-ATYPICAL SQUAMOUS CELLS OF UNDETERMINED SIGNIFICANCE Ýlkkan DÜNDER*, L. Cem DEMÝREL**, Yaprak ENGÝN** * Doç.Dr., Ankara Üniversitesi Týp Fakültesi Kadýn Hastalýklarý ve Doðum AD, ** Dr., Ankara Üniversitesi Týp Fakültesi Kadýn Hastalýklarý ve Doðum AD, ANKARA Açýlýmý "atypical squamous cells of undetermined significance" (önemi belirlenememiþ olan atipik squamoz hücreler) olan tanýmý, 1988 Bethesda Sistemi ile servikovajinal sitolojide kullanýma girdi. tanýsý reaktif-enflamatuar hücre deðiþikliklerinden daha fazla atipi kriterleri taþýyan ama squamoz intraepitelial lezyon (SIL) tanýsý almak için de yetersiz özellikler taþýyan hücre gruplarýný ifade etmektedir. Servikovajinal smearin (SVS) AS- CUS tanýsý alabilmesi için gereken sitolojik kriterler þunlardýr: Nükleer büyüme Nükleer boyut ve þekil çeþitliliði Geliþ Tarihi: 21.12.2000 Özet Amaç: (atypical squamous cells of undetermined significance) tanýmýnýn histolojik korelasyonunu belirlemek ve AS- CUS tanýsý alan kadýnlarda yaklaþým konusuna açýklýk getirmek. Data özelliði: 'la ilgili makaleler gözden geçirildi. Tüm çalýþmalar Ýngilizce MEDLINE taramasýyla elde edildi. Çalýþma seçimi: tanýsýnýn konulabilmesi için kriterler belirleyen, yaklaþým konusuna açýklýk getiren çalýþmalar seçildi. Sonuçlar: Spesifik patoloji tanýmlamayan bir terim olan %10-60 oranýnda squamoz intraepitelyal lezyon (SIL) ile birliktelik göstermektedir. Dolayýsýyla iki yýl süreyle altý ay aralýklarla sitolojik takip yapýlmalýdýr. Hastalar high grade SIL, persistans veya tekrarlayýcý gösterirlerse kolposkopi yapýlmalýdýr. Yüksek riskli hastalara hemen kolposkopi önerilmelidir. HPV DNA testi yapýlmasý da takibi yönlendirecektir. Karar: Bethesda sistemi Pap smear tanýsýnýn kalitesini ve ayný zamanda anormal Pap smearli hasta sayýsýný arttýrmýþtýr. Ancak bunun kanseri önleme ve tedavi etmedeki etkinliði tartýþmalýdýr. Anahtar Kelimeler:, Bethesda T Klin Jinekol Obst 2001, 11:117-121 Yazýþma adresi: Dr.Ýlkkan DÜNDER Ankara Üniversitesi Týp Fakültesi Kadýn Hastalýklarý ve Doðum AD Cebeci, ANKARA Summary Objective: To determine the hystologic correlation of definition and evaluate the management of. Data identification: Related literature was reviewed. All studies were obtained through English MEDLINE searches. Study selection: The articles that determine the diagnostic criteria and issue of management for were selected. Results: that doesn't define a spesific pathology is associated with squamous intraepithelial lesion in %10-60 of cases. Therefore cytology must be performed every 6 months for 2 years. If high grade SIL, persistance or recurrence are seen, colposcopy is needed. In high risk patients colposcopy must be done immediately. HPV DNA test will be adjunctive to the follow up. Conclusion: Bethesda system has increased both the quality of Pap smear test and the number of abnormal Pap smear results. But, the efficacy of this in cancer prevention and treatment is contraversial. Key Words:, Bethesda T Klin J Gynecol Obst 2001, 11:117-121 Düz ve regüler nükleer membranlar Daðýnýk, granüler hafif hiperkromatik kromatin içeren hücreler (1) Bethesda Sistemi ile deðerlendirilen tüm SVS' lerin %5-10'u tanýsý alýr. Bu orandan daha sýklýkla tanýsýnýn konulmasý, laboratuarýn kalite kontrolünün denetlenmesini gerektirir. Bethesda sisteminin ve onun bir komponenti olan '-un klinik kullanýma girmesi sitoloðun eðitimine, spesimenlerin daha iyi toplanmasýna ve de laboratuar taný oranlarýnýn monitörize edilip bir kalite kontrol sistemine tabi tutulmasýna baðlýdýr. 