Diyabetik Maküla Ödeminde İntravitreal Ranibizumab Tedavisinin Kısa Dönem Sonuçları

Klinik Araştırma MN OFTALMOLOJİ Diyabetik Maküla Ödeminde İntravitreal Ranibizumab Tedavisinin Kısa Dönem Sonuçları Sezer HELVACI*, Hüseyin ÖKSÜZ* ÖZET Amaç: Diyabetik maküler ödemde intravitreal ranibizumab enjeksiyonunun etkinlik ve güvenirliğini değerlendirmek. Gereç ve Yöntem: Bu retrospektif çalışma diyabetik maküler ödemi olup, intravitreal ranibizumab uygulanan 42 hastanın 68 gözünü içermektedir. Hastalar iki gruba ayrılmıştır. Birinci grup lazer tedavisi uygulanmaksızın sadece intravitreal ranibizumab uygulanan hastaları içermektedir. İkinci grup ise ranibizumab enjeksiyonundan en az 3 ay öncesinden fokal±grid lazer uygulanan hastaları içermektedir. En iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİDGK), göz içi basıncı (GİB), optik kohorans tomografi kullanılarak ölçülen santral maküla kalınlığını (SMK) içeren ayrıntılı göz muayenesi tüm hastalara uygulandı. Bazal ve enjeksiyon sonrası EİDGK, SMK ve GİB leri iki grupta kıyaslandı. Bulgular: Hastaların ortalama yaşı 55,7±9,6 ve ortalama takip süresi 7,19±2,4 (3-12) ay idi. Birinci gruptaki ortalama enjeksiyon sayısı 2,21±0,589 ve 2. gruptaki ortalama enjeksiyon sayısı 2,70±0,98 idi. İki gruptaki enjeksiyon sayısı istatistiksel olarak anlamlı farklı bulunmuştur (p=0,024). Başlangıç EİDK kıyaslandığında iki grup arasında anlamlı farklılık gözlenemedi (p=0,683). Her iki gruptaki EİDK artışı anlamlıydı (p<0,001). Her iki grupta da SMK değerlerinde tüm vizitlerde istatistiksel anlamlı bir düşüş vardı (p<0,001). Sonuç: Çalışmamıza dayanarak intravitreal ranibizumab uygulamasının DMÖ tedavisinde etkili ve güvenilir bir yöntem olduğu söylenebilir. İntravitreal ranibizumab lazer tedavisine ek veya alternatif olarak kullanılabilir. Anahtar Kelimeler: Diyabet, Maküla ödemi, Ranibizumab Short Term Results of Intravitreal Ranibizumab Treatment for Diabetic Macular Edema ABSTRACT Objective: To evaluate the efficacy and safety of intravitreal ranibizumab injection for diffuse diabetic macular edema (DME). Material and Method: This retrospective study included 68 eyes of 42 patients who underwent intravitreal ranibizumab for DME. Patients were distributed into two groups. Group 1 included the patients who received only intravitreal ranibizumab without laser treatment. Group 2 included the patients who received focal ± grid laser at least 3 months before the ranibizumab injection. Detailed eye examination included measurements of best corrected visual acuity (BCVA), intraocular pressure (IOP), central macular thickness (CMT) achived by optical coherence tomography (OCT) which was performed in all patients. Baseline and post treatment BCVA, CMT and IOP were compared in both groups. Results: Mean age of patients was 55.7±9.6 years and follow-up time was 7.19±2.4 (3-12) months. The mean number of injections was 2.21±0.589 in group 1 and 2.70±0.98 in group 2. There was statistically significant difference at mean number of injections between two groups (p=0.024). When the baseline was compared no statistically significant differences was observed between two groups BCVA (p=0.683). Improvement in BCVA was significant in both groups. There was statistically significant decrease at CMT values in two groups at all visits (p<0.001). Conclusion: It may be concluded that intravitreal ranibizumab is an effective and safe method in the treatment of DME based on these results. Intravitreal ranibizumab can be used as an adjunctive or as an alternative to laser treatment. Keywords: Diabet, Macular edema, Ranibizumab * Adana Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göz Kliniği, Adana Yazışma Adresi: Sezer Helvacı, Kızılcaoba Mah. Veysel Karani Cad. No: 72 Hanedan Konakları B Blok 3/8 Elbistan, Kahramanmaraş e-posta: sezerhelvaci1985@hotmail.com Geliş Tarihi: 08. 