www.egepediatribulteni.org EDİTÖR MEHMET KANTAR YARDIMCI EDİTÖRLER CAN BALKAN FİGEN GÜLEN GÜLDANE KOTUROĞLU YAYIN KURULU

ISSN 1300 9745 EGE PEDİATRİ BÜLTENİ CİLT : 16 SAYI : 3 2009 Ege Çocuk Vakfı (EÇV) Bilimsel Yayın Organıdır www.egepediatribulteni.org EDİTÖR MEHMET KANTAR YARDIMCI EDİTÖRLER CAN BALKAN FİGEN GÜLEN GÜLDANE KOTUROĞLU YAYIN KURULU HASAN TEKGÜL ÖZGÜR ÇOĞULU GÜZİDE AKSU BETÜL SÖZERİ Yılda 3 Sayı (Nisan - Ağustos - Aralık) yayınlanır. Basım Tarihi: 23.11.2011-250 adet basılmıştır. Basım Yeri: META Basım Matbaacılık Hizmetleri, Bornova 343 64 54 e-mail: metabasim@gmail.com

SAHİBİ SAVAŞ KANSOY (Ege Çocuk Vakfı adına) SORUMLU YAZI İŞLERİ MÜDÜRÜ MEHMET KANTAR İLETİŞİM ADRESİ Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Bornova, İzmir Tel: 232 3904245 Faks: 232 3904609 E-posta: mehmet.kantar@ege.edu.tr Web adresi: www.egepediatribulteni.org Ege Pediatri Bülteni nin 2009/3 sayısı in destekleriyle hazırlanmıştır. Bilime ve pediatriye olan katkıları için içten teşekkürlerimizi sunarız. MEHMET KANTAR Editör

BİLİMSEL DANIŞMA KURULU Serap Aksoylar Güzide Aksu Nejat Aksu Mete Akısü İpek Akil Sadık Akşit Şakir Altunbaşak Özden Anal Çiğdem Arıkan Adem Aydın Yeşim Aydınok Ayvaz Aydoğdu Sema Aydoğdu Ali Rahmi Bakiler Afig Berdeli Zümrüt Başbakkal Demet Can Medine Çalışkan Yılmaz Şebnem Çalkavur Ahmet Çelik Hasan Çetin Nazan Çetingül Ergin Çiftçi Mahmut Çoker Özgür Çoğulu Haluk Çokuğraş Fügen Çullu Çokuğraş Funda Çorapçıoğlu Ayhan Dağdemir Şükran Darcan Gülhiş Deda Esen Demir Osman Dönmez Nuray Duman Esra Arun Erdener Buket Erer Betül Ersoy Nurdan Evliyaoğlu Sarenur Gökben Damla Gökşen Şimşek Hüseyin Gülen Aydan İkincioğulları Caner Kabasakal Sema Kalkan Savaş Kansoy Ateş Kara MANİSA ADANA AYDIN AYDIN ISPARTA ANKARA İSTANBUL İSTANBUL KOCAELİ SAMSUN ANKARA BURSA MANİSA ADANA MANİSA ANKARA ANKARA Özgür Kasapçopur Erhun Kasırga Bülent Karapınar Deniz Yılmaz Karapınar Kaan Kavaklı Ahmet Keskinoğlu Şebnem Kılıç Aytaç Koçak Güldane Koturoğlu Zafer Kurugöl Nilgün Kültürsay Necil Kütükçüler Ertürk Levent Sevgi Mir Nazmi Narin Hale Ören Burcu Özbaran Funda Özgenç Hasan Özkan Alp Özkan Ferda Özkınay Ruhi Özyürek Muzaffer Polat Ulaş Saz M.Ayşe Selimoğlu Gül Serdaroğlu Erkin Serdaroğlu Nermin Tansuğ Ferah Sönmez Betül Sözeri Gülnar Şensoy Damla Gökşen Şimşek Remziye Tanaç Fatma Taş Hasan Tekgül Ayşe Tosun Kamer Uysal Zülal Ülger Fadıl Vardar Mehmet Yalaz Raşit Yağcı Önder Yavaşcan Olcay Yeğin Ayşe Yenigün Kadriye Yurdakök Hasan Yüksel İSTANBUL MANİSA BURSA KAYSERİ İSTANBUL MANİSA MALATYA İSTANBUL AYDIN SAMSUN KONYA AYDIN ANTALYA AYDIN ANKARA MANİSA

İÇİNDEKİLER EGE PEDİATRİ BÜLTENİ 2009, 16 (3): 123-169 KLİNİK ÇALIŞMALAR Çocukluk Çağı Bakteriyel ve Aseptik Menenjit Ayırıcı Tanısında Serum ve Beyin Omurilik Sıvısı C-Reaktif Protein Düzeyinin Önemi Cerebrospinal Fluid CRP Levels and Its Role in Differential Diagnosis of Childhood Bacterial and Aseptic Meningitis Dilek YILMAZ ÇİFTDOĞAN, Fadıl VARDAR, Nuri BAYRAM, Başak YILDIZ...123 Prematüre Bebeklerde Patent Duktus Arteriozus Sorunu: Tanı ve Tedavi Yaklaşımları Patent Ductus Arteriosus Problem in Preterm Infants: Diagnostic and Therapeutic Approaches Demet TEREK, Özge KÖROĞLU, Mehmet YALAZ, Murat DEVECİ, Ertürk LEVENT, Mete AKİSU, Nilgün KÜLTÜRSAY...131 Term Bebeklerde Sepsisin Büyüme ve Nöromotor Gelişim Üzerine Etkisinin Değerlendirilmesi Impact of Neonatal Sepsis on Growth and Neurodevelopmental Outcome in Term Newborns Sümer SÜTÇÜOĞLU, Arife ÖZER, Esra Arun ÖZER, Mine İnal AKKAYA, Ali KANIK, Aydın ERDEMİR, Zelal KAHRAMANER, Ebru TÜRKOĞLU, Hese COŞAR, Işın YAPRAK...137 Yenidoğan Yoğun Bakım Hemşirelerinde Stres Faktörleri ve Stresle Başetmenin Değerlendirilmesi: Karşılaştırmalı Bir Çalışma Stress Factors in NICU Nurses and Evaluation of Their Stress Management Strategies: A Comperative Study Mehmet YALAZ, Ufuk SOLAK, Mehmet T. ARSLAN, Arife ŞEN, Özge KÖROĞLU, Mete AKİSU, Nilgün KÜLTÜRSAY...143 DERLEME Enürezis Nokturnalı Çocuklarda Yaşam ve Uyku Kalitesi Quality of Life and Sleep Quality in Children with Nocturnal Enuresis Pelin ERTAN, Pınar YAZICI...149 OLGU SUNUMLARI Oral Lenfanjiyom Oral Lymphangioma Aşan ÖNDER, Levent MİDYAT, Gabil MURSALOV, Yasemin ÖZDEMİR, Şule GÖKÇE, Sevgi MİR...55 Bir Süt Çocuğunda Demir İntoksikasyonu Olgusu An Infant Case of Iron Intoxication Lale Pulat SEREN, Didem ARMAN, Abdülkadir BOZAYKUT...155 V

Protein-S Eksikliği, Heterozigot Faktör-V Leiden ve MTHFR Mutasyonlarına Bağlı Perinatal İnme Perinatal Stroke Related with Deficiency of Protein-S, Heterozygous Factor-V Leiden and MTHFR Mutations Sezgin GÜNEŞ, Mehmet YALAZ, Hasan TEKGÜL, Kaan KAVAKLI, Özge KÖROĞLU, Mete AKİSU, Nilgün KÜLTÜRSAY...159 Yatak Başı Patent Duktus Arteriozus Ligasyonu Ligation of Patent Ductus Arteriosus in the Neonatal Intensive Care Unit Demet TEREK, Fatih AYIK, Özge KÖROĞLU, Mehmet YALAZ, Murat DEVECI, Şule GÖKÇE, Mete AKISU, Ertürk LEVENT, Nilgün KÜLTÜRSAY...165 VI