1992 verilerine göre A.B.D.'deki laboratuarlarýn %85'i Bethesda Sistemi terminolojisini kullanýma geçirmiþ idi. Bu oranýn günümüzde daha da artmýþ olacaðý göz önünde bulundurulursa, tanýsý alan SVS' lerin oldukça fazla sayýlara ulaþtýðýný anlayabiliriz. Böyle olmakla birlikte tanýlý hastalara optimal yaklaþým T Klin J Gynecol Obst 2001, 11 117
Ýlkkan DÜNDER ve Ark. halen net olarak belirlenememiþtir. Ülkemizde ise sitoloji laboratuarlarýnýn çoðunluðu Bethesda sistemini kullanmadýklarý için þu anda böyle bir problemimizin olmadýðý gözükmektedir. terimi bir tanýsal belirsizliði ifade etmektedir. Ýki tarafa da oturtulamayan bulgular aslýnda bu þekilde ifade edilerek bir çýkýþ yolu bulunmaktadýr. Bu taný ile karþýlaþýnca ister istemez daha sýk sitolojik tarama veya kolposkopi ve biyopsi yapma ihtiyacýný duyabiliriz. Fakat bazý ülkelerde servikal tarama yapýlan kadýnlara gereksiz yük bindiren ve aþýrý tedaviye neden olan yanlýþ pozitif tanýlarýn fazlalýðý etik olarak kabul edilememekte ve de iþin mali portresini çok artýrmaktadýr. Belki ileride gerçek neoplazi öncüllerini, önemli klinik etki yaratmayacak olan minör lezyonlardan ayýrabilecek morfolojik veya belki de moleküler yapý taþlarýný ortaya koyabileceðiz. Bu da bizim yaklaþýmlarýmýzý daha rasyonel kýlacaktýr. - Histoloji Korelasyonu tanýsý almýþ SVS' lerin altýnda aslýnda yüksek oranlarda SIL yatmaktadýr. Dvorak ve ark. (2) tanýlý hastalardan 3 ay içinde biyopsi almýþlardýr. Bu çalýþmanýn Tablo 1'deki sonuçlarý incelendiðinde vakalarýnýn çoðunda histolojik olarak CIN' ýn varlýðý ve bunlarýn önemli bir yüzdesinin de CIN 2 ve 3'den oluþtuðu görülmektedir. CIN 2 ve 3 vakalarýnda dikkati çeken atipik immatür squamoz metaplastik hücrelerin sýklýkla vakalarýndaki hücre grubunu oluþturmasýdýr. Spesifik patoloji tanýmlamayan bir sitopatoloji terimi olan sonuç olarak % 10-60 arasýnda SIL ile birliktelik göstermektedir (3). Nitekim ' lu hastalarýn kolposkopik incelemeye tabi tutulmalarý CIN 2 ve 3 yakalanma oranýný %32, CIN 1'ý ise %48 artýrmaktadýr (4). Menopozda SVS'lerinde tanýsý alan kadýnlarýn genel yaklaþým prensipleri tam oturmamýþ olmakla birlikte, yakýn takip ve titiz deðerlendirme yapma zorunluluðu konusunda görüþ birliði vardýr. Menopozdaki kadýnlarda SVS'lerde insidansýnýn yaklaþýk %2 civarýnda olduðu düþünülmektedir (5). Menopozda SVS' leri tanýsý alan kadýnlar ayný yaþtaki normal SVS' li kadýnlara göre daha yüksek bir insidans ile hormon replasman tedavisi altýndadýrlar (5). Postmenopozal kadýnlarda genel popülasyona göre AS- CUS insidansý ve bunun altýnda yatan bir displazinin görülme sýklýðý genel popülasyona göre daha az olmakla birlikte, yine de tanýlý bir postmenopozal kadýnýn altta yatan intraepitelial neoplaziye sahip olma riski oldukça yüksektir (Þekil 1). ' da Yaklaþým Tablo 1. 