12. 2014 Kabul Tarihi: 01. 09. 2015 Giriş Diyabetik maküla ödemi, diyabet hastalarında en sık rastlanılan görme kaybı nedenidir. 1 Diyabet ilaçlarının bulunmasıyla beraber gelen hastaların yaşam sürelerindeki artış, DMÖ sıklığını arttırmıştır. Makülası ödemli diyabetik hastalarda görme kaybı ve körlük risk leri sırasıyla %50 ve %20 iken, maküler ödemsiz olan hastalarda bu oran sırasıyla %16 ve %4 tür. Diyabetik maküler ödem risk faktörlerinin başında artmış diyastolik kan basıncı, lipid seviyesi anormalliği, diyabetik nefropati varlığı, anemi, diyabetin süresi, hamilelik gelir. 2 Ayrıca katarak ekstraksiyonu ve panretinal fotokoagülasyon da diyabetik hastalarda maküler ödem görülme riski artmıştır. 3 219

Diyabetin retina üzerindeki etkileri sonucunda hipoksi ile oluşmakta ve özellikle iç nükleer katmandan başta VEGF olmak üzere enflamatuvar medyatörlerin salınımı olmaktadır. Salınan sitokinler arasında İL-6 da yer almaktadır. İL-6 indirekt olarak damar permeabilitesini etkilemektedir. Salınan VEGF'in etkisi ile kapiller endotellerinde tight junction larda gevşeme olmaktadır. Bunun sonucunda sırası ile perisit kaybı, mikroanevrizma oluşumu, bazal membran kalınlaşması, kapiller yatakta kapanma, kan-retina bariyer yıkımı ve damar geçirgenliğinde artış meydana gelmektedir. 4,5 İç tabakadaki endotellerin arasındaki sıkı bağlantılar iç kan-retina bariyerini oluştururken, retina pigment epiteli arasındaki sıkı bağlantılar ise dış kan-retina bariyerini oluşturur. Diyabetik hastalarda perisitler hiperglisemiden olumsuz etkilenmekte ve perisit kaybına bağlı olarak damarların duvarlarında zayıflık meydana gelmektedir 5 ve bu zayıflıkların sonucunda mikroanevrizmalar ortaya çıkmaktadır. 6,7 Sekonder olarak kapillerlerde ortaya çıkan endotel pro liferasyonu ve bazal membran kalınlaşmasıyla beraber damar lümeninde eritrosit agregasyonu ve trombüs oluşur. 5,8 Bunun sonucunda kompansasyon için damarda dilatasyon ve kan akım artışı meydana gelir. Kan-retina bariyeri yıkımı ile de kapiller dışına mukopolisakkarid ve lipoprotein materyal çıkar. 9 Kan-retina bariyer yıkımı ekseri olarak endotel hücreleri arasındaki bağlantıların yıkımı ile oluşur. Ancak endotelin sitoplazmasındaki pencereler veya veziküllerdeki aktif transporttaki artış da kaçak gelişiminde etkili olabilir. 10 İşte tüm bu saydığımız sebeplerden ötürü makülada ödem oluşmaktadır. Çalışmamızda DMÖ gelişmesinde önemli bir rol oynayan VEGF in inhibisyonunu sağlayan, bir anti-vegf olan ranibizumabın DMÖ tedavisinde kullanımının görme keskinliği ve retinal anatomi üzerindeki sonuçları değerlendirilecektir. Gereç ve Yöntem Bu çalışmada Ekim 2012- Ekim 2013 tarihleri arasındaki diyabetik maküla ödemi tanısıyla göz kliniğinde takip edilen ve intravitreal ranibizumab uygulanan 42 hastanın 68 gözü retrospektif olarak incelendi. Çalışma öncesi hastane etik kurulundan çalışmanın etik onayı alındı. Olguların çalışmaya dahil edilme kriterleri 18 yaş üzerinde olma, EİDGK de diyabetik maküla ödemine bağlı azalma olması, çekilen OKT görüntülerinde SMK değerinin en az 250µ ve üzerinde olması, yapılan son enjeksiyon sonrasında en az 3 ay kontrole gelmesi ve görme azalmasına neden olabilecek başka bir patolojinin olmaması idi. Çalışmaya dahil edilmeme kriterleri ise üveit, glokom, oküler hipertansiyon, hipertansiyona (HT) bağlı oküler değişiklik, son altı ay içinde katarakt cerrahisi geçirmiş olmak ve yaşa bağlı maküler dejenerasyon gibi diyabetin haricinde görme azalması yapabilecek diğer sebepler idi. Vakaların arasında panretinal fotokoagülasyon ve/veya fokal ± grid lazer yapılan hastalar da vardı ancak tüm bu lazer yapılan hastalar enjeksiyondan en erken 3 ay öncesinde yapılmışlardı. Enjeksiyon öncesi hastaların ayrıntılı göz muayeneleri yapıldı. Enjeksiyon öncesi (bazal değerler) en iyi görme keskinlikleri Snellen eşeli ile değerlendirildi ancak