KLİNİK ÇALIŞMA EGE PEDİATRİ BÜLTENİ 2009, 16 (3): 123-129 ÇOCUKLUK ÇAĞI BAKTERİYEL VE ASEPTİK MENENJİT AYIRICI TANISINDA SERUM VE BEYİN OMURİLİK SIVISI C-REAKTİF PROTEİN DÜZEYİNİN ÖNEMİ Cerebrospinal Fluid CRP Levels and Its Role in Differential Diagnosis of Childhood Bacterial and Aseptic Meningitis Dilek YILMAZ ÇİFTDOĞAN Fadıl VARDAR Nuri BAYRAM Başak YILDIZ Ege Üniversitesi, Tıp Fakültesi Hastanesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı, Bornova, İzmir ÖZET Ç ocukluk çağında bakteriyel menenjitin, aseptik menenjitten ayırıcı tanısı oldukça güçtür. Bakteriyel menenjitin prognozu hızlı tanı ve etkene yönelik başlanılan tedaviye bağlıdır. Ancak, beyin omurilik sıvısının (BOS) Gram boyaması ile mikroskopik incelemesinde bakterinin görülemediği durumlarda, klinik ve laboratuvar bulguları yeterince güvenilir değildir. Bu çalışmada bakteriyel menenjitin, aseptik menenjitten ayrımında serum ve BOS C reaktif protein (CRP) düzeylerinin rolünün araştırılması amaçlandı. Bu çalışmada Ocak 2005-Ağustos 2010 tarihleri arasında, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı tarafından akut menenjit tanısı ile izlenilen çocukların (Yaş aralığı, 29 gün-17.2 yıl) retrospektif analizleri yapıldı. Çalışmada bakteriyel menenjit grubundaki (n= 21) ve aseptik menenjit grubundaki (n=60) hastaların verileri incelendi. Bakteriyel menenjit grubunun ortalama serum CRP düzeyi, aseptik menenjit grubuna göre anlamlı olarak yüksek saptandı (p=0.004). BOS CRP düzeyi ise bakteriyel menenjit grubunda aseptik menenjit grubuna göre ılımlı yüksekti. Ancak bu istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.31). Çocukluk çağında bakteriyel menenjitin, aseptik menenjitten ayrımında serum CRP düzeyleri önemli bir tanısal belirteçtir. Ancak, BOS CRP düzeyleri bakteriyel menenjitin tanısında yararlı bir belirteç olarak görülmemektedir. Anahtar Sözcükler: Menenjit, CRP, çocuk SUMMARY T he differential diagnosis between bacterial and aseptic meningitis is usually very difficult in childhood. The prognosis of bacterial meningitis is dependent on a rapid diagnosis and causal implementation of immediate treatment. However available clinical and biochemical parameters are not reliable enough when bacteria are not found in microscopic examination of Gram-stained cerebrospinal fluid (CSF). The aim of this study was to evaluated the role of serum and CSF C reactive protein (CRP) levels to distinguish bacterial from aseptic meningitis in children. We conducted a retrospective analysis of a consecutive series of all children (age 29 days 17,2 years) in the period from January 2005 to August 2010 who were admitted to the Ege University Faculty of Medicine, Department of Pediatric Infectious Diseases for clinical observations of acute meningitis. The retrospective data of both bacterial meningitis group (n=21) and aseptic meningitis group (n=60) were analyzed in the study. The value of mean serum CRP level was found to be significantly higher in the bacterial meningitis group as compared to the aseptic meningitis group (p=0.004). The values of CSF CRP were slightly higher in the bacterial meningitis group as compared to the aseptic meningitis group. However, this was not statistically significant (p=0.31). Serum CRP level is an important diagnostic predictor to distinguish bacterial from aseptic meningitis in children. However, CSF CRP levels did not seem to be a useful predictor to diagnosis of bacterial meningitis. Key Words: Meningitis, CRP, children Geliş tarihi: 28.09.2010 Kabul tarihi: 23.02.2011 * Bu makalenin bulgı Sokakta Yaşayan ve Sokakta Çalışan Çocuklar IV. İzmir Sempozyumu nda sunulmuştur. 30 Eylül 2 Ekim 2005, İzmir GİRİŞ Akut menenjit çocukluk çağında yüksek mortalite ve morbidite oranları ile önemini halen korumaktadır. Bu nedenle akut bakteriyel menenjitin hızlı ve doğru tanısı, uygun ampirik antibiyotik tedavisinin başlanmasında oldukça önemlidir. Ancak, bakteriyel menenjitin benzer yakın- 123

Yılmaz Çiftdoğan ve ark. ma ve bulgularla seyreden aseptik menenjitten ayrımı oldukça güçtür. Akut menenjit düşünülen bir olguda beyin omurilik sıvısının (BOS) Gram boyamasında bakteri varlığı akut bakteriyel menenjit tanısını doğrularken, ileri inceleme sonuçları beklenmeksizin ampirik tedavinin başlanmasına olanak sağlar. Ancak bakteriyel menenjitli olguların yaklaşık %40 ında Gram boyamada bakteri varlığı gösterilemez (1, 2). BOS nın Gram boyamasında bakterinin saptanamadığı durumda, gerek kan gerekse BOS nın laboratuvar inceleme sonuçları bakteriyel menenjitin aseptik menenjitten ayrımında yardımcı olabilir. Ancak, bakteriyel menenjitin aseptik menenjitten ayrımında bu testlerin güvenilirliği %100 değildir (3-7). Akut faz reaktanları bakteriyel menenjitlerin, aseptik menenjitlerden ayrımında sıklıkla kullanılan laboratuvar incelemeleri arasında yer alır. Bakteriyel menenjitin tanısında, akut faz reaktanlarından sıklıkla prokalsitonin, CRP ve eritrosit sedimentasyon hızı kullanılmaktadır (7). Serum prokalsitonin düzeyi bakteriyel menenjitin, aseptik menenjitten ayrımında oldukça yüksek doğruluk oranlarına sahiptir (2, 8). Ancak birçok merkezde halen serum prokalsitonin düzeyleri çalışılmamaktadır. Günümüzde birçok merkezde yaygın olarak kullanılan CRP düzeyi, çocukluk çağında bakteriyel menenjitin aseptik menenjitten ayırıcı tanısında önemli bir belirteç olarak kabul edilmektedir (8, 9). BOS CRP düzeyinin, bakteriyel menenjitte aseptik menenjite göre anlamlı olarak yüksek olduğu ve BOS CRP düzeyinin bakteriyel menenjitin tanısında önemli bir belirteç olduğunu gösteren birçok çalışma vardır (10-12). Ancak, BOS CRP düzeyinin bakteriyel menenjitin tanısında güvenilir bir gösterge olmadığını belirten çalışmalar da vardır (13). Bu çalışmada çocukluk çağında bakteriyel menenjitli ve aseptik menenjitli olguların başvuru sırasındaki serum ve BOS CRP düzeylerinin karşılaştırılması ve bakteriyel menenjitin aseptik menenjitten ayırıcı tanısında serum ve BOS CRP düzeylerinin rolünü belirlemek amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM Ocak 2005- Eylül 2010 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı na akut menenjit tanısı ile yatırılan 124 hastanın kayıtları retrospektif olarak incelendi. Bu dönemde 144 akut menenjit tanılı olgunun dosyası değerlendirildi. Tüberküloz menenjit tanısı konulan 5 olgu ile, serum ya da BOS CRP değerleri belirlenmemiş 58 olgu değerlendirmeden çıkarıldı ve sonuçta toplam 81 olgu çalışmaya dahil edildi. Hastaların demografik bilgileri (yaş, cinsiyet), yakınma ve fizik bakı bulguları (ateş, baş ağrısı, kusma, ense sertliği, konvülsiyon) ile başvuru sırasındaki periferik tam kan sayısı ve nötrofil oranı, periferal glukoz, serum CRP, eritrosit sedimentasyon hızı, kan kültürü ve Gram boyama sonuçları ile BOS lökosit sayısı ve nötrofil oranı, BOS protein, BOS glukoz, BOS kültür ve Gram boyamaları incelendi. Bakteriyel menenjit tanısı Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) kriterlerine göre konuldu: 1. Klinik olarak menenjit kuşkulu çocuklarda BOS protein düzeyinin >100 mg/dl, glukoz düzeyinin <40 mg/dl veya %80 ini nötrofillerin oluşturduğu lökosit artışının (>100/mm 3 ) olduğu, ancak etkenin saptanmadığı olgular olası olgular olarak kabul edildi. 2. Klinik olarak menenjit kuşkulu çocuklarda etken olan bakterinin direkt (BOS, kan veya peteşiyal lezyonlardan alınan kültürlerden izolasyon) veya BOS ve kan örneklerinin Gram boyama yöntemleri ile saptandığı hastalar doğrulanmış olgular olarak kabul edildi (14). Verilerin istatistiksel değerlendirmesinde SPSS 11.0 paket programı kullanıldı (SPSS 11.0; SPSS Institute, Chicago, IL, USA). Bazı sayısal veriler ortalama değerleri (En düşük değer-en yüksek değer) veya ortalama ± standart sapma değerleri ile sunuldu. İstatistiksel değerlendirmede, Student t testi ortalamaların karşılaştırılmasında, Mann-Whitney U testi non-parametrik verilerin karşılaştırmasında ve Fisher exact testi niceliksel verilerin karşılaştırmasında kullanıldı. P değerinin <0.05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. BULGULAR Çalışmaya alınan 81 olgunun ortalama yaşları 5.98±5.07 yıl (29 gün ile 17.2 yaş arasında) 124

