Hemof l ler: kl n k bulgular, tanı ve tedav

TÜRK HEMATOLOJ DERNE HematoLog 2012: 2 2 Dr. Lisa Boggio Section of Hematology and the RUSH Hemophilia and Thrombophilia Center, the Department of Pediatrics Rush Children s Hospital and Rush University Medical Center, Chicago, Illinois, USA e-posta: lisa_boggio@rush.edu Tel: 001 312 942 59 78 Anahtar Sözcükler Hemofili, kanama diyatezi, hemartroz Hemof l ler: kl n k bulgular, tanı ve tedav G R Hemofililer kalıtsal kanama bozukluklarının en iyi bilinenleridir. Hemofili A koagülasyon faktörü VIII in doğumsal eksikliğine ikincil olarak gelişirken hemofili B hastalarında koagülasyon faktörü IX eksiktir. Her iki tip de genetik olarak X e bağlı resesif bir geçiş gösterir ve tamamen erkekleri etkiler ancak bu kişilerin anneleri ve kızları genetik bozukluğun zorunlu taşıyıcılarıdır. Hemofili A 5000 canlı doğumda 1 görülür ve hemofili olgularının yaklaşık %80 - %85 ini oluşturur. Hemofili B daha nadir olup 30.000 canlı erkek doğumda 1 görülür. Hemofili insidansı tüm etnik ve ırksal gruplarda eşittir. HEMOF L C Hemofili C veya faktör XI (FXI) eksikliği Hemofili A ve B nin aksine otozomal resesiftir ve geni kromozom 4 üzerinde bulunur. Faktör XI doğrudan kolajenle etkileşim sonucu aktive olduğu gibi ve faktör IIa (trombin) tarafından da aktive edilebilmektedir. Pıhtının büyümesinde ve devamlılığında kritik bir rol oynar. Aşkenazi Yahudilerinde faktör FXI eksikliği prevalansı yüksektir ve bu grubun %8-9 u heterozigottur (1). FXI eksikliğinin Aşkenazi Yahudileri arasında homozigot geçişi için tahminler yüzde 0,22 ile yüzde 0,53 arasında değişmektedir ve bu durum FXI eksikliğini toplumda en sık 24

Hemof l ler: kl n k bulgular, tanı ve tedav 25 görülen genetik bozukluklardan biri haline getirmektedir (2). FXI geninin ilk üç mutasyonu (tip I-III) 1989 yılında saptanmıştır (3). 1991 yılında tip IV mutasyon bildirilmiştir. Tip II (Glu117Stop) ve tip III (Phe283Leu) mutasyonları daha sıktır ve görülme oranları yaklaşık eşittir, ancak tip I (intron N üzerinde donör birleşme yerinde G - A değişimi) ve IV (ekson 14 / intron N birleşme yerinde 14 bp delesyonu) nadirdir. Böylece ağır faktör XI eksikliği olan Aşkenazi Yahudilerinin hemen hepsinde II/II, III/III veya bileşik heterozigot (yani, II/III) genotipi vardır (4). Faktör XI geninin 192 tane mutasyonu kataloglanmış olup bunlar Faktör XI Eksikliği Mutasyon Veri Tabanında (http://www.factorxi.com) bulunabilir. Ağır FXI eksikliği %15 in altında FXI aktivitesi gösterir, parsiyel eksiklik ise %20-70 aktivite şeklinde tanımlanmıştır. Plazma faktör FXI düzeyi ile kanama eğilimi arasında korelasyon zayıftır ve ağır faktör FXI eksikliği olan hastaların çoğunda spontan kanamalar yoktur ancak travma veya cerrahi girişim sonrasında kanama riski artar. Faktör FXI eksikliği olan kadınlarda menoraji ve postpartum kanama riski daha fazladır (5). Faktör FXI yerine koyma tedavisi cerrahi profilaksi veya semptomatik kanamanın tedavisinde endikedir. Bu durum genellikle faktör XI düzeyini en düşük düzey olarak kabul edilen normal aktivitenin yüzde 30 ile 45 ine kadar yükseltmekle elde edilir. Tranfüzyon sonu faktör FXI in yarı ömrünün 50 saat olduğu düşünülmektedir (6). Faktör FXI aktivitesini yükseltmede taze donmu plazma (TDP) infüzyonu etkilidir ancak yüksek hacimde plazma kullanılması gerekir ve bu nedenle de aşırı sıvı yüklenmesi, kanla geçen enfeksiyon ve alerjik reaksiyon riski artar. TDP nın yükleme dozu 10-20 ml/kg olup ve sonrasında günde 5-10 ml/kg verilebilir. Solvent deterjanla işlem görmüş TDP lar daha pahalıdır ancak enfeksiyon riskini azaltabilir (7). Viral seyreltme yapılmış ve yüksek oranda durutulmuş plazma-kökenli FXI konsantreleri halen Amerika Birleşik Devletlerinde yoktur ancak İngiltere de (FXI konsantresi, Bioproducts Laboratory) ve Fransa da (Hemoleven, LFB) olarak bulunmaktadır. Bu ürünler çok etkili olup hızla bir şekilde verilebilmeleri kolaydır. Ancak bu ürünleri kullanan hastaların yaklaşık yüzde 10 unda yaygın damar içi pıhtılaşması ve arteriyel tromboz bildirilmiştir (8). Traneksamik asitin, rekombinant faktör VIIa (rhfviia) ile birlikte kullanımı inhibitörleri olan ve cerrahi girişim uygulanan hastalarda faktör FXI eksikliğinin tedavisi yönünden etkin bulunmuştur (9). Tedavide rhfviia kullanılması pahalıdır ve FDA tarafından onaylanmamıştır. Ancak rhfviia kullanımı, insan plazmasına maruz kalmayı önler ve bu durum özellikle homozigot tip II mutasyonlu FXI eksikliği olan hastaların plazma infüzyonundan sonra FXI a karşı inhibitör geliştirme yatkınlığı yüksek olduğu için önemlidir. Bu ürünle tedavi edilmiş hastalarda trombotik komplikasyonlar bildirilmiştir. FXI eksikliği için rhfviia nın optimum dozu bilinmemektedir ve bunun için ek klinik veriler gerektirmektedir. Bu derlemenin diğer kısmında hemofili A ve B ayrıntılı olarak incelenecektir.

26 2012: 2 2 HematoLog HEMOF L A VE B GENET Faktör VIII geninde en sık görülen mutasyon ağır hemofili A olgularının en az %45 inden sorumludur ve X kromozomunda intron 22 inversiyonu şeklindedir (10). Hemofili A hastalarının %5 kadarında intron 1 inversiyonu bildirilmiştir (11-13). Daha az sıklıkla hemofili A nın nedeni, çok sayıda veya tek bölgede büyük gen delesyonları, stop kodon sekansları oluşmasına yol açan küçük nokta mutasyonları, gende inversiyonlar ve/veya delesyonlardır. Orta ve hafif hemofili A, genelde yanlış anlam mutasyonlarının bir sonucudur; hafif veya orta derecede hemofili durumu olan hastalarda ise birçok farklı nokta mutasyonları ve delesyonlar saptanmıştır (Şekil 1) (14). Faktör VIII in bilinen mutasyonları için bir kaynak ve ayrıca yeni mutasyonları için veri girmenin bir yolu HAMSTeRS (Hemofili A Mutasyon, Yapı, Test ve Kaynak Sitesi web de: http://hadb.org.uk) adresinde bulunabilir. Hemofili B hastalarında çok sayıda nokta mutasyonu ve delesyonlar tanımlanmıştır. Bunlar sıklıkla hatalı, işlev görmeyen ancak immünolojik olarak saptanabilen faktör IX proteininin ( çapraz reaksiyon gösteren ürün veya CRM+) plazmada üretilmesiyle sonuçlanır. Büyük gen delesyonları ve nonsense mutasyonları olan bireyler genellikle CRM olup, faktör IX allo antikorları geliştirme yönünden en duyarlı kişilerdir (15). Faktör IX geni için çok iyi bir kaynak olan Hemofili B Mutasyon Veri Tabanı şu adreste bulunabilir: http://www.kcl.ac.uk/ip/petergreen/haembdatabase.html. ekil 1 Faktör VIII geni ve antikor oluşumu yönünden sorunlu bölgeler olarak bilinen yapısal alanlar.