istatistiksel analiz yapılabilmesi için EİDGK leri logmar a çevrildi. Göz içi basıncı ölçümü Goldmann aplanasyon tonometrisi ile yapıldı. Biyo mik ros kopik ön segment muayeneleri yapıldı. Fundus muayeneleri 90 D nonkontakt lens kullanılarak yapıldı. Tüm vakaların yapılan fundus muayenelerinde, ETDRS kriterleri göz önünde bulundurularak elde edilen sınıflandırmada klinik anlamlı maküler ödem mevcut idi. Tedavi öncesi çekilen FFA görüntülerinde maküla ödemi saptanan hastalarda, maküler ödem aynı zamanda OKT (Opko/OTI, Miami, FL, USA) ile de teyit edildi. Tedavi öncesi SMK değerlerinin (bazal değerler) en az 250µ ve üzerinde olduğu izlendi. Tedavi öncesinde tüm hastalar metabolik kontrol için endokrinoloji polikliniğine yönlendirildi. Hastalar grup 1 ve grup 2 olmak üzere iki gruba bölündüler. Grup 1 daha önce diyabetik maküler ödem için fokal ve/veya grid lazer yapılmayan hastalardan, grup 2 ise diyabetik maküler ödem tedavisi için enjeksiyondan minimum 3 ay önce fokal ve/veya grid lazer yapılan hastalardan oluşmakta idi. Tüm hastalar vitreus içi ranibizumab uygulaması ve yan etkiler konusunda aydınlatıldı. Hasta ve yakınlarından Helsinki deklerasyonuna uygun şekilde aydınlatılmış onam formu alındı. Göz içi ranibizumab uygulaması ameliyat şartlarında yapıldı. Pro pa ra kain ile topikal anesteziyi takiben göz kapakları %10, kirpikler ve konjunktiva %5 lik povidin iyot ile temizlendi. %5 lik povidin iyot göz yüzeyinde en az 3 dakida bekletildi. Hastaların yüzü steril örtü ile kapatılıp kapak spekulumu takıldıktan sonra psödofakik ve afaklarda limbustan 3,5 mm, fakiklerde ise 4 mm üst temporal kadrandan olmak üzere 0,5 mg/0,05 ml ranibizumab (Lucentis, Novartis, Pharma AG, İsviçre) intravitreal enjekte edildi. Gözler steril göz pedi ile kapatıldı. Enjeksiyon sonrası 1 hafta kullanmaları için hastalara günde 4 defa kullanacakları topikal kinolon grubu bir antibiyotik reçete edildi. Enjeksiyon sonrası başta 1. gün olmak üzere, sonrasında aylık kontrolleri yapıldı. Kontrollerde EİDGK, göz içi basıncı ve OKT ile SMK lerine bakıldı. Mevcut komplikasyonlar not edildi. Tedavi boyunca görme keskinliğinde azalma olması, SMK değerlerinin 250µ üzerinde olması durumunda tekrar enjeksiyon uygulandı. Verilerin istatistiksel analizinde SPSS 19.0 paket programı kullanıldı. Kategorik ölçümler sayı ve yüzde olarak, sayısal ölçümlerse ortalama ve standart sapma (gerekli yerlerde ortanca ve minimum - maksimum) olarak özetlendi. Kategorik ölçümlerin gruplar arasında karşılaştırılmasında Ki Kare test istatistiği kullanıldı. Gruplar arasında sayısal ölçümlerin karşılaştırılmasında varsayımların sağlanması durumunda bağımsız gruplarda T testi, varsayımların sağlanmaması durumunda ise Mann Whitney U testi kullanıldı. EİDGK ve SMK ölçümlerinin zaman içindeki değişimini karşılaştırmada tekrarlı ölçümler analizi kullanıldı. EİDK ve SMK ölçümleri arasındaki korelasyonlar Sperman korelasyon katsayısı ile incelendi. Tüm testlerde istatistiksel önem düzeyi 0,05 olarak alındı. Bulgular Çalışmaya 42 hastanın 68 gözü dahil edildi. Hastaların 20 si erkek, 22 si kadın idi. Diyabetik maküla ödemi için ilk tedavi olarak sadece ranibizumab uygulanan hastalar grup 1, maküla ödemi tedavisi olarak enjeksiyondan en az 3 ay önce fokal ve/veya modi- 220

fiye lazer fotokoagülasyon tedavisi yapılmış hastalar ise grup 2 olarak sınıflandırıldı. Grup 1 de 48 göz, grup 2 de ise 20 göz vardı. Tüm hastaların ortalama yaşı 55,7±9,6, ortalama takip süresi 7,19±2,4 (3-12) ay idi. Olguların tamamı tip 2 DM idi. Ortalama DM süresi 12,71±4,68 (3-21) yıl idi. 11 hastada (%26) aynı zamanda hipertansiyon vardı. Diğer 31 hastada (%74) ise HT yoktu. Gözlerden 53 ü (%82) fakik, 15 i (%18) psödofakik idi. 15 hasta (%36) sadece oral antidiyabetik (OAD), 23 hasta (%55) sadece insülin, 4 (%10) hasta ise hem OAD hem de insülin kullanıyorlardı. Her iki grup