Çocukluk Çağı Bakteriyel ve Aseptik Menenjit Ayırıcı Tanısında Serum ve Beyin Omurilik Sıvısı C-Reaktif Protein Düzeyinin Önemi olarak belirlendi. Olguların 51 i (%63) erkek, 30 u (%37) kız idi. Bu olguların 21 i bakteriyel menenjit, 60 ı ise aseptik menenjit olarak değerlendirildi. Bakteriyel menenjit grubundaki hastaların 6 tanesi (%28.5) olası, 15 i (%62) ise doğrulanmış olgu idi. Bakteriyel menenjit grubunda 6 hastada Neisseria meningitidis, 5 hastada Streptococcus pneumoniae, 2 hastada Staphylococcus aureus, 1 er hastada Staphylococcus epidermidis ve H. influenzae tip b etken olarak belirlendi. Bakteriyel menenjit tanılı olguların yaş ortalaması 4.2±3.4 yıl olarak belirlenirken, aseptik menenjit tanılı olgularda 6.6±5.4 yıl olarak belirlendi (p=0.006). Her iki grup arasında cinsiyet dağılımı açısından anlamlı fark yoktu (p=0.35) (Tablo I). Her iki gruptaki olguların başvuru sırasındaki yakınma ve fizik bakı bulguları Tablo-I de gösterildi. Bakteriyel menenjit grubunda ateş ve peteşi varlığı anlamlı olarak daha yüksek saptandı (sırasıyla, p=0.003, p=0.001). Her iki grup arasında bulantı ve kusma, baş ağrısı, ense sertliği ve konvülsiyon varlığı açısından anlamlı fark yoktu (sırasıyla p=0.40,p=0.62, p=0.81 ve p=0.68). Bakteriyel menenjit grubunda 7 olguda (%33.3), aseptik menenjit grubunda ise 22 (%36.7) olguda başvuru öncesinde antibiyotik kullanım öyküsü mevcuttu. Başvuru sırasında antibiyotik kullanımı öyküsü bakımından her iki grup arasında anlamlı fark saptanmadı (p=0.75). Olguların başvuru sırasındaki periferik kan inceleme sonuçları değerlendirildiğinde, bakteriyel menenjit grubunda ortalama lökosit sayısı 16580±11894/μL iken, aseptik menenjit grubunda 10767±4945/μL olarak belirlendi (p=0.01) (Tablo II). Lökositlerin nötrofil dağılımı arasında her iki grup arasında anlamlı fark yoktu (p=0.33). Bakteriyel menenjit grubunda trombosit sayısı daha düşüktü (p=0.004). Bu grupta sadece 4 olguda trombositopeni (<150x10 3 /μl) belirlendi. Olguların serum CRP düzeyleri karşılaştırıldığında, bakteriyel menenjit grubunda ortalama CRP düzeyleri 7.28 mg/dl (0.3-25) iken, aseptik menenjit grubunda 3.74 mg/dl (0.1-15) olarak saptandı. Her iki grup arasındaki bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0.004) (Tablo II) (Şekil 1). Etken patojene göre serum CRP değerleri karşılaştırıldığında, Gram-pozitif bakteriyel menenjitte (n=8, doğrulanmış olguların %53,3 ü) serum CRP düzeyi ortalaması 7.52 mg/dl (4.1-19.5) olarak saptanırken, Gramnegatif bakteriyel menenjitte (n=7, doğrulanmış olguların %46.7 si) 12.1 mg/dl (1.2-22) olarak belirlendi. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p=0.51). Diğer bir akut faz reaktanı olan eritrosit sedimentasyon hızı değerleri bakımından her iki grup arasında anlamlı fark saptanmadı (p=0.98) (Tablo II). Table I. Bakteriyel menenjit ve aseptik menenjit tanılı olguların demografik özellikleri, başvuru yakınmaları ve fizik muayene bulguları. Bakteriyel menenjit (n=21) Aseptik menenjit (n=60) p-değeri Yaş (yıl) 4.2±3.4 6.6±5.4 0.006 Cinsiyet (Erkek/Kız) 14/7 37/23 0.35 Öncesinde antibiyotik kullanım öyküsü 7 22 0.75 Başvurudaki muayene bulguları Ateş 20/21 (%95.2) 44/60 (%73.3) 0.003 Bulantı/Kusma 13/21 (%61.9) 43/60 (%71.6) 0.40 Baş ağrısı 10/21 (%47.6) 32/60 (%53.3) 0.62 Ense sertliği 15/21 (%71.4) 41/60 (%68.3) 0.8 Peteşi 6/21 (%28.5) 1/60 (%1.6) 0.001 Konvülsiyon 5/21 (%23.8) 12/60 (%20) 0.68 125

Yılmaz Çiftdoğan ve ark. Table II. Bakteriyel menenjit ve aseptik menenjit tanılı olguların periferik kan inceleme ve akut faz reaktanları değerleri. Bakteriyel menenjit (n=21) Aseptik menenjit (n=60) p-değeri Lökosit sayısı (/μl) 16580±11894 10767±4945 0.01 Nötrofil (%) 66.3±22.2 66.6±17.0 0.33 Trombosit sayısı(x10 3 /μl) 272.8±188.4 310.7±120.0 0.004 CRP (mg/dl) * 7.28 (0.3-25) 3.74 (0.1-15) 0.004 Eritrosit sedimentasyon hızı (mm/saat) *, ** 30.4 (4-62) 28.9 (4-58) 0.98 * Ortalama değerleri ile en düşük ve en yüksek değerler belirtilmiştir. ** Aseptik menenjit grubunda 57 olgunun eritrosit sedimentasyon hızı değerlerine ulaşılabilmiştir. Table III. Bakteriyel menenjit ve aseptik menenjit tanılı olguların BOS inceleme sonuçları. Bakteriyel menenjit (n=21) Aseptik menenjit (n=60) p-değeri Lökosit sayısı (/mm 3 ) * 306.3 (120-880) 75.1 (20-180) 0.001 Nötrofil (%) ** 88.9±8.4 62.6±10.8 0.01 CRP (mg/dl) * 1.20 (0.03-3.1) 0.91 (0.02-2.6) 0.31 Protein (mg/dl) *, ** * 52.6 (22.6-132.8) 49.6 (9,4-126,6) 0.81 Glukoz (mg/dl) 40.6±25.8 46.7±28.2 0.96 BOS/kan glukoz **** 0.39±0.24 0.45±0.23 0.56 * Ortalama değerleri ile en düşük ve en yüksek değerler belirtilmiştir. ** Bakteriyel menenjit grubunda 14, aseptik menenjit grubunda 29 olgunun BOS Giemsa boyama sonuçlarına göre belirlenen nötrofil (%) ortalamaları karşılaştırılmıştır. *** Aseptik menenjit grubunda BOS protein düzeyi belirlenmiş 58 olgunun ortalama değerleri ile karşılaştırma yapılmıştır. **** Bakteriyel menenjit grubunda 19, aseptik menenjit grubunda 55 olgunun BOS/kan glukoz oranı ile karşılaştırma yapılmıştır. Her iki grubun BOS inceleme sonuçları Tablo- III de gösterilmiştir. Bakteriyel menenjitli olguların 7 sinde (%33.3) Gram boyamada bakteri saptanmıştı. BOS daki lökosit sayısı ve nötrofil yüzdesi bakteriyel menenjit grubunda anlamlı olarak yüksek saptandı (sırasıyla, p=0.001 ve p=0.01). Ancak BOS protein ve glukoz değerleri ile BOS/kan glukoz oranları arasında her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (sırasıyla, p=0.81, p=0.96 ve p=0.56). Bakteriyel menenjit grubunda BOS CRP düzeyi ortalaması 1.20 mg/dl (0.03-3.1) olarak belirlenirken, aseptik menenjit grubunda bu değer 0.91 mg/dl (0.02-2.6) olarak saptandı. Bakteriyel menenjit grubunda BOS CRP düzeyi aseptik menenjit grubuna göre yüksekti ancak bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.11) (Tablo III) (Şekil 2). Etken patojene göre BOS CRP değerleri karşılaştırıldığında, Gram-pozitif bakteriyel menenjitte (n=8, doğrulanmış olguların %53.3 ü) BOS CRP düzeyi ortalaması 1.18 mg/dl (0.03-2.7) olarak saptanırken, Gramnegatif bakteriyel menenjitte (n=7, doğrulanmış olguların %46.7 si) 2.22 mg/dl (0.4-3.1) olarak belirlendi. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p=0.32). Bakteriyel menenjitli grubunda öncesinde antibiyotik kullanım öyküsü olan ve olmayan olguların serum ve BOS CRP düzeyi ortalamaları bakımından anlamlı fark saptanmadı [sırasıyla serum CRP düzeyi ortalamaları 5.70 mg/dl (5.2-16.6), 8.14 mg/dl (4.5-20.7), p=0.65; BOS CRP düzeyi ortalamaları 1.70 mg/dl (0.3-3.2), 1.51mg/dL (0.2-3.4), p=0.14]. Aseptik menenjit grubunda da benzer olarak öncesinde antibiyotik kullanım öyküsü olan ve olmayan olguların serum ve BOS CRP düzeyi ortalamaları bakımından anlamlı fark saptanmadı [sırasıyla serum CRP düzeyi ortalamaları 3.21 mg/dl (1.8-11.2), 4.0 mg/dl (2.1-12.4), p=0.71; BOS CRP düzeyi ortalamaları 0.50 mg/dl (0.03-2.7), 1.74 mg/dl (0.04-2.9), p=0.43]. 126