Hemof l ler: kl n k bulgular, tanı ve tedav 27 TANI Hemofili A veya B nin doğum sonrası tanısı diğer aile bireylerinde hemofili olduğu bilindiğinde kolaylaşır. Hemofilinin şiddeti genelde tüm etkilenen aile bireylerinde benzerlik gösterir. Ancak Hemofili A ile etkilenen aile bireylerinde faktör VIII düzeylerinin çok değişken olduğu Heckathorn hastalığı burada kural dışıdır (16). Tüm hemofili olgularının yaklaşık %30 u daha önce koagülasyon anormallikleri olmayan ailelerde spontan mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. Örneğin İngiltere de Kraliçe Victoria nın faktör IX genini spontan bir mutasyon sonucu geliştirdiği ve sonra Avrupa Kraliyet aileleri arasında yaydığı düşünülmektedir (17). Etkilenen bireylerde faktör VIII veya IX aktivitesinin ölçülmesi tanının konması yönünden gereklidir. Hemofili A için faktör VIII aktivitesi direkt olarak plazma kökenli bir pıhtılaşma testi ile veya kromojenik substrat kökenli bir yöntemle saptanabilir. Faktör IX aktivite düzeyleri de plazma kökenli bir pıhtılaşma testi ile ölçülebilir. Eğer herhangibir klinik endikasyon varsa Hemofili A, von Willebrand faktörü (VWF) antijeni ve ristosetin kofaktör aktivitesi ölçülerek ve vwf proteininin SDS jel kromotografisi ile multimerik içeriği incelenerek von Willebrand hastalığından (vwh) ayırt edilmelidir. Von Willebrand hastalığının varyant tipi olan 2N ve 3, fenotipik olarak ağır hemofili A ya benzer ancak von Willebrand hastalığının otozomal geçişli bir kalıtım göstermesi onu X e bağlı resesif genetik geçiş gösteren hemofili A dan ayırt etmede yardımcı olur. Bilinen bir taşıyıcının erkek fetusunda hemofiliden şüphelenildiğinde kordon kanı örneğinde faktör VIII veya IX aktivitesi (veya her ikisi) ölçülmelidir. Böylece ağır hemofilili yeni doğanda klinik olarak önemli kanama ve/veya morluklara neden olabilecek damara girme işleminden kaçınılmış olur. Yeni doğanda hemofili B tanısının konması, faktör IX aktivitesinin (ve ayrıca diğer vitamin K bağlı faktörlerin) doğumda önemli düzeyde azalmış olması ve 6 aya kadar düşük kalabilmesiyle nedeniyle zorlaşabilir. Hemofilinin şiddeti ölçülen pıhtılaşma faktörü aktivitesinin düzeyiyle tanımlanır: a r hemofili, %1 in altında faktör VIII veya IX aktivitesi (<0,01 IU/mL) olarak tanımlanır ve etkilenen bireylerin yaklaşık %50 sinde görülür. Orta hemofili etkilenen bireylerin %10 unda görülür ve bunlarda faktör VIII ve IX düzeyleri %1 ile %5 arasındadır (0,01 ve 0,05 IU/mL). Etkilenen bireylerin %30 - %40 ı hafif hemofilili olup bunlarda faktör VIII veya IX aktivite düzeyleri %5 in üzerindedir (0,05 IU/mL üzerinde). Laboratuvar ÖZELL KLER Hemofili A ve B tanısı kolayca morluk ve anormal kanama gösteren ve izole aktive parsiyel tromboplasti zamanı (aptz) uzun olan erkek hastalarda düşünülmelidir. Hemofilili hastalarda protrombin zamanı, trombosit sayım ve fonksiyonları normaldir. Kanama zamanı genelde normal olarak sapta-

28 2012: 2 2 HematoLog nır. Eşit düzeyde hasta plazması ile normal havuzlanmış plazma karıştırılıp 37 C de inkübe edilmesiyle yapılan karışım testinde uzamış aptz nin kısa bir süre içinde düzeltildiğini göstermek zorunludur. Karışım deneyinde 0 ve 120 dakikalık inkübasyonlarda aptz nin düzelmesi temel olarak belirli bir pıhtılaşma faktörüne karşı oluşan bir alloantikor inhibitörünün varlığını ve PTZ test sisteminde fosfolipidlere karşı lupus benzeri bir antikoagülan varlığını dışlar. Spesifik pıhtılaşma faktörü testleri genelde PTZ kökenli ve tek aşamalı bir pıhtılaşma zamanı ölçülerek yapılır. Tek aşamalı PTZ testi faktör VIII testlerinin en fizyolojik olanıdır (18). Son 10 yıl içinde faktör VIII aktivitesi için kromojenik testler de kullanıma girmiştir ve genel olarak rekombinant faktör VIII konsantresinin B domain delesyonlu şeklini (19) ve daha az ölçüde rekombinant tam uzunlukta faktör VIII konsantreleri alan bireylerde faktör VIII aktivitesini ölçmede kullanılır ve standart PTZ kökenli faktör VIII:C testine karşın %30 a varan daha yüksek değerler verir. Rekombinant B domain delesyonlu faktör VIII konsantresiyle tek aşamalı pıhtılaşma testi ve kromojenik test arasındaki olan farklılık büyük bir olasılıkla iki test sistemi arasında fosfolipid içeriklerinin farklı olması nedeniyledir. Kromojenik test kullanarak inhibitör düzeyinin saptanmasında belirli bir standardizasyon (Bethesda ünitesi yönünden) yoktur. Faktör VIII aktivitesi düşük olan kişilerde, özellikle kadınlarda von Willebrand hastalığı tip 2 Normandy düşünülmelidir. Bu bireylerde fenotipik olarak hemofili görünümü vardır ancak ristosetin kökenli testlerde normal fonksiyon gösteren vwf bulunur ve vwf multimerik yapıları SDS poliakrilamid jel elektroforezinde normal olarak saptanır, ancak faktör VIII in vwf proteinine bağlanmasını inceleyen testler anormaldir ve bu da vwf genindeki faktör VIII için spesifik bağlanma bölgesinde kalıtsal bir nokta mutasyonuna ikincildir. Bunun sonucunda faktör VIII in plazmadaki dolaşım süresi önemli ölçüde azalır ve aynı zamanda plazma konsantrasyonu düşer. Ayrıca genetik geçişi X e bağlı değil otozomaldir. Ağır hemofili A hastalarının %35 i ve hemofili B hastalarının %1 ile %4 ü alloantikor inhibitörleri geliştirir. Pıhtılaşma faktörü verilmesinden sonra, pıhtılaşma faktörü aktivitesi düzeylerinin başlangıç düzeylerine kıyasla beklenen artışın %60 tan az olduğu durumlarda nötralizan antikorlardan şüphelenilmelidir (uygulamadan 15-30 dakika sonra pıhtılaşma faktörü konsantrasyonundaki % artış). İnhibitör düzeyi Bethesda testi kullanılarak (20) saptanabilir ve burada hasta plazması ile normal havuzlanmış plazma (PNP) karışımında rezidüel pıhtılaşma faktörü aktivitesi tek aşamalı bir pıhtılaşma zamanı ile ölçülür. Bir Bethesda ünitesi (BU), bir hastanın plazmasında 37 C de 2 saat PNP ile inkübasyondan sonra faktör VIII aktivitesinde %50 azalmaya neden olan antikor düzeyi olarak tanımlanmıştır. Bu test ilk olarak hemofili A hastalarında kullanılmak üzere geliştirildiyse de aynı işlem hemofili B hastalarındaki otoantikor düzeylerinin saptanması için de faydalıdır.