değerlendirildiğinde yaş dağılımı (p=0,466), takip süresi (p=0,635), cinsiyet (p=0,741), DM süresi (p=0,109), ilaç kullanım dağılımları (p=0,615), HT varlığı dağılımı (p=0,713), fakik/psödofakik dağılımı (p=0,697) açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur. Gruplardaki DR evre dağılımına bakıldığında grup 1 deki NPDR evresindeki göz sayısı 25 (%52), PDR li hasta sayısı 23 (%48), grup 2 deki NPDR evresindeki hasta sayısı 6 (%30), PDR evresindeki hasta sayısı ise 14 (%70) idi. İki grup NPDR/ PDR dağılımı açısından kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktu (p=0,115). Grup 1 de 23 adet panretinal fotokoagülasyon (PRP) yapılmış göz varken, ikinci grupta ise 13 adet PRP yapılı göz vardı. Dağılım açısından anlamlı bir farklılık yoktu (p=0,314). Tedavi öncesi gözler FFA ile değerlendirildiğinde 6 gözde (%) iskemik makülopati bulgularına rastlanıldı. Enjeksiyon öncesi OKT ile yapılan değerlendirmede diyabetik maküla ödemi sınıflamasında Otani nin 14 yaptığı sınıflandırmadan esinlenildi ve vakalar difüz sünger tarzı kalınlaşma, kistoid maküla ödemi (KMÖ), mikst tip ve kistoid dejenerasyon olarak sınıflandırıldı. Ancak mevcut ELM-RPE-İS/OS bozuklukları, seröz foveal dekolman ve gergin arka hyaloidi (GAH) olan vakalar da ayrıca not edildi. Tüm bu saydığımız faktörler diyabetik maküla ödemli vakalarda görme keskinliği açısından kötü prognostik faktörler arasındadır. Buna göre grup 1 e bakıldığında 17 gözde (%35) difüz ödem, 18 gözde (KMÖ), 12 gözde (%25) mikst tip ödem ve 1 gözde (%2) kistoid dejenerasyon saptandı. Grup 2 de ise 3 gözde (%15) difüz ödem, 9 gözde (%45) KMÖ, 7 gözde (%35) mikst tip ödem ve 1 gözde (%5) kistoid dejenerasyon saptandı. İki grup arasında ödem dağılımı açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı (p=0,374). Grup 1 de 12 gözde (%25) ELM-RPE-İS/OS bozukluğu, 19 gözde (%40) SFD, 20 gözde (%8) GAH saptanırken, grup 2 de 3 gözde (%15) ELM-RPE-İS/OS bozukluğu, 4 gözde (%20) SFD, 10 gözde (%25) GAH tespit edildi ve bu dağılım açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı (tüm gruplarda p değerleri >0,05). Tüm hastalar değerlendirildiğinde 1 enjeksiyon yapılan 6 göz (%9), 2 enjeksiyon yapılan 36 göz (%53), 3 enjeksiyon yapılan 23 göz (%34), 4 enjeksiyon yapılan 2 göz (%3), 5 enjeksiyon yapılan 1 göz (%1) vardı. Grup 1 de yapılan enjeksiyon sayısı 2,21±0,58 grup 2 de ise 2,70±0,98 idi. Hem gruplar içindeki yapılan ortalama enjeksiyon sayısı açısından (p=0,024), hem de enjeksiyon sayısı dağılımı açısından (p=0,025) grup 2 de, grup 1 e göre istatisiksel olarak anlamlı bir fazlalık vardı. Buna göre grup 2'de 3 ve üzeri enjeksiyon yapılanların oranı daha yüksek iken, grup 1'de ise 1 ve 2 enjeksiyon yapılan hasta oranı daha yüksektir (Tablo 1). Tablo 1: İki grup arasndaki enjeksiyon sayısı dağılımı ve gruplardaki ortalama enjeksiyon sayısı Ölçümler Enjeksiyon sayısı 1 2 3 4 5 Enjeksiyon sayısı Gruplar Grup 1 Grup 2 Özet Ölçüt* Özet Ölçüt* 4 (%8) 30 (%62) 14 (%29) 0 (%0) 0 (%0) 2,21±0,58 2 (%10) 6 (%30) 9 (%45) 2 (%10) 1 (%5) 2,70±0,98 Ortalama EİDGK leri değerlendirildiğinde (logmar a göre) enjeksiyon öncesi grup 1 de ortalama 0,68±0,34 iken, grup 2 de 0,67±0,4 idi. Birinci ay sonuçlarına bakıldığında grup 1 de ortalama 0,52±0,32, grup 2 de 0,54±0,32, üçüncü ay sonuçlarına bakıldığında grup 1 de 0,49±0,35, grup 2 de 0,49±0,32, altıncı ay sonuçlarına bakıldığında grup 1 de 0,50±0,4, grup 2 de ise 0,52 ± 0,38 olarak bulunmuştur. Her iki grupta başlangıç (p=0,683) ve 1. ay (p=0,688), 3. ay (p=0,765) ve 6. ay (p=0,736) ortalama EİDGK değerleri kıyaslandığında gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. Ayrıca her iki grupta da zaman içinde EİDGK değerlerinde başlangıç değerlerine göre istatistiksel olarak anlamlı düzelme olmuştur. Ancak logmar değerlerine göre bu düşüş grup 1 de 1. aydan 3. aya geçişte anlamlı bulunamazken, grup 