Çocukluk Çağı Bakteriyel ve Aseptik Menenjit Ayırıcı Tanısında Serum ve Beyin Omurilik Sıvısı C-Reaktif Protein Düzeyinin Önemi 20,00 18,00 Serum CRP düzeyi (mg/dl) 16,00 14,00 12,00 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 1,00 0,50 0,00 Bakteriyel Menenjit Aseptik Menenjit Şekil 1. Bakteriyel menenjit ve aseptik menenjit tanılı olguların serum CRP düzeyleri. 6,00 BOS CRP düzeyi (mg/dl) 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 Bakteriyel Menenjit Aseptik Menenjit Şekil 2. Bakteriyel menenjit ve aseptik menenjit tanılı olguların BOS CRP düzeyleri. TARTIŞMA Çocukluk çağında bakteriyel menenjitin erken tanısı ile uygun ampirik tedavinin hemen başlanması prognozun en önemli belirleyicisidir. Klinik bulgular ve gerek kan, gerekse BOS nın laboratuvar incelemeleri bakteriyel menenjitin, aseptik menenjitten ayrımında yardımcı parametreler olsalar da, bakteriyel menenjitin kesin tanısı BOS kültüründe etken patojenin üretilmesi ve/veya BOS da Gram boyamada bakteri varlığı ile konulmaktadır (1, 3, 5, 7). Gram boyamada BOS da bakterinin saptanması akut 127

Yılmaz Çiftdoğan ve ark. bakteriyel menenjit tanısının erken dönemde konulmasına olanak sağlasa da akut bakteriyel menenjitli olguların ancak yarısında BOS da Gram boyamada bakteri görülebilir. Çalışmamızda olguların başvuru sırasındaki ateş ve peteşi varlığı dışında, bulantı ve kusma, baş ağrısı, ense sertliği gibi yakınma ve bulguların bakteriyel ve aseptik menenjit ayırıcı tanısında öneminin olmadığı gösterilmiştir. Laboratuvar incelemelerden ise kan ve BOS lökosit sayısı, BOS daki lökositlerin nötrofil oranı bakteriyel menenjitin erken tanısında yol gösterici olarak bulunurken, kanda lökosit/nötrofil oranı, eritrosit sedimentasyon hızı, BOS proteini, BOS glukoz ve BOS/kan glukoz oranı bu ayrımı yapmakta yetersizdi. Serum CRP düzeyinin bakteriyel menenjitin aseptik menenjitten ayırıcı tanısında önemli bir belirteç olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir (8,9). Çocukluk çağı ve erişkin dönemde yapılmış 35 çalışmanın incelendiği bir meta-analizde, negatif serum CRP değerinin bakteriyel menenjiti dışlamada önemli bir tanı kriteri olduğu belirtilmiştir (15). Sormunen ve ark. nın BOS Gram boyamada bakteri saptanmayan 55 bakteriyel menenjit ve 182 viral menenjit tanılı çocuk hasta ile yaptıkları çalışmada, serum CRP düzeyinin yüksek duyarlılık (%96), özgüllük (%93) ve negatif belirleyici değere (%99) sahip olduğu saptanmış ve serum CRP düzeyinin çocukluk çağı bakteriyel menenjitlerin viral menenjitlerden ayrımında güvenilir bir test olduğu vurgulanmıştır (16). Çalışmamızda literatürdeki çalışmalara benzer olarak bakteriyel menenjitli olgularımızın serum CRP düzeyleri, aseptik menenjitli olgulara göre anlamlı olarak yüksekti. Çalışmamızda bakteriyel menenjit grubunun yaş ortalaması, aseptik menenjit grubunun yaş ortalamasından düşüktü. Ancak, serum CRP düzeylerinin yaş ve cinsiyetten etkilenmediği bilinmektedir (17). İnflamasyonun oldukça özgül ve duyarlı bir göstergesi olan CRP büyük oranda karaciğerde sentezlenir. Ancak nöronlardan da sentezlenebileceği ve hatta lipopolisakkarid-s in CRP nin karaciğer dışı sentezini uyardığı yapılmış çalışmalarda gösterilmiştir (18,19). Bu nedenle santral sinir sistemi hastalıklarında ya da inflamasyonu durumunda karaciğerde sentezlenenen CRP seviyesinden bağımsız olarak BOS da da saptanabilir. Çalışmamızda bakteriyel menenjit tanılı olguların BOS CRP düzeyleri, aseptik menenjit tanılı olgulara göre ılımlı yüksekti. Ancak, bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. Yapılmış birçok çalışmada bakteriyel menenjit tanılı olgularda BOS CRP düzeyleri anlamlı olarak yüksek bulunmuş ve BOS CRP düzeyinin bakteriyel menenjitin aseptik menenjitten ayrımında kullanılabileceği belirtilmiştir (10-12, 15, 20). Shaltout ve ark. nın akut menenjit tanılı 183 çocuk hasta ile yaptıkları çalışmada, BOS CRP düzeyinin bakteriyel menenjitin viral menenjitten erken dönemde ayrımında yeterince duyarlı olmadığı belirtilmiştir (13). Çalışmada ayrıca, antibiyotik tedavisi başlanılmış olgularda etiyolojinin belirlenmesinde BOS CRP düzeyinin katkı sağlamadığı da vurgulanmıştır. Çalışmamızda doğrulanmış bakteriyel menenjitli olgular arasında serum ve BOS CRP düzeyleri karşılaştırıldığında, Gram-negatif bakteriyel me- nenjit grubunda serum ve BOS CRP düzeyleri, Gram-pozitif bakteriyel menenjit grubuna göre ılımlı derecede yüksekti ancak bu farklar istatistiksel olarak anlamlı değildi. Rajs ve ark. Gram-negatif bakteriyel menenjitli olgularda Gram-pozitif bakteriyel menenjitli olgulara göre daha yüksek BOS CRP düzeyleri saptamışlardır (21). Gram-negatif bakterilerin yapısında bulunan lipopolisakkarid-s in kan beyin bariyerinin geçirgenliğini arttırarak BOS daki CRP düzeyini arttırdığı gösterilmiştir (22). Bir diğer olası mekanizma ise Gram-negatif bakterilerin yapısında bulunan lipopolisakkarid-s in nöronlarda CRP sentezini arttırması olarak belirtilmektedir (18). Çalışmamızda, bakteriyel menenjitli çocuklarda serum CRP düzeyleri aseptik menenjitli çocukların değerlerine göre anlamlı olarak yüksekti. BOS CRP düzeylerinde ise akut bakteriyel menenjitli çocuklarda ılımlı bir yükseklik vardı ki, bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. Ancak, özellikle bakteriyel menenjit grubundaki düşük örneklem sayısı çalışmadaki en önemli 128