Hemof l ler: kl n k bulgular, tanı ve tedav 29 Daha önce koagülasyon sistemi normal olan bireylerde spesifik olarak faktör VIII e karşı ve daha az sıklıklada faktör IX a karşı otoantikorlar gelişebilir. Edinsel hemofilide Bethesda testi kullanılarak düzey belirleme, kanama eğilimini tam olarak yansıtmayabilir çünkü bu otoantikorlar doğrusal olmayan tip II farmakokinetiği izlediklerinden çok yüksek konsantrasyonlarda bile faktör VIII aktivitesini tam olarak kaldıramayabilirler (21, 22). Dü ük titreli inhibitörler (dü ük yan tl lar) 5 BÜ altında olarak tanımlanır ve bu düzey pıhtılaşma faktörleri içeren yerine koyma tedavilerinden sonra yükselmez (anamnestik yanıt). Yüksek titreli inhibitörler 5 BÜ üzerinde olanlardır ve pıhtılaşma faktörü konsantrelerinin verilmesinden kısa bir süre sonra tekrar hatırlanarak antikor düzeyleri önemli derecede artar (yüksek yan tl lar). Antikor titreleri 5 ile 10 BÜ arasında olanlar hatırlanmanın olup olmamasiyle ilgili olarak yüksek veya düşük yanıtlı olabilir. Bethesda testinin değişik bir türü olan Nijmegen testi 0 ila 0,8 BÜ düzeyindeki düşük titreli inhibitörleri saptamada özgün ve güvenilir olması nedeniyle geliştirilmiştir. Test ve kontrol karışımları imidazol tamponuyla PH yı 7.4 te tutmak üzere tamponlanır ve kontrol karışımındaki orijinal tampon yerine her iki karışımda benzer protein konsantrasyonları elde etmek üzere immünolojik olarak tüketilmiş faktör VIII eksik plazma konur (23). Bu test genel olarak düşük titreli inhibitörlerin varlığının saptanmasında ve gerekli klinik araştırmalarda kullanılır. KL N K ÖZELL KLER ntraartiküler Kanama: Hemartrozlar ve Hemofilik Artropati Ağır hemofili A ve B si olan bireylerde en sık görülen spontan kanama yeri eklem ve kaslardır. Azalan sıklıkla dizler (tüm kanama olaylarının %50 sinden fazlası), dirsek, ayak bilekleri, omuz ve el bilekleri etkilenir. Tekrarlayıcı kanamalar kıkırdağın dejenerasyonuna ve eklem aralığının devamlı bozulumuna neden olur. Hemofilik artropatinin patofizyolojisi üç faza bölünebilir. Eklem içi kanama sonrasında artiküler kıkırdağın sinovyum ve kondrositlerinde demir birikimi olur (birinci evre). Daha sonra sinovyal yüzeyde fokal villöz hipertrofi alanları gelişir ve bunların kolayca ufalanabilir nitelikte olması nedeniyle yük taşıma gibi rutin eklem stresi sonucunda tekrar kanamalar oluşur. Bu durum sonuçta hedef eklem in gelişmesine neden olur ve aynı eklem içine tekrarlayan, bozucu ve ağrılı kanamalarla karakterizedir (24). Demir birikimiyle birlikte enflamatuar sitokinlerin salınımı eklem aralığına makrofaj ve fibroblastları çekerek eklem hastalığının ilerlemesi için uygun bir ortam oluşturur. Hemofilik artropatinin bu ikinci evresi kronik sinovit, ağrı, fibrosis ve artmış eklem sertliği nedeniyle hareket yeteneğinde azalma ile karakterizedir. Eklem aralığında asit fosfataz ve katepsin D gibi hidrolitik ve proteolitik enzimler bulunabilir (25, 26). Hemofilik artropatinin son aşamasında (üçüncü evre) kıkırdağın ilerleyici ve aşındırıcı

30 2012: 2 2 HematoLog yıkımı nedeniyle, eklem aralığının daralması, subkondural kist oluşumu ve zamanla eklemin kolapsı ve sklerozu belirgin hale gelir. Genelde hemofilik artropatinin ilerlemesini izlemek üzere rutin röntgen filmleri kullanılmıştır; ancak kemik değişiklikleri oluşuncaya kadar bu filmler normaldir ve eklem hastalığını olduğundan daha az gösterebilir. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) hemartroz, sinovyal hipertrofi, hemosiderin birikmesi ve osteokondral değişikliklerin (kıkırdak incelmesi ve erozyonu) erken dönemde saptanması yönünden röntgen filmlerinden daha duyarlıdır (27). Zamanla, eklem bozulma derecesini değerlendirmek üzere eklem puanlandırma sistemleri geliştirilmiştir (28, 29). Tekrarlayan eklem kanamasının temel klinik bulguları ağrı ve şişliktir. Ağrının oluşmasından çok önce hastalar kanamanın ilk bulgusu olarak eklem içinde batma hisleri ve yanma tanımlar. Kanamanın devam etmesine izin verilirse, ağrı ve şişme geçinceye kadar eklem fleksiyon durumunda kalır. Akut kanama episodlarının erken tanınması ve tedavisi eklem aralığına aşırı kanamayı önlemek ve daha sonra oluşacak eklem bozulumunu minimuma indirmek yönünden şarttır. Akut kanamayı tedavi etmek için pıhtılaşma faktörü konsantrelerinin verilmesindeki amaç ( kanadıkça tedavi) faktör VIII veya IX aktivitesi düzeylerini normalin %30 ila %50 sine çıkarmaktır. Özellikle hedef eklemlerde bazen kanamayı sonlandırmak ve ağrıyı azaltmak için faktör konsantresi infüzyonlarını tekrarlamak gerekebilir. Faktör yerine koyma tedavisine karşın ağrısı geçmeyen veya ateşi olup septik artritten şüphelenilen hastalarda nadiren eklem aspirasyonları yapılır. Eklem aspirasyonu öncesinde yeterli faktör yerine koyma tedavisi uygulanmalıdır. Alloantikor inhibitörleri olan hastalarda aspirasyondan kaçınılmalıdır çünkü işleme ikincil artmış kanama komplikasyon riski vardır. Ağrının kontrolü için sıklıkla narkotik analjeziklere gereksinim vardır ancak koltuk değnekleri kullanımından kaçınılması, ekleme buz paketi uygulaması hemartrozla birlikte giden enflamasyon ve ağrıyı azaltır. Ağrı kontrolü sağlandığında hemen fizik tedavinin başlatılması etkilenen eklem etrafında kas atrofisi oluşumunu azaltarak kalıcı fleksiyon kontraktürlerini önler. Hedef eklemler alçıya alınmamalıdır. Hedef eklemleri olan hastalarda yerine koyma tedavisiyle birlikte ikincil koruma tedavisi çok faydalı olabilir. Bu işlem en düşük faktör düzeyini %1 ila %3 arasında devam ettirmek üzere uygun pıhtılaşma faktörü konsantresinin haftada iki veya üç kez verilmesiyle yapılır. Bu yaklaşımın en az 3 ay süre ile uygulanması tekrarlayan kanama döngüsünü etkin bir şekilde kıracaktır (30). Birincil koruma tedavisi eklem bozukluğu gelişmeden önce faktör infüzyonlarının başlatılması ile olur. Bu genellikle çocuklarda bir eklem içine iki veya daha fazla kanama olduğunda başlatılır. Faktör infüzyonları haftada 1-3 kez verilebilir. Birincil koruma tedavisinde pıhtılaşma faktörü replasmanının kısa dönemdeki maliyeti, kanama oluştuğunda kullanılan

Hemof l ler: kl n k bulgular, tanı ve tedav 31 tedaviden daha yüksektir ancak uzun dönemde birincil koruma tedavisi ile hastanın eklemlerinin korunması, mali ve kişisel açıdan yaşamı daha üretken hale getirerek pahalı cerrahi girişimlere olan gereksinimi önlemesi nedeni ile daha tasarruflu olabilir (31). Eklem Sonuçları Çalışmasında (32) erkek çocuklarda akut bir kanama durumunda uygulanan tedavi ile gün aşırı profilaksi karşılaştırılmıştır. Çocuklar 30 aydan küçük bir yaşta çalışmaya alınmışlar ve 6 yaşına kadar izlenmişlerdir. Altı yaşında koruma tedavisi alan grubun %93 ünde (27 de 25) eklemler normal olarak bulunurken kanama olduğunda tedavi gören grubun ancak %55 inde (29 da 16) normal eklemler bulunmuştur. Bu nedenle ağır hemofili hastalarında bir hedef eklemin gelişmesinden önce birincil koruma tedavisi kuvvetle önerilmelidir. Tıbbi tedaviye dirençli kronik sinovit gelişmiş hastalarda kanama ve ağrıyı azaltmak amacı ile cerrahi debridman ve sinovektomi düşünülmelidir; her nekadar cerrahi girişimden sonra eklem bozulumu devam etse de bunun hızı daha yavaş olacaktır. Cerrahi olmayan radyoaktif ve kimyasal sinovektomiler de kullanılmıştır. Bu teknikler daha çok genelde cerrahi ve gerekli pıhtılaşma faktörü konsantrelerinin kolay bulunamadığı ve halen gelişmekte olan ülkelerde kullanılır. İki genç hemofilik çocukta radyoaktif sinovektomiden birkaç yıl sonra lenfositik lösemi gelişmesi kuşku uyandırmıştır (33-35). Ancak 1988 yılından beri 563 ten fazla hemofili hastasına 1000 den fazla eklem içi 32 P enjeksiyonunun yapılmış olması ve A.B.D. de çocuklarda akut lösemi insidansının yaklaşık 2,8/100.000 kişi/ yıl olması nedeniyle izole lösemi olgularının radyoaktif sinovektomiye ikincil mi yoksa popülasyonda istatistiksel beklentilerle uyumlu mu olduğu tam olarak anlaşılamamıştır. Ozmik asit veya rifampisin ile kimyasal sinovektomiler hemartroz sıklığını azaltır ancak her ikisi de akut ve ağrılı inflamatuar reaksiyonlara neden olduğundan genel sonuçlar radyonüklitlerle elde edilenlerden daha kötüdür. İlerleyici eklem hasarını önlemenin en iyi yolu intra-artiküler kanama oluşmadan önce onu önlemektir. ntramüsküler Kanama İntramüsküler kanamalar hemofilili bireylerde en sık görülen ikinci kanama şekli olup kanamaların % 30 unu oluşturur. İntramüsküler kanamanın yeri olayın morbiditesini belirler. Büyük kaslar içine kanamalar geniş kapsamlı olsa da sınırlı olduğundan genellikle komplikasyonsuz düzelir. Kapalı fasiyal bir bölme içine olan kanama bazı önemli yapıların büyük ölçüde sıkışmasına ve sonuçta iskemi, gangren, fleksiyon kontraktürleri ve nöropatiye (kompartman sendromu) neden olabilir. İntramüsküler hematomlar yerel hassasiyet ve ağrıyla belirirler, hafif ateş, büyük ekimozlarla birlikte serum laktat dehidrogenaz (LDH) ve kreatin kinaz düzeylerinde artışa neden olabilirler. Psoas kasları içine veya retroperitoneal bölgeye olan kanamalar ani inguinal ağrı ve ipsilateral kalçada hareket azlığı ile birlikte, sıklıkla lateral rotasyon şeklinde belirgin bir fleksiyona neden olabilir. Aşırı kan kaybı olursa bu yaşam için tehlike oluşturabilir. Ayrıca kompartman sendromu

