Ağrı patofizyolojisi Yrd. Doç. Dr. Yavuz YÜCEL Nöroloji Anabilim Dalı
Ağrı? Ağrı, olası bir doku hasarına karşı vücudumuzu uyarmak için sinyaller üreten sinir sisteminin hayati fonksiyonlarındandır. Ağrı, gerçek ya da potansiyel doku hasarıyla ilişkili hoş olamayan duyusal ve duygusal deneyimdir. Var olan veya olası doku hasarına eşlik eden veya bu hasar ile tanımlanabilen, hoşa gitmeyen duyusal ve emosyonel deneyim Ağrı bir korunma mekanizması olarak tanımlanmaktadır.
Nosisepsiyon Bedenin bir bölgesinde bir doku hasarı olduğu zaman bunun özelleşmiş sinir uçları (nosiseptör) ile SSS ne götürülmesi, algılanması ve buna karşı fizyolojik, biyokimyasal ve psikolojik önlemlerin harekete geçirilmesine nosisepsiyon denir. Ağrı, nosisepsiyon içinde bir algılama olup kişiye ve koşullara göre değişen bir duygulanım şeklidir. Tüm nosiseptör aracılı uyarılar ağrı oluşturur, ancak tüm ağrılar nosisepsiyondan kaynaklanmaz.
Ağrı sınıflaması Ağrı nöroanatomik ve nörofizyolojik olarak sınıflandırılır Nosiseptif ağrı Nöropatik ağrı Deafferentasyon ağrısı Reaktif ağrı Psikosomatik ağrı
Nosiseptif ağrı Serbest sinir uçlarındaki ağrı reseptörlerinin uyarılmasıyla ortaya çıkar. Ağrı ileten lifler ile omuriliğe oradan da talamusa iletilen ve serebral korteks tarafından ağrı olarak algılanan uyaranlar, nosiseptörlerce algılanır. Somatik ve visseral olarak ikiye ayrılır. Somatik ağrı somatik afferent liflerle visseral ağrı ise sempatik lifler ile taşınır.
-Somatik ağrı İç organlar hariç deri, kas ve eklemleri de içeren bütün vücut bölgelerinde oluşan ağrıdır. Deriden kaynaklanan ağrı > yüzeyel somatik ağrı İskelet kasları, eklemler, bağ dokusu ve fasiyalardan kaynaklanan ağrı > derin somatik ağrı Somatik sinirlerden kaynaklanan ağrı ani başlar, keskindir, iyi lokalize edilir. Sinir köklerinin yayılım bölgesinde veya periferik sinirler boyunca algılanır.
Vücudun baş bölgesinin altında kalan bölümde somatik ağrı duyusu hücresi radiks posteriordaki spinal ganglionda bulunan spinal sinir lifleri ile gelir. Baş bölgesinin ağrı duyusu ise n. Trigeminusun periferik dalları ile ganglion trigeminalede bulunan genel somatik afferent lifler ile taşınır. Ganglion trigeminale nöronlarının santral uzantıları beyin sapında traktus spinalis nervi trigeminiyi oluşturur. Nucleus spinalis nervi trigemini lifleri karşı tarafa geçip talamus, daha sonra Brodmann 3,1,2 de sonlanır.
Visseral ağrı Organlardan kaynaklanan ağrıdır. Visseral ağrı mekanizmalarının somatik ağrıya göre farklılıkları vardır. Her organdan kaynaklanmaz (karaciğer böbrek gibi solid organlar, akciğer parankimi ağrıya hassas değildir). Her zaman doku harabiyeti ile ilişkili değildir (örn. Barsakların kesilmesi ağrıya yol açmaz). Başka bölgelere yayılır Motor ve otonom reflekslerle birlikte görülür (bulantı kusma gibi).
Bazı organların ağrıya hassas olmaması bu organların periferik reseptörlerinin özelliğine bağlıdır. Visseral ağrının geniş bir bölgeye yayılması ise visseral afferent nosiseptif yolların MSS de dağılımına bağlıdır. Genellikle sindirim kanalı, safra yolları ve üreter gibi içi boş organların aşırı gerilmeleri veya düz kasların aşırı kasılması sonucu ağrı duyulur. Karaciğer böbrek ve dalak gibi organları saran kapsüllerin zorlanması ile ağrı ortaya çıkar.
Organlardan kaynaklana ağrı MSS ne sempatik sistem içinde iletilir. İç organların parankiması ve beyinde ağrı reseptörleri bulunmaz. Arter duvarları, periton, plevra, dura mater ve diğer bağ dokusu bulunan yerlerde ağrı reseptörleri bulunur. Organlardan gelen otonom aferentlerin arka boynuzda somatik ağrı yoluna taşınması ile buradaki somatik sinirin inerve ettiği cilt alanında ağrı (yansıyan ağrı) duyulur.