2 de ise tüm zamanlardaki düşüşler istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Her iki grupta kendi içinde aylara göre görme keskinliği düzelmesi için p değeri p<0,001 idi. 6. ay değerlendirmeleri karşılaştırmaya alınmamıştır. Çünkü grup 1 de 6. ay kontrollerini tamamlamamış hastalar olduğu için 6. ayın istatististiksel değerlendirilmesi doğru olmayacaktır. Yine de en iyi görme keskinlikleri başlangıç değerlerine göre her iki grupta da 3. ayda elde edilmiştir (p<0,001) (Grafik 1-2). EİDGK ortalaması 2 (1-3) 3 (1-5) p 0,025 0,024 Grafik 1: Ortalama en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİDGK) değerlerinin zaman içindeki değerleri 221

Tüm takiplerde enjeksiyona bağlı karşılaşılan ciddi komplikasyonlara bakılacak olursa, 2 gözde (%2,9) tek ilaçla kontrol altına alınan GİB yükselmesi, 1 gözde (%1,4) enjeksiyon sonrası papillopati, 1 hastada (%1,4) katarakt gelişimi ve 1 hastada da (%1,4) vitreus içi hemoraji gelişti. Tartışma Makülanın anatomik yapısı ve fizyolojik özellikleri makülada diyabete bağlı ödemin birikmesine uygun bir zemin hazırlar. Bu da zaman içinde kalıcı bozukluklara sebep olur ve görme kaybı ve körlükle sonuçlanır. DMÖ nün tedavisi ana başlıklar altında mevcut sistemik hastalıkların tedavisi veya kontrolü, lazer tedavisi, cerrahi tedavi ve medikal tedaviden oluşmaktadır. Çalışmalar diyabetik hastalardaki en sık körlük sebebi olan diyabetik maküler ödem tedavi alternatiflerini geliştirmeye yönelik olmuştur. Grafik 2: Gruplardaki zaman içindeki santral maküla kalınlığı (SMK) düşüşleri Santral maküla kalınlıkları değerlerine bakılacak olursa grup 1 de enjeksiyon öncesi 489,2±182,5 µ, birinci ayda 292,9±78,8 µ, üçüncü ayda 274,9±79,2 µ ve altıncı ayda ise 338,4±148,3 µ idi. Grup 2 de ise enjeksiyon öncesi dönemde 476,3±145,5 µ, birinci ayda 357,8±107,7 µ, üçüncü ayda 321,9±66,1 µ ve altıncı ayda ise 334,9±85,3 µ idi. İki grup kendi aralarında kıyaslandığında grup 2 deki birinci ay (p=0,020) ve üçüncü ay (p=0,003) ortalama SMK değerleri, grup 1 e göre anlamlı olarak fazlaydı ancak bazal (p=0,973) ve 6. ay değerleri (p=0,356) arasında iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farka rastlanılmadı (Resim 1). Yine de her iki grupta ortalama SMK değerlerinde zaman içinde düşüş olmuştur. Bu düşüş her iki grupta da 1. ay değerinden 3. ay değerine geçerken anlamlı bulunmazken, diğer zamanlardaki düşüşler istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Tüm hastalarda 1. ay ortalama EİDGK ve 1. ay ortalama SMK değerleri arasında korelasyon incelendiğinde, ölçümler arasında anlamlı bir korelasyon saptanmazken (p=0,069), 3. Ay EİDGK ve 3. ay SMK ölçümleri arasındaki korelasyon istatistiksel anlamlı bulunmuştur. Buna göre 3. ay değerleri arasında zayıf bir pozitif korelasyon elde edilmiştir [korelasyon katsayısı (r)=0,242, p=0,47]. Çalışmamızın konusu olan ranibizumab (Lucentis, Genentech, Novartis, San Francisco) medikal tedavi alt gruplarından olan bir çeşit anti-vegf tir. VEGF-A nın bütün izoformlarını inhibe eden, 48 kda ağırlığı olan rekombinant humanize anti-vegf antikorudur. Retinaya penetransı arttırmak maksadıyla, bevacizumabın molekül ağırlığının fazla olması sebebiyle, antikorun sadece antijen bağlayan kısmının (Fab) pepsin ayırma yöntemi ile ayrılmasıyla elde edilen parçanın vitreus içi uygulamasında daha etkili olacağı fikri sonucu üretilmiştir. Ranibizumab bir çeşit sıçanın anti-vegf antikorunun sadece Fab kısmının elde edilip, bunun humanize edilmesiyle üretilip, üretiminde çok ileri teknoloji kullanılmaktadır. Vitreustaki yarılanma ömrü 3,2 gündür. Sadece Fab kısmının olması ve Fc (Fragment crystallizable) parçasının olmaması nedeniyle kompleman aracılı ya da hücreye bağlı sitotoksisite ihtimali azaltılmıştır. Yaşa bağlı maküla dejenerasyonu, DMÖ ve retinal ven oklüzyonlarına bağlı maküler ödem tedavisinde