249 tanýlý hastanýn 3 ay içinde alýnan biyopsilerinin sonuçlarý (2) atipik immatür squamoz N (%) patoloji metaplastik komponent 24 10 CIN 3 10 (%42) 21 8 CIN 2 7 (%33) 134 54 CIN 1 70 28 non-neoplastik hücreler 60 50 40 30 20 10 0 LSIL Ca in situ normal Yüzde Þekil 1. 93 postmenopozal ' un takibi (SVS ve / veya biyopsi) (3) tanýlý kadýnlardaki optimal yaklaþým tartýþmalýdýr. Karþýlaþýlan bir sorun ' daki "atipik" terimi-nin hastayý hemen kolposkopiye yönlendirmesidir. Diðer yandan sitoloji bir taný aracý deðil, bir tarama testidir ve hafifçe anormal bir Pap testi ileri bir hastalýðýn yalnýzca en hafif ucunu yansýtýyor olabilir. Gerçekten de smearli hastalarýn %6-8'i aslýnda histolojik olarak high grade SIL (HSIL)'a sahiptirler ve invaziv serviks ca. olan kadýnlarýn %30'u önceden iki smearine sahiptirler. Amaç, HSIL, persistan tip low grade SIL (LSIL) veya invaziv karsinoma gibi klinik olarak önemli servikal lezyonlara sahip olan, içindeki grubu yakalamaktýr. Bu amaçla üç yaklaþým önerilebilir: (i) 2 yýl süre ile 6 ay aralýklarla sitolojik takip. Hastalar HSIL, persistan veya tekrarlayýcý - LSIL gösterirlerse kolposkopi yalnýz bu zaman yapýlýr. Bu süreçteki tüm smearler normal ise o zaman 3 yýllýk aralýklar ile düzenli takibe geçilir. Bu türde bir yaklaþýmla AS- CUS' lu hastalarýn %70.5'inin benign hücresel deðiþikliklere döndüðü, %25.3'ünün veya LSIL olarak kaldýðý, %5.2'sinin de HSIL'e ilerlediðini gözlemliyoruz (6). Çoðu HSIL da anormal Pap smearin ilk 1 yýlý içinde geliþmektedir. Bu yaklaþýmýn esas amacý kolposkopistlerin iþ yükünü ve maliyeti azaltmaktýr. Fakat unutulmamasý gereken tanýsý konulduðu andaki normal seviks, HSIL ve invaziv kanser prevalansýnýn sýrasý ile, %58, %7 ve %0.5 olduðudur (7). Yani ilk anormal smear dahi bir kanserin göstergeci olabilmektedir. Sitoloji ile takipte sitolojik olarak regrese olmuþ görünen vakalarýn %6-9'un- 118 T Klin Jinekol Obst 2001, 11
Tablo 2. Yüksek riskli hastalar A. Temel risk faktörleri 1. Herpes virus tip 2 veya human papilloma virusu 16-18, 33-35 ile enfekte kadýnlarda, 2. Sigara içme 3. Ýlk koitusun erken yaþta olmasý 4. Çok partnerle koitus yapan kadýnlar 5. Hayat kadýnlarý 6. Riskli erkek B. Olasý risk faktörleri 1. Aþýrý doðurganlýk 2. Siyah ýrk > beyaz ýrk 3. Düþük sosyoekonomik durum 4. HIV Düþük riskli grup Sitoloji tekrarý 3-6 ay sonra + 2 yýl boyunca Kolposkopi sitolojik takip Yüksek riskli grup Hemen kolposkopi Þekil 2. Pap smear'de tanýsý konulduðunda akýþ þemasý Tablo 3. Deðiþik çalýþmalardaki tanýlý hastalarýn takiplerinde SIL tesbit yüzdeleri LSIL HSIL SIL (%) (%) (belirsiz grade) (%) Howell ve ark. (8) - 29.2 Williams ve ark. (9) 49 9 - Auger ve ark. (10) 27 10 5 Yang ve ark. (11) 43.3 3.13 - da bir HSIL saklýdýr ve vakalarýn %0.3-1.12'sinde de ergeç bir kanser geliþmektedir. Bu kanserler de genellikle normal smearler ile gidip arada bir minör smear anormallikleri gösterenlerde izlenmektedir. Ýlkkan DÜNDER ve Birinci yaklaþýmýn dezavantajlarý vardýr. Yanlýþ pozi-tiflik nedeniyle tekrarlayan smearleri sonucunda yine %50 hasta kolposkopiye sevk edilmektedir. Takibe gelmeyen hastalar HSIL veya invaziv hastalýk açýsýndan risk altýnda kalmaktadýrlar. HSIL için %25'e varan yanlýþ negatiflik sözkonusudur. (ii) Yüksek riskli hastalar (Tablo 2) için hemen kolposkopi. Altta yatan muhtemel SIL'ý bulmak için takipte kolposkopi ve eþliðinde alýnacak biyopsiler / smearler tercih edilmelidir (Þekil 2). Auger ve ark.