32 2012: 2 2 HematoLog gelişirse femoral sinir sıkışması nedeniyle kalıcı sakatlıklar belirebilir. Tanı pelvik ultrasonografi veya bilgisayarlı tomografi (BT) ile konabilir (36). Bu bölgeye olan kanamanın kontrol altına alınabilmesi için pıhtılaşma faktörü aktivitesini normalin %80 ile %100 ü düzeyine yükseltilip en az 48-72 saat bu düzeyde tutulması gerekir. Böyle durumlarda cerrahi girişimlerden kesinlikle kaçınılmalıdır. Hematüri Spontan gros hematüri hemofili hastalarında sıklıkla görülür ve intraüreteral pıhtılar gelişmediği sürece genellikle ağrısızdır. Hematüri nonsteroidal antienflamatuar ilaç kullanımı, travma veya aşırı yorulma nedeniyle görülebilir. Intravenöz pyelogramlarda pelvik pıhtılar, obstrüktif hidronefroz, bozulmuş toplama sistemleri ve retroperitoneal fibrosis saptanabilir. Hemofilili bireylerde spontan hematürinin nedeni bilinmemektedir ancak faktör yerine koyma tedavisinden sonra dolaşımda oluşan immün komplekslere ikincil tübüler ve glomerüler bozulum nedeniyle olabilir. İmmün kompleksler ayrıca ağır hemofili B hastalarında faktör IX yerine koyma tedavisiyle oluşabilen ve faktör IX a karşı olan alloantikorlarla anafilaksi ve nefrotik sendrom gelişmesine aracılık yapabilir (37). Faktör IX geninde büyük delesyonları olan bireyler bu yönden en yüksek riski oluştururlar. Bu sendromun tüm ticari faktör IX ürünleriyle oluştuğu bildirilmiştir (38). Yerine koyma tedavisinde için tüm faktör IX ürünlerinden kaçınılması gerekir. Bu bireylerde akut kanama olaylarının tedavisi için rekombinant faktör VIIa konsantresi tercih edilmeye başlanmıştır. Düşünülmesi gereken diğer hematüri nedenleri arasında enfeksiyon, neoplazm, renal veya üreteral taşlar vardır. Böbrek taşı en sık olarak proteaz inhibitörü indinavir (Crixivan) alan HIV ile enfekte hemofili hastalarında bozulmamış ilacın kristalüri ve taşlar oluşturması nedeniyle görülmektedir (39). Hematürinin tedavisine genel yaklaşım nedene yöneliktir; ancak tedavinin ana ilkesi hidrasyondur. Hematüri eğer birkaç günü geçerse faktör aktivite düzeylerini normalin %50 sine yükseltmek için pıhtılaşma faktörü ile yerine koyma tedavisi uygulamak gerekir. Antifibrinolitik ajanların kullanılmasından intraüreteral pıhtı oluşumuna yol açabileceği ve bu da toplama sistemi obstrüksiyonu ve zamanla böbrek yetmezliğine neden olabileceğinden kaçınılmalıdır. ntrakraniyal Kanama Hemofili hastalarında kanamanın oluşturduğu en sık ölüm nedeni intrakraniyal/intraserebral kanamalardır. İntrakraniyal kanama özellikle çocuklarda minimum travma ile veya spontan olarak oluşabilir; intrakraniyal kanama erişkin olguların %50 sinde spontandır. Antiviral proteaz inhibitörleri alan HIV ile enfekte hemofili hastalarında spontan intrakraniyal (ve intramüsküler) kanama riski artmıştır (40). İntrakraniyal kanamalı hastaların yüzde ellisinde kalıcı nörolojik sekeller gelişirken %30 unda olay ölümle sonuç-

Hemof l ler: kl n k bulgular, tanı ve tedav 33 lanır. Hastayı hastaneye getiren klinik yakınmalar arasında başağrıları vardır ve bunlar bulantı ve kusma ile ara sıra havalelerle birlikte olabilir. İntrakraniyal kanamadan şüphelenildiğinde veya saptandığında ve kafa travmasından sonra kanama olasılığı az da olsa, faktör VIII veya IX konsantrelerinin (hemofili tipine uygun olarak) %100 normal faktör aktivitesi elde etmek üzere hemen uygulanması çok önemlidir. Tedaviye herhangi bir tanısal testten önce başlanmalıdır. Kafa BT taraması olaydan hemen sonra herhangibir kanama bulgusu göstermeyebilir. Lumber ponksiyon gereken hastalarda faktör VIII ve IX yerine koyma tedavisi işlemden 15-30 dakika önce faktör aktivitesini %100 normal düzeye yükseltmek için uygulanmalıdır. Hastanın faktör infüzyonuna yanıtını göstermek için daha önce yapılmış bir recovery (toparlanma) testi yoksa, faktör infüzyonundan önce ve sonra pıhtılaşma faktörü aktivitesi ölçülmelidir. Eğer intrakraniyal kanama gözden kaçarsa sonrasında oluşabilecek önemli olaylar nedeniyle hafif hemofilisi olan ve faktör VIII veya IX aktivite düzeyleri normalin %50 sinin altında bulunan hastalar da şiddetli kafa travması sonrasında faktör yerine koyma tedavisi almalıdır. Gastrointestinal ve Orofaringeal Kanama Gastrointestinal kanama yetişkin hemofili hastalarının yaklaşık %10 - %15 inde görülür. Anatomik lezyonlar spontan kanamadan daha sıktır. Peptik ülser hastalığı, gastrit ve varislerden olan kanama odakları dışlanmalıdır. Kronik hepatit C ve sirozlu bireylerde portal hipertansiyon nedenli varisler akut kanamaların önde gelen nedenidir. Gastrointestinal kanamalar, normal aktivitenin en az %50 si kadar faktör yerine koyma tedavisi almalıdır. Orofarinks çok vasküler bir bölgedir ve küçük laserasyonlar, dilin ısırılması, veya yeni bir diş çıkmasıyla bu bölgede aşırı kanamalar oluşabilir. Özellikle üst hava yolu tıkanıklığına yol açabilecek retrofaringeal kanamalar endişe yaratır (41). Bu tür kanama acil hematolojik bir sorundur ve plazma faktör düzeylerinin %80-100 düzeyine çıkarılmasını gerektirir. Basit diş çekimleri ile anestezi enjeksiyonlarından sonra görülen kanamalar oral antifibrinolitik ajan uygulanması ve topikal olarak fibrin kapatıcılarla tedavi edilebilir. Daha detaylı oral cerrahi girişimlerde anestezi için sinir bloğu enjeksiyonları kullanılıyorsa işlemden önce hava yolu bozulmasına neden olabilecek şekilde boyunda fasya içine istenmeyen kanama oluşmasını önlemek için pıhtılaşma faktörü konsantresi uygulanmalıdır. Majör oral cerrahi girişimler pıhtılaşma faktörünün normalin %25 ila %50 si düzeyine kadar yükseltilmesini ve girişimden sonra 3 ila 10 gün süreyle antifibrinolitik ajanların uygulanmasını gerektirir. Hemofilide Psödotümör Olu umu Ağır hemofililerin %1 ila %2 sinde tekrarlayan kanama atakları nedeniyle oluşan hematomlar büyümeye devam edebilir ve etrafında kapsül oluşabilir. Bunlar röntgende genişleyen kitle görünümü verir ve kemik, kas