Psikosomatik ağrı Psişik ve psikososyal sorunların arttığı durumlarda ağrı olarak tanımlanan duygulardır. Somatizasyon; hasta bir anlamda ağrıyı kullanmakta, çeşitli kişisel, ekonomik ve toplumsal sorunların ağrı biçiminde ifade ederek ilgi çekmeye ve toplumun kendisi üzerinde dikkatini toplamaya çalışmaktadır.
Ağrı mekanizmaları Uyarıyı tanıyan reseptörler, üst merkezlere iletmek için gerekli yollar, bir santral mekanizma ve bir cevap mekanizması bulunur. Periferden kortekse kadar uzanan ağrılı uyaranlar sinapslarla birbirlerine ileten 3 ana sensoriyel nöron grubunu oluşturur. 1. primer duyusal nöron (1. nöron) 2. spinal nöron (2. nöron) 3. talamokortikal projeksiyon nöron grubu (3. nöron)
Primer duyusal nöronlar nosiseptif ve nosiseptif olmayan bilgiyi periferden medulla spinalise taşırlar. Primer duyusal aferent liflerin periferik uçları (nosiseptör) deri, subkutan doku, periost eklem kapsülü, kas (çizgili kas ve düz kas), adventisya, plevra ve peritonda lokalizedir ve de myelinsiz sinir uçlarıdır. Santral uçları medulla spinalis arka boynuzunda spinal nöronlarla sinaps yapar.
A-beta lifleri > myelinli kalın hızlı iletimli lifler. Normal olarak zararlı olmayan uyarıyı iletirler. A delta lifleri > ince myelinli, orta kalınlıkta ve ileti hızındadır (20 m/s) hem zararlı hem de zararlı olmayan uyarıyı iletir. Mekanik uyarının yanında ısıya karşı da hassastır. C lifleri > myelinsiz, ince, yavaş iletimli liflerdir. Zararlı uyarıyı iletirler, mekanik, ısı ve kimyasal uyarıya hassastır. Reseptörlerin görevi, mekanik, termal ve kimyasal enerjiyi transduser olarak elektriksel sinyallere dönüştürmektir.
Ağrılı uyaranın üst merkeze iletilmesi Transdüksiyon: Sinirlerin sensoriyal uçlarında uyarının, elektriksel aktiviteye dönüştürüldüğü aşamadır. Transmisyon: Nosiseptörler ile algılanan uyarıların, duyusal sinirler ile üst merkeze iletilmesidir. Modulasyon: Ağrılı uyaran medulla spinaliste değişime uğramakta ve bu değişim üst merkezlere iletilmektedir. Persepsiyon: Çıkan yollar ile üst merkeze ağrının iletilmesi ve algılanmasıdır.
Periferik sensitizasyon Ağrılı uyaran sonucu doku hasarı olan bölgede yapısal ve kimyasal değişiklikler ortaya çıkar. İmmün sistem hücreleri buraya göç eder. Nörojenik inflamasyon cevabı ile P maddesi, nörokinin A, kalsitonin gen related peptid salgılanır. Duyusal ve sempatik sinir liflerinde uyarılma eşiklerinde değişiklik ve inflamatuar hücrelerin kimyasal mediatörler salgılanır. Yüksek eşik değerdeki nosiseptörler uyarılarak periferik sensitizasyon (duyarlılaşma) meydana gelir. Düşük şiddetteki mekanik uyarılar, ağrılı olarak algılanmaya başlar (hiperaljezi)
Ağrı iletimi ile ilgili nöronlar A-delta ve C lifleri omuriliğe girince hemen ikiye ayrılırlar. Birkaç segment yukarı ve aşağıya devam ederek Lissauer traktusunun bir kesimini oluştururlar. Bunların akson kollateralleri de dorsal boynuz içine girer. Nosiseptif sinir uçlarının bu santral terminalleri dorsal boynuz gri cevherinin marjinal zonu (lamina- I) ile subsantia gelatinosa (lamina-ii)'da yer alan nöronlarla sinaps yaparlar. Bazı A-delta liflerinin uzantıları daha derinde bulunan lamina-v hücrelerine ulaşır.