(10) 'larýnýn çalýþmasýnda takip biyopsi incelemeleri ile yapýlmýþtýr. Bu çalýþmada Tablo 3'deki bulgulara ek olarak %54 hastada normal bulgular izlenirken, %4 vakada seviks ca. sonucuna varýlmýþtýr. Yang ve Zachariah (11) vakalarýný biyopsiler ve / veya smearler ile takip ettiklerinde %67 oranýnda altta yatan SIL tanýsýna ulaþýrken, yalnýz smearler ile takip ettiklerinde %17 SIL tanýsý koyabilmiþlerdir. Bu çalýþmanýn sonucu olarak yazarlar smearde tanýsýnýn altta yatan SIL için iyi bir belirleyici olduðunu ama bu SIL'ý yakalamak için ise yalnýz smearler ile takip etmenin biyopsi takibine göre daha yetersiz kaldýðýný öne sürmektedirler. Ama tüm bu çalýþmalar retrospektif çalýþmalar olduðundan, bazý biaslarý da beraberinde getirmektedir. Örneðin, zaten kolposkopik biyopsiye sevk edilen hastalarýn klinik olarak yüksek riskli hastalar olmasý biyopsi grubunun daha yüksek oranda SIL tanýsý vermesine neden olabileceði gibi. Ghoussoub ve Rimm SVS tanýsý olan hastalarýn takiplerinde alýnan biyopsilerin %55 kondilom veya displazi gösterdiði, biyopsi yerine takipte SVS kullanýlanlarda ise yalnýzca %26 önemli lezyon yakalandýðýný bildirmiþlerdir (12). Hem birinci hem de ikinci yaklaþým maliyeti oldukça arttýrdýðý gibi hangi hastalarýn HSIL' e ilerleyeceðini de kes-tirememektedir. Servikografi- Düþük grade sitolojik anormalliklerin takibinde, eldeki yöntemlerin sensitivitesini artýrmaya yönelik çabalar da mevcuttur. Bunlar içinde servikografi dikkat çekmektedir. Servikografinin etkinliðinin araþtýrýldýðý bir çalýþmada, Pap test sonucu rapor edilen hastalar, Pap test tekrarý, servikografi, kolposkopi eþliðinde biyopsi ve endoservikal küretajlar ile kontrol edilmiþlerdir. Sonuçta tanýsýndan 6-162 gün sonra %13 CIN II ve III tesbit edilmiþtir (13). Kullanýlan metodlarýn sensitivitelerine bakýlýnca Pap tekrarýnýn sensitivitesi %46, servikografinin ki ise %92 olarak bulunmuþtur. HPV DNA testi- Son yýllarda hibrid capture teknolojisi kullanan HPV DNA testinin klinik kullanýma girmesi ile 'lu hastalarda HSIL %90 üzerinde yakalanmaktadýr (14,15). Burada hastanýn HPV DNA testi için tekrar örnek vermesine de gerek yoktur. Liquid based cytology collection kitlerdeki selüler rezidüler bu testin çalýþýlmasý T Klin J Gynecol Obst 2001, 11 119
Ýlkkan DÜNDER ve Ark. HPV DNA Testi + Sitoloji tekrarý (3-6 ay) için yeterli olmaktadýr (Þekil 3). Kolposkopi + Rutin sitolojik Tedavi et 2 yýla kadar follow-up 6 ayda bir sitolojik takip Þekil 3. eðer konvansiyonel bir Pap smearde teþhis edilmiþse, 3-6 ay sonra HPV DNA testi için hasta tekrar çaðrýlýr. Eðer thin-layer slide 'da teþhis edilmiþse, HPV DNA testi liquid-based collection vialde saklanan rezidüel hücrelerde gerçekleþtirilebilir. Böylece hastanýn çaðrýlmasýna gerek kalmaz. Þema HPV DNA testinin akýþ þemasýný göstermektedir. HPV DNA testi ile liquid based sitoloji