34 2012: 2 2 HematoLog veya yumuşak doku organları ile birlikte komşu yapılara invazyon gösterebilirler. Psödotümörlerin kendileri eski pıhtı ve nekrotik dokulardan oluşur ve kanama olaylarının yetersiz tedavisi nedeniyle gelişirler. Genişleyen psödotümörlerle ilişkili semptomlar kapsüllü kitlenin büyüklüğü ve invazyon gösterdikleri yapıların olumsuz etkilenme derecesiyle ilişkilidir. Psödotümörlerin tanısında MRG, ultrasonografi ve BT gibi girişimsel olmayan görüntüleme teknikleri kullanılmalıdır; iğne biyopsisi komplikasyon olarak şiddetli kanamalara neden olabilir. Pıhtılaşma faktörü konsantreleri yeterince verilse de biyopsi ve eksizyonlar %20 ye varan oranlarda mortalite oluşturabilir. Psödotümör boşaltılır ve kavite bol miktarda fibrin yapıştırıcı ile doldurulursa daha iyi cerrahi sonuçlar elde edilebilir (42). Akut kanamalara en kısa süre içinde ve yeterli faktör yerine koyma tedavisi ile müdahale edilmesinin edilmesinin psödotümör gelişme riskini en aza indirmesi beklenir. FARMAKOLOJ K TEDAV Koagülasyon Faktörü Konsantreleriyle Yerine Koyma Tedavisi Akut kanamanın önlenmesi veya tedavisi için Faktör VIII veya IX un hemostatik olarak yeterli plazma düzeylerine ulaşılıncaya kadar yerine konması hemofili tedavisinde ana ilkedir. Tedavi, bulguların başladığı erken dönemde kanamanın düzeyini sınırlamak ve çevre dokuların zarar görmesini önlemek için hemen uygulanmalıdır. Yerine koyma tedavisi ayrıca intraoperatif kanama komplikasyonlarını ve cerrahi girişim öncesinde veya koruma amaçlı olarak hemofilik artropatiyi önlemek için de kullanılmalıdır. ABD deki faktör VIII ve IX konsantreleri Tablo 1 ve Tablo 2 de gösterilmiştir. Ürün Dozu Kanama Tipi Tedavi hedefi (% faktör aktivitesi) Eklem Diş >30 50 Genitoüriner Gastrointestinal 50 Kas >80 İntrakraniyal 100 Faktör IX dozu= (Kg cinsinden ağırlık x faktör düzeyinde istenen değişiklik)* Faktör VIII dozu = ½ Faktör IX dozu; HİV ve Hepatit C negatif olan ve kan ürünleri almamış kişilerde rekombinant ürünlerinin kullanılmasını düşünülmelidir. *rekombinant faktör IX ürünü kullanılıyorsa 1.2 ile çarpmak gerekir. Faktör VIII ve faktör IX ürünleri plazmadan elde edilebidiği gibi, pıhtılaşma faktörünü kodlayan normal insan genleriyle transfekte edilmiş memeli

Hemof l ler: kl n k bulgular, tanı ve tedav 35 Tablo 1 ABD deki Faktör VIII Konsantreleri Tip / Ürün ad Üretici Firma Ultra saf (rekombinant) Baxter Advate rahf PFM Biosciences (Switzerland) Helixate FS Kogenate FS Recombinate AHF Xyantha CSL Bayer Baxter, Biosciences Pfizer Ultra saf (plazma kökenli) Monoclate P Hemofil M AHF CSL Baxter, Biosciences Viral naktivasyon Yöntemi Solvent deterjan (TNBP/ Polysorbate 80), Triton X 100 Solvent deterjan (TNBP/ Polysorbate 80) Solvent deterjan (TNBP/ Polysorbate 80) Sentetik Ligand Nanofiltrasyon Pastörizasyon (60 C, 10 saat) Solvent deterjan (TNBP/ Octoxynol 9) Orta derecede saf ve yüksek saflıkta plasma kökenli Alphanate Humate P Koate DVI Grifols CSL (Germany) Talecris Solvent deterjan (TNBP/Polysorbate 80) Pastörizasyon (80 C, 72 saat) Pastörizasyon (60 C, 10 saat) Solvent deterjan (TNBP/Polysorbate 80) Pastörizasyon (80 C, 72 saat) Spesifik aktivite ( Ü/ mg.ptotein) 4000-10,000 ( a l b ü m i n s i z ) 2600-6800 2600-6800 >4000 5500-9900 >3000 ~2000 140 38 >20 hücreler kullanılarak rekombinant teknolojiyle genetik mühendislik sonucu da elde edilebilir. Faktör konsantreleri sık olarak spesifik aktivite (Uluslararas p ht la ma faktörü aktivitesi birimi/mg protein) olarak tanımlanan son saflık durumlarına göre sınıflandırılır. Orta derecede saflık gösteren ürünlerin daha düşük spesifik aktiviteleri vardır (50 IU/mg altında) çünkü bunlar von Willebrand Faktörü, fibrinojen, fibronektin ve diğer nonkoagülan proteinler gibi diğer plazma proteinleriyle karışıktırlar. Yüksek saflık (50 IU/mg üzerinde) ve ultra yüksek saflık (faktör VIII konsantreleri için 3000 IU/mg üzerinde; faktör IX konsantreleri için 160 U/mg üzerinde) gösteren ürünlerde stabilizatör olarak kullanılan albümin dışında diğer bulaşa yardımcı plazma proteinleri miktar olarak çok azdır veya hiç yoktur. Tüm molekülü içeren ve B-domain-delesyonlu faktör VIII konsantrelerinin

36 2012: 2 2 HematoLog Tablo 2 ABD deki Faktör IX Konsantreleri Tip / Ürün ad Üretici Firma Ultrarekombinant Faktör IX Viral naktivasyon Yöntemi BeneFIX Pfizer Nanofiltrasyon Yüksek saflıkta Plazma kökenli Faktör IX Alphanine Mononine Grifols CSL Solvent deterjan (TNBP/ Polysorbate 80), Nanofiltrasyon Sodium thiocyanate ve ultrafiltratrasyon Düşük saflıkta plazma kökenli Faktör IX konsantreleri Bebulin VH Profilnine SD Proplex-T Baxter Bioscience (Vienna) Grifols Baxter, Biosciences Buhar ısısı ( 60 C, 10 saat, 1190 mbar sonra 80 C, 1 saat 375 mbar Solvent deterjan (TNBP/ Polysorbate 80) 20% Etanol, kuru ısı (60 C, 144 saat) Spesifik aktivite ( Ü/ mg.ptotein) >200 albüminsiz 210 >190 2 1-5 >8 ve üçüncü nesil tüm molekülü içeren ancak içinde herhangi bir memeli proteini bulunmayan albüminsiz rekombinant formüller üretilmiştir. Monoklonal antikorla saflaştırılmış plazmadan elde edilmiş faktör IX konsantresi ve rekombinant faktör IX konsantresinde de albumin yoktur. Plazmadan ve rekombinant teknolojiyle elde edilen tüm koagülasyon faktörü konsantrelerine, viral inaktivasyon, seyreltme veya eliminasyon işlemleri uygulanmıştır. Bu teknikler arasında tek başına veya kombine olarak yüksek s da kurutma, pastörizasyon veya solvent deterjan ekstraksiyonu vardır. Bulaşa yardımcı proteinleri ve virüsleri pıhtılaşma faktörlerinden ayırma ve viral açıdan güvenlilik sağlama amacı ile bu tekniklere immünoafinite kromatografisi (monoklonal antikor saflaştırma), jel filtrasyon kromatografisi ve/veya nanofiltrasyon işlemleri de eklenebilir. Viral seyreltme teknikleriyle plazmadan elde edilmiş faktör konsantreleri HİV, Batı Nil Virüsü ve hepatit B ve C virüsü gibi lipid zarflı gibi virüslerden temizlenmiştir ve 1985 yılından sonra faktör VIII konsantreleri ve 1990 yılından sonra faktör IX konsantreleri ile bu hastalıkların geçtiğine ilişkin bir belge yoktur. Hepatit A ve parvovirüs B19 gibi lipid zarflı olmayan virüsler bu tekniklere duyarlı olmadığından bu ajanlarla sporadik salgınlar bildirilmiştir (43, 44). Pıhtılaşma faktörü konsantreleri alan tüm hastalar süt çocuğu döneminde hepatit A ve B ye karşı aşılanmalıdır. Doğası gereği rekombinant faktör konsantrelerinden herhangibir şekilde bir hepatit, HİV veya parvovirüs B19