Çocukluk Çağı Bakteriyel ve Aseptik Menenjit Ayırıcı Tanısında Serum ve Beyin Omurilik Sıvısı C-Reaktif Protein Düzeyinin Önemi kısıtlayıcı etken olarak kabul edildi. Sonuçta, çocukluk çağında akut bakteriyel menenjitin aseptik menenjitten erken ayırıcı tanısında serum CRP düzeyleri önemli bir belirteçtir olabilir, ancak BOS CRP düzeyleri bu ayırımda yeterli bir belirteç olmayabilir. KAYNAKLAR 1. Spanos A, Harrell Jr FE, Durack DT. Differential diagnosis of acute meningitis. An analysis of the predictive value of initial observations. JAMA 1989; 262: 2700-2007. 2. Schwarz S, Bertram M, Schwab S, Andrassy K, Hacke W. Serum procalcitonin levels in bacterial and abacterial meningitis. Crit Care Med 2000; 28: 1828-1832. 3. Negrini B, Kelleher K, Wald E. Cerebrospinal fluid findings in aseptic versus bacterial meningitis. Paediatrics 2000; 105: 316-319. 4. Şensoy G. Çocuklarda intrakranial enfeksiyonlar. Çocuk Enf Derg 2009; 3: 43-47. 5. Nigrovic LE, Kuppermann N, Macias CG, et al. Clinical prediction rule for identifying children with cerebrospinal fluid pleocytosis at very low risk of bacterial meningitis. JAMA 2007; 297: 52-60. 6. Nigrovic LE, Kuppermann N, Malley R. Development and validation of a multivariable predictive model to distinguish bacterial from aseptic meningitis in children in post-haemophilus influenzae era. Paediatrics 2002; 110: 712-719. 7. De Cauwer HG, Eykens L, Hellinckx J, Mortelmans LJ. Differential diagnosis between viral and bacterial meningitis in children. Eur J Emerg Med 2007; 14: 343-347. 8. Dubos F, Korczowski B, Aygun DA, et al. Serum procalcitonin level and other biological markers to distinguish between bacterial and aseptic meningitis in children: a European multicenter case cohort study. Arch Pediatr Adolesc Med 2008; 162: 1157-1163. 9. Tatara R, Imai H. Serum C-reactive protein in the differential diagnosis of childhood meningitis. Pediatr Int 2000; 42: 541-546. 10. Tankhiwale SS, Jagtap PM, Khadse RK, Jalgaonkar SV. Bacteriological study of pyogenic meningitis with special reference to C-reactive protein. Indian J Med Microbiol 2001; 19: 159-160. 11. Peltora HO. CRP for rapid monitoring of infections of central nervous system. Lancet 1982; 1: 980-998. 12. BenGershôm E, Briggeman-Mol GJ, de Zegher F. Cerebrospinal fluid C-reactive protein in meningitis: diagnostic value and pathophysiology. Eur J Pediatr 1986; 145: 246-249. 13. Shaltout A, el-shirbiny A, Killander J, Ragheb A, el Heit SA. Evaluation of cerebrospinal fluid (CSF) C-reactive protein in the diagnosis of suspected meningitis. Ann Trop Paediatr 1986; 6: 31-35. 14. World Health Organisation. Vaccine research and development. Generic protocol for population-based surveillance of Haemophilus influenzae type B. Geneva 1996 [http://www.who.int/vaccines-documents/docspdf/www9723.pdf]. 15. Gerdes LU, Jorgensen PE, Nexo E, Wang P. C-reactive protein and bacterial meningitis: a meta-analysis. Scand J Clin Lab Invest 1998; 58: 383-394. 16. Sormunen P, Kallio MJT, Kilpi T, Peltola H. C-reactive protein is useful in distinguishing Gram stain negative bacterial meningitis from viral meningitis in children. J Pediatr 1999; 134: 725-759. 17. Jaye DL, Waites KB. Clinical applications of C-reactive protein in pediatrics. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 735-746. 18. Yasojima K, Schwab C, McGeer EG, McGeer PL. Human neurons generate C-reactive protein and amyloid P: upregulation in Alzheimer s disease. Brain Res 2000; 887: 80-89. 19. Introna M, Alles VV, Castellano M, et al. Cloning of mouse ptx3, a new member of the pentraxin gene family expressed at extrahepatic sites. Blood 1996; 87: 1862-1872. 20. Tankhiwale SS, Jagtap PM, Khadse RK, Jalgaonkar SV. Bacteriological study of pyogenic meningitis with special reference to C-reactive protein. Indian J Med Microbiol 2001; 19: 159-160. 21. Rajs G, Finzi-Yeheskel Z, Rajs A, Mayer M. C-reactive protein concentrations in cerebral spinal fluid in gram-positive and gram-negative bacterial meningitis. Clin Chem 2002; 48: 591-592. 22. Wispelwey B, Lesse AJ, Hansen EJ, Scheld WM. Haemophilus influenzae lipopolysaccharide-induced blood-brain barrier induced permeability during experimental meningitis in the rat. J Clin Invest 1988; 82: 1339-1346. Yazışma Adresi: Uz. Dr. Dilek YILMAZ ÇİFTDOĞAN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı, Bornova, İzmir e-posta: drdilekyilmaz@hotmail.com 129