kombinasyonunun, invaziv kanserler ve prekürsörlerini yakalamada sitoloji ve diðer test kombinasyonlarýna göre daha yüksek spesifisite verdiðini bildiren çalýþmalar vardýr (16). Tekrarlayan sitolojinin ve HPV testinin negatif gelmesi %100'e yakýn negatif prediktif deðer sunabilir. Yüksek risk HPV tipi pozitif LSIL hastalar tedavi edilirler. Lezyonlarý olmayan fakat yüksek risk HPV taþýyan hastalar iki yýl 6 aylýk intervallerle sitolojik takibe alýnýrlar. Prospektif çalýþmalar göstermektedir ki, yüksek risk HPV taþýyan LSIL'lý hastalarýn %30'u 3 yýl içinde HSIL'e dönmektedir. Þiddetli enflamasyonla birlikte tanýsý var ise, spesifik veya nonspesifik enfeksiyonlarýn tedavisinin ardýndan 2-3 ay içinde Pap smear alýnýp tekrar deðerlendirme yapýlmalýdýr. 'lu postmenopozal kadýnlarda hasta hormon replasman tedavisi almýyor ise lokal estrojen tedavisi uygulanmalý ve tedavi sonrasý persistansýnda kolposkopiye geçilmelidir. 'da Prognostik Faktörler tanýsý alan hücre gruplarýnda atipik hücrelerin matüritesi acaba SIL'a progresyon oranlarýný veya geliþecek SIL'ýn grade'ini etkilemekte midir? Gerçekten de metaplastik ve immatür metaplastik vakalarýnda, takiben SIL geliþtiðinde bunun yüksek grade'li olma oraný sýrasý ile %42 ve %60'dýr. Matür AS- CUS vakalarýnda ise bu oran %30'da kalmaktadýr. Squamoz atipinin çeþidi iyi tanýmlanmýþ kriterler ile belirlendiðinde, SIL'a progresyon ve geliþen SIL'ýn grade'i açýlarýndan vakalarýnda risk stratifiye olabilmektedir. hücrelerinde metaplazi ve immatür metaplazi var ise, hastalarýn SIL geliþtirme riski daha da artmaktadýr ve SIL geliþen vakalarda da bunun high grade olma ihtimali daha fazladýr (17). Fakat sevindirici olan bu tipdeki atipinin insidansýnýn düþük olmasýdýr. 'larýn %80'inden fazlasý matür tiplidir ve bunlarýn büyük çoðunluðu da benign bir seyir gösterir. Ama bu konudaki veriler retrospektif çalýþmalara dayanmaktadýr ve de prospektif takipleri içeren çalýþmalar yapýlmadan erken sonuçlara varmamak gerekir. Klinisyenler, tanýlarýnýn rapor edilmesinde; yüksek grade'li SIL'ý telkin ediyor, reaktif deðiþiklikleri telkin ediyor, SIL'ý telkin ediyor, HSIL'ýn ekarte edilmesi gerekiyor diye daha yönlendirici ifadelere ihtiyaç duymaktadýrlar. Gerçekten de yapýlan az sayýdaki çalýþma, tanýlý smearlerin eðer HSIL'ý telkin ediyor diye nitelendirildiðinde, biyopsi takiplerinin HSIL açýsýndan daha yüksek progresyon oranlarý gösterdiðini ortaya çýkarmýþtýr. Tabiki böyle bir alt gruplama büyük ölçüde sitoloðun deneyimi ve eðitimine gereksinim göstermektedir. Sonuç Ülkemizde HPV DNA testi sýklýkla yapýlmadýðý için, sitolojide saptanan hastalarda altý ay sonra tekrar sitoloji yapýlýr, ayný bulgular saptanýrsa o zaman bir üst araþtýrmaya alýnýr. Sonuç normal gelirse, 2 yýl süresince altý ay arayla sitolojik takip devam ettirilir. Sonuçta, Bethesda sistemi Pap smear tanýsýnýn kalitesini ve ayný zamanda anormal Pap smearli hasta sayýsýný artýrmýþtýr. Fakat acaba tüm bunlar kanseri önleme ve tedavi etmedeki etkinliði de artýrmakta mýdýr? KAYNAKLAR 1. Williams ML, Rimm DL, Pedigo MA, Frable WJ. Atypical squamous cells of undetermined significance: correlative histologic and follow-up studies from an academic medical center. Diagn Cytopathol 1997; 16, 1-7. 