ruhsatlandırılmıştır. Ranibizumabın DMÖ tedavisindeki yeri ile ilgili ilk çalışma Chun ve ark. 15 tarafından gerçekleştirilmiş olup, DMÖ sü olan 10 vakanın 10 gözüne 3 ay boyunca her ay bir doz olmak üzere 0,3 ve 0,5 mg lık ranibizumab enjeksiyonu yapılmış ve olgular 2 sene boyunca takip edilmiştir. Vakaların 3 aylık takiplerinde %40 ında 15 harften fazla, %50 sinde 10 harften fazla, %80 inde ise en az 1 Resim 1: Sol gözünde kistoid maküla ödemi olan hastanın tek doz ranibizumab sonrası retinası büyük ölçüde yatışmış ve en iyi düzeltilmiş görme keskinliği logmar a göre 0,82 den 0,52 ye yükselmiştir. 222

harflik görme artışı görülmüş ve bununla beraber SMK 0,3 mg lık grupta 45,3 µ, 0,5 mg grubunda 197,8 µ azalmıştır RESTORE 16 çalışma grubu ise ranibizumab+sahte lazer, ranibizumab+lazer ve lazer+sahte enjeksiyon olmak üzere hastaları 3 gruba ayırmışlardır. Benzer sonuçlar elde edilmiş ve ranibizumab tedavisi, tek başına veya lazerle kombine olsun, tek başına lazer tedavisine göre anlamlı olarak daha fazla görme artışı sağlamıştır. Bir yılın sonunda 15 harf ve üzerinde görme artışları sırasıyla %22,6, %22,9 ve %8,2 olarak tespit edilmiştir. EİDGK kıyaslandığı vakit ranibizumab ve ranibizumab +lazer grubunda anlamlı bir fark bulunamamış, tek başına lazer grubu ise hem görme artışı hem de santral maküler kalınlığı azaltma açısından daha yetersiz kalmıştır. RISE 17 çalışması, DMÖ lü hastalarda ranibizumabın 0,5 ve 0,3 mg lık uygulamaları ile sham enjeksiyon sonuçlarını kıyaslayan bir çalışmadır. Hastalara gerek duyulursa kurtarma lazeri uygulanmıştır. 24. ay sonuçlarına bakılırsa 0,3 mgr la yapılan aylık tedavide 12,5 harf kazanımı, 0,5 mgr la yapılan aylık tedavide ise 11,9 harf kazanımı söz konusu iken, kontrol grubunda ise sadece 2,6 harf kazanımı olmuştur. RIDE çalışması ise RISE ile aynı şekilde dizayn edilmiş olup, sonuçlar RISE ile paralel çıkmıştır. DRCR 18 çalışma grubu sahte enjeksiyon+lazer (1. grup), 2. grupta ranibizumab+erken lazer (bir hafta sonra), 3. grupta ranibizumab+geç lazer (24 haftayı dolduracak) ve 4. grupta ise İV- TA+erken lazer olmak üzere 854 gözü 4 gruba ayırarak incelemişlerdir. 24 ay takip edilmişler ve 1. grupta +3±15 harf, 2. grupta ise +7±13 harf, 3. grupta+9±14 harf ve 4. grupta ise +2±19 harflik bir artış söz konusu olmuştur. Bu çalışmada ranibizumab ister tek başına, ister lazerle kombine edildiği vakit, tek başına lazer veya İV- TA+lazer gruplarına göre daha üstün tespit edilmiştir. SMK bakıldığında ise sadece lazer yapılan gruptaki azalma en az, diğer 3 grupta ise benzer bulunmuştur. DRCR 19 çalışma grubunun yeni yayınlanan, 89 klinikle ortaklaşa düzenledikleri bir çalışmada, maküla merkezli diyabetik maküla ödemi olan 660 hasta randomize bir şekilde gruplandırılarak intravitreal aflibersept (224 hasta, 2 mg), bevacizumab (218 hasta, 1,25mg) ve ranibizumab (218 hasta, 0,3 mg) ile tedavi edilmişlerdir. Protokole göre enjeksiyonlar görme keskinliği 20/20 ye ulaşıncaya, santral maküla kalınlığı eşik değerin altına ulaşıncaya kadar veya son iki enjeksiyonda görme keskinliğinde artış olmaması veya kötüleşme olması halinde aylık tekrarlayan dozlarla yapılmakta ve 24. haftada hala geçmeyen diyabetik maküler ödem varlığında lazer fotokoagülasyon uygulanmakta idi. Çalışmanın sonucunda başlangıç görme keskinliğinde ağır kayıp olan hastalarda aflibersept, diğer iki ajana göre daha efektif bulunmuştur. Oysa başlangıç görme kaybı orta düzeyde olan hastalarda üç ajan arasında anlamlı bir farklılık bulunamamıştır. Ülkemizde Ünlü ve ark. 20 yaptıkları bir çalışmada 28 olgunun 34 gözü çalışmaya dahil edilmiştir. Vakalar iki gruba ayrılmıştır. Grup 1 (18 hasta) DMÖ için ilk tedavi olarak intravitreal ranibizumab uygulanan vakalar, ikinci grup (16 hasta) ise DMÖ için daha önceden fokal/grid lazer uygulanan hastalardır. Takip süresi ortalama 9,4±5,6 aynıdır. Grup 1 e yaklaşık 