi : 27.03.2007 Ruhsat No. : 122/20 S.B. Onay Tarihi : 30.03.2007 Üretim Yeri : SCA Lohnherstellungs AG (Swiss Caps) CH-9533 Kirchberg ĠSVĠÇRE ACTAVIS Group hf., ĠZLANDA Lisansı ile Ruhsat Sahibi : FAKO Ġlaçları A.ġ. Levent - Ġstanbul tarafından ithal edilmiģtir. 7