2. Dvorak KA, Finnemore M, Mahsem JA. Histology correlation with atypical squamous cells of undetermined significance and low grade squamous epithelial lesion cytology diagnosis: an argument to ensure follow-up that is as agressive as that for LSIL. Diagn Cytopathol 1999; 21, 292-5. 3. Lerma E, Columo L, Carreras A, Esteva E, Quilez M, Prat J. Rescreening of atypical cervicovaginal smears using PAPNET. Cancer 1998; 84, 361-5. 4. Nyirjesy I, Billingsley FS, Forman MR. Evaluation of atypical and low grade cervical cytology in private practice. Obstet Gynecol 120 T Klin Jinekol Obst 2001, 11
1998; 92, 601-7. 5. Rader AE, Rose PG, Rodriguez M, Mansbacher S, Pitlik D, Abdul- Karim FW. Atypical squamous cells of undetermined significance in women over 55. Comparison with the general population and implications for management. Acta Cytol 1999; 43, 357-62. 6. Alanen KW, Elit LM, Molinaro PA, McLachlin CM. Assessment of cytologic follow-up as the recommended management for patients with atypical squamous cells of undetermined significance - low grade squamous intraepithelial lesions. Cancer 1998; 84, 5-10. 7. Baldauf JJ, Ritter J. Comparison of the risks of cytologic surveillance of women with atypical cells or low-grade abnormalities on cervical smear: review of the literature. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 76, 193-9. 8. Howell LP, Davis RL. Follow-up of Papanicolaou smears diagnosed as atypical squamous cells of undetermined significance. Acta Cytol 1993; 37, 783-85. 9. Williams ML, Rimm DL, Pedigo MA. Histologic correlation of AS- CUS: a university hospital's experience. Acta Cytol 1994; 38, 795-6. 10.Auger M, Charbonneau M, Arseneau J. Atypical squamous cells of undetermined significance. A cytohistologic study of 52 cases. Acta Cytol 1997; 41, 1671-5. Ýlkkan DÜNDER ve 11.Yang M, Zachariah S. on cervical cytologic smears. Clinical significance. J Reprod Med 1997; 42, 329-331. 12.Ghoussoub RA, Rimm DL. Degree of dysplasia following diagnosis of atypical squamous cells of undetermined significance is influenced by patient history and type of follow-up. Diagn Cytopathol 1997; 17, 14-9. 13.Eskridge C, Begneaud WP, Landwehr C. Cervicography combined with repeat Papanicolaou test as triage for low-grade cytologic abnormalities. Obstet Gynecol 1998; 92, 351-5. 14.Ferenczy A. Viral testing for genital human papillomavirus infections: recent progress and clinical potentials. International J Gynecol Cancer 1995; 5, 321-8. 15.Cox JT, Lorincz AT, Schiffman MH. HPV testing by hybrid capture is useful in triaging women with a cytologic diagnosis of. Am J Obstet Gynecol 1995; 172, 946. 16.Ferenczy A, Franco E, Arseneau J. Liquid based Thin-Prep smear technology can be used for HPV DNA testing. Am J Obstet Gynecol 1996; 175, 651-3. 17.Sheils LA, Wilbur DC. Atypical squamous cells of undetermined significance. Stratification of the risk association with or progression to squamous intraepithelial lesions based on morphologic subcategorization. Acta Cytol 1997; 41, 1065-72. T Klin J Gynecol Obst 2001, 11 121