Yılmaz Çiftdoğan ve ark. 130

KLİNİK ÇALIŞMA EGE PEDİATRİ BÜLTENİ 2009, 16 (3): 131-135 PREMATÜRE BEBEKLERDE PATENT DUKTUS ARTERİOZUS SORUNU: TANI VE TEDAVİ YAKLAŞIMLARI Patent Ductus Arteriosus Problem in Preterm Infants: Diagnostic and Therapeutic Approaches Demet TEREK Özge KÖROĞLU Mehmet YALAZ Murat DEVECİ Ertürk LEVENT Mete AKİSU Nilgün KÜLTÜRSAY Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Yenidoğan ve Kardiyoloji Bilim Dalları, İzmir ÖZET P rematüre bebeklerde soldan sağa önemli düzeyde şanta neden olan patent duktus arteriozus, artmış neonatal mortalite ve morbidite parametreleri ile yakından ilişkilidir. Bu çalışmanın amacı, Ege Üniversitesi Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi nde izlenen prematüre bebeklerde patent duktus arteriozus (PDA) sıklığı ve buna etki eden faktörleri, spontan kapanma oranını, tıbbi tedavilerin başarı ve yan etkilerini, yeniden açılma oranlarını, ayrıca PDA ile ilişkili mortaliteyi saptamaktır. Ocak-Aralık 2009 tarihleri arasında izlenen 163 prematüre bebeğin dosyalarından klinik özellikleri, PDA saptanan bebeklerin ekokardiyografi bulguları, uygulanan tedavi, tedaviye yanıtları, tedavi komplikasyonları kaydedildi. Ortalama gestasyonel yaş 31.5 ± 3.3 (22-37) hafta, ortalama doğum ağırlığı 1692 ± 705 (540-3600) gram olarak saptandı. Ekokardiyografi bulguları ile 65 (%39) olguda PDA varlığı belirlendi. Doğum ağırlığı ile PDA sıklığı arasında ters ilişki (p<0.001) saptandı. Otuz iki haftanın altında hemodinamik anlamlı PDA sıklığı istatistiksel olarak anlamlı artmışken (p<0.001), erken membran rüptürü ve erken sepsisli olgularda PDA sıklığında anlamlı bir artış saptanmadı. Hemodinamik anlamlı PDA saptananlarda surfaktan uygulama oranı (p<0.001) ve bronkopulmoner displazi görülme sıklığı (p=0.003) anlamlı olarak artmıştır. PDA veya uygulanan tedavi nedeniyle artmış mortalite saptanmadı. Hemodinamik anlamlı PDA saptanan 32 hastanın 13 üne oral ibuprofen, 19 una intravenöz ibuprofen verilmişti. Sadece bir olguda cerrahi ligasyon gerekti. Tedaviyi sonlandıracak yan etkilere rastlanmadı. Tedavi gerektirmeyen olguların hepsinde spontan kapanma oldu. Sonuç olarak, hemodinamik anlamlı PDA çok düşük doğum ağırlıklı ve surfaktan uygulaması gerektirecek respiratuvar distres sendromlu prematürelerde daha sık görülür ve bronkopulmoner displazi riskini arttırır. İntravenöz ve oral ibuprofen tedavi başarısı yüksek ve yan etkileri azdır. Anahtar Sözcükler: Prematürite, patent duktus arteriozus, ibuprofen SUMMARY P atent ductus arteriosus (PDA) which causes significant left to right shunt is closely associated with neonatal mortality and morbidity parameters. The objective of the present study is to determine frequency of PDA and affecting factors as well as spontaneous rate of closure, success of medical therapies and co-morbidities, and mortality related to PDA in the preterm infants followed at Ege University Neonatal Intensive Care Unit. The clinical characteristics, echocardiographic findings, therapeutic response, complications of medical therapies were recorded from the medical charts of 163 pretern infants with PDA between January 2009 and December 2009. Mean gestational age was 31.5 ± 3.3 (22-37) weeks while mean birthweight 1692 ± 705 (540-3600) grams. Patent ductus arteriosus was diagnosed by echocardiography in 65 (39%) patients. There was a negative correlation between birthweight and frequency of PDA (p<0.001). The frequency of PDA significantly increased in the infants born before 32 weeks (p<0.001), but not in the infants with prolonged membrane rupture and/or early sepsis. Hemodynamically significant PDA was correlated with frequency of bronchopulmonary dysplasia and surfactant treatment (p<0.001 and p=0.003, respectively). Mortality was increased neither with PDA itself, nor PDA treatment. In 31 infants with hemodynamically significant PDA, 13 received oral ibuprofen and 19 intravenous ibuprofen treatment. Surgical treatment was performed in one patient. No significant side effects requiring cessation of treatment were observed. Spontaneous closure was observed in all patients who did not require treatment. Hemodynamically significant PDA is frequently observed in pretern infants with very low birthweight, who requires surfactant treatment. PDA also increases the risk of bronchopulmoner dysplasia. Both intravenous and oral ibuprofen have a high treatment efficacy and low side effects. Key Words: Prematurity, patent ductus arteriosus, ibuprofen Geliş tarihi: 23.03.2010 Kabul tarihi: 19.08.2010 131

Terek ve ark. zmir GİRİŞ Prematüre bebeklerde soldan sağa önemli düzeyde şanta neden olan patent duktus arteriozus (PDA), artmış neonatal morbitide ve mortalite parametreleri ile yakından ilişkilidir. Prematüre doğan bebeklerde duktusun açık kalması duktal medial kas dokusunun az olması, immatür dokunun oksijene daha az duyarlı olması, prostaglandinlere daha duyarlı olması gibi faktörlere bağlıdır. Patent duktus arteriozusun varlığı preterm infantlarda gestasyonel yaş ve doğum ağırlığı ile ters orantılıdır (1-3). Prematüre bebeklerde PDA görülme sıklığı 1750 gr altında %45 e, 1200 gr altında %80 lere çıkmaktadır (4). Otuz haftanın üstünde, fonksiyonel PDA kapanmasının %8 i ilk 24 saatte, %60 ı ilk 48 saatte, %86 sı üçüncü günde gerçekleşir. Otuz haftanın altında ise kapanma sıklıkla gecikmektedir (5-7). Hemodinamik olarak anlamlı, yani belirgin sağ sol şanta neden olan PDA nın kalp debisindeki değişime bağlı olarak gelişen komplikasyonları, pulmoner ödem, konjestif kalp yetmezliği, intraventriküler hemoraji (IVH), nekrotizan enterokolit (NEK), bronkopulmoner displazi (BPD), beslenme intoleransı ve prematüre retinopatisidir. Bu nedenle PDA nın tanısı ve uygun tedavisi bu sorunların gelişiminin önlenmesinde çok büyük önem taşır. Bu çalışmanın amacı, Ege Üniversitesi Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi nde izlenen prematüre bebeklerde PDA sıklığı ve buna etki eden faktörleri, spontan kapanma oranını, tıbbi tedavilerin başarı oranını, yeniden açılma oranlarını, ayrıca PDA ile ilişkili komorbiditeleri ve mortaliteyi saptamaktır. GEREÇ ve YÖNTEM Bu çalışmada, Ocak- Aralık 2009 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi nde izlenen tüm prematüre bebekler hasta kayıtlarından retrospektif olarak tarandı. Tüm prematüre bebeklerin klinik özellikleri kayıt edildi. Gebelik haftası, doğum ağırlığı, cinsiyeti, doğum şekli, Apgar skorları, anneye ait hastalıklar, surfaktan uygulanımı, geç ve erken sepsis, bronkopulmoner displazi, PDA olup olmadığı, mortalite oranı kayıt edildi. PDA saptanan bebeklerin PDA çapı, ekokardiyografi (EKO) bulguları, hemodinamik anlamlı PDA saptananlar, uygulanan tedavi, tedaviye yanıtları, tedavi komplikasyonları kaydedildi. Tüm prematüre bebeklere hayatın ilk 3 gününde EKO yapıldı. Hemodinamik anlamlı PDA duktus, lumen boyutunun 1.5 mm nin üstünde olması, LA/AO (sol atrium/ aort çapı) oranının 1.4 üstünde olması ve sol sağ şantın var olması ile tanımlandı. Hemodinamik anlamlı PDA saptanan bebeklere, ilk üç gün içinde intravenöz (IV) ya da oral ibuprofen ilk gün 10 mg/kg, 2.ve 3. gün 5 mg/kg uygulandı. Tedavinin üçüncü gününde kapatma tedavisi alan hastalara kontrol EKO yapılarak PDA nın kapanıp kapanmadığı, tekrar dozu gerekip gerekmediği belirlendi. Verilerin analizinde SPSS programı kullanıldı. Sayısal veriler ortalama ± standart sapma olarak belirtildi. Yüzde ortalamaların karşılaştırılmasında Chi kare testi kullanıldı. BULGULAR Bir yıllık çalışma döneminde 163 prematüre bebek izlendi. Çalışma grubunun, %46 sı kız, %54 ü erkekti ve %10.4 ü SGA idi. Ortalama gestasyonel yaş 31.5 ± 3.3 (22-37) hafta, ortalama doğum ağırlığı 1692 ± 705 (540-3600) gram olarak saptandı. Kırk bir hastada (%25.2) erken membran rüptürü (EMR), 84 hastada sepsis (%51.8) tespit edildi. Sepsisli hastaların, 44 ü erken, 34 ü geç sepsis, 10 u da hem erken hem geç sepsis geçirmişti. Bebeklerin 50 sine (%30.7) en az bir kez surfaktan uygulanmıştı. Onaltı hastada bronkopulmoner displazi saptandı. Ekokardiyografi bulguları ile 65 (%39) olguda PDA varlığı belirlendi. Otuz iki olguda hemodinamik anlamlı PDA saptandı. Doğum ağırlığı ile PDA sıklığı arasında ters ilişki (p<0.001) saptandı. Otuz iki haftanın altında hemodinamik anlamlı PDA sıklığı istatistiksel olarak anlamlı artmışken (p<0.001), erken mebran rüptürü ve erken sepsisli olgularda PDA sıklığında anlamlı bir artış saptanmadı. Düşük Apgar skoru (5. dk 132