Ağrı yolu (lat. spinotalamik yol) Ağrılı uyaranları taşıyan periferik liflerin hücre cismi, yani ağrı yolunun birinci nöronu arka kök ganglionlarında yer alır. Buradan kalkan lifler spinal korda girer ve substantia gelatinosa'da arka boynuz hücreleri ile sinaps yapar. Yani ağrı iletiminde ikinci durak spinal korddur. Substantia gelatinosa'da enkefalinerjik ara nöronlar bulunmaktadır. Ağrı yolunun üçüncü nöronu talamustadır. Talamusdan çıkan uzantılar da kortekse giderek postsentral girusda sonlanır.
Lat. Spinotalamik yol
Ağrı kontrol mekanizması M. Spinalis düzeyinde primer aferentleri baskılayıp kontrol altında tutan sistem; inen kontrol sistemleridir. Periakuaduktal gri cevher nöronları, formasyo retikülaris ve lokus seruleus gibi supraspinal inen kontrol mekanizmaları, endojen peptitler seratonin, noradrenalin, GABA gibi birçok nörotransmitter içerir.
Antinosiseptif inici sistemler Özellikle endojen opioid peptidlerin keşfi ile ağrılı uyaranlara karşı spinal ve supraspinal düzeyde enkefalinerjik ve monoaminerjik bir inhibisyon varlığı gösterilmiştir. Bunlar üç gruba ayrılırlar: Mezensefalik periaquaduktal gri cevherde yer alan enkefalinerjik nöronlardır. Bunlar serebral korteks ve hipotalamus ile bağlantı içindedirler. Retiküler formasyonun bazı çekirdeklerinden başlayıp, medulla spinalis arka boynuzunda sonlanan noradrenerjik nitelikteki lifler. Antinosiseptif spinal segmental mekanizmada özellikle spinal enkefalinerjik nöronlar rol oynar
Ağrı impulsları öncelikle substans p ve glutamat tarafından tetiklendiği düşünülmektedir. Spinotalamik yol nöronlarındaki aktivite inen yollar tarafından modüle edilir. Beynin bazı bölgelerinin uyarılması spinotalamik hücrelerin zararlı uyaranlara yanıtını inhibe eder. İnen yolların rafe nükleus, periakuduktal ve beyin sapı retiküler formasyon, periventriküler gri madde, VPL talamik nükleus ve parietal korteksten köken aldığı bilinmektedir.
Patofizyolojik Ağrı Sınıflaması Nosiseptif Ağrı Nöropatik Ağrı Somatik / Visseral Doku hasarı sonucu oluşan, sinir uçlarının sağlam olduğu durumlar. Sinir sistemindeki primer lezyondan veya fonksiyon bozukluğundan kaynaklanan ağrı.
Nöropatik ağrı Sinir sisteminin herhangi bir bölümünün hasarından kaynaklanan ağrı Vücudun herhangi bir yerindeki nöropatik ağrı periferik sinir sisteminden, santral sinir sisteminden ve otonom sinir sisteminden kaynaklanabilir. Periferik ve santral kaynaklı nöropatik ağrı olarak ikiye ayrılır. Nöropatik ağrı belirtileri Sürekli / Aralıklı Yanma Zonklama Karıncalanma Elektrik şoku benzeri
Nöropatik ağrı sendromlarının tanısında ağrının nöroanatomik yayılımı, Periferik sinir, sinir kökü, pleksus veya santral yolu ilgilendiren duysal disfonksiyonun varlığı, Mikst sinir travmalarında zayıflık, kas atrofisi ve derin tendon refleks kaybı gibi semptomların tanınması önemlidir. Bunun yanında sinir sisteminin her hangi bir bölgesinde harabiyet veya disfonksiyon sonucu gelişen pozitif ve negatif fenomenlerin saptanması birinci ve en önemli koşuldur. Pozitif ve negatif fenomenler etkilenen fonksiyonel sistemle ilişkili olarak ortaya çıkarlar ve motor, duysal veya otonom sinir sistemini ilgilendiren bulgular olarak görülürler.