2,1±0,9, grup 2 de ise 2,1±0,8 ranibizumab enjeksiyonu yapılmıştır. Enjeksiyon yapılan gözlerin grup 1 de 13, grup 2 de ise 10 göze ek olarak grid ve/veya fokal lazer yapılmıştır. Her iki grupta da tüm kontrollerde, başlangıç görmelere nazaran belirgin bir görme keskinliği artışı saptanmıştır. Ancak son kontrolde ilk tedavi olarak intravitreal ranibizumab yapılan hastalardaki görme keskinliği artışı diğer gruba göre anlamlı olarak daha fazla bulunmuştur. Grup 1 de 3 sıra ve üzerinde görme artışı %55,5 oranında görülürken, ikinci grupta ise %18,8 oranında görülmüştür. Ortalama SMK azalması ise grup 1 de %88,9, grup 2 de ise %62,5 olarak tespit edilmiştir. Bizim yaptığımız çalışmada ise DMÖ tedavisi olarak gerek ilk tedavi olarak (Grup 1), gerekse fokal±grid lazer uygulanıp da DMÖ sü sebat eden hastalarda intravitreal ranibizumab yaptığımız hastalarda tüm kontrollerde (1., 3. ve 6. ay) hastaların EİDGK de, bazal ortalama değerlere göre artış saptandı. Grup 1 deki tüm hastaların altıncı ay takipleri olmadığı için gruplar içindeki aylık kıyaslamalarda 6. ay, birinci ve üçüncü ay ile kıyaslanamadı. Ancak yine de 6. ayını tamamlamış grup 1 deki 36 göz, grup 2 deki gözlerin tamamı 6. ay ortalamasına alındı. İki grup da kendi aralarında kıyaslandığında her ne kadar 1., 3. ve 6. aylardaki ortalama EİDGK değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmasa da, grup 1 de 1. ay ve 6. ay EİDGK ortalama değeri, grup 2 ye kıyasla daha iyi bulunmuştur. Üçüncü ay EİDGK değerleri ise neredeyse aynıdır. Yapılan enjeksiyon sayılarına bakacak olursak grup 1 de 1 ve 2 enjeksiyon yapılan hastaların, grup 2 de ise 3 ve üzeri enjeksiyon yapılan hasta sayısının daha yüksek olduğunu görmekteyiz. Ayrı ayrı ortalama enjeksiyon sayısına bakacak olursak yine grup 2 de istatistiksel olarak anlamlı bir fazlalık söz konusuydu. Hem EİDGK ortalamasında grup 1 de 1 ve 6. ayda istatistiksel olarak anlamlı olmasa da var olan üstünlüğü, hem de grup 1 deki istatistiksel olarak anlamlı olan daha az enjeksiyon sayısı ihtiyacını kısa vadede değerlendirecek olursak bu başarının grup 1 de maküla ödeminin daha kısa süreli olması, ödem tedavisi için geçen zamanın daha az olmasına ve böylece ödemin RPE ve fotoreseptörlere daha fazla zarar vermeden tedavi edilmesi ile açıklayabiliriz. RPE hücrelerinin sıvı pompa fonksiyonu da olduğunu düşünürsek uzun süreli ödemi olup, buna maruz kalan gözlerde daha sık ödem nüksü olacağını tahmin edebiliriz. Ancak tabi ki takip süresinin nispeten kısa ve hasta sayısının az olması çok kesin sonuçlara varmamıza engel olmaktadır. Santral maküla kalınlıkları değerlerini değerlendirecek olursak grup 1 de 1 ve 3. aydaki ortalama SMK değerlerinin, grup 2 ye göre daha düşük bulunması yukarıda bahsettiğimiz daha iyi RPE pompa fonksiyonuna ve grup 2 deki gözlerin daha uzun süreli maküler ödeme maruz kalmalarından ötürü tedaviye belki de daha dirençli olmalarına bağlayabiliriz. Tüm hastalarda 1. ay ortalama EİDGK ve 1. ay ortalama SMK değerleri arasında korelasyon incelendiğinde, ölçümler arasında anlamlı bir korelasyon saptanmazken (p=0,069), 3. ay EİDGK ve 3. ay SMK ölçümleri arasındaki korelasyon istatistiksel anlamlı bulunmuştur. Buna göre 3. ay değerleri arasında zayıf bir pozitif korelasyon elde edilmiştir [korelasyon katsayısı (r) = 0,242, p=0,47]. Birinci ay değerlendirmesinde retinal anatomik başarı el- 223