Hemof l ler: kl n k bulgular, tanı ve tedav 37 geçmesi beklenmez; ancak stabilizatör olarak insan albümini içerirlerse teorik olarak Creutzfeldt-Jakob hastal (CJD) veya varyant CJD (vcjd) ile ilişkili prionları bulaştırabilecekleri konusunda endişeler vardır. Kanla bulaşan vcjd için dört olası olgu bildirilmiş ve bir vckd olgusu Birleşik Krallıkta FVIII konsantresi alan bir kişinin dalağında bulunmuştur. Bu nedenle taramaların devam etmesi gereklidir (45, 46). Hemofili A veya B si olan bireylere hangi pıhtılaşma faktörü konsantresinin verileceğinin bireyselleştirilmesi gerekir ve bu karara hasta ve ailenin katılması şarttır. İlaç tutarı, hastanın yaşı, inhibitör varlığı ve HİV ve hepatit C virüsü (HCV) durumları dikkate alınmalıdır. Son zamanlarda faktörlerin ulaştırılmasında ve üretilmesinde yeni yöntemler araştırılmaktadır. Faktör VIII ve faktör IX konsantrelerinin yarı ömrünü saatler değil günlere değiştirmek için klinik araştırmalar devam etmektedir (47). Ayrıca transjenik olarak değiştirilmiş domuzların meme bezleri yoluyla faktör VIII üretiminin artırılabileceğine dair bir yayın bulunmaktadır. Bu durum gelişmekte olan ülkelerde rekombinant faktörlere erişimi kolaylaştırabilir (48). DDAVP DDAVP (1-deamino-8-d-arjinin-vasopressin) hafif hemofili A lı hastaların tedavisinde önemli bir rol oynar. DDAVP nin 50 ml normal salin içinde 0,3 mcg/kg dozunda 15-30 dakika içinde intravenöz infüzyonu veya 150 mcg/burun deliği şeklinde intranazal spreyi endotelyal hücrelerdeki Weibel-Palade cisimciklerinden ve trombositlerin alfa granüllerinden faktör VIII/vWF ün ekzositozunu indükleyerek hastanın başlangıç düzeyine göre dolaşan faktör VIII:C ve vwf protein aktivitesini 2 veya 3 kez arttırır. İntravenöz formun maksimum etkisi 30-60 dakikada görülürken (49) intranazal formun maksimum etkisi uygulamadan 60-90 dakika (50) sonra görülmektedir. Bu şekilde DDAVP diş ve küçük cerrahi girişimler öncesinde akut spontan veya travmatik kanama olaylarında faktör VIII konsantrelerine gereksinimi önlemek veya azaltmak için kullanılabilir. DDAVP 12-24 saatte bir verilebilir; ancak faktör VIII/vWF nin depolarda boşalması nedeniyle sıklıkla taşiflaksi gelişir. DDAVP kullanımının sıkça görülen yan etkileri arasında deride kızarma, hipertansiyon ve serbest su tutulması vardır. Bu son etki özellikle süt çocuklarında ve yaşlılarda şiddetli hiponatremiye ve sonuçta havale oluşumuna neden olabilir. Bu nedenle bu bireylerde serbest su sıvı alımı kısıtlanmalı ve serum sodyum düzeyleri izlenmelidir. Yaşlılarda ayrıca angina pektoris, inme ve koroner arter trombozu oluşması riski de vardır; DDAVP bu grupta dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Antifibrinolitik Ajanlar Antifibrinolitik ajanlar hemofili A ve B hastalarının tedavisinde faydalı ancak gereğinden az kullanılan yardımcı bir tedavi yöntemidir. Antifibrinolitikler trombusun plazmin tarafından fibrinolizini inhibe ederek pıhtı bütünlüğünü devam ettirir ve kanamayı önleyebilir. Özellikle orofarinks, burun ve genitoüriner kanaldan olan müközal kanamalarının tedavisinde faydalıdır

38 2012: 2 2 HematoLog çünkü bu bölgelerden olan sekresyonlar doğal olarak epsilon-aminokaproik asit (EACA), (Amicar) ve traneksamik asit (Siklokapron, Listeda) gibi fibrinolitik enzim içerirler ve bu antifibrinolitik ajanlar hemofilili hastalarda intravenöz, oral veya topikal olarak verilebilir. Bu ilaçlar kanamanın önlenmesi veya kontrolü için tek başına veya DDAVP ile birlikte kullanılabilir. Optimum doz ve süre iyi tanımlanmamıştır ancak Amicar genellikle 3-10 gün süreyle 6 saatte bir 50 mg/kg ve Siklokapron 3-6 gün süreyle 8 saatte bir 1-1,5 g dozunda verilir. Fibrin Yap t r c lar veya Kapat c lar Fibrin kapatıcılar veya fibrin doku yapıştırıcıları olarak da bilinen fibrin yapıştırıcıları; trombin, fibrinojen ve bazen de faktör XIII ve antifibrinolitik ajanlardan oluşur. Fibrin yapıştırıcılarının gerçek faydası sürekli veya bolus faktör konsantresi infüzyonlarıyla beraber verildiğinde görülmüştür. Oral cerrahi girişim bölgesine topikal fibrin yapıştırıcı uygulandıktan sonra 2 hafta süreyle traneksamik asitle ağızda gargara yapıp yutma yöntemi kullanılabilir (51, 52). Fibrin doku yapıştırıcıları ortopedik cerrahi uygulanan hemofili hastalarında kanamayı azaltmada da başarılı bir şekilde kullanılmıştır (53). Amerika Birleşik Devletleri nde bulunan fibrin yapıştırıcılarda viral inaktivasyon işlemi yapılmıştır. Di Bak m Rutin diş tedavisi hemofili hastalarında önemli bir morbidite nedeni olabilir. En iyi diş bakımı, diş çürüğü, gingivit ve periodontal hastalığın önlenmesidir. Çürükler periyodik olarak florür uygulamalarıyla önlenebilir. Kapatıcılar çürük insidansını azaltmak üzere molar dişlerin ısırma yüzeylerine uygulanabilir. Gingival hastalık etkili diş fırçalama ve kloroheksidin gibi antibakteriyel gargaraların kullanılmasıyla dental plak oluşumunu kontrol etmekle azaltılabilir. Hemofilili çocukların erken diş bakımları hemofili tedavi merkezleriyle birlikte çalışan bir dental grup tarafından uygulanması şarttır. Ağır hemofili hastalarında diş çekimi, oral veya periodontal gibi cerrahi girişimlerde faktör yerine koyma tedavisi uygulanması gerekir. Hafif hemofili hastalarında işlemden hemen önce DDAVP uygulanması yeterlidir. Antifibrinolitik ajanlar yardımcı tedavi olarak kullanılmalıdır. Epsilon-aminokaproik asit (Amicar) tedavisinin dozu ve süresi değişkendir, küçük cerrahi girişimler için toplam 500 mg gibi düşük bir doz yeterken büyük cerrahi girişimler için 3-10 gün süreyle her 6 saatte bir 50 mg/kg gibi yüksek dozlara gereksinim olabilir (52). TEDAV KOMPL KASYONLARI nhibitörler Hemofililerde koagülasyon faktörü konsantreleriyle tedaviden sonra görülen temel komplikasyon faktör VIII ve IX a karşı gelişen alloantikorlar olup