Prematüre Bebeklerde Patent Duktus Arteriozus Sorunu: Tanı ve Tedavi Yaklaşımları 3 ün altında) ile hemodinamik anlamlı PDA arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. Hemodinamik anlamlı PDA saptananlarda, surfaktan uygulama oranı ve bronkopulmoner displazi görülme sıklığı anlamlı olarak artmıştı (p<0.01 ve p=0.003). Hemodinamik anlamlı PDA saptanan 32 hastanın 13 üne oral ibuprofen, 19 una intravenöz ibuprofen verilmişti. Tedavi başarısı hemen tüm olgularda sağlandı. Sadece bir olguda cerrahi ligasyon gerekti. Üçüncü kür intravenöz ibuprofen tedavisine yanıt alınamayan olgunun, yirmibirinci gününde yenidoğan yoğun bakım ünitesinde yatak başında sol posterolateral torakotomi ile çift ligasyon transfiksiyon tekniğiyle PDA kapatıldı. Postoperatif 1. gününde EKO da PDA nın kapandığı görüldü. Bir olguda da 3. gün kontrolünde PDA saptanmazken, geç sepsis ile birlikte 10. günde hemodinamik anlamlı PDA saptandı. İntravenöz ibuprofen tedavisi ile başarılı bir şekilde PDA nın kapandığı görüldü. İbuprofen tedavisiyle hastaların hiçbirinde tedaviyi sonlandıracak yan etkiye rastlanmadı. İki olguda beslenme intoleransı, 3 olguda ılımlı trombositopeni, 2 olguda da ılımlı kreatinin yüksekliği saptandı. Tedavi gerektirmeyen olguların hepsinde spontan kapanma oldu. Toplam 163 pretem bebeğin 22 si kaybedildi. Kaybedilen olguların sadece altısında hemodinamik anlamlı PDA mevcuttu. Patent duktus arteriozus ya da uygulanan tedavi nedeniyle artmış mortalite saptanmadı. TARTIŞMA Fetal dolaşımda önemli rolü olan duktus arteriozus doğumdan sonra term infantlarda genellikle yaşamın ilk gününde kapanmakta, prematüre bebeklerde ise kapanma gecikmekte veya olmamaktadır. Doğum sırasında ve sonrasında salınan vazokonstriktif maddeler, duktustan geçen kandaki parsiyel oksijen basıncının artması duktusun kapanmasındaki en önemli faktörlerdir. Duktus yapısındaki düz kasların konstriksiyonu, ilk 24 saat içerisinde intimanın kalınlaşarak lümeni daraltmasına ve fonksiyonel olarak kapanmasına yol açmaktadır. Birkaç hafta içerisinde subintimal tabakaların fibrozisi ve dejenerasyonu kalıcı kapanmayı sağlamaktadır (4). Prematüre bebeklerde matür olmayan duktal dokunun oksijene daha az duyarlı olması nedeniyle doğum sonrası kapanma daha zordur (4, 8, 9). Doku hipoksisi inkomplet anotomik kapanmaya ve tekrar PDA açılma riskinde artışa yol açar (5, 9). Bizim çalışmamızda prematüre 163 olgunun 65 inde (%39) PDA varlığı belirlendi. Otuz iki olguda hemodinamik anlamlı PDA saptandı. Doğum ağırlığı ile PDA sıklığı arasında ters ilişki (p<0.001) saptandı. Otuz iki haftanın altında hemodinamik anlamlı PDA sıklığında istatistiksel olarak anlamlı artış saptandı (p<0.001). Respiratuvar distres sendromu (RDS), perinatal asfiksi tanısı alan ve hayatın ilk birkaç gününde fazla sıvı tedavisi verilen prematüre bebekler klinik olarak semptomatik PDA geliştirmeye eğilimlidirler. İnfeksiyon ve sitokinlerin etkisi, geç dönemde duktusun tekrar açılması veya duktusun spontan kapanmasını etkileyen diğer önemli faktörlerdir. Prematüre bebeklerin birçoğunda yetersiz surfaktan sentezi ya da yüksek pulmoner vasküler rezistansa sekonder RDS şeklinde akciğer hastalıkları bulunabilir ve buna bağlı soldan sağa şant değişken olabilir. Respiratuvar distres sendromlu prematüre bebeklerde surfaktan kullanımı, akciğer hastalığının iyileşmesini hızlandırmakta, pulmoner vasküler rezistansın azalması ile PDA varlığında sol sağ şantı artırmaktadır. Bu tip hastalarda primer akciğer hastalığı, PDA ya bağlı yakınmaların ayırt edilmesini maskeleyebilir (4). Kronik akciğer hastalığı (bronkopulmoner displazi) sıklıkla primer akciğer hastalığı ve PDA nın birlikte görüldüğü yoğun ventilatör desteğindeki prematüre bebeklerde görülmektedir (10, 11). Mortalite ve morbidite açısından prematüre bebeklerde PDA nın kritik sonuçları, pulmoner dolaşım yükü artışı ve azalmış organ perfüzyonu birlikteliğine bağlıdır. Pulmoner dolaşım yükü artışı pulmoner mikrovasküler basınçta artışa neden olur. Bu durum düşük plazma onkotik basıncı ve artmış kapiller geçirgenlik ile birleştiğinde pulmoner ödeme yol açmakta ve akciğer kompliyans değişikliği ve ventilasyon desteği gereksinimi ile sonuçlanmaktadır. Bu etkiler PDA sı olan prematüre bebeklerde yüksek bronkopulmoner displazi 133

Terek ve ark. insidansını açıklamaktadır. Patent duktus arteriozusu olan prematür bebeklerde akciğer intersisyumuna artmış sıvı ve protein kaçağı olmasına rağmen aynı anda akciğer lenfatik akımında artış akciğerlerdeki fazla sıvı ve proteinlerin eliminasyonuna neden olmaktadır. Ancak lenfatik drenaj pulmoner intersisyel amfizem ya da fibrozis ya da günlerce süren mekanik ventilasyon ile bozulursa ödem riski dramatik olarak artmaktadır (12). Bronkopulmoner displazi gelişimi havayolları ve akciğer dokusunun ciddi yangısal yanıtı ile de ilişkilidir (13). Bizim çalışmamızda, EMR lü, 5.dk düşük Apgarlı ve erken sepsisli olgularda PDA sıklığında anlamlı bir artış saptanmadı. Bir olguda IV ibuprofenle kapanan PDA nın geç sepsis tablosu ile birlikte 15. günde tekrar açıldığı tespit edildi. Bir olguda da 3. gün kontrolünde PDA saptanmazken, geç sepsis ile birlikte 10. günde hemodinamik anlamlı PDA saptandı. Hemodinamik anlamlı PDA saptananlarda surfaktan uygulama oranı ve BPD görülme sıklığı anlamlı olarak artmıştı (p<0.001 ve p=0.003). Belirgin soldan sağa şanta neden olan PDA nın kalp debisindeki değişime bağlı olarak gelişen komplikasyonları nekrotizan enterokolit, prematüre retinopatisi, intraventriküler kanama ve ventilatöre bağlı geçen sürenin uzaması ile birlikte bronkopulmoner displazidir. Bu açıdan hemodinamik anlamlı PDA tedavisi önemlidir. Hemodinamik anlamlı PDA, ekokardiyografik bulguları çalışmalarda farklı tanımlanmaktadır. Duktus çapı: 1.5 mm den büyük olması, LA/AO oranının 1.4 den büyük olması, sol sağ şantın var olması ile tanınır. Ancak bazı çalışmalarda LA/AO oranı 1.5 veya 1.3 olarak kabul edilmektedir (3,14,15). Bizim çalışmamızda, hemodinamik anlamlı PDA, duktus çapının 1.5 mm den, LA/AO oranının 1.4 den büyük olması olarak kabul edildi ve bu durumda tedavi başlandı. Patent duktus arteriozus tanısı konulduktan sonra tedavi seçenekleri, konservatif yönetim, farmokolojik tedavi veya cerrahi ligasyondur. Tedavi seçeneğinin seçimi konusunda günümüzde halen tartışmalar devam etmektedir. Farmakolojik tedavide, siklooksijenaz inhibitörleri düşük doğum ağırlıklı bebeklerin %80 inde etkilidir. Tıbbi tedavide kullanılan siklooksijenaz inhibitörleri etkili ve güvenlidir. Siklooksijenaz inhibitörleri araşidonik asidin değişik prostaglandinlere dönüşmesini engelleyerek duktus arteriozus açıklığının kapanmasına neden olur. Siklooksijenaz inhibitörlerinin iki değişik izoformu vardır. İndometazin ve ibuprofen bu iki izoformu değişik derecelerde inhibe eder. İndometazinde daha fazla tip 1 inhibisyonu oluşur ve beyin, böbrek ve gastrointestinal sistemde daha fazla vazokonstriksiyon ortaya çıkar. İbuprofende bu vital organlardaki vazokonstriktif etkiler daha azdır. Her iki ilaç da, prematüre bebeklerde PDA kapatılmasında eşit etkilidir. Her iki ilacı karşılaştıran çalışmada intraventriküler kanama, bronkopulmoner displazi ve 24. aydaki nörolojik gelişim açısından fark saptanmamıştır (16). İbuprofen oral ve IV olmak üzere 2 formu mevcuttur. Oral ibuprofenin PDA kapatma tedavisinde etkili olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Kolay uygulanabilir olması, ucuz olması gibi avantajları mevcuttur (18). Bazı çalışmalarda oral ibuprofene yanıt alınamadığında IV ibuprofen ile başarı sağlanabildiği gösterilmiştir (19). Bizim çalışmamızda, hemodinamik anlamlı PDA saptanan 32 hastanın 13 üne oral ibuprofen, 19 una intravenöz ibuprofen verilmişti. Tedavi başarısı hemen tüm olgularda sağlandı. Sadece bir olguda tedaviye yanıt alınamadığı için cerrahi ligasyon uygulandı. Tedavi sırasında hastaların hiçbirinde tedaviyi sonlandıracak yan etkilere rastlanmadı. Tedavi başlanmayan olguların ekokardiyografi kontrollerinde spontan olarak PDA nın kapandığı görüldü. Cerrahi ligasyon torakotomi ile yapılır ve pnömotoraks, şilotoraks, enfeksiyon, laringeal sinir paralizi, solunum sıkıntısı, kan basıncı değişiklikleri, bronkopulmoner displazi, prematüre retinopatisi ve ölüm ile sonuçlanabilir. Cerrahi ligasyon, semptomatik PDA varlığında tıbbi tedaviye yanıt vermeyen olgularda düşünülmelidir (14,20). Bizim çalışmamızda, 3. kür ibuprofen tedavisine yanıt alınamayan, solunum cihazından ayrılamayan bir olguya 21. gününde ligasyon yapıldı. Tedavi ile ilişkili komplikasyon saptanmadı. 134