de edilmesine rağmen, aynı oranda görsel başarı elde edilememesi genel kural olmasa da, zaman içinde anatomik başarı sağlandıkça görsel başarıyı da beraberinde getirebileceğini düşündürür. Komplikasyonlardan bir tanesi bir hastada papillopati gelişimiydi. Çekilen FFA görüntülerinde optik disk sınırlarında silinme, geç fazlarda optik diskten sızıntı ve optik disk etrafı küçük kıymık tarzında hemorajiler izlenmekteydi. Bu hastanın enjeksiyon öncesi FFA bulgularına bakacak olursak bariz bir iskemik makülopatisi olduğunu görmekteyiz. Bunu mevcut iskeminin sadece makülada olmayıp, optik sinir perfüzyonunda da bozukluk olabileceğini ve belki de ranibizumabın sınırdaki optik sinir başı perfüzyonunu bir miktar azaltarak beslenmesini daha kötü hale getirerek bu durumun oluşması şeklinde açıklayabiliriz. Bir başka izah şekli ise hastanın glisemi kontrolünün sağlanamaması, ani iniş-çıkışlar ve hiperglisemik durumun diyabetik papillopatiye neden olabileceğidir. Sonuç Tüm bu bilgiler ışığında etkinliği geniş kapsamlı çalışmalarla da kanıtlanmış olan intravitreal ranibizumab uygulaması DMÖ tedavi modaliteleri arasında ilk tedavi olarak düşünülebilecek bir yöntemdir. Kaynaklar 1. Bresnick GH. Diabetic macular edema. A review. Ophthalmology 1986;93:989-97. 2. Early worsening of diabetic retinopathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Arch Ophthalmol 1998;116:874-86. 3. McDonald HR, Schatz H. Macular edema following panretinal photocoagulation. Retina 1985;5:5-10. 4. Nasrallah FP, Jalkh AE, Van Coppenolle F, et al. The role of the vitreous in diabetic macular edema. Ophthalmology 1988;95: 1335-9. 5. Cogan DG, Toussaint D, Kuwabara T. Retinal vascular patterns. Arch Ophthalmol 1961;66:100-12. 6. Engerman RL, Kern TS. Progression of incipient diabetic retino - pathy during good glycemic control. Diabetes 1987;36:808-12. 7. Kohner EM, Henkind P. Correlation of fluorescein angiogram and retinal digest in diabetic retinopathy. Am J Ophthalmol 1970; 69:403-13. 8. De Venecia G, Davis M, Engerman R. Clinicopathologic correlations in diabetic retinopathy, I: histology and fluorescein angiography of microaneurysms. Arch Ophthalmol 1976;94:1766-73. 9. Krupin T, Waltman SR, Szewczyk P, et al. Fluorometric studies on the blood-retinal barrier in experimental animals. Arch Ophthalmol 1982;100:631-4. 10. Vinores SA, Niel EV, Swerdloff JL, et al. Electron microscopic immunocytochemical evidence for the mechanism of blood-retinal barrier breakdown in galactosemic rats. Exp Eye Res 1993; 57:723-35. 11. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Photocoagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1. Arch Ophthalmol 1985;103:1796-806. 12. Bresnick GH. Diabetic Maculopathy A Critical Review Highlighting Diffuse Macular Edema. Ophthalmology. 1983;90: 1301-17. 13. Hauser D, Bukelman A, Pokroy R, et al. Intravitreal triamcinolone for diabetic macular edema: comparison of 1, 2, and 4 mg. Retina 2008;28:825-30. 14. Otani T, Kishi S, Maruyama Y. Patterns of diabetic macular edema with optical coherence tomography. Am J Ophthalmol 1999; 127: 688-93. 15. Chun DW, Heier JS, Topping TM, Duker JS, Bankert JM. A pilot study of multiple intravitreal injections of ranibizumab in patients with center-involving clinically significant diabetic macular edema. Ophthalmology 2006;113:1706-12. 16. Mitchell P, Bandello F, Schmidt-Erfurth U. The RESTORE study: ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema. Ophthalmology 2011; 118:615-25. 17. Nguyen QD, Brown DM, Marcus DM, Boyer DS, Patel S, Feiner L, et al. Ranibizumab for diabetic macular edema: results from 2 phase III randomized trials: RISE and RIDE. Ophthalmology 2012;119:789-801. 18. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Elman MJ, Qin H, Aiello LP, et al. Intravitreal ranibizumab for diabetic macular edema with prompt versus deferred laser treatment: three-year randomized trial results. Ophthalmology 2012;119:2312-8. 19. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Wells JA, Glassman AR, Ayala AR et al. Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for Diabetic Macular Edema. N Engl J Med 2015; 372:1193-203. 20. Ünlü N, Acar M.A, Üney G.Ö, Hazırolan D, Altıparmak U.E, Ör - nek F. Diaybetik maküla ödemi tedavisinde intravitreal rani bizu - mab uygulamasının görsel başarıya etkisi. Ret-Vit 2013;21:17-22. 224