Hemof l ler: kl n k bulgular, tanı ve tedav 39 bu hemofili A hastalarının %15-%35 inde ve ağır hemofili B hastalarının %1-%4 ünde saptanır (54). İnhibitörler bu dergide diğer bir yazıda ele alınacaktır. Enfeksiyonlar Hemofili hastalarında AİDS ilk kez 1981 yılında tanımlanmıştır ve 1984 yılına kadar hemofili A hastalarının %90 ından fazlası ve ağır hemofili B hastalarının %50 si H V seropozitif olmuştur. HİV virüsü devamlı faktör infüzyonu almak zorunluluğu olan grupta plazma kaynaklı faktör konsantrelerinin verilmesi sonucu gelişmiştir. 1984 yılında faktör VIII konsantrelerinin üretim süreçlerine viral seyreltme için yüksek ısıda kurutma ve pastörizasyon teknikleri devreye sokulmuştur. Bundan kısa bir süre sonra solvent deterjanla muamele geliştirilmiştir. Tüm bu işlemler 1980 li yılların sonlarında faktör IX konsantrelerinin üretimine de eklenmiştir. Sıkı donör viral tarama protokolleri kapsamlı donör dışlama programları ile birleştirildiğinde, Amerika Birleşik Devletleri nde 1980 li yılların sonlarından bu yana viral seyreltme yöntemleri ile elde edilen plazma kökenli pıhtılaşma faktörü konsantreleri ile belgelenmiş herhangi bir HİV veya HCV serokonversiyonunu olmadığını göstermiştir. Rekombinant faktör konsantrelerinden kanla taşınan bu patojenik virüsleri bulaştırması beklenemez. Ancak bu viral seyreltme yöntemleri sadece HİV, HCV ve hepatit B virüsü (HBV) gibi lipid zarflı virüslere karşı etkiliyken parvovirüs B19, hepatit A virüsü (HAV) veya Creutzfeld-Jakob prionlarına karşı etkili değildir. HİV ve hemofilili hastalar, anti-hiv proteaz inhibitörü ilaçların piyasaya girmesinden fayda görmüştür. Ancak bu ilaçlarla tedavi edilen hemofili hastalarının bazılarında kanama şiddetinin ve sıklığının artışı, olağandışı bölgelerde kanama saptanması ise önemli bir komplikasyon olarak görülmektedir. Bunun nedeni açık değildir ancak kalitatif trombosit fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olabilir (39). Spesifik hepatit B aşısının bulunmasından önce hepatit B ağır hemofili hastalarının %70-%90 ına kadarında saptanmaktaydı. 1985 öncesinde plazma kökenli faktör konsantreleriyle tedavi edilen hemofili hastalarının %90 ından fazlasında HCV pozitif bulunmuştur. HİV ve HCV koenfeksiyonunun morbiditesi yüksek olup siroz, hepatoselüler karsinom ve karaciğer yetersizliği riskini arttırmaktadır. Halen pegile interferon alfa ve ribavirin ile tedavi, HCV baskılanması açısından en uzun süreyi ve en yüksek yanıtı göstermektedir (55). Boceprevir ve telaprevir 2011 Mart ayında interferon ve ribavirin ile kombinasyon halinde hepatit C tedavisi için onaylanmıştır. Diğer tedavi yöntemleri için çalışılmalara halen devam edilmektedir (56). Bu tedavi yöntemlerine en iyi ve en uzun süreli yanıtlar, en düşük HCV RNA viral titreleri olanlarda ve tip 1 dışındaki HCV genotiplerinde görülmektedir. Hemofili hastalarının enfeksiyonu en sık HCV genotip 1 ve 3 ile olmaktadır. Hemofilili hastalar doğuşta veya tanı konulduğunda HBV ve HAV a karşı seronegatiflerse iki veya daha sonraki yaşlarda aşılanmalıdır.

40 HematoLog 2012: 2 2 Viral seyreltme yapılmış faktör konsantrelerinden hemen hiç HCV enfeksiyonu ile epidemi görülmemiştir. Hemofililerde parvovirüs B19 seropozitifliği %80 dir ve bu oran yaş ve sosyoekonomik durum bakımından benzer normal popülasyondan çok daha yüksektir. Lipid zarflı olmayan bu virüs, hepatit A gibi plazma kökenli pıhtılaşma faktörü konsantrelerinden halen kullanılan viral seyreltme teknikleriyle temizlenemez. Parvovirüs B19 enfeksiyonu kan ürünleriyle alındığında genelde hastalar akut dönemde asemptomatiktir ancak bu ajanlar nadiren ve özellikle HİV varlığında aplastik anemiye veya saf eritrosit aplazisine neden olabilir. Parvovirüsün hamile kadınlarda dikey geçişi hidrops fetalis durumuna yol açabilir. Plazma kökenli ürünlerden parvovirüs B19 geçme insidansını belirlemek için prospektif bir çalışma yapılmamıştır. Bu durum özellikle edimsel kanama veya doğum vs. için yerine koyma tedavisi gerektiren hemofili A veya B taşıyıcısı olan hamile kadınlar açısından önemlidir. Rekombinant ürünlerle Parvovirus B19 geçmesi gibi bir sorun yoktur. Creutzfeldt-Jakob Hastal (CJD) merkezi sinir sisteminin nadir, tedavisi olmayan ölümcül, dejeneratif bir hastalığıdır ve sponjiform ensefalopati olarak tanımlanmıştır. CJD nedeni, hastalığı bulaştıran bir prion proteinine bağlanmıştır (57). CJD en sık olarak enfekte bireylerden dura mater implantlarıyla, enfekte kadavraların hipofiz bezlerinden elde edilmiş büyüme hormonu uygulanmasıyla ve enfekte donörlerden organ nakli sonrasında direkt inokülasyonla ilişkilidir. Büyükbaş hayvanlarda bir CJD varyantı tanımlanmış ( deli dana hastalığı [bovin spongiform ensefalopati, veya BSE]) ve insanlara kontamine et yenmesiyle geçmiştir. Halen vcjd nin kan transfüzyonlarından insanlara geçtiğini gösteren sporadik olgular ve vcjd nin bir hemofili hastasının dalağında bulunduğu tek bir olgu bildirimi vardır (45). Otuzbeş yıla kadar sürebilen bir inkübasyon süresi nedeniyle insandan insana kan transfüzyonları ile geçme potansiyeli kolayca belirlenemez ve bu nedenle uzun süreli izlem gereklidir. Pıhtılaşma faktörü üretimine viral seyreltme işlemlerinin eklendiği 1985 ten bu yana plazma kökenli faktör VIII konsantreleri ve 1987 den bu yana faktör IX konsantreleri ile belgelenen HİV geçişi yoktur. Bununla birlikte sporadik HCV olguları bildirilmiş olsa da bu durum normal popülasyonda görülen kadardır (58). Kaynaklar 1. Shpilberg, O., et al., One of the two common mutations causing factor XI deficiency in Ashkenazi Jews (type II) is also prevalent in Iraqi Jews, who represent the ancient gene pool of Jews. Blood, 1995. 85(2): p. 429-32. 2. Seligsohn, U., High gene frequency of factor XI (PTA) deficiency in Ashkenazi Jews. Blood, 1978. 51(6): p. 1223-8. 3. Asakai, R., et al., Factor XI (plasma thromboplastin antecedent) deficiency in Ashkenazi Jews is a bleeding disorder that can result from three types of point mutations. Proc Natl Acad Sci U S A, 1989. 86(20): p. 7667-71.