Duyusal pozitif fenomenler parestezi, disestezi ve ağrıdır. Otonom sinir sistemi tutulmasında pozitif fenomenler vazokonstriksiyon, hiperhidroz ve piloereksiyondur. Negatif fenomenler ise motor tutulumda parezi, paralizi, duysal tutulumda hipoestezi, hipoaljezidir. Otonom sinir sistemi tutulumunda vazodilatasyon, hipo/anhidroz, piloereksiyon defisiti semptomlarıdır. Tüm nöropatik ağrı olgularında pozitif ve negatif fenomenler bir dereceye kadar beraberce bulunurlar
Nöropatik ağrı sendromlarında klinik bulgular - Spontan, devamlı veya paroksismal ağrı - Duyu kaybı ve ağrı - Allodini ve hiperaljezi - Refere (yansıyan) ağrı ve anormal ağrı yayılımı
Allodini ağrısız uyaranlara verilen ağrı cevabıdır. Aynı şekilde hoş olmayan duyu algılanması ise disestezi olarak tanımlanır. Allodini mekanik ve termal uyaranlarla ortaya çıkar. Mekanik uyaranlar sonucu gelişen allodiniden A beta lifleri veya yüksek eşikli mekanoreseptörler sorumludur. Allodininin gelişmesinde santral sensitizasyon gereklidir. Hiperaljezi ise periferik reseptörlerin sensitizasyonuna bağlı olup ağrılı uyarana verilen cevabın artışıdır ve lezyon bölgesinde gelişir. Hiperaljezinin aynı bölgede daha geniş alanlara yayılması ile tanımlanan sekonder hiperaljezi santral sensitizasyon sonucudur.
Diğer semptomlardan hiperpati ; allodini ve hiperaljezinin bir varyantıdır. Hiperpati deriden gelen ani ve patlayıcı bir ağrı cevabıdır. Hiperpati periferik ve santral deafferentasyon bulgusudur ve nöropatik ağrıda sinir lifi kaybı varsa görülür.
Nöropatik ağrı nedenleri I-Periferik sinir lezyonları A- Lokal nedenler -Tuzak nöropatiler, -Kompleks bölgesel ağrı sendromu, -Postherpetik nevralji, -Diabetik mononöropati, -İskemik nöropati, -Poliarteritis nodosa, -Posttravmatik nevralji B- Diffüz nedenler; -Diabetes mellitus (en sık), amiloid, plazmositom, duyusal herediter nöropatiler, AİDS nöropatisi, B vitamini yetmezliği, toksik nöropatiler
II-Santral lezyonlar: -Dorsal kök gangliyonu (DRG) lezyonları, -Pleksus yaralanmaları, -Spinal kord traktus lezyonları (travma, tümör, siringomiyeli), -Orta beyin-pons lezyonları, -Talamik lezyonlar (tümör, inme), -Kortikal lezyonlar olarak sınıflandırılır
Nöropatik ağrı mekanizmaları Nöropatide, sinirler sensitize olabilirler ve kendi kendilerine ateşleme yapabilirler Sensitize nöronlardaki bu spontan ateşlemeler rostral değişikliklere (santral sensitizasyon) yol açarak geniş myelinli liflerinin spontan aktivitesi ile dizestezi ve ağrı oluşumuna neden olur. Uyarıya bağlı ağrı (allodini), ya sensitize nosiseptörlerin (ateşleme için düşük eşikli) ya da santral olarak sensitize olmuş spinal kord içine düşük eşikli A-beta liflerinin ateşlenmesiyle gelişmektedir. Periferik sinir hasarı sonrası spinal kordda kısa ve uzun süreli değişiklikler görülmeye başlar. Bu değişiklikler hipereksitabiliteyi getirir ve sonuçta arka boynuza yoğun nosiseptif girişi ortaya çıkar. Ayrıca sinir hasarı sonrası ortaya çıkan demyelinizasyon nedeniyle sinir lifi boyunca ektopik uyarılar yayılmaya başlar. Bu ektopik deşarjlar hasar sonrası çok uzun süre (aylar, yıllar) sürebilir.
Periferik mekanizmalar. Ektopik spontan deşarj. Nosiseptör sensitizasyonu. Sempatik aktivite, sempatik-afferent coupling, katekolaminlere hipersensitivite. Lifler arasında anormal iletişim. Periferik sinir trunkusunda inflamasyon
Santral mekanizmalar Nosiseptif inputların modülasyonunda değişiklikler-ağrı kontrol sistemlerinde bozulma Anatomik reorganizasyonnöroplastisite, santral sinaptik reorganizasyon Santral sensitizasyon Disinhibisyon
Santral sensitizasyon Tekrarlayıcı nosiseptif afferent uyarıların m.spinalis arka boynuz nöronlarında yaptığı eksitabilite değişiklikleri ile oluşur. Santral sensitizasyonda A-beta liflerinin SSS inde değişikliklere bağlı olarak ağrı oluşturmaya başlar. Düşük frekanslı ve tekrarlayan nosiseptif uyarılar arka boynuz nöronlarında uzun süreli artan depolarizasyona neden olacaktır. Sonuçta birkaç saniyelik C lifleri uyarısında arka boynuz nöronlarında birkaç dakikalık depolarizasyona yol açar.