Prematüre Bebeklerde Patent Duktus Arteriozus Sorunu: Tanı ve Tedavi Yaklaşımları Prematüre bebeklerde PDA nın morbite ile ilişkisi açık olarak gösterilebilmekte, ancak morbidite ve mortalitenin PDA ya, PDA tedavisine veya prematüriteye bağlı olarak gelişip gelişmediği net açıklanamamaktadır (21). Bizim çalışmamızda, PDA veya uygulanan tedavi nedeni ile artmış mortalite saptanmamıştır. Sonuç olarak, prematüre bebekler PDA görülme sıklığının yüksekliği bilinerek PDA nın varlığı ve seyri açısından yakın takip edilmelidir. Hemodinamik anlamlı PDA düşük doğum ağırlıklı ve surfaktan uygulaması gerektirecek RDS li prematürelerde daha sık görülür ve BPD riskini arttırır. Son dönemlerdeki literatür verileri de göz önüne alındığında ibuprofen tedavisinin preterm yenidoğanlardaki PDA ların ilaçla kapatılmasında güvenle kullanılabilecek, yan etkileri az ve etkili bir uygulama olduğu söylenebilir. Hemodinamik anlamlı olmayan PDA ise spontan kapanabileceğinden tedavi seçiminde bireysel değerlendirme uygundur. KAYNAKLAR 1. Clyman RI. Mechanisms regulating the ductus arteriosus. Biol Neonate 2006; 89: 330-335. 2. Cunningham MD Cardiac abnormalities. In: Gomelia TL, Cunningham MD (eds). Neonatology: Management, Procedures, On-Call Problems, Diseases, and Drugs 4th ed., Appleton & Lange, 1999, 335-352. 3. Sekar KC, Corff KE. Treatment of patent ductus arteriosus: indomethacin or ibuprofen? J Perinatol 2008; 28: S60-S62. 4. Yılmaz M, Güvener M, Ateş Ş. Prematüre infantlarda patent duktus arteriozus ve buna bağlı pulmoner hipertansiyonun cerrahi tedavisi: üç vaka nedeniyle. T Klin Kardiyoloji 1998; 11: 35-38. 5. Giliberti P, Leonibus CD, Giordano L. The physiopathology of the patent ductus arteriozus. J Matern Fetal Neonatal Med 2009; 22: 6-9. 6. Lim MK, Hanretty K, Houston AB. Intermittent ductal patency in healthy newborn infants: demonstration by colour Doppler flow mapping. Arch Dis Child 1992; 67: 1217-1218. 7. Reler MD, Rice MJ. Review of studies evaluating ductal patency in the premature infant. J Pediatr 1993; 122: S59-S62. 8. Narayanan-Sankar M, Ckyman RI. Pharmacological closure of patent ductus arteriosus in the neonate. Neo Rev 2003; 8: 215-221. 9. Kajino H, Goldbarg S, Roman C. Vaso vasorum hypoperfusion is responsible for medial hypoxia and anatomic remodeling in the newborn lamb ductus arteriosus. Pediatr Res 2002; 51: 228-235. 10. Heymann MA. Patent ductus arteriozus. In Adams EA (ed) Moss Heart Disease in İnfants, Children and Adolescents. 4th Ed. Baltimore: Williams & Wilkins 1989. 11. Alpan G, Mauray F. The effects of the patent ductus arteriosus on diafragmatic blood flow and function. Pediatr Res 1990; 28: 437. 12. Alpan G, Mauray F. Effect of patent ductus arteriosus on water accumulation and protein premeability in the premature lungs in mechanical ventilated premature lambs. Pediatr Res 1989; 26: S70-S75. 13. Bancalari E, Claure N, gonzalez A. Patent ductus arteriosus and respiratory outcome in premature infants. Biol Neonate 2005;88:192-201. 14. Armangil D, Armangil D, Yurdakök M, Karagöz T. Yenidoğan yoğun bakım ünitesinde patent duktus arteriozus ligasyonu yapılan bebeklerin retrospektif incelenmesi. Çoc Sağ Hast Derg 2008; 51: 187-192. 15. Akısü M, Özyürek AR, Dorak C, Parlar A, Kültürsay N. Prematüre bebeklerde patent duktus arteriozusun tedavisinde enteral ibuprofen ve indometazinin etkinliği ve güvenirliği. Çoc Sağ Hast Derg 2001; 44: 56-60. 16. Rheinlaender C, Helfenstein D, Pees C, Walch E, Czernik C, Obladen M, Koehne P. Neurodevelopmental outcome after COX inhibitor treatment for patent ductus arteriosus Early Hum Dev 2010; 86: 87-92 17. Ohlson A. Walia R, Shah SS. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD003481. DOI: 10.1002/14651858. CD003481.pub3. 18. Heyman E, Morag I, Batash D, Keider R, Baram S, Berkovitch M. Closure of patent ductus arteriosus with oral ibuprofen suspension in premature newborns. Pediatrics 2003; 112: e354. 19. Yalaz M, Çalkavur Ş, Çetinkaya B, Peker E, Levent E, Akisü M, Özyürek R, Kültürsay N. Bir preterm bebekte iki farklı tedavi seçeneğine yanıtsız PDA kapatmasında intravenöz ibuprofen tedavisi Ege Pediatri Bülteni 2004; 11: 209-213. 20. Hermes-DeSantis ER-Clyman RI. Patent ductus arteriosus: pathophysiology and management. J Perinatol 2006; 26: S14-S18. 21. Gien J. Controversies in the management of patent ductus arteriosus. Neo Rev 2008; e477-e482. Yazışma Adresi: Doç. Dr. Mehmet YALAZ Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Yenidoğan Bilim Dalı, Bornova, İzmir E-posta: mehmet.yalaz@ege.edu.tr 135

Terek ve ark. 136