Hemof l ler: kl n k bulgular, tanı ve tedav 41 4. Asakai, R., et al., Factor XI deficiency in Ashkenazi Jews in Israel. N Engl J Med, 1991. 325(3): p. 153-8. 5. Kadir, R.A., et al., Pregnancy in women with von Willebrand s disease or factor XI deficiency. Br J Obstet Gynaecol, 1998. 105(3): p. 314-21. 6. Walsh, P.N. and D. Gailani, Factor XI, in Hemostasis and Thrombosis: Basic Prinicples and Clinical Practice, R.W. Coleman, et al., Editors. 2006, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia. p. 221-233. 7. Santagostino, E., et al., Solvent/detergent plasma for prevention of bleeding in recessively inherited coagulation disorders: dosing, pharmacokinetics and clinical efficacy. Haematologica, 2006. 91(5): p. 634-9. 8. Bolton-Maggs, P.H., et al., Thrombogenic potential of factor XI concentrate. Lancet, 1994. 344(8924): p. 748-9. 9. Lawler, P., et al., Successful use of recombinant factor VIIa in a patient with inhibitor secondary to severe factor XI deficiency. Haemophilia, 2002. 8(2): p. 145-8. 10. Antonarakis, S.E., et al., Factor VIII gene inversions in severe hemophilia A: results of an international consortium study. Blood, 1995. 86(6): p. 2206-12. 11. Cumming, A.M. and U.K.H.C.D.O.H.G.L. Network, The factor VIII gene intron 1 inversion mutation: prevalence in severe hemophilia A patients in the UK.[see comment]. Journal of Thrombosis & Haemostasis, 2004. 2(1): p. 205-6. 12. Hill, M., et al., Mutation analysis in 51 patients with haemophilia A: report of 10 novel mutations and correlations between genotype and clinical phenotype. Haemophilia, 2005. 11(2): p. 133-41. 13. Schroder, J., et al., Factor VIII intron-1 inversion: frequency and inhibitor prevalence. J Thromb Haemost, 2006. 4(5): p. 1141-3. 14. Kemball-Cook, G., E.G. Tuddenham, and A.I. Wacey, The factor VIII Structure and Mutation Resource Site: HAMSTeRS version 4. Nucleic Acids Research, 1998. 26(1): p. 216-9. 15. White, G.C., 2nd, A. Beebe, and B. Nielsen, Recombinant factor IX. Thrombosis & Haemostasis, 1997. 78(1): p. 261-5. 16. Ratnoff, O.D. and J.H. Lewis, Heckathorn s disease: variable functional dificiency of antihemophilic factor (factor VIII). Blood, 1975. 46(2): p. 161-73. 17. Rogaev, E.I., et al., Genotype analysis identifies the cause of the royal disease. Science, 2009. 326(5954): p. 817. 18. Lundblad, R.L., et al., Issues with the assay of factor VIII activity in plasma and factor VIII concentrates.[see comment]. Thrombosis & Haemostasis, 2000. 84(6): p. 942-8. 19. Ingerslev, J., et al., Collaborative field study on the utility of a BDD factor VIII concentrate standard in the estimation of BDDr Factor VIII:C activity in hemophilic plasma using one-stage clotting assays. Journal of Thrombosis & Haemostasis, 2004. 2(4): p. 623-8. 20. Kasper, C.K., et al., Proceedings: A more uniform measurement of factor VIII inhibitors. Thrombosis et Diathesis Haemorrhagica, 1975. 34(2): p. 612. 21. Biggs, R., et al., The mode of action of antibodies which destroy factor VIII. I. Antibodies which have second-order concentration graphs. British Journal of Haematology, 1972. 23(2): p. 125-35.

42 2012: 2 2 HematoLog 22. Torita, S., et al., Development of a new modified Bethesda method for coagulation inhibitors: the Osaka modified Bethesda method. Blood Coagul Fibrinolysis, 2011. 22(3): p. 185-9. 23. Verbruggen, B., et al., The Nijmegen modification of the Bethesda assay for factor VIII:C inhibitors: improved specificity and reliability. Thrombosis & Haemostasis, 1995. 73(2): p. 247-51. 24. Rodriguez-Merchan, E.C., Pathogenesis, early diagnosis, and prophylaxis for chronic hemophilic synovitis. Clinical Orthopaedics & Related Research, 1997(343): p. 6-11. 25. Hilgartner, M.W., Hemophilic arthropathy. Advances in Pediatrics, 1974. 21: p. 139-65. 26. Lafeber, F.P., P. Miossec, and L.A. Valentino, Physiopathology of haemophilic arthropathy. Haemophilia, 2008. 14 Suppl 4: p. 3-9. 27. Kim, H.K., et al., MR findings of synovial disease in children and young adults: Part 1. Pediatr Radiol, 2011. 41(4): p. 495-511; quiz 545-6. 28. Doria, A.S., et al., Reliability of progressive and additive MRI scoring systems for evaluation of haemophilic arthropathy in children: expert MRI Working Group of the International Prophylaxis Study Group. Haemophilia, 2005. 11(3): p. 245-53. 29. Doria, A.S., et al., Reliability and construct validity of the compatible MRI scoring system for evaluation of haemophilic knees and ankles of haemophilic children. Expert MRI working group of the international prophylaxis study group. Haemophilia, 2006. 12(5): p. 503-13. 30. Blanchette, V.S., Prophylaxis in the haemophilia population. Haemophilia, 2010. 16 Suppl 5: p. 181-8. 31. Miners, A.H. and C.A. Lee, Setting research priorities to improve costeffectiveness estimations of primary prophylaxis with clotting factor for people with severe haemophilia. Haemophilia, 2004. 10 Suppl 1: p. 58-62. 32. Manco-Johnson, M.J., et al., Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med, 2007. 357(6): p. 535-44. 33. Manco-Johnson, M.J., et al., 32P Radiosynoviorthesis in children with hemophilia. Journal of Pediatric Hematology/Oncology, 2002. 24(7): p. 534-9. 34. Dunn, A.L., et al., Leukemia and P32 radionuclide synovectomy for hemophilic arthropathy. Journal of Thrombosis & Haemostasis, 2005. 3(7): p. 1541-2. 35. Dunn, A.L., Malignancy in patients with haemophilia: a review of the literature. Haemophilia, 2010. 16(3): p. 427-36. 36. Jones, J.J. and C.S. Kitchens, Spontaneous intra-abdominal hemorrhage in hemophilia. Archives of Internal Medicine, 1984. 144(2): p. 297-300. 37. Ewenstein, B.M., et al., Nephrotic syndrome as a complication of immune tolerance in hemophilia B. Blood, 1997. 89(3): p. 1115-6. 38. Warrier, I., et al., Factor IX inhibitors and anaphylaxis in hemophilia B. Journal of Pediatric Hematology/Oncology, 1997. 19(1): p. 23-7. 39. Collin, F., et al., Indinavir trough concentration as a determinant of early nephrolithiasis in HIV-1-infected adults. Ther Drug Monit, 2007. 29(2): p. 164-70. 40. Wilde, J.T., Protease inhibitor therapy and bleeding. Haemophilia, 2000. 6(5): p. 487-90.

Hemof l ler: kl n k bulgular, tanı ve tedav 43 41. Kitchens, C.S., Retropharyngeal hematoma in a hemophiliac. Southern Medical Journal, 1977. 70(12): p. 1421-2. 42. Rodriguez Merchan, E.C., The haemophilic pseudotumour. International Orthopaedics, 1995. 19(4): p. 255-60. 43. Mannucci, P.M., et al., Transmission of hepatitis A to patients with hemophilia by factor VIII concentrates treated with organic solvent and detergent to inactivate viruses. The Italian Collaborative Group.[see comment]. Annals of Internal Medicine, 1994. 120(1): p. 1-7. 44. Wu, C.G., et al., Parvovirus B19 transmission by a high-purity factor VIII concentrate. Transfusion, 2005. 45(6): p. 1003-10. 45. Peden, A., et al., Variant CJD infection in the spleen of a neurologically asymptomatic UK adult patient with haemophilia. Haemophilia, 2010. 16(2): p. 296-304. 46. Ironside, J.W., Variant Creutzfeldt-Jakob disease. Haemophilia, 2010. 16 Suppl 5: p. 175-80. 47. Lillicrap, D., Improvements in factor concentrates. Curr Opin Hematol, 2010. 17(5): p. 393-7. 48. Pipe, S.W., The promise and challenges of bioengineered recombinant clotting factors. Journal of Thrombosis & Haemostasis, 2005. 3(8): p. 1692-701. 49. de la Fuente, B., et al., Response of patients with mild and moderate hemophilia A and von Willebrand s disease to treatment with desmopressin. Annals of Internal Medicine, 1985. 103(1): p. 6-14. 50. Lethagen, S., A.S. Harris, and I.M. Nilsson, Intranasal desmopressin (DDAVP) by spray in mild hemophilia A and von Willebrand s disease type I. Blut, 1990. 60(3): p. 187-91. 51. Rakocz, M., et al., Dental extractions in patients with bleeding disorders. The use of fibrin glue. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, 1993. 75(3): p. 280-2. 52. Reich, W., et al., Bleeding complications after oral surgery in outpatients with compromised haemostasis: incidence and management. Oral Maxillofac Surg, 2009. 13(2): p. 73-7. 53. Martinowitz, U., et al., Role of fibrin sealants in surgical procedures on patients with hemostatic disorders. Clinical Orthopaedics & Related Research, 1996(328): p. 65-75. 54. Oldenburg, J., et al., Environmental and genetic factors influencing inhibitor development. Seminars in Hematology, 2004. 41(1 Suppl 1): p. 82-8. 55. McHutchison, J.G., et al., Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group.[see comment]. New England Journal of Medicine, 1998. 339(21): p. 1485-92. 56. Vermehren, J. and C. Sarrazin, New hepatitis C therapies in clinical development. Eur J Med Res, 2011. 16(7): p. 303-14. 57. Pablos-Mendez, A., E.M. Netto, and R. Defendini, Infectious prions or cytotoxic metabolites? Lancet, 1993. 341(8838): p. 159-61. 58. Lederman, M.M., Haemophilia, human immunodeficiency virus and human immunodeficiency virus pathogenesis. Thromb Haemost, 2010